Противопоказания при беременности парацетамол: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.
Выкидыши и мертворождения: чем опасен парацетамол при беременности
Прием ибупрофена и парацетамола во время беременности на 50% повышает риск выкидыша и смерти младенца в первый месяц жизни, обнаружили британские специалисты. Чем еще может быть опасен прием обезболивающих при беременности, при каких условиях они относительно безвредны и как снизить вероятность возникновения самой ситуации, когда могут понадобиться такие лекарства, «Газете.Ru» рассказала врач акушер-гинеколог Центра репродуктивного здоровья «СМ-Клиника» Виктория Фисюк.
Прием обезболивающих и жаропонижающих препаратов при беременности, в частности ибупрофена и парацетамола, может стать причиной выкидышей и мертворождений, сообщили британские врачи из Абердинского университета в статье для медицинского журнала BMJ Open.
Исследователи собрали данные более чем о 151 тыс. беременностей за 1985–2015 годы. Часть женщин принимали обезболивающие и жаропонижающие препараты — парацетамол, аспирин, ибупрофен, диклофенак и напроксен.
Женщины, принимавшие обезболивающие, чаще страдали от осложнений беременности. Так, риск рождения ребенка с низкой массой тела у них был выше на 28%, на 64% чаще встречались дефекты развития нервной трубки, необходимой для формирования мозга и позвоночника, врожденные дефекты полового члена у мальчиков наблюдались на 27% чаще.
На 33% выше был риск мертворождения, на 50% выше — риск выкидыша или преждевременных родов. Также на 50% выше был риск смерти младенца в первый месяц жизни.
Парацетамол считается безопасным при беременности. Прочие нестероидные противовоспалительные препараты могут повлиять на кровообращение и функцию почек ребенка, особенно при частом употреблении, поэтому их прием считается нежелательным.
Безрецептурные обезболивающие препараты во время беременности принимали в среднем 3 из 10 женщин. При этом в 2008–2015 годах это происходило в два раза чаще, чем раньше, что говорит о стремительном увеличении частоты использования обезболивающих.
Однако неизвестно, как часто и в какой дозировке женщины принимали обезболивающие, признаются авторы работы.
«Подробная информация о точной дозе и времени приема во время беременности не была доступна в нашем наборе данных», — пишут они.
«Согласно рекомендациям ВОЗ, прием парацетамола и ибупрофена во время беременности допустим однократно, без системного применения, — рассказала «Газете.Ru» врач акушер-гинеколог Центра репродуктивного здоровья «СМ-Клиника» Виктория Фисюк. — При этом крайне не рекомендуется принимать их в первом и третьем триместре. А вот существенных противопоказаний для применения данных препаратов беременными во втором триместре не выявлено. Их можно принимать и в период лактации. Убедительных данных о том, что несистематический прием данных препаратов повышает риск развития выкидышей или преждевременных родов, нет, так же как и данных о том, что он приводит к аутизму или гиперактивности. Вероятно, это можно наблюдать при их системном приеме.
Но важно учесть, что к назначению каких-либо препаратов прибегают только в том случае, если это действительно необходимо, и только по назначению врача».
Парацетамол — один из двух жаропонижающих и болеутоляющих препаратов, который разрешен к применению беременными и кормящими женщинами. Механизм действия и безопасность парацетамола клинически подтверждена, в связи с чем парацетамол находится в списке важнейших лекарственных средств, составленном ВОЗ, отметила врач. Другой допустимый во время беременности препарат — это ибупрофен.
«Однако в последнее время был опубликован ряд статей, где обсуждается возможность вреда для плода при приеме ибупрофена. Речь идет о негативном влиянии на резерв яйцеклеток у девочек в будущем, формирование фактора снижения овариального резерва и возможного бесплодия. Применительно к мальчикам, речь идет о негативном влиянии на яички у плода за счет возможного развития крипторхизма — неопущения яичек в мошонку. Однако данные эксперименты проводились в лабораториях, где рассматривалось прямое воздействие на клетки и не учитывался тот фактор, что в организме человека есть так называемая «утилизирующая» функция, которая способна нивелировать многие отрицательные воздействия того или другого характера.
Тем не менее доказано, что применение ибупрофена после 22–24 недели может привести к развитию сердечно-сосудистых заболеваний у плода», — добавила Фисюк.
Во время беременности ответственность за вынашивание лежит не только на будущей маме, но и на врачах, указала Фисюк. В идеале, беременность должна протекать без приема каких-либо лекарственных препаратов — допустимы разве что витаминно-минеральные комплексы на этапе планирования.
Перед планированием необходимо посетить врача акушера-гинеколога. При необходимости он назначит препараты фолиевой кислоты и йода. Также рекомендуется посетить стоматолога, окулиста, невролога и ортопеда.
«Такие превентивные меры до беременности помогут избежать многих негативных проявлений, в том числе головной боли, болей в спине и зубной боли, — сказала Фисюк. —
Так, при жалобах у беременной на головную боль нередко приходится прибегать к назначениям таких препаратов, как парацетамол и ибупрофен. При невылеченном кариесе также может потребоваться прием данных препаратов.
Сюда также относятся различные вирусные инфекции, которые сопровождаются повышением температуры тела».
Наибольшее количество побочных эффектов в исследовании наблюдалось при одновременном приеме парацетамола и других препаратов, однако механизм этого пока до конца не ясен. Исследователи настаивают, что стоит уделить больше внимания изучению возможных побочных эффектов болеутоляющих средств на плод во время беременности, а также шире информировать женщин о возможном вреде: часто беременные принимают лекарства без рекомендаций врача, ориентируясь, например, на советы в интернете.
Парацетамол — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула
Содержание
- Структурная формула
- Русское название
- Английское название
- Латинское название вещества Парацетамол
- Химическое название
- Брутто формула
- Фармакологическая группа вещества Парацетамол
- Нозологическая классификация
- Код CAS
- Фармакологическое действие
- Характеристика
- Фармакология
- Применение вещества Парацетамол
- Противопоказания
- Побочные действия вещества Парацетамол
- Взаимодействие
- Передозировка
- Способ применения и дозы
- Меры предосторожности
- Торговые названия с действующим веществом Парацетамол
Структурная формула
Русское название
Парацетамол
Английское название
Paracetamol
Латинское название вещества Парацетамол
Paracetamolum (род.
Paracetamoli)
Химическое название
N-(4-Гидроксифенил)ацетамид
Брутто формула
C8H9NO2
Фармакологическая группа вещества Парацетамол
Анилиды
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
- N94.6 Дисменорея неуточненная
- R50 Лихорадка неясного происхождения
- M54.3 Ишиас
- R51 Головная боль
- M15-M19 Артрозы
- M79.
1 Миалгия - M25.5 Боль в суставе
- R52.2 Другая постоянная боль
1 МиалгияКод CAS
103-90-2
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие —
анальгезирующее, жаропонижающее.
Характеристика
Белый или белый с кремовым или розовым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в спирте, нерастворим в воде.
Фармакология
Ингибирует синтез ПГ и снижает возбудимость центра терморегуляции гипоталамуса. Быстро всасывается из ЖКТ, связывается с белками плазмы. 1/2″>T1/2 из плазмы 1–4 ч. Метаболизируется в печени с образованием глюкуронида и сульфата парацетамола. Выводится почками главным образом в виде продуктов конъюгации, менее 5% экскретируется в неизмененном виде.
Применение вещества Парацетамол
Боли слабой и умеренной интенсивности (головная и зубная боль, мигрень, боль в спине, артралгия, миалгия, невралгия, меналгия), лихорадочный синдром при простудных заболеваниях.
Противопоказания
Гиперчувствительность, нарушение функций почек и печени, алкоголизм, детский возраст (до 6 лет).
Побочные действия вещества Парацетамол
Агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, почечная колика, асептическая пиурия, интерстициальный гломерулонефрит, аллергические реакции в виде кожных высыпаний.
Взаимодействие
Увеличивает эффект непрямых антикоагулянтов (производных кумарина) и вероятность поражения печени гепатотоксичными препаратами. Метоклопрамид повышает, а колестирамин снижает скорость всасывания. Барбитураты уменьшают жаропонижающую активность.
Передозировка
Симптомы: в первые 24 ч — бледность, тошнота, рвота и боль в абдоминальной области; через 12–48 ч — повреждения почек и печени с развитием печеночной недостаточности (энцефалопатия, кома, летальный исход), сердечные аритмии и панкреатит. Поражение печени возможны при приеме 10 г и более (у взрослых).
Лечение: назначение метионина внутрь или в/в введение N-ацетилцистеина.
Способ применения и дозы
Внутрь и ректально, взрослым и детям старше 12 лет по 0,5–1 г до 4 раз в сутки; максимальная суточная доза — 4 г, курс лечения — 5–7 дней. Детям 6–12 лет — 240–480 мг, 1–6 лет — 120–240 мг, от 3 мес до 1 года — 24–120 мг до 4 раз в сутки в течение 3 дней.
Растворимые таблетки перед приемом растворяют в 1/2 стакана воды.
Меры предосторожности
Риск передозировки возрастает у больных с алкогольными заболеваниями печени нецирротического характера.
Торговые названия с действующим веществом Парацетамол
Сбросить фильтры
Лек. форма
Все лек. формы гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь раствор для инфузий раствор для приема внутрь раствор для приема внутрь для детей сироп сироп для детей субстанция субстанция-порошок суппозитории ректальные суппозитории ректальные для детей суспензия для приема внутрь суспензия для приема внутрь для детей таблетки таблетки растворимые таблетки шипучие таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Дозировка
Все дозировки 0.2 г 0.5 г 1 г 1% 10 мг/мл 100 мг 120 мг/5 мл 125 мг 125 мг/5 мл 150 мг 200 мг 24 мг/мл 25 мг/мл 250 мг 250 мг/5 мл 30 мг/мл 300 мг 50 мг 500 мг 80 мг Без дозировки
Производитель
Все производители Авексима Сибирь ООО Алиум Производственная фармацевтическая компания Алтайвитамины АО Алтайвитамины ЗАО Альтфарм Анжеро-Судженский химико-фармацевтический завод ООО Аньцю Луань Фармасьютикал Ко.
Асфарма Б.Браун Медикал Биосинтез ОАО Биосинтез ПАО Биохимик АО Биохимик ОАО Биохимик ПАО Бристол-Майерс Сквибб Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л. Валента Фармацевтика АО (АО «Валента Фарм») Валента Фармацевтика ОАО Валента Фармацевтика ПАО (ПАО «Валента Фарм») Велфарм ООО Верофарм ОАО Гематек Глаксо Вэллком ГмбХ и Ко. Глаксо Вэллком Продакшен ГлаксоСмитКляйн (Дангарван) Лтд Гротекс ООО Дальхимфарм Ивановская фармфабрика Ирбитский химико-фармацевтический завод ОАО Ист-Фарм ООО Керн Фарма С.Л. Кировская фармацевтическая фабрика АО Л.Перриго Компания Ляоюань Сити Байкан Фармасьютикал Ко., Лтд Мега Фарм ЗАО Медисорб АО Медисорб ЗАО Медполимер фирма ОАО Мосхимфармпрепараты им. Н.А. Семашко НИЖФАРМ OAO НИЖФАРМ АО Несвижский завод медпрепаратов ОАО Новалек Фармасьютикал Пвт. Лтд Обновление ПФК АО Обновление ПФК ЗАО Озон ООО Озон Фарм ООО Органика АО Органика ОАО Розлекс Фарм ООО Розфарм ООО Синтез ОАО Скан Биотек Лтд. Скан Биотек НПК ООО Татхимфармпрепараты АО Татхимфармпрепараты ОАО Тульская фармацевтическая фабрика ООО Тюменский химико-фармацевтический завод Тяньцзинь Бофа Фармасьютикал Ко.
УПСА САС Уралбиофарм ОАО Усолье-Сибирский ХФЗ АО Фамар С.А. Фармаклер Фармасинтез-Тюмень ООО Фармпроект АО Фармпроект ЗАО Фармсон Фармасьютикал Гуджарат Пвт. Лтд. Фармстандарт-Лексредства Фармстандарт-Томскхимфарм ОАО [Томск, ул.Розы Люксембург] Фармстандарт-УфаВИТА Фрезениус Каби Австрия Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ Хэбэй Цзихэн (Груп) Фармасьютикал Ко. Чжэцзян Канлэ Фармасьютикал Ко. Шри Кришна Фармасьютикалз Щелковский витаминный завод ЭКОлаб ЗАО Эском НПК ОАО Юник Фармасьютикал Лабораториз
можно ли и как принимать, противопоказания
Когда девушка находится в ожидании ребёнка, все обычные, на первый взгляд, медикаменты вызывают у неё множество вопросов. И это неспроста. Например, парацетамол при беременности и ее планировании не так безобиден, как можно подумать. Прочитав нашу статью, вы узнаете, когда его можно принимать будущим мамам и какие противопоказания имеются.
Чаще всего парацетамол применяется в качестве жаропонижающего и болеутоляющего средства. Многие девушки используют его от головной, зубной и менструальной боли.
При этом он не только широко распространён, но и имеет невысокую стоимость. Однако во время беременности круг медицинских препаратов, разрешённых к применению, значительно сужается. И это значит, что перед приёмом какой-либо таблетки необходимо обязательно прочитать аннотацию.
Парацетамол в первом триместре беременности противопоказан.
В это время активно развиваются и закладываются все органы и системы будущего малыша, поэтому медицинские препараты могут нанести значительный вред плоду, вплоть до образования патологий развития. Следовательно, парацетамол на ранних сроках беременности применять нельзя.
Чтобы заменить его на другой препарат, вам стоит проконсультироваться с вашим лечащим врачом. Запомните одно простое правило: когда вы ожидаете ребёнка, только опытный специалист может рекомендовать вам правильное лечение, даже есть речь идёт всего лишь о головной боли. Никогда не занимайтесь самолечением, чтобы сохранить здоровье будущего малыша. А о том, можно ли принимать парацетамол во втором и в третьем триместре беременности, мы поговорим в следующей главе.
Можно ли парацетамол при беременности
Однозначно ответить на вопрос, вреден ли при беременности парацетамол, нельзя. Для этого необходимо знать срок вынашивания малыша и историю беременности в целом. В некоторых случаях врачи назначают будущим мамам этот препарат, ведь он хорошо переносится организмом и обладает меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с препаратами, содержащими анальгин и аспирин. Экспериментальные исследования показали, что парацетамол проникает через плаценту, однако не оказывает негативного воздействия на плод.
И всё же, как и при употреблении любого медикамента, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу для матери и возможный риск для плода. Парацетамол можно пить при беременности при высокой температуре тела (свыше 38, 5 градусов). Лихорадка и высокая температура опасны для растущего в утробе малыша, а парацетамол способен быстро и эффективно снизить температуру.
Кроме того, применяют препарат и в качестве болеутоляющего средства при головной, зубной боли, невралгии, небольших ожогах и травмах.
При этом, если боль проявляет себя достаточно слабо, следует попробовать немедикаментозные способы. И только если ничто не помогает, можно обратиться к медикаментам.
К слову, использование препарата разрешено и для младенцев, ведь многие жаропонижающие средства созданы как раз на основе парацетамола. Однако не стоит думать, что детские препараты безопаснее взрослых при беременности. Некоторые девушки в ожидании ребёнка применяют как раз сиропы для младенцев. Однако даже они способны оказать негативное воздействие на плод. Таким образом, подведём итог: можно принимать парацетамол при беременности лишь в том случае, если вам рекомендовал его лечащий врач.
Парацетамол при беременности: как принимать
Мы уже выяснили, что применение парацетамола при беременности возможно по показаниям специалиста. Однако очень многое зависит и от правильного приёма. Так, при заболеваниях во время беременности крайне важно соблюдать дозировку препаратов и придерживаться того курса лечения, который выписал вам врач.
Вы должны знать, что при приёме парацетамола во время беременности его дозировка может быть рекомендована также только специалистом. Никогда не превышайте её, чтобы препарат не навредил вам и вашему ребёнку.
Для взрослого человека суточная доза данного препарата не должна превышать четырёх граммов. Разовая дозировка обычно оставляет 500 мг, максимум 1 грамм 3 – 4 раза в день. Доза парацетамола при беременности зависит от показания к применению, однако ни в коем случае не должна превышать указанной для взрослых дозировки. Кроме того, нельзя употреблять препарат больше трёх дней.
Если вы пьёте парацетамол впервые во время ожидания малыша, при болевом синдроме сначала попробуйте минимальную дозировку – полтаблетки. Если боль не проходит, в следующий приём увеличьте дозу до одной таблетки. Если же болевой синдром беспокоит вас в течение длительного времени, приём парацетамола во время беременности, вероятно, не станет панацеей, и придётся искать другой разрешённый препарат.
Парацетамол: противопоказания при беременности
Как и любой медицинский препарат, парацетамол имеет противопоказания:
- первый триместр беременности,
- индивидуальная непереносимость компонентов препарата,
- заболевания крови, в том числе анемия,
- почечная и печёночная недостаточность.
При наличии каких-либо заболеваний из данного списка следует заменить парацетамол на другие аналогичные препараты.
Как влияет парацетамол на беременность
Обычно препарат хорошо переносится и не вызывает побочных эффектов, если принимать его по назначению врача и придерживаться разрешённой дозировки. К сожалению, не все будущие мамы обращаются к врачу при наличии симптомов заболеваний, предпочитая самолечение. Такие решения иногда могут стоить здоровья и даже жизни будущему ребёнку. В случае с парацетамолом при употреблении в первом триместре неизвестно, как он может повлиять на плод. Соответственно, в этот период его приём противопоказан.
Кроме того, во время беременности многие процессы в организме девушки могут протекать иначе. То есть от привычной вроде бы таблетки парацетамола могут появиться непривычные побочные эффекты, в том числе:
- аллергические реакции,
- почечные колики,
- анемия,
- нарушение функции почек и печени,
- сонливость или перевозбуждение,
- головокружение,
- боль в животе и тошнота.
Многие из этих симптомов могут появиться только при длительном применении препарата. При периодической головной боли парацетамол при беременности разрешён и не должен вызвать побочных эффектов. Главное – соблюдать дозировку и не принимать его более трёх дней.
Теги по теме:
парацетамол на ранних сроках беременностипарацетамол в третьем триместре беременностиможно ли парацетамол при беременностивреден ли при беременности парацетамолпарацетамол дозировка при беременностипримене
Оцените материал:
Препараты парацетамола во время беременности: данные о частоте приема, дозировках и влиянии на популяции гемопоэтических стволовых клеток в пуповинной крови из долгосрочной проспективной когорты беременных
- Список журналов
- ЭБиоМедицина
- т.26; 2017 Декабрь
- PMC5832562
ЭБиоМедицина.
2017 декабрь; 26: 146–151.
Published online 2017 Nov 9. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.10.023
, a, 1 , b, 1 , c , b , d , с , d , б , б , б, 2 и а, ⁎, 2
Информация об авторе Примечания к статье Информация об авторских правах и лицензии Отказ от ответственности
- Дополнительные материалы
Исходная информация
Парацетамол является первым выбором для жаропонижающего или обезболивающего лечения на протяжении всей беременности. Продукты с парацетамолом легко доступны без рецепта и поэтому легко доступны для самолечения. Эпидемиологические данные о характере приема парацетамола во время беременности и его потенциальных иммунологических эффектах немногочисленны. Мы стремились проанализировать возможную связь между приемом парацетамола и количеством гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в пуповинной крови.
Методы
Цель была достигнута в исследовании PRINCE (ПРЕНАТАЛЬНЫЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ), популяционном проспективном когортном исследовании беременных, начатом в 2011 г. в Университетском медицинском центре в Гамбурге, Германия. Обследовано 518 здоровых беременных с одноплодной беременностью в I триместре. Было запланировано три обследования в конце 1-го (12-14 неделя гестации), 2-го (22-24 неделя гестации) и 3-го триместра (34-36 неделя гестации). Для 146 из этих женщин были доступны данные проточной цитометрии пуповинной крови. Потребление парацетамола оценивали для каждого триместра беременности.
Результаты
Среди 518 включенных женщин 40% принимали парацетамол в качестве основного обезболивающего средства во время беременности. Частота приема и дозировка парацетамола различались между женщинами и в целом были низкими с тенденцией к более высокой частоте и более высоким дозировкам в третьем триместре. Прием парацетамола, особенно в третьем триместре, приводил к снижению относительного количества ГСК в пуповинной крови, независимо от возраста матери, ИМТ в первом триместре, паритета, гестационного возраста и массы тела при рождении (- 0,286 (9).
5% ДИ — 0,592, 0,021), p = 0,068).
Интерпретация
Пренатальный прием парацетамола, особенно в третьем триместре, может быть причиной снижения количества ГСК в пуповинной крови.
Сокращения: FACS, флуоресцентно-активированная сортировка клеток; гв, неделя гестации; HSC, гемопоэтические стволовые клетки; OTC, без рецепта; ПРИНЦ, ПРЕНАТАЛЬНЫЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ
Ключевые слова: Ацетаминофен, Детская астма, Гематопоэтические стволовые клетки, Развитие линии, Беременность
Открыть в отдельном окне
Хотя лихорадка и боль изнурительны и опасны, особенно во время беременности, лекарства могут вызвать долгосрочные побочные эффекты у потомства. Хотя существует множество жаропонижающих и обезболивающих средств, лишь немногие из них считаются безопасными во время беременности. С 1893 г. N -ацетил- p -аминофенол (парацетамол, тайленол, АПАР) стал препаратом первой линии и широко применялся при боли и лихорадке (Brune et al.
, 2015). Парацетамол является безрецептурным препаратом и продается под разными торговыми марками, в чистом виде или в сочетании с витамином С или кофеином. Парацетамол, по-видимому, безопасен в терапевтических дозах и не является опиоидом или ингибитором свертывания крови. Тем не менее Парацетамол способен свободно проходить через плаценту, оказывая, таким образом, непосредственное влияние на плод. В нескольких ретроспективных и когортных исследованиях изучался вопрос о том, влияет ли прием парацетамола во время беременности на исход беременности или на здоровье детей. Здесь в настоящее время интенсивно обсуждается влияние пренатального парацетамола на развитие нейронов и поведение детей (Stergiakouli et al., 2016, Saunders and Habgood, 2017, Damkier et al., 2017). Более того, датское когортное исследование 2008 года выявило положительную корреляцию между пренатальным воздействием парацетамола и детской астмой (Rebordosa et al., 2008). Эти результаты подтверждаются работой Shaheen et al.
, связывающей парацетамол с полиморфизмом генов антиоксидантов и свистящим дыханием при приеме на поздних сроках беременности (Shaheen et al., 2002, Shaheen et al., 2010). Недавно Магнус и соавт. опубликовали замечательное Детское когортное исследование, которое продемонстрировало, что пре- и постнатальное воздействие парацетамола связано с развитием астмы (Magnus et al., 2016). Метаанализ показал, что прием парацетамола в первом триместре повышает риск развития астмы у детей (Cheelo et al., 2015). Тем не менее, связь между парацетамолом и риском детской астмы варьируется между исследованиями и не дает понимания причинно-следственной связи, например. изменение иммунного онтогенеза в ответ на парацетамол (Cheelo et al., 2015). Убедительные данные, полученные на мышиных моделях, показали снижение количества ГСК плода в печени, что может быть связано с повышенным риском воспаления дыхательных путей у потомства (Karimi et al., 2015, Thiele et al., 2015).
Целью нашего настоящего исследования было определить схему потребления парацетамола во время беременности в ходе продольного исследования.
Кроме того, мы стремились исследовать возможные эффекты и критические периоды приема парацетамола на иммунный онтогенез плода путем анализа связи между частотами парацетамола и HSC в пуповинной крови.
3.1. Дизайн исследования и популяция
Исследование PRINCE проводится в Университетском медицинском центре Гамбург-Эппендорф (UKE) и было начато в 2011 году. Критериями включения были возраст матери 18 лет или старше и жизнеспособная одноплодная беременность на 12–14 неделе беременности. Были исключены женщины с хроническими инфекциями (ВИЧ, гепатит В/С), злоупотребляющие психоактивными веществами, курящие, многоплодные или зачатые после применения вспомогательных репродуктивных технологий. Беременных женщин приглашали на три дородовых визита, один раз в триместр (12-14-я, 24-26-я и 34-36-я неделя гестации). Данные об оценке соответствующих сопутствующих переменных подробно описаны в другом месте (Diemert et al., 2017). Все участники исследования подписали формы информированного согласия, а протокол исследования был одобрен комитетом по этике Палаты врачей Гамбурга (PV369).
4).
На момент проведения анализа выборка исследования PRINCE состояла из 620 женщин. Для включения в настоящий анализ данные о приеме анальгетиков должны были быть доступны для каждого триместра, что имело место для 518 женщин. Для анализа сравнивали только тех женщин, которые вообще не принимали анальгетики, с женщинами, принимавшими парацетамол. Следовательно, женщины, полагающиеся только на другие обезболивающие препараты, такие как ибупрофен, были исключены из дальнейшего анализа (окончательные n = 483). Пуповинная кровь может быть получена от женщин, рожавших в УКЭ (всего 30%), и проанализирована на гемопоэтические стволовые клетки (9).0067 n = 146) ().
Открыть в отдельном окне
Блок-схема исследуемого образца.
Используемые сокращения: FACS, флуоресцентно-активированная сортировка клеток.
3.2. Оценка анальгетиков
При каждом посещении исследования потребление лекарств оценивалось с помощью опроса гинекологов-исследователей.
Женщин просили подробно отразить, какой анальгетик они принимали с начала беременности или во время последнего исследовательского визита, соответственно. Для каждого принятого анальгетика запрашивалась информация о торговой марке, конкретной дате (датах) приема, продолжительности приема и дозировке. Для настоящего анализа общая доза приема, а также продолжительность приема были суммированы для каждого триместра, а также для всей беременности. Кроме того, были рассчитаны категориальные переменные: на основе стандартных концентраций (500 мг парацетамола/таблетка), доступных в Германии, женщины были разделены на четыре заранее определенные группы в соответствии с потреблением парацетамола: ≤ 500 мг, > 500–1500 мг, > 1500 мг. 4000 мг и > 4000 мг в день. Что касается продолжительности приема, женщины были разделены на группы разового, случайного (нерегулярный прием ацетаминофена), еженедельного (регулярный прием не менее двух недель в триместр) и ежедневного (регулярный прием не менее трех непрерывных дней в триместре).
3.3. Анализы пуповинной крови
Если женщина рожала в UKE и подписала согласие, собирали пуповинную кровь. Образцы обрабатывали в течение 24 часов после доставки, и 50 мкл цельной крови окрашивали смесью антител, как описано в другом месте (Diemert et al., 2016). Всего HSC идентифицировали с использованием двух независимых стратегий гейтирования в субпопуляции CD45-положительных мононуклеарных клеток (материнская популяция) с использованием CD34 и CD133 в качестве маркеров на клетках с промежуточной экспрессией CD45 (CD45int). HSC определяются как CD45int CD34 + клеток, в то время как «общее количество HSC» включает в себя в дополнение к клеткам CD34 + «ранние HSC», определяемые как CD34 — CD133 + (дополнительная рис. 1).
3.4. Статистический анализ
Описательная статистика использовалась для представления потребления анальгетиков в когорте: групповые сравнения проводились с использованием t -критерия или ANOVA для нормально распределенных непрерывных переменных, критерия Крускала-Уоллиса для ненормально распределенных непрерывных переменных и критерия хи-квадрат для категориальные переменные.
На первом этапе оценки связи между потреблением парацетамола и ГСК бинарные переменные (прием парацетамола во время беременности да/нет) были проанализированы с использованием моделей одномерной регрессии. Поскольку переменные для популяций HSC не имели нормального распределения, перед анализом они были логарифмированы. Если в этом первом анализе на связь указывала статистическая тенденция, проводились дальнейшие анализы, чтобы выяснить, имеет ли определенный период во время беременности особое значение. Чтобы достичь этого, структурированный подход к гипотезам о бинарных воздействиях на протяжении жизни, представленный Smith et al. (2015): поскольку мы стремились оценить связь между многократно измеряемым потреблением парацетамола в течение беременности и популяциями ГСК пуповинной крови, применяя наш исследовательский вопрос к этому подходу, были исследованы две следующие гипотезы: кумулятивный эффект (переменная значения 0, 1, 2, 3, кодирующие прием парацетамола в отсутствие, один, два или каждый триместр) и критические периоды (прием парацетамола да/нет в каждом триместре).
С помощью регрессии по наименьшему углу была идентифицирована наиболее подходящая гипотеза, и, как было предложено Smith et al. (2015) для определения всех возможных релевантных гипотез был дополнительно использован локтевой график. После определения релевантных гипотез на третьем этапе был проведен одномерный и многомерный регрессионный анализ с каждой из переменных, кодирующих соответствующие гипотезы. Ковариантами, потенциально влияющими на связь между потреблением парацетамола и популяциями иммунитета пуповинной крови, были возраст матери, ИМТ матери в первом триместре, образовательный статус матери, астма матери, аллергии, хронические заболевания, прием антибиотиков (да/нет) осложнения беременности (да/нет) , на основе анкеты), паритет (0/≥1), масса тела при рождении, гестационный возраст и пол плода. Окончательная модель, включая соответствующие копеременные, соответствовала предположениям моделей линейной регрессии (линейность, нормальность и гомоскедастичность остатков, отсутствие мультиколлинеарности).
Все анализы проводились с использованием программного обеспечения SAS (версия 9.4; SAS Institute) и программного обеспечения R (версия 3.4.0) с уровнем значимости p <0,05. Значение p <0,1 считалось статистической тенденцией.
Из 518 женщин с данными о приеме анальгетиков в каждом триместре 245 женщин (47,3%) принимали анальгетик хотя бы один раз во время беременности, из них 210 (85,7%) принимали парацетамол (). представлены характеристики участников исследования отдельно для женщин, не принимавших анальгетиков, и женщин, принимавших парацетамол хотя бы один раз во время беременности. Как и ожидалось, наблюдалась тенденция к более высокому проценту женщин с ранее существовавшими заболеваниями (9).0067 p = 0,080) и аллергии ( p = 0,062) у женщин, принимающих парацетамол. Кроме того, процент женщин, имеющих хотя бы одного ребенка, был выше среди женщин, принимавших любой парацетамол ( p = 0,008), а также процент женщин с осложнениями беременности ( p = 0,043).
Других различий между двумя группами в отношении материнских и акушерских характеристик не было.
Таблица 1
Материнские и акушерские характеристики, представленные для женщин, не принимавших парацетамол или принимавших его во время беременности ( n = 483).
| n | No Paracetamol intake ( n = 273) | Any Paracetamol intake ( n = 210) | p for difference a | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Материнские характеристики | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Материнский возраст (годы) B | 483 | 32,35 (3,49) | 33,4181 (3,49) | 33,4181 (3,49) | 33,4181 (3,49) | 33,4181 (3,49) | 33,418181 (3,49) | 33,4181 (3,49) | 32,35 (3,49) | 0180 0. 47 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Maternal first trimester BMI (kg/m 2 ) | 483 | 24.17 (3.89) | 25.04 (4.61) | 0.15 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Maternal education, n (%) | 469 | 0.11 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Main or middle school | 52 (19.6%) | 48 (23.7%) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| High school graduation | 74 (27.8%) | 69 ( 34,0%) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Университетская степень | 140 (52,6%) | 86 (42,4%) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Предоэкспоненты. | 57 (28.1%) | 0.080 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Asthma, n (%) | 479 | 3 (11.4%) | 21 (10.1%) | 0.88 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Allergies, n (%) | 478 | 128 (47,2%) | 112 (54.1%) | 0.062 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Obstetrical characteristics | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Parity ≥ 1, n (%) | 481 | 87 (32. 1%) | 92 (43.8%) | 0.008 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Pregnancy complication, n (%) | 440 | 72 (27.3%) | 64 (36.4%) | 0.043 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Gestational age at delivery (недель) | 446 | 40.26 (1.32) | 39.86 (1.55) | 0.85 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Birth weight (g) | 446 | 3520 (463) | 3467 (487) | 0.83 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Fetal gender (girl), n (%) | 450 | 133 (48. 7%) | 97 (53.3%) | 0.26 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Hematopoietic stem cell frequencies | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| CD45INTCD34 + (Медиана (P25, P50)) | 146 | 0,75 (0,46, 1,10) | 0,59 (0,35, 0,90) | 0,0180 0,59 (0,35, 0,90). | 146 | 0,81 (0,51, 1,26) | 0,64 (0,43, 1,17). для категориальных переменных. b Представлены средние значения (SD), если не указано иное. 4.1. Подробные данные о приеме парацетамола во время беременности Среди женщин, принимающих анальгетики, процент женщин, принимающих парацетамол, увеличивается на протяжении всей беременности, в то время как процент женщин, принимающих ибупрофен, второй по значимости анальгетик, снижается (дополнительная рис. Таблица 2Дозы и продолжительность приема парацетамола в каждом триместре беременности a .
Открыть в отдельном окне
. b Определение категорий: иногда (нерегулярный прием ацетаминофена), еженедельно (регулярный прием не менее двух недель в триместре), ежедневно (не менее трех дней подряд в триместре). 4.2. Связь с популяциями стволовых клеток пуповинной кровиИз 483 беременностей без приема анальгетиков или парацетамола данные HSC пуповинной крови были доступны для 146 женщин (). Эти женщины не различались по приему парацетамола ( p = 0,21). В целом женщины, сдавшие пуповинную кровь в UKE, имели несколько более низкий индекс массы тела до беременности и родили больше мальчиков по сравнению с недонорами, рожавшими в другой клинике (дополнительная таблица 1). В верхней части представлены результаты нескорректированного анализа связи между бинарным воздействием (прием парацетамола и отсутствие приема анальгетиков) и ГСК в пуповинной крови. Для частоты CD34 + в клетках CD45 + int наблюдалась статистическая тенденция обратной связи: женщины, принимавшие любой парацетамол, имели тенденцию к более низкому проценту CD45 int CD34 + клеток ( р = 0,075). Таблица 3Одномерные и многомерные модели линейной регрессии связи между приемом парацетамола и популяциями гемопоэтических стволовых клеток в пуповинной крови ( n = 146).
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2). Интересно, что от 9% (в первом и третьем триместре) до 14% (во втором триместре) женщин, принимавших парацетамол, сообщили, что они также принимали по крайней мере один другой анальгетик либо в виде комбинированного препарата (например, с гиосцина бутилбромидом или ацетилсалициловой кислоты) или принимая дополнительный препарат. представлены данные о дозах и продолжительности приема для женщин, принимающих парацетамол в соответствующем триместре, если таковые имеются. В целом, большинство женщин принимали ≤ 500 мг парацетамола в день и относились к категории однократных пользователей. Следует отметить, что процент женщин в этих группах снижался на протяжении всей беременности. При этом увеличивающийся процент женщин принимал от > 500 до 1500 мг парацетамола (18,0% в первый и 29-й периоды).0,1% в третьем триместре). Кроме того, процент женщин, принимающих парацетамол в течение как минимум трех дней подряд, увеличился с 18,7 до 33,3% в третьем триместре. В соответствии с этими наблюдениями, как абсолютная доза парацетамола, так и количество дней в триместре с приемом парацетамола показали, что большинство женщин принимали парацетамол в низких дозах и несколько дней в триместре, хотя также наблюдались более высокие дозы и более длительные периоды приема.
для нескольких женщин ().
4%)
6%)
данные о дозе и/или продолжительности были доступны в соответствующем триместре.
Поскольку более слабая связь наблюдалась для общего количества ГСК ( p = 0,14), данная популяция далее не рассматривалась. На следующем этапе были оценены предварительно определенные гипотезы о влиянии на течение беременности: Наименьшая угловая регрессия выявила потребление парацетамола в третьем триместре (прием парацетамола по сравнению с отсутствием приема анальгетиков), поскольку эти переменные наиболее коррелируют с частотой CD45 int CD34 + клеток. Глядя на график локтя (дополнительный рис. 3), нельзя наблюдать резкого изгиба, то есть «локтя», что указывает на актуальность также накопленного потребления, потребления в первом и втором триместре (упомянутых в порядке значимости). Таким образом, одно- и многомерные регрессионные модели были запущены для всех переменных, и результаты представлены во второй части: Статистически значимая обратная связь наблюдалась для связи между потреблением парацетамола в третьем триместре и частотой CD45 int CD34 + клеток ( p = 0,038).
После поправки на возраст матери, ИМТ матери, паритет, гестационный возраст и массу тела при рождении тенденция сохранилась ( p = 0,068). Ни для одной из других оцениваемых переменных (накопленное потребление, потребление в первом и втором триместре) статистически значимых ассоциаций не наблюдалось ни в нескорректированной, ни в скорректированной модели.
21478
010
43633, 0.11874
Многовариантные модели были дополнительно скорректированы для лечения антибиотиками, и, кроме того, был проведен анализ, исключающий тех немногих женщин, которые принимали и парацетамол, и антибиотики в одном триместре. Результаты остались без изменений (данные не показаны).
0013
Те немногие женщины, которые продолжали прием парацетамола в более высоких дозах в течение более длительного времени, столкнулись с осложнениями беременности, такими как инфекции, и прием парацетамола был клинически показан. Потребность в лечении более высокими дозами анальгетиков увеличивалась с продолжающейся беременностью, и женщины чаще принимали парацетамол, в то время как однократное использование уменьшалось. Это может сопровождаться более длительной болью в анамнезе при продолжающейся беременности, например, повышенным весом, что приводит, например, к боль в спине. Следует отметить, что наши данные не позволяют провести различие между применением парацетамола в связи с инфекциями или болью, поскольку показания к обезболивающему лечению не оценивались. Однако мы знаем о возможной связи между материнскими инфекциями и развитием астмы у потомства и поэтому исключили возможный смешанный эффект лечения антибиотиками (Zhu et al., 2016).
Обсуждались такие последствия, как повышенный риск астмы или синдром дефицита внимания с гиперактивностью (Liew et al., 2014, Eyers et al., 2011). Хотя были показаны сильные взаимозависимости, в реальной литературе отсутствует четкое иммунологическое объяснение наблюдаемых эффектов. Поэтому мы предоставили потенциальное недостающее звено путем анализа пуповинной крови с помощью проточной цитометрии и поиска различий в популяциях HSC. Поскольку потребление парацетамола сильно различалось в зависимости от дозы и продолжительности приема, основной анализ в этом исследовании был сосредоточен на бинарном и категориальном анализе. Тем не менее, сравнивая эффект отсутствия или любого приема парацетамола во время беременности, мы заметили, что частота ГСК в пуповинной крови уменьшалась при приеме парацетамола. Более глубокий анализ наших продольно собранных данных определил, что 3-й триместр является наиболее критическим триместром для связанных с парацетамолом изменений в популяции ГСК. Глядя на общую объясненную дисперсию наших моделей, даже после рассмотрения соответствующих копеременных, общая объясненная вариация популяций стволовых клеток пуповинной крови колеблется от 7 до 10%.
Это указывает на то, что существуют другие факторы, влияющие на частоту этих иммунных клеток, которые не зависят от приема парацетамола. Таким образом, настоящие результаты необходимо интерпретировать с осторожностью, и их следует рассматривать как фрагмент в иммунологическом контексте. Во время иммунной адаптации к беременности материнская иммунная система смещается в сторону цитокинового ответа Th3. Это также отражается в пуповинной крови, и дополнительное смещение Th3 при использовании парацетамола может быть замаскировано уже высокими уровнями Th3. Более того, спорно, предсказуемы ли уровни IgE в пуповинной крови для атопии у младенца при отсутствии атопического заболевания у матери. (Песонен и др., 2009 г.) В будущих исследованиях мы стремимся определить потенциальную оставшуюся асимметрию Th3 и увеличение аллерген-специфического IgE при пренатальном применении парацетамола у детей, что может объяснить повышенный риск развития астмы. Более того, наблюдаемое нами снижение количества ГСК в пуповинной крови при применении Парацетамола во время беременности может быть связано с уменьшением пролиферации или повышенной гибелью ГСК, что в последующем может повлиять на миело- и лимфопоэз и, следовательно, на иммунитет у ребенка.
, 2016). В соответствии с нашими выводами исследование, проведенное в Великобритании, показало, что прием парацетамола в 3-м триместре беременности сопряжен с самым высоким риском развития астмы (Shaheen et al., 2005). В исследовании Shaheen et al. применение парацетамола в третьем триместре коррелировало с хрипами (Shaheen et al., 2002). Важно отметить, что, учитывая также наши наблюдения за повышенными дозировками, принимаемыми в течение 3-го триместра, влияние на ГСК может стать еще более заметным.
Еще предстоит выяснить, поддерживают ли гидродинамику или эпителиальные факторы в стареющей плаценте измененную передачу парацетамола. Тем не менее, известно, что парацетамол свободно проходит через плаценту и может легко достигать участков ГСК у плода, т.е. печени (Rollins et al., 1979, Тигс и др., 2014). Было показано, что применение парацетамола у беременных мышей снижает частоту ГСК в печени плода (Karimi et al., 2015, Thiele et al., 2015), что может быть связано с апоптозом или снижением пролиферации. Таким образом, было высказано предположение, что участки ГСК плода могут быть особенно восприимчивы к индуцированной парацетамолом гепатотоксичности, что впоследствии приводит к снижению количества ГСК. Такой измененный пул HSC может иметь последствия для дифференцировки HSC в различных клеточных линиях, тем самым влияя на иммунитет потомства.
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы распутать потенциальные эффекты, специфичные для триместра, и выяснить влияние лекарств матери на здоровье потомства с особым акцентом на развитие иммунитета. Наконец, мы хотели бы подчеркнуть, что мы признаем важность приема парацетамола во время беременности для предотвращения более серьезных последствий, вызванных лихорадкой и инфекциями. Однако могут быть обстоятельства, при которых парацетамол принимают скорее по привычке и потому, что это дешевое и общедоступное лекарство. С нашей точки зрения, важно бороться с этими случаями путем информирования о возможных неблагоприятных побочных эффектах парацетамола во время беременности.
, Heinrich J. Воздействие парацетамола во время беременности и в раннем детстве и развитие детской астмы: систематический обзор и метаанализ. Арка Дис. Ребенок. 2015; 100:81–89. [PubMed] [Google Scholar]
Парацетамол при беременности и риск одышки у потомства: систематический обзор и метаанализ. клин. Эксп. Аллергия J. Br. соц. Аллергия клин. Иммунол. 2011;41:482–489. [PubMed] [Google Scholar]
П., Ерофеева Л.М., Александрович Н.В., Золотухина И.А. Строение плаценты человека во II и III триместрах физиологической беременности. Морфол. Санкт-Петербургская Русь. 2012; 142:64–67. [PubMed] [Google Scholar]
, Ране А. Ацетаминофен: потенциально токсичный метаболит, образованный микросомами печени плода и взрослого человека и изолированными клетками печени плода. Наука. 1979; 205: 1414–1416. [PubMed] [Академия Google]
, Хендерсон А.Дж. Пренатальное и младенческое воздействие ацетаминофена, полиморфизм генов антиоксидантов и детская астма. Дж. Аллергия Клин. Иммунол. 2010 г.; 126 (1141–8.e7) [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
, Solano M.E., Huber S., Flavell R.A., Kessler T., Barikbin R. Пренатальный ацетаминофен влияет на иммунную и эндокринную адаптацию матери к беременности, вызывает повреждение плаценты и ухудшает состояние плода. развития у мышей. Являюсь. Дж. Патол. 2015 [PubMed] [Google Scholar]
95 и 25 октября 2020 г.
Независимо от того, прописываем ли мы лекарства или проводим УЗИ, наш совет во время дородового ухода всегда заключается в том, чтобы использовать наименьшее количество воздействия (любого лекарства или звуковых волн), чтобы получить необходимые преимущества.
Как и многие лекарства, никаких специальных исследований с участием беременных женщин не проводилось.
