Гиперкальциемия у детей | Папиж

1. Lee CT, Yang CC, Lam KK et al. Hypercalcemia in the emergency department. Am J Med Sci 2006;331:119–123. doi: 10.1097/00000441-200603000-00002

2. Lindner G, Felber R, Schwarz C et al. Hypercalcemia in the ED: prevalence, etiology, and outcome. Am J Emerg Med 2013;31:657–660. doi: 10.1016/j.ajem.2012.11.010

3. Lietman SA, Germain-Lee E, Levine MA. Hypercalcaemia in Children and Adolescents. Curr Opin Pediatr 2010;22(4):508–515. doi: 10.1097/mop.0b013e32833b7c23

4. Auron A, Alon US. Hypercalcemia: a consultant’s approach. Pediatr Nephrol 2018;33(9):1475–1488. doi: 10.1007/s00467017-3788-z

5. Carroll MF, Schade DS. A practical approach to hypercalcemia. Am Fam Physician 2003;67(9):1959–1966

6. Hall JE. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology; 12th ed. Saunders; 2010. 955–972

7. Bronner F. Mechanisms of intestinal calcium absorption. J Cell Biochem 2003;88:387–993. doi: 10.1002/jcb.10330

8. Davies JH, Shaw NJ. Investigation and management of hypercalcaemia in children. Arch Dis Child 2012;97(6):533–538. doi: 10.1136/archdischild-2011-301284

9. Endres DB. Investigation of hypercalcemia. Clin Biochem 2012;45:954–963. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2012.04.025

10. Rodd C, Goodyer P. Hypercalcemia of the newborn: etiolgy, evaluation, and management. Pediatr Nephrol 1999;13(6):542–547. doi: 10.1007/s004670050654

11. Reynolds BC, Cheetham TD. Bones, stones, moans and groans: hypercalcaemia revisited. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2015;100(1):44–51. doi: 10.1136/archdischild-2013-305406

12. Park HJ, Choi EJ, Kim JK. A successful treatment of hyper-calcemia with zoledronic acid in a 15-year-old boy with acute lym-phoblastic leukemia. Ann Pediatr Endocrinol Metab 2016;21(2):99–104. doi: 10.6065/apem.2016.21.2.99

13. Stokes VJ, Nielsen MF, Hannan FM, Thakker RV. Hypercalcemic Disorders in Children. J Bon Min Res 2017;32(11):21572170. doi: 10.1002/jbmr.3296

14. Hoppe B, Ariceta G, Langman CB. Hypercalcemia. In: Zelikovic I, Eisenstein I. Practical algorithms in Pediatric Nephrology. Series Editor: Z. Hochberg. Amazon. 2008; 94–95. doi: 10.1159/isbn.978-3-8055-8565-1

15. Roizen J, Levine MA Primary hyperparathyroidism in children and adolescents. J Chin Med Assoc 2012;75(9):425–434. doi: 10.1016/j.jcma.2012.06.012

16. Skalova S, Cerna L, Bayer M, Kutilek S et al. Intravenous Pamidronate in the Treatment of Severe Idiopathic Infantile Hypercalcemia. IJKD 2013;7(2):160–164. doi: 10.1530/boneabs.2.p90

17. Yavropoulou MP, Kotsa K, Gotzamani Psarrakou A, Papazisi A et al. Cinacalcet in hyperparathyroidism secondary to X-linked hypophosphatemic rickets: case report and brief literature review. Hormones 2010;9:274–278. doi: 10.14310/horm.2002.1277

18. Mayr B, Schnabel D, Dörr HG, Schöfl C. Genetics in endocrinology: Gain and loss of function mutations of the calcium-sensing receptor and associated proteins: current treatment concepts. Eur J Endocrinol 2016;174:189–208. doi: 10.1530/eje-15-1028

19. Nesbit MA, Hannan FM, Howles SA, Babinsky VN et al. Mutations affecting G-protein subunit α11 in hypercalcemia and hypocalcemia. N Engl J Med 2013;368:2476–2486. doi: 10.1056/nejmoa1300253

20. Nesbit MA, Hannan FM, Howles SA, Reed AA et al. Mutations in AP2S1 cause familial hypocalciuric hypercalcemia type 3. Nat Genet 2013;13(45):93–97. doi: 10.1038/ng.2492

21. Respina Jalilian, Mehran Jalilzadeh Binazar, Lubna Mirza Familial hypocalciuric hypercalcemia and benefits of genetic confirmation: a case report and review. AACE Clinical Case Reports 2017;3(4):361–363. doi: 10.4158/ep161401.cr

22. Shinall MC Jr, Dahir KM, Broome JT. Differentiating familial hypocalciuric hypercalcemia from primary hyperparathyroidism. Endocr Pract 2013;19:697–702. doi: 10.4158/ep12284.ra23.

23. García Soblechero E, Ferrer Castillo MT, Jiménez Crespo B, Domínguez Quintero ML, González Fuentes C. Neonatal hypercalcemia due to a homozygous mutation in the calcium-sensing receptor: failure of cinacalcet. Neonatology 2013;104:104–108. doi: 10.1159/000350540

24. Anderson K, Ruel E, Adam MA et al. Subtotal vs. total parathyroidectomy with autotransplantation for patients with renal hyperparathyroidism have similar outcomes. Am J Surg 2017;214:914–919. doi: 10.1016/j.amjsurg.2017.07.018

25. Kara C, Çetinkaya S, Gündüz S et al. Efficacy and safety of pamidronate in children with vitaminD intoxication. Pediatr Int 2016;58(7):562–568. doi: 10.1111/ped.12875

26. Fencl F, Bláhová K, Schlingmann KP et al. Severe hypercalcemic crisis in an infant with idiopathic infantilehypercalcemia caused by mutation in CYP24A1 gene. Eur JPediatr 2013;172(1):45–49. doi: 10.1007/s00431-012-1818-1

27. Sharma OP. Hypercalcemia in granulomatous disorders: a clinical review. Curr Opin Pulm Med 2000;6:442–447. doi: 10.1097/00063198-200009000-00010

28. Dudink J, Walther FJ, Beekman RP. Subcutaneous fat necrosis of the newborn: hypercalcaemia with hepatic and atrial myocardial calcification. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003; 88:343–345. doi: 10.1136/fn.88.4.f343

29. Schlingmann KP, Kaufmann M, Weber S et al. Mutations in CYP24A1 and idiopathic infantile hypercalcemia. N Engl J Med 2011; 365: 410–421. doi: 10.1056/nejmoa1103864

30. Tebben PJ, Milliner DS, Horst RL et al. Hypercalcemia, hypercalciuria, and elevated calcitriol concentrations with autosomal dominant transmission due to CYP24A1 mutations: Effects of ketoconazole therapy. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(3):423–427. doi: 10.1210/jc.2011-1935

31. Schlingmann KP, Ruminska J, Kaufmann M et al. Autosomal recessive mutations in SLC34A1 encoding sodium-phosphate cotransporter 2A cause idiopathic infantile hypercalcemia. J Am Soc Nephrol 2016;272:604–614. doi: 10.1681/asn.2014101025

32. Demir K, Yildiz M, Bahat H et al. Clinical heterogeneity and phenotypic expansion of NaPi-IIa-associated disease. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:4604–4614. doi:10.1210/jc.2017-01592

33. Phulwani P, Bergwitz C, Jaureguiberry G. et al. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria and nephrolithiasisidentification of a novel SLC34A3/NaPi-IIc mutation. Am J Med Genet 2011;155A:626–633. doi: 10.1002/ajmg.a.33832

34. Tencza AL, Ichikawa S, Dang A. et al. Hypophosphatemic rickets with hypercalciuria due to mutation in SLC34A3/Type IIc sodium-phosphate cotransporter: Presentatión as hypercalciuria and nephrolithiasis. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4433–4438. doi: 10.1210/jc.2009-1535

35. Cagle AP, Waguespack SG, Buckingham BA et al. Severe infantile hypercalcemia associated with Williams syndrome successfully treated with intravenously administered pamidronate. Pediatrics 2004;114(4):1091–1095. doi: 10.1542/peds.2003-1146-l

36. Sindhar S, Lugo M, Levin MD et al. Hypercalcemia in patients with Williams–Beuren syndrome. J Pediatr 2016;178:254–260. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.08.027

37. Millán JL, Whyte MP. Alkaline Phosphatase and Hypophosphatasia. Calcif Tissue Int 2016;98(4):398–416. doi: 10.1007/s00223-015-0079-1

38. Whyte MP, Coburn SP, Ryan LM et al. Hypophosphatasia: Biochemical hallmarks validate the expanded pediatric clinical nosology. Bone 2018;110:96–106. doi: 10.1016/j.bone.2018.01.022

39. Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Ozono K et al. Asfotase alfa treatment improves survival for perinatal and infantile hypophosphatasia. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(1):334–342. doi:10.1210/jc.2015-3462

40. Gardella TJ, Jüppner H, Brown EM et al. Parathyroid hormone and parathyroid hormone receptor type 1 in the regulation of calcium and phosphate homeostasis and bone metabolism. In: DeGroot LJ, Jameson JL, editors. eds. Endocrinology. 7th ed Philadelphia: W. B. Saunders Co; 2016:969–990

41. Nampoothiri S, Fernández-Rebollo E, Yesodharan D et al. Jansen metaphyseal chondrodysplasia due to heterozygoush323R-PTh2R mutations with or without overt hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(11):4283–4289. doi: 10.1210/jc.2016-2054

42. Safi KH, Filbrun AG, Nasr SZ. Hypervitaminosis A causing hypercalcemia in cystic fibrosis. Case report and focused review. Ann Am Thorac Soc 2014;11(8):1244–1247. doi: 10.1513/annalsats.201404-170bc

43. Cano-Torres EA, González-Cantu A, Hinojosa-Garza G, Castilleja-Leal F. Immobilization induced hypercalcemia. Clin Cases Miner Bone Metab 2016;13(1):46–47. doi: 10.11138/ccmbm/2016.13.1.046

44. Stewart AF. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med 2005;352:373–379. doi: 10.1056/nejmcp042806

45. Reagan P, Pani A, Rosner MH. Approach to diagnosis and treatment of hypercalcemia in a patient with malignancy. Am J Kidney Dis 2014;63:141–147. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.06.025

46. Sebestyen JF, Srivastava T, Alon US. Bisphosphonates use in children. Clin Pediatr 2012;51(11):1011–1024. doi: 10.1177/0009922812452118

47. Rosner MH, Dalkin AC. Onco-nephrology: the pathophysiology and treatment of malignancy-associated hypercalcemia. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1722–1729. doi: 10.2215/cjn.02470312

48. Nguyen M, Boutignon H, Mallet E, Linglart A et al. Infantile hypercalcemia and hypercalciuria: new insights into a vitamin Ddependent mechanism and response to ketoconazole treatment. J Pediatr 2010;125(2):296–302. doi: 10.1016/j.jpeds.2010.02.025

49. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S et al. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3144–3152. doi: 10.1210/jc.2014-1001

50. Alon US, VanDeVoorde RG. Beneficial effect of cinacalcet in a child with familial hypocalciuric hypercalcemia. Pediatr Nephrol 2010;25:1747–1750. doi: 10.1007/s00467-010-1547-5

Идиопатическая гиперкальциемия у детей грудного возраста. Описание клинических случаев, обзор литературы

Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия (Idiopathic hypercalcemia infancy, OMIM 1433880, ИИГ) — редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением инактивации активных метаболитов витамина D в результате инактивирующих мутаций в гене CYP24A1 [1].

По данным S. Skаlova и соавт. [2], распространенность ИИГ составляет 1 на 47 000 новорожденных. Частота встречаемости заболевания в нашей стране до настоящего времени не определена.

Первые случаи гиперкальциемии неясного генеза с гиперкальциурией и снижением уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) были описаны у детей раннего возраста в 50-х годах прошлого века в ряде европейских стран, использовавших для профилактики рахита высокие дозы витамина D [3—5].

В 2011 г. K. Schlingman и соавт. [1] впервые показали, что в основе данного состояния лежат инактивирующие мутации в гене CYP24A1, кодирующем 24-гидроксилазу.

Ген CYP24A1 локализован на хромосоме 20q13.2 и состоит из 12 экзонов [6].

24-гидроксилаза (CYP24A1) представляет собой сложный митохондриальный энзим из семейства цитохромов Р450, состоящий из 54 аминокислот и экспрессированный преимущественно в почках, костной ткани и энтероцитах [7]. CYP24A1 осуществляет многоступенчатый гидролиз 1,25-дигидроксивитамина D₃ [1,25 (ОН)₂D₃] до кальцитроевой кислоты и 26,23-лактонов, а также превращение 25-гидроксивитамина D3 [25 (ОН)D₃] в неактивный метаболит 24,25-дигидроксивитамин D₃ [24,25 (ОН)₂D₃] [8—13] (см. рисунок).

Метаболизм витамина D. 1,25 (OH)2D3 или 1,25-дигидроксихолекальциферол (кальцийтриол) — наиболее активный метаболит витамина D, образование которого проходит в два этапа. Первый этап гидроксилирования осуществляется в печени в присутствии фермента 25-гидроксилазы (CYP2R1), второй этап — преимущественно в почках под контролем 1α-гидроксилазы (CYP27В1). Образовавшиеся продукты: 25 (ОН)D3 и 1,25 (OH)2D3, в процессе многоступенчатого гидроксилирования боковой цепи инактивируются 24-гидроксилазой, с образованием биологически неактивных продуктов (кальцитроевая кислота, 26,23-лактоны).

В настоящее время у пациентов с ИИГ описаны делеции, миссенс-, нонсенс-, сплайсинг-мутации, а также инсерции-делеции со сдвигом рамки считывания [1, 2, 14]. Большинство мутаций являются гомо- или компаундгетерозиготными. В 2012 г. P. Tebben и соавт. [14] описали клинические проявления ИИГ у гетерозиготных носителей сплайсинг-мутации, предположив аутосомно-доминантный путь наследования.

Впервые в отечественной литературе мы приводим описание группы пациентов (3 детей, 2 взрослых) с выраженной гиперкальциемией в результате гомо- или компаундгетерозиготных мутаций в гене CYP24A1.

Клинический случай 1

Пациент 1. 2 года 9 мес. Ребенок от неродственного брака, 2-й беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания, вторых срочных нормальных родов.

Масса тела при рождении 2800 г, длина тела 51 см. Родители и старший ребенок в семье здоровы.

С целью профилактики рахита с 2 мес жизни пациент получал холекальциферол (Аквадетрим) в суточной дозе 1000 МЕ; с 2,5 до 6 мес — по 500 МЕ в сутки.

В 6,5 мес при УЗИ, выполненном в связи с инфекцией мочевой системы (ИМС), впервые были выявлены признаки нефрокальциноза.

При лабораторном обследовании отмечалось повышение уровня общего кальция крови до 3,31 ммоль/л (норма 2,0—2,6), ионизированного кальция — до 1,93 ммоль/л (норма 1,03—1,29). Самочувствие ребенка оставалось удовлетворительным. Клинических признаков, характерных для повышения уровня кальция в крови, не отмечалось.

На фоне отмены витамина D в 10 мес сохранялись умеренная гиперкальциемия (кальций общий — 2,72 ммоль/л, кальций ионизированный — 1,59 ммоль/л), гиперкальциурия [соотношение кальций/креатинин — 1,31 (норма 0,1—0,8)], значительное снижение уровня ПТГ (2 пг/мл) при нормальном уровне 25-гидроксивитамина D₃.

В 1 год 9 мес ребенок был впервые консультирован в ФГБУ ЭНЦ. Учитывая наличие гиперкальциемии, гиперкальциурии, нефрокальциноза, вторичного гипопаратиреоза у ребенка раннего возраста, была заподозрена инфантильная гиперкальциемия, связанная с нарушением инактивации витамина D.

При молекулярно-генетическом обследовании в гене CYP24A1 выявлена компаунд-гетерозиготная мутация E322K/R396W.

В дальнейшем на фоне ограничения инсоляции, диеты с ограничением кальция и исключения препаратов, содержащих витамин D, было отмечено снижение общего и ионизированного кальция крови до нормальных значений при сохраняющихся гиперкальциурии и вторичном снижении уровня ПТГ. В настоящее время ребенок продолжает наблюдаться нефрологами по поводу нефрокальциноза.

Клинический случай 2

Пациент 2. Мальчик, 8 мес. Мать здорова. У отца в анамнезе уролитиаз (не обследован). Брак неродственный.

Ребенок от беременности, протекавшей на фоне резус-конфликта, преждевременных родов на 36 нед путем кесарева сечения. Масса тела при рождении 3780 г, длина тела 50 см.

С целью профилактики рахита с 4 мес был назначен Аквадетрим в суточной дозе 1000 МЕ. С того же времени родители пациента отмечали недостаточную прибавку массы телf с незначительным положительным эффектом на фоне коррекции питания.

С 7 мес доза препарата была увеличена до 3000 МЕ/сут, с 8 мес — снижена до 2000 МЕ/сут. Контроль за уровнем кальция в крови не проводился.

В 8 мес появились жалобы на нарастающую слабость, сонливость, снижение аппетита, запоры, потерю массы тела до 400 г/мес.

При обследовании по месту жительства выявлено значительное повышение уровня общего кальция крови до 3,82—4,14 ммоль/л, 25-гидроксивитамина D₃ до 113 нг/мл (30—100), снижение ПТГ до неопределяемых значений. Уровень фосфора в крови не был изменен; ультразвуковые признаки нефрокальциноза не выявлены. На фоне отмены витамина D, пероральной регидратации и инфузионной терапии состояние ребенка улучшилось, однако сохранялось повышение уровня общего кальция крови до 2,62 ммоль/л (2,15—2,55) и снижение ПТГ до 0,52 пмоль/л (1,45—10,41).

Для уточнения диагноза ребенок был направлен в отделение наследственных заболеваний ФГБУ ЭНЦ.

При молекулярно-генетическом обследовании в гене CYP24A1 была выявлена гомозиготная мутация E143del. Родители и сибсы пациента от проведения генетического обследования отказались.

Клинический случай 3

Пациент 3. Мальчик, 2 года 2 мес. До 4 мес физическое, психомоторное развитие без особенностей. С 4 мес появились жалобы на снижение аппетита, недостаточную прибавку в массе тела (100 г/3 мес), снижение темпов роста. Жалобы совпали с началом приема витамина D (Аквадетрим) в дозе 1500 МЕ с 4 мес, 2500 МЕ — с 5 мес.

С 6 мес появились частые срыгивания, периодически — рвота. С 7 мес — вялость, адинамия, мышечная гипотония, субфебрильная температура.

В 7 мес 20 дней в связи с перечисленными жалобами обследован по месту жительства. Выявлено повышение уровня общего кальция крови до 4,15 ммоль/л, ионизированного кальция до 2,23 ммоль/л при нормальном уровне фосфора в крови (1,27 ммоль/л) и снижении уровня ПТГ до 9,5 пг/мл. В анализах мочи отмечалась абактериальная лейкоцитурия, при УЗИ почек — признаки нефрокальциноза.

Установлен диагноз: гиперкальциемия неясной этиологии. Витамин D отменен, назначена инфузионная терапия, пероральная регидратация, фуросемид, преднизолон. Терапию преднизолоном ребенок получал в течение 3 мес в дозе 10 мг/сут с постепенной отменой препарата при стойкой нормализации уровня кальция в крови.

На фоне терапии достигнута отчетливая положительная динамика в виде улучшения общего самочувствия, аппетита, нормализации массы тела и темпов роста пациента.

Для уточнения диагноза в отделении наследственных эндокринопатий ФБГУ ЭНЦ было проведено исследование гена CYP24A1, выявлена компаунд-гетерозиготная мутация R396W/L409S.

В настоящее время ребенок продолжает наблюдаться нефрологами по поводу нефрокальциноза.

Клинический случай 4

Пациент К., 32 года. Ранний анамнез неизвестен. В возрасте 21 года по месту жительства был установлен диагноз мочекаменной болезни (МКБ). Уровень кальция в крови не определялся. В 27 лет при плановом обследовании по поводу МКБ впервые была выявлена гиперкальциурия, повышение общего и ионизированного кальция крови до 2,9 ммоль/л и 1,46 ммоль/л соответственно, снижение уровня ПТГ до 1,6 пг/мл (норма 15—65). С 28 лет пациент наблюдается в ФГБУ ЭНЦ. На фоне приема жидкости до 2—2,5 л в сутки и ограничения продуктов, содержащих кальций и витамин D, в настоящее время сохраняется умеренная гиперкальциемия (кальций общий — 2,79 ммоль/л, кальций ионизированный — 1,34 ммоль/л) без гиперкальциурии при нормальном уровне ПТГ (22,2 пг/мл).

При молекулярно-генетическом обследовании в гене CYP24A1 была выявлена гомозиготная мутация R396W.

Клинический случай 5

Пациент 5, 20 лет, поступил в ФГБУ ЭНЦ впервые с подозрением на аутоиммунный полигландулярный синдром I типа (АПС1) в связи с наличием алопеции и выраженным снижением уровня ПТГ. C 7 лет пациент наблюдается по поводу субтотальной алопеции, с 13 лет отмечаются умеренная протеинурия, микрогематурия, ультразвуковые признаки нефрокальциноза, в 16 лет установлен диагноз МКБ. В 20 лет при обследовании по месту жительства впервые было выявлено снижение уровня ПТГ до 0,36 пмоль/л (норма 1,45—10,45 пмоль/л).

Родители пациента здоровы, старший брат наблюдается с алопецией и синдромом Дауна.

В ФГБУ ЭНЦ выявлена гиперкальциемия до 2,87 ммоль/л, что исключало наличие первичного гипопаратиреоза. Также отмечались умеренная гиперкальциурия, микроальбуминурия, снижение уровня ПТГ до 4,28 пг/мл (норма 15—65) (см. таблицу).

Таблица. Примечание. 1 — в дебюте заболевания, 2 — на фоне диеты и отмены витамина D.

При УЗИ почек с обеих сторон были обнаружены единичные конкременты до 0,4 см в диаметре, слева в верхнем сегменте конкремент диаметром 1,5 см. Снижение минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника при денситометрии (DEXA) выявлено не было.

Принимая во внимание сочетание гиперкальциемической гиперкальциурии с вторичным гипопаратиреозом и МКБ, было выдвинуто предположение о наличии ИИГ. При молекулярно-генетическом исследовании в гене CYP24A1выявлена компаунд-гетерозиготная мутация R439C/R396W. Мутация R439C ранее не была описана.

Пациенту было рекомендовано строгое ограничение продуктов и препаратов, содержащих кальций и витамин D, водный режим до 2 л/сут, ограничение времени пребывания на солнце в летний период, использование кремов с ультрафиолетовым фильтром. Через 1 мес соблюдения рекомендаций достигнута нормокальциемия и нормокальциурия.

Молекулярно-генетические исследования

Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов.

Секвенирование по Сэнгеру проводили на автоматическом секвенаторе ABI Genetic Analyzer 3130 («Applied Biosystems», США).

Для высокопроизводительного параллельного секвенирования использовалась библиотека ампликонов, полученная в результате мультиплексной ПЦР с использованием панели Custom Ion AmpliSeq («Life Technologies», США), включавшей праймеры для амплификации 22 генов, ассоциированных с нарушениями кальций-фосфорного обмена («Сalcium Disorders»). Секвенирование проводилось на секвенаторе PGM, Ion Torrent («Life Technologies», США).

Найденные миссенс-мутации аннотировались с помощью программы ANNOVAR, которая позволяет сравнивать список однонуклеотидных замен, полученных в результате секвенирования, с рядом специализированных баз данных.

Обсуждение и краткий обзор литературы

Мы описали 5 генетически подтвержденных случаев ИИГ в результате дефекта 24-гидроксилазы. У 3 пациентов диагноз был установлен в раннем возрасте, в 2 случаях — у лиц старше 20 лет.

В результате молекулярно-генетического исследования в гене CYP24A1 были выявлены 4 миссенс-мутации и делеция гена без сдвига рамки считывания.

Функциональная значимость мутаций R396W, E322K, L409S и E143del была доказана [1]. Мутация R439C ранее не была описана, однако известна патогенная мутация R439H, локализованная в том же кодоне [13].

В большинстве случаев первые симптомы заболевания появляются в течение первых 6 мес жизни ребенка на фоне назначения высоких или профилактических доз витамина D₃ и включают: отсутствие аппетита, потерю веса, мышечную гипотонию, изменение самочувствия (вялость или возбудимость), рвоту, склонность к запорам, нарушение сердечного ритма. Накопление кальция внутри клеток почечного эпителия, канальцев и в интерстициальной ткани почек приводит к формированию нефрокальциноза и МКБ [15, 16]. В последующем возможно развитие нефросклероза, протеинурии, артериальной гипертонии и хронической почечной недостаточности (ХПН). Персистирующая гиперкальциурия часто приводит к рецидивирующим инфекциям мочевой системы.

Возрастание уровня кальция в крови выше 3,5—4,0 ммоль/л сопровождается развитием гиперкальциемического криза. Характерны анорексия, неукротимая рвота, боли в животе, дегидратация, повышение температуры тела, резкая мышечная гипотония, тяжелые нарушения сердечного ритма, судороги, спутанность сознания вплоть до развития комы.

Лабораторные изменения у пациентов с ИИГ достаточно типичны. К основным диагностическим критериям относятся гиперкальциемия, гиперкальциурия в сочетании вторичным гипопаратиреозом, повышением уровня 1,25 (ОН)₂D₃, снижением уровня 24,25 (ОН)₂D₃ до неопределяемых значений, а также повышением соотношения 25 (ОН)D3/24,25 (ОН)₂D₃. Экскреция фосфора с мочой, как правило, не нарушена. При этом E. Meusburger и соавт. [17] в 2013 г. у пациента с гомозиготной мутацией W210R в гене CYP24A1 зарегистрировали умеренную фосфатурию и значительное повышение уровня фактора роста фибробластов 23 (FGF23). По мнению авторов, нарушение реадсорбции фосфора вследствие вторичного гипопаратиреоза, наряду с гиперкальциурией, играет значительную роль в камнеобразовании и может сохраняться даже после нормализации уровня кальция в крови. Генез повышения уровня FGF23 у пациента с ИИГ в настоящее время не ясен.

Среди наших пациентов типичные клинические проявления ИИГ в раннем возрасте (потеря массы тела, резкая вялость, рвота, запоры) были отмечены при мутациях E143del и R396W/L409S, что может быть связано с приемом более высокой дозы витамина D. В остальных случаях заболевание протекало бессимптомно, а поводом для исследования фосфорно-кальциевого обмена послужило наличие нефрокальциноза или МКБ. Обращает на себя внимание, что у пациента 1 профилактическая доза витамина D не выходила за рекомендуемые пределы (500 МЕ/сут), при этом формирование нефрокальциноза было выявлено уже на первом году жизни ребенка.

Лечение пациентов с инфантильной гиперкальциемией является симптоматическим. Рекомендуется исключить препараты, содержащие витамин D, ограничить употребление кальция с пищей, избегать солнечного и УФ-облучения, соблюдать оптимальный питьевой режим.

При повышении общего кальция крови до 3—3,5 ммоль/л назначаются инфузионная терапия, петлевые диуретики, глюкокортикоиды, бифосфонаты [1, 2]. В случае жизнеугрожающей гиперкальциемии рассматривается вопрос о гемодиализе [3].

В 2012 г. было описано успешное применение кетоконазола как ингибитора цитохромов Р450 у взрослого пациента с ИИГ [14]. Известно, что кетоконазол снижает уровень 1,25 (ОН)₂D₃, что используется для коррекции гиперкальциемии при гиперпаратиреозе и грануломатозах. Однако длительное использование препарата ограничивается его гепатотоксичностью, а также риском развития надпочечниковой недостаточности и гипогонадизма.

У большинства наших пациентов нормализация уровня кальция в крови была достигнута на фоне исключения витамина D, ограничения кальция в пище, пероральной регидратации. В 2 случаях потребовалось проведение инфузионной терапии, в одном случае были назначены глюкокортикоиды. Однако, несмотря на нормализацию кальция в крови, сохраняющаяся гиперкальциурия сопряжена с риском развития камнеобразования, что требует регулярного контроля за содержанием кальция в моче.

Безусловно, нельзя недооценивать отрицательное влияние дефицита витамина D, однако необходимо помнить о ряде состояний, при которых назначение лечебных, а иногда и профилактических доз этого витамина приводит к тяжелым нарушениям фосфорно-кальциевого обмена.

Нарушение инактивации витамина D вследствие мутаций в гене CYP24A1 является хотя и редким, но потенциально опасным состоянием, что требует от педиатров и детских эндокринологов индивидуального подхода к пациентам при проведении профилактики или лечения рахита.

Родители пациентов должны быть информированы о возможных симптомах, связанных с избытком витамина D, и своевременно сообщать о них лечащему врачу.

О возможности ИИГ у взрослых пациентов необходимо помнить в рамках дифференциальной диагностики состояний, сопровождающихся гиперкальциемией, гиперкальциурией и вторичным гипопаратиреозом, а также при выяснении причин формирования нефрокальциноза и/или МКБ в молодом возрасте.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Молекулярно-генетическое исследование было проведено при содействии фонда поддержки и развития филантропии КАФ.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Согласие пациентов. Пациенты/законные представители дали письменное информированное согласие на публикацию медицинских данных в рамках настоящей статьи.

Инструкции после выписки из больницы: гипокальциемия у детей

Вашему ребенку поставлен диагноз «гипокальциемия» (hypocalcemia). Это означает, что в крови у него не хватает кальция. Кальций – элемент, необходимый для формирования костей и зубов. Он регулирует сердечный ритм и сокращение мышц. Причинами гипокальциемии являются низкое содержание кальция или витамина D в пище, заболевания пищеварительного тракта и эндокринных желез, болезни почек и поджелудочной железы, а также недостаток магния.

Домашний уход

• Ваш ребенок должен употреблять больше молочных продуктов.

  • Давайте ребенку больше молока, сыра, творога, йогурта и мороженого (в разумных пределах).

  • Читайте надписи на продуктах. Покупайте молочные продукты, обогащенные кальцием.

• Давайте ребенку пищевые добавки, содержащие кальций.

• Давайте ребенку витамин D. Витамин D входит в состав некоторых поливитаминов для детей.

• Пусть ваш ребенок проводит на открытом воздухе не менее 20 минут в день. Пребывание на солнце помогает организму вырабатывать витамин D, который, в свою очередь, повышает усвояемость кальция.

• Ограничьте употребление таких напитков, как Пепси, Кока-Кола, 7-Up и т.п. Они содержат фосфаты, препятствующие усвоению кальция.

• Сообщите вашему лечащему врачу обо всех препаратах, отпускаемых по рецепту и без него, которые принимает ваш ребенок. Это относится и к препаратам на основе трав. Некоторые распространенные лекарственные препараты могут снижать содержание кальция в организме.

• Старайтесь, чтобы ваш ребенок вернулся к нормальному ритму жизни в соответствии с рекомендациями вашего детского врача.

Последующее врачебное наблюдение

Когда вызывать врача

Немедленно вызывайте детского врача, если у ребенка наблюдается какой-либо из следующих симптомов:

• Сильная усталость

• Депрессия

• Галлюцинации

• Подёргивания мышц, спазмы или судороги

• Онемение и покалывание рук, ног, кистей или стоп

• Припадки

• Нерегулярный сердечный ритм

Кальций в сыворотке

Кальций – один из основных внутриклеточных катионов, содержащийся в основном в костной ткани. Физиологически он активен только в ионизированном виде, в котором в большом количестве присутствует в плазме крови.

Метод исследования

Колориметрический фотометрический метод.

Единицы измерения

Ммоль/л (миллимоль на литр).

Синонимы русские

Общий кальций.

Синонимы английские

Calcium total, Ca.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную, капиллярную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не принимать пищу в течение 12 часов перед исследованием.
• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Кальций – один из самых важных для человека минералов. Он необходим для сокращения скелетных мышц и сердца, для передачи нервного импульса, а также для нормальной свертываемости крови (способствует переходу протромбина в тромбин), для построения каркаса костей и зубов.

Около 99  % этого минерала сосредоточено в костях и лишь менее 1  % циркулирует в крови. Почти половина кальция в крови является метаболически активной (ионизированной), оставшаяся часть связана с белками (в основном с альбуминами) и с анионами (лактатом, фосфатом, бикарбонатом, цитратом) и является неактивной.

Общий кальций в крови – это концентрация свободной (ионизированной) и связанной его форм. Только свободный кальций может быть использован организмом.

Часть кальция ежедневно уходит из организма, фильтруясь из крови почками и выделяясь с мочой. Для поддержания равенства между выделением и использованием этого минерала его должно поступать около 1 г в сутки.

При повышении концентрации кальция в крови уровень фосфата снижается, когда же содержание фосфата повышается – снижается доля кальция.

Механизмы фосфорно-кальциевого обмена:

• паращитовидные железы при высоком содержании фосфата (при низком уровне кальция) выделяют паратгормон, разрушающий костную ткань, тем самым увеличивая концентрацию кальция,
• при высоком уровне кальция в крови щитовидная железа вырабатывает кальцитонин, который вызывает перемещение кальция из крови в кости,
• гормон паращитовидных желез активирует витамин D, увеличивая всасывание кальция в ЖКТ и обратное всасывание катиона в почках.

Для чего используется исследование?

Прежде всего стоит отметить, что результаты данного теста говорят о количестве кальция не в костях, а в крови.

• Для диагностики некоторых патологических состояний, связанных с костной, сердечной, нервной системой, а также с почками и зубами, и для контроля за ними.
• Как часть биохимического анализа при плановом обследовании. Если полученные показатели выходят за пределы нормы, необходимо сделать дополнительные тесты – на ионизированный кальций, кальций в моче, фосфор, магний, витамин D, паратиреоидный гормон. Зачастую баланс между этими веществами гораздо более важен, нежели просто их концентрации по отдельности. Эти показатели помогают определить причину нарушенного уровня кальция в организме: недостаток его поступления либо излишнее выделение почками.
• При контроле за нефролитиазом, заболеваниями костей и неврологическими нарушениями.
• Для предварительной оценки кальциевого обмена.

Когда назначается исследование?

• При плановом профилактическом медицинском обследовании.
• При заболеваниях почек (так как уровень кальция понижается у людей с почечной недостаточностью).
• При заболеваниях, связанных с нарушениями обмена кальция, таких как патология щитовидной железы, тонкого кишечника, рак.
• При определенных изменениях электрокардиограммы (укороченный сегмент ST при низком уровне кальция, удлинение сегмента ST и интервала QT).
• Когда у пациента есть симптомы повышенного уровня кальция – гиперкальциемии: потеря аппетита, тошнота, рвота, отсутствие стула, боли в животе, частое мочеиспускание, сильная жажда, боли в костях, быстрая утомляемость, слабость, головные боли, апатия, угнетение сознания вплоть до комы.
• При симптомах пониженного уровня кальция – гипокальциемии: спастических болях в животе, треморе пальцев рук, онемении вокруг рта, карпопедальном спазме, аритмии, спазмах мимической мышцы, оцепенении, покалывании, судорогах в мышцах.
• При некоторых злокачественных новообразованиях (особенно при раке легкого, молочной железы, головного мозга, горла, почки и при множественной миеломе).
• При заболевании почек или после трансплантации одной из них.
• При необходимости контроля за эффективностью терапии кальциевого обмена препаратами кальция и/или витамина D.

Что означают результаты?

Референсные значения

Обычно для оценки кальциевого обмена определяют уровень общего кальция в крови. Уровень общего кальция в крови является хорошим показателем содержания свободного и связанного кальция – на каждый из них приходится по половине от показателя общего кальция. Однако, так как около половины кальция в крови связано с белками, количество общего кальция изменяется при нарушениях белкового обмена. В таких случаях лучше измерять уровень свободного (ионизированного) кальция. Всасывание, использование и выделение кальция регулируется паратиреоидным гормоном и витамином D по механизму обратной связи. Заболевания, ведущие к нарушению регуляции кальция, могут вызывать резкие или медленные повышения его уровня, сопровождающиеся симптомами гипо- и гиперкальциемии.

Нормальный уровень общего и ионизированного кальция, вероятнее всего, говорит об отсутствии нарушений метаболизма кальция.

Причины повышенного уровня кальция

Повышение уровня общего кальция – это гиперкальциемия. Две ее самые распространенные причины – гиперпаратиреоз (увеличение паращитовидных желез) и злокачественные новообразования.

Гиперпаратиреоз обычно вызван доброкачественной опухолью паращитовидных желез.

Онкообразования приводят к гиперкальциемии после поражения костной системы. Они выделяют вещество, подобное паратиреоидному гормону, и тем самым ведут к выходу кальция в кровяное русло.

Некоторые другие причины гиперкальциемии:

• гипертиреоз,
• саркоидоз,
• туберкулез,
• продолжительная неподвижность,
• переизбыток витамина D,
• заболевания системы крови (лимфома, лейкоз, миеломная болезнь, истинная полицитемия),
• пересадка почки,
• дегидратация,
• болезнь Аддисона,
• болезнь Педжета.

Причины пониженного уровня кальция

Самая частая причина гипокальциемии, уменьшения количества общего кальция, – снижение содержания белков в крови, особенно альбуминов. При этом снижен только уровень связанного кальция, ионизированный остается в норме и обмен кальция продолжает регулироваться паратиреоидным гормоном и кальцитонином.

Некоторые другие причины гипокальциемии:

• гипопаратиреоз (снижение функции паращитовидных желез),
• врождённая устойчивость к воздействию паратиреоидного гормона (от паратгормона нет эффекта, или он значительно снижен),
• недостаток кальция в рационе,
• недостаток магния (гипомагниемия),
• недостаток витамина D,
• повышение концентрации фосфора,
• спру, острый панкреатит, алкоголизм (нарушение всасывания нутриентов и, как следствие, недостаток ферментов и субстратов для многих видов обмена),
• хроническая почечная недостаточность.

Что может влиять на результат?

У некоторых людей уровень кальция повышается из-за определенных препаратов: щелочных антацидов, андрогенов, тиазидных диуретиков (самая частая причина), эргокальциферола, солей лития, прогестерона, парат-гормона, тамоксифена, витаминов D и A.

Другие лекарства, напротив, способны вызывать снижение концентрации кальция в крови: гентамицин, кальцитонин, антиконвульсанты (карбамазепин), глюкокортикоиды, слабительные, соли магния.

Кроме того, на результаты данного анализа влияют следующие факторы:

• ложнозавышенные значения из-за дегидратации или гиперпротеинемии,
• ложносниженные значения из-за гиперволемии (излишнего разведения крови) после внутривенного введения физраствора.

Важные замечания

• У новорождённых, особенно недоношенных и с дефицитом массы тела, в первые дни жизни ежедневно берут кровь для анализа на ионизированный кальций в целях раннего выявления гипокальциемии. Она может возникнуть из-за недоразвитости паращитовидных желез, часто протекающей бессимптомно.
• Концентрация кальция в крови и моче не говорит об общем содержании кальция в костях – для этого есть специальная методика определения минеральной плотности кости, называемая денситометрией.
• Уровень кальция в крови обычно выше у детей и ниже у пожилых и беременных.
• Уровень общего кальция в крови возрастает при увеличении концентрации альбуминов и снижается при ее уменьшении, в то время как содержание ионизированного кальция не зависит от их концентрации.


Скачать пример результата

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Терапевт, нефролог, эндокринолог, гастроэнтеролог, диетолог, травматолог.

Гипопаратиреоз в детском и подростковом возрасте | #06/18

Часть 1

Гипопаратиреоз (гипоПТ) — это эндокринное заболевание, характеризующееся недостаточным синтезом, секрецией или периферическим действием паратиреоидного гормона (ПТГ). Следствием гипоПТ является нарушение фосфорно-кальциевого обмена. Гипокальциемия — основной признак этого заболевания, однако причины ее могут быть разные.

Кальций (Са) играет важную роль в функционировании любой клетки и в обменных процессах организма в целом. Он участвует в мышечном сокращении, является посредником при передаче сигналов между клетками, изменяет проницаемость мембран клеток.

Основным депо Са в организме считается костная ткань (около 99%). Приблизительно 1% его находится в виде лабильных фосфатных солей, которые могут легко растворяться и изменять концентрацию Сa в плазме крови.

Биологически активной (примерно 50%) является фракция свободного (ионизированного) кальция (Са²⁺), остальной Са связан с белками плазмы крови, цитратами, фосфатами, которые влияют на плотность кости. Щелочная среда увеличивает связь Са с альбумином, уменьшая пул ионизирующей фракции.

Фосфор в организме человека содержится в кристалличеcкой форме в костной ткани (85%), в межклеточной жидкости в форме неорганического фосфата и в мягких тканях в виде сложных фосфорных эфиров.

Вместе с кальцием фосфор составляет основу костной ткани. Фосфаты участвуют в переносе энергии в виде макроэргических связей (ТФ, АДФ, креатинфосфат и т. д.), входят в состав буферных систем плазмы и тканевой жидкости. Фосфорная кислота влияет на процессы гликолиза, глюконеогенеза, обмена жиров.

Кроме ионов Са для сопряженных процессов возбуждения и сокращения необходим и циклический нуклеотид-аденозин 3–5 монофосфат (цАМФ). Он является вторичным мессенджером в процессе сокращения. Са и цАМФ связаны друг с другом. Са регулирует скорость синтеза и распад цАМФ, в то же время последний контролирует вход в клетку ионов Са и таким образом является регулятором цикла сокращения и расслабления мышцы [1].

Анатомия и физиология паращитовидных желез

Паращитовидные железы (ПЩЖ) закладываются у зародыша на 5-й неделе внутриутробного развития из 3–4 пар жаберных карманов глоточной кишки. В дальнейшем эти выступы отшнуровываются с образованием 4 отдельных околощитовидных желез. Дополнительные ПЩЖ встречаются в ткани щитовидной и вилочковой желез, в переднем и заднем средостении, в перикарде, позади пищевода, в области бифуркации общей сонной артерии.

Каждая ПЩЖ окружена соединительнотканной капсулой. Паренхима железы представлена трабекулами и скоплениями между ними эндокринных клеток — паратироцитов.

ПТГ синтезируется в главных ацидофильных клетках. Ген, кодирующий синтез ПТГ, локализуется на 11-й хромосоме (11р15). В регуляции экспрессии гена ПТГ принимает участие витамин D (1,25(ОН)2D3), который, как и кальций, может действовать независимо друг от друга.

Сначала синтезируется препрогормон, насчитывающий 115 аминокислотных остатков. Далее от него отщепляется сигнальный петид, содержащий 25 аминокислотных остатков, и образуется прогормон, который перемещается в аппарат Гольджи. В нем происходит превращение его в зрелый гормон, складирующийся в секреторных гранулах.

В крови ПТГ циркулирует в трех основных формах: интактный паратгормон с молекулярной массой 9500, биологически активный карбоксильный фрагмент с молекулярной массой 7000–7500, биологически активный фрагмент с молекулярной массой 4000. Образование фрагментов происходит в печени и почках. Интактный гормон в дальнейшем распадается на короткие звенья, которые связываются с рецепторами на клетках-мишенях [1].

Регуляция секреции ПТГ происходит с помощью кальций-чувствительных рецепторов (СаSR) на поверхности паратиреоидных клеток и носит пульсирующий характер: в течение короткого времени через ионизированный Са, а при длительной стимуляции совместно с витамином D. Секреция ПТГ максимальна при низком уровне Са²⁺, повышение последнего подавляет ее [2]. Время биологической полужизни ПТГ в организме около 18 мин. ПТГ полностью инактивируется в течение нескольких часов в купферовских клетках печени и в почках. В ПЩЖ вырабатывается также хромографин.

При рождении ПЩЖ хорошо развиты, функционально активны, но при достаточном транспланцетарном транспорте кальция секреция ПТГ понижена. Увеличение концентраций ПТГ в сыворотке крови новорожденного в ранний адаптационный период происходит одновременно со снижением концентрации Са. Нормальный или повышенный уровень ПТГ у здоровых новорожденных устанавливается через 2–3 дня [3].

Органами-мишенями для ПТГ являются кости и почки. В них располагаются кальций-чувствительные рецепторы, воздействуя на которые ПТГ активирует аденилатциклазу. Она влияет на АТФ, превращая его в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), который в свою очередь мобилизует ионы кальция из внутриклеточных запасов.

ПТГ контролирует концентрацию циркулирующих в крови двухвалентных катионов, в основном Mg²⁺ и Са²⁺, а также содержание цАМФ в клетках ПЩЖ.

Магний участвует, в частности, в активации митохондриальной АТР-синте­тазы, регулирует активность некоторых ионных каналов и, обладая свойством образовывать устойчивые трехкомпонентные комплексы с нуклеотидами, участвует в процессах синтеза нуклеиновых кислот, транскрипции и трансляции [4].

Введение в организм больших количеств магния значительно снижает секрецию ПТГ, что используется в клинике при гиперпаратиреозе.

Основная функция ПТГ заключается в поддержании постоянного уровня ионизированного Са в крови, которую он выполняет, влияя на костную ткань, почки и опосредованно через витамин D на кишечник.

В костях ПТГ активирует резорбтивные процессы. В костной ткани содержится три вида клеток: остеоциты, остеобласты (молодые клетки, создающие костную ткань) и остеокласты (разрушают костную ткань). В костной ткани рецепторы к ПТГ располагаются только на остеоцитах и остеобластах. При связывании ПТГ с остеобластами они начинают усиленно синтезировать инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР1) и различные цитокины. Эти вещества влияют на остеокласты, стимулируя их метаболическую активность.

Остеокласты синтезируют протеиназы, такие как щелочная фосфатаза и коллагеназа, которые влияют на распад костного матрикса. В результате мобилизуются Са и фосфаты во внеклеточную жидкость. С этим его действием связано повышение содержания кальция в крови. Воздействие ПТГ на костную ткань происходит только в присутствии витамина D₃ (холекальциферола).

В почках ПТГ, как и витамин D, усиливает реабсорбцию Са в дистальных отделах канальцев, тем самым снижая его выведение с мочой и повышая его уровень в крови. Механизм действия ПТГ на фосфаты в почечных канальцах прямо противоположен влиянию витамина D. Первый подавляет реабсорбцию фосфата в нефронах, напротив, витамин D усиливает его реабсорбцию [3]. Фосфатурический эффект паратгормона препятствует отложению фосфата кальция в мягких тканях.

Витамин D действует в кишечнике, увеличивая выработку кальций­связывающего белка, необходимого для транспорта экзогенного Са через клеточную мембрану слизистой оболочки кишечника.

Синтез активной формы витамина D₃ (1α,25(ОН)₂D₃ — D-гормона — кальцитриола) происходит при участии фермента 1a-гидроксилазы в проксимальных отделах почечных канальцев под контролем ПТГ. В синтезе этого ключевого фермента необходимы также половые, тиреоидные, соматотропный гормоны, пролактин, кальцитонин.

Основная физиологическая функция витамина D (его активных метаболитов) в организме — регуляция и поддержание на необходимом уровне фосфорно-кальциевого гомеостаза, обеспечение минерализации костей. В костях 1α,25(ОН)₂D₃ связывается с рецепторами на остеобластах, повышая экспрессию активатора ядерного фактора RANKL. Это ускоряет созревание преостеокластов и их превращение в зрелые остеокласты [5].

В костной ткани кальциферол мобилизует кальций и использует его для процессов минерализации вновь образовавшейся кости. Наряду с этим он влияет на синтез коллагена, участвующего в образовании матрикса костной ткани. Механизм всасывания кальция в кишечнике связан с синтезом энтероцитами кальцийсвязывающего белка (СаСБ), одна молекула которого транспортирует 4 атома кальция. В норме человек потребляет около 1 грамма Са в сутки. От 25% до 50% кальция всасывается при участии кальциферола.

Итак, в плазму крови кальций поступает из кишечника, всасываясь из воды, пищи или путем резорбции костной ткани. Уровень кальция в сыворотке имеет большое значение для большого количества физиологических процессов, поскольку даже небольшие отклонения влияют на различные клеточные функции. Уровень кальция в сыворотке обычно поддерживается в очень узком диапазоне.

Патогенез

Абсолютный или относительный недостаток ПТГ ведет к падению активности остеокластов, снижению резорбции костной ткани и, соответственно, поступлению кальция из кости в кровь. В почках из-за недостатка ПТГ уменьшается синтез активного витамина D, нарастает реабсорбция фосфатов, сокращается всасывание Са, в результате чего развивается гиперфосфатемия и гипокальциемия.

Отрицательный кальциевый и положительный фосфорный баланс нарушают электролитное равновесие, изменяются соотношения кальций/фосфор и натрий/калий. Это ведет к универсальному нарушению проницаемости клеточных мембран, в частности, в нервных клетках, к изменению процессов поляризации в области синапсов.

Возникающее в результате этого повышение нервно-мышечной возбудимости и общей вегетативной реактивности приводит к повышению судорожной готовности и тетаническим кризам. В генезе тетании значительная роль принадлежит также нарушению метаболизма магния и развитию гипомагнезиемии, снижающих синтез ПТГ. Это облегчает проникновение ионов натрия в клетку и выход из клетки ионов калия, что тоже способствует повышению нервно-мышечной возбудимости. Такое же действие оказывает и возникающий при этом сдвиг кислотно-основного состояния в сторону алкалоза [6].

Нозологические формы

Тетания новорожденных

Тетания новорожденных встречается относительно часто. Сопровождается гипокальциемией и нередко гипофосфатемией. Возможно, что этиологическим фактором в патогенезе неонатальной гипокальциемии является резистентность органов-мишеней к паратгормону и транзиторный гипоПТ. В крови здоровых новорожденных концентрация паратгормона или очень низка или не определяется совсем, и только на 4-е сутки после рождения начинается параллельное увеличение в крови содержания ПТГ, связанного и ионизированного кальция. В период новорожденности резервы ПЩЖ у детей снижены. Однако уменьшение концентрации кальция в крови не всегда сопровождается повышением функции ПЩЖ, что свидетельствует об участии дополнительных неизвестных факторов в генезе неонатальной гипокальциемии.

У новорожденных гипокальциемия может проявляться плохим набором веса и обильными срыгиваниями, генерализованными судорогами, острой сердечно-сосудистой недостаточностью [7].

Семейный изолированный гипопаратиреоз

Врожденный изолированный гипопаратиреоз чаще всего обусловлен наследственными нарушениями синтеза паратиреоидного гормона. Выделяют два типа заболевания: гипопаратиреоз инфантильный Х-сцепленный (ген картирован на Xq26-q27) и семейный гипопаратиреоз с аутосомно-доминантным типом наследования (ген картирован на коротком плече 11-й хромосомы) [8]. Зависимые от пола формы заболевания имеют благоприятный прогноз. У детей этой группы обнаруживают гипоплазию или эктопию ПЩЖ, гипоплазию или отсутствие вилочковой железы.

У детей с врожденной недостаточностью ПЩЖ содержание кальция в крови снижено, нарушен рост костей, зубов и волос, наблюдаются длительные сокращения мышечных групп (предплечья, грудной клетки, глотки и др.).

Семейная гиперкальциурическая гипокальциемия

Семейная гиперкальциурическая гипокальциемия — эта аутосомно-доминантная гипокальциемия вызвана активирующей мутацией гена 3q13.3-q21, кодирующей кальцийчувствительный рецептор. Из-за активирующей мутации чувствительность CaSR высокая, что по типу обратной связи приводит к подавлению секреции ПТГ и состоянию гипокальциемии. Однако ПЩЖ у этих пациентов функционируют нормально, хотя заболевание протекает с клиникой гипоПТ.

Особое внимание следует уделять пациентам с этой формой заболевания, поскольку они имеют аномально высокую почечную экскрецию кальция в ответ на лечение добавками кальция, что приводит к высокому риску развития почечной кальцификации и почечной недостаточности [9].

Идиопатический, или аутоиммунный, гипоПТ

Идиопатический, или аутоиммунный, гипоПТ может быть как изолированный, так и быть частью множественной аутоиммунной эндокринопатии.

При изолированном аутоантитела направлены к рецепторам кальция на мембранах клеток ПЩЖ, а именно к связанному с ними цензору, белку G120 кДа, который улавливает самое минимальное снижение уровня кальция в сыворотке крови. Так как антитела связаны с белком G120 Кда, последний не стимулирует в нужной степени секрецию ПТГ, уровень его в сыворотке крови низкий, вследствие чего развивается гипокальциемия [10]. Синдром идиопатического аутоиммунного гипоПТ относится к числу редких форм эндокринопатий, однако случаи его развития в детском возрасте могут встретится.

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа (АПС-1) — моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, реже встречаются спорадические случаи. В основе синдрома лежит мутация структуры гена аутоиммунного регулятора (AIRE).

Ген расположен на хромосоме 21q22.3, состоит из 14 экзонов и преимущественно экспрессируется в тимусе. В настоящее время установлено более 50 мутаций данного гена. Самыми распространенными являются R257X, 109del13, R139X. Эти мутации затрагивают области гена, которые ответственны за формирование ДНК-связывающих доменов [11].

Ассоциация АПС-1 с галотипами HLA отсутствует. Пик манифестации приходится на 12 лет. Характерными признаками АПС-1 являются слизисто-кожный кандидоз, первичная хроническая надпочечниковая недостаточность и гипоПТ.

Комбинация симптомов, сроки проявления и степень их выраженности при АПС-1 у детей значительно варьируют. В большинстве случаев дебют заболевания сопровождается развитием кожно-слизистого кандидоза в первые 10 лет жизни, чаще сразу после рождения ребенка. При этом отмечается поражение слизистых ротовой полости, гениталий, кожи, ногтей. Реже в процесс вовлекается желудочно-кишечный тракт, дыхательные и мочевыводящие пути [8].

На фоне кандидоза у 84% пациентов диагностируют гипоПТ, который обычно развивается в первую декаду жизни ребенка. Клинические проявления гипоПТ разнообразны: от характерных парестезий и мышечных судорог до развития приступов, сходных с эпилепсией. Первичный гипокортицизм длительное время протекает в латентной форме и манифестирует у большинства пациентов в течение второго десятилетия жизни острой надпочечниковой недостаточностью.

Клинические фенотипы при данном синдроме гетерогенны и не исчерпываются этими симптомами. Классической триаде заболевания могут сопутствовать первичный гипогонадизм, первичный гипотиреоз на фоне аутоиммунного тироидита, сахарный диабет 1 типа [12].

Среди неэндокринных заболеваний при АПС-1 выявляются алопеция, витилиго, пернициозная анемия, синдром мальабсорбции, аутоиммунный гепатит, аномалия зубной эмали, эктодермальная дисплазия, изолированный дефицит IgA, бронхиальная астма, гломерулонефрит. Появление выше­указанных клинических компонентов этого синдрома может растягиваться на многие годы, что затрудняет диагностику. Ранняя постановка АПС-1 возможна в случаях длительного кандидоза и моноэндокринной паталогии при исследовании гена AIRE [10].

Яртрогенный гипопаратиреоз

Яртрогенный гипоПТ является наиболее частой причиной постхирургического гипоПТ (2–10%), который развивается в связи с повреждением ПЩЖ при операциях на шее в первые сутки. Согласно данным Garrhyetal, гипоПТ в 38% случаях были связаны с тотальной тиреоидэктомией, в 9% — с частичной тиреоидэктомией, в 21% — с паратиреоидэктомией и в 5% — с другими операциями на шее. Риск развития гипоПТ после операции на шее во многом зависит от опыта хирурга [13]. У большинства пациентов развивался транзиторный гипоПТ. Функция ПЩЖ у них полностью восстанавливалась через 6 месяцев. У 15–25% развивался хронический гипоПТ [14].

Инфильтративно-дистрофический гипоПТ

Инфильтративно-дистрофический гипоПТ связан с отложением в тканях железы различных веществ при системных заболеваниях.

Гемохроматоз — наследственное заболевание, характеризующееся нарушением обмена железа в организме, нарушенной регуляцией всасывания железа в кишечнике, повышенным его содержанием в сыворотке крови и накоплением в тканях и органах.

Талассемия — это гетерогенная группа нарушений, являющихся результатом снижения или отсутствия продукции нормальных цепей глобина. В результате происходит усиленный распад гемоглобина и избыточное образование пигмента гемосидерина и отложение его в тканях железы.

Болезнь Вильсона–Коновалова — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Возникает в условиях мутаций в гене АТР7В, кодирующем белок медьтрас­нпорти­ру­ющей АТФазы печени. Характерный признак болезни Вильсона — накопление меди в различных органах и тканях, в большей степени в печени и базальных ганглиях.

Радиационный гипопаратиреоз

Радиационный гипопаратиреоз возникает вследствие лучевого повреждения ПЩЖ при дистанционном облучении органов головы и шеи, а также эндогенном облучении при лечении диффузного токсического зоба или рака щитовидной железы радиоактивным йодом.

Синдром Ди Джорджи

Синдром Ди Джорджи — генетическое заболевание, обусловленное нарушением эмбрионального развития третьего и четвертого фарингеальных мешков.

Встречаемость синдрома Ди Джорджи составляет 1:3000–20 000. Такое значительное расхождение данных обусловлено тем, что достоверная и четкая граница между этим заболеванием и велокардиофациальным синдромом до сих пор не установлена. Отличием болезни Ди Джорджи являются грубые иммунологические нарушения, которые слабо выражены при велокардиофациальном синдроме.

Генетическая природа синдрома Ди Джорджи заключается в повреждении центральной части длинного плеча 22-й хромосомы (22q22.3), где предположительно располагаются гены, кодирующие процессы эмбриогенеза. Одним из этих генов является TBX1, который производит белок T-box. Доказательством взаимосвязи синдрома Ди Джорджи и TBX1 является тот факт, что незначительный процент больных не имеет выраженных повреждений 22-й хромосомы, а присутствуют только мутации в этом гене [15].

Многие проявления синдрома Ди Джорджи определяются сразу после рождения ребенка. Чаще всего первыми обнаруживаются аномалии развития лица — расщепление мягкого и твердого неба, иногда в сочетании с «заячьей губой», прогнатия нижней челюсти. Дети с синдромом Ди Джорджи чаще низкорослые, имеют короткий нос с широкой переносицей, деформированные или недоразвитые хрящи ушных раковин, гипертелоризм. При относительно легком течении заболевания все вышеперечисленные симптомы могут быть выражены довольно слабо, даже расщепление твердого неба может возникать только в задней его части и выявляться лишь при тщательном осмотре оториноларинголога.

Результатом гипоплазии ПЩЖ является дефицит ПТГ и персистирующая гипокальциемия, вследствие чего развивается судорожный синдром, который может проявиться уже в первые часы жизни (неонатальная тетания). Эта патология сочетается с самыми разнообразными дефектами сердечно-сосудистой системы — тетрада Фалло, дефект межжелудочковой перегородки, незаращение артериального протока и другие.

Синдром характеризуется полным или частичным недоразвитием вилочковой железы, где формируется клеточный иммунитет. В крови определяется лимфоцитопения. Дефицит Т-лимфоцитов проявляется склонностью к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, которые нередко принимают затяжное и тяжелое течение.

Синдром Бараката

Синдром Бараката, или синдром HDR (hypoparathyroidism, deafness, renaldisease).

Это редкое генетическое заболевание, связанное с дефектом гена GATA3 (10p15). Ген кодирует белок, отвечающий за развитие ПЩЖ, внутреннего уха, почек [16]. Гипокальциемические афебрильные судороги и тетания могут проявиться после рождения или в любом возрасте. ПЩЖ представляют собой небольшие эндокринные образования, содержание ПТГ резко снижено или не определяется. У пациентов определяется гипокальциемия, непроизвольное сокращение мышц (тетания) или судороги в грудном возрасте. Двусторонняя нейросенсорная тугоухость может варьировать от легкой до глубокой. Среди почечных аномалий встречаются дисплазия, гипоплазия, аплазия, глюкокортикоид-резистентный нефротический синдром (почечная недостаточность, приводящая к потере большого количества белка в моче).

Синдром Кенни–Каффи

Синдром Кенни–Каффи относится к орфанным заболеваниям, известным как «акроцефалополисиндактилии» (ACPS). Наследуется по аутосомно-доминантному типу. В основе синдрома лежат мутации гена TBCE (1q43–44), вызывающие изменения структуры клеток. Пациенты рождаются с внутриутробной задержкой развития. Врожденные аномалия затрагивают несколько систем организма. Клинически это проявляется пропорциональной карликовостью, маленьким лицом и выпуклым лбом, акроцефалией (высокий конический череп вследствие преждевременного заращения черепных швов), синдактилиями или полидактилиями.

Другие симптомы включат в себя аномалии органа зрения, приступы тетании, связанные с гипоПТ. Костные полости и каналы всех костей сужены (медуллярный стеноз) при нормальном или утолщенном корковом веществе. В анализе крови выявляют гипокальциемию и гиперфосфатемию [17].

Синдром Кенни–Каффи типа 2

Синдром Кенни–Каффи типа 2 (KCS2) является чрезвычайно редкой патологией скелета, вызванной мутацией в гене FAM111A, с аутосомно-доминантным типом наследования.

Дети рождаются малорослые и с низкой массой тела. Голова гидроцефальной формы, лоб выпуклый, микрофтальмия. Характерным является утолщение трубчатых костей и остеосклероз.

Гипокальцимические судороги могут выявляться уже в периоде новорожденности, которые связаны с гипоПТ [18].

Синдром Саньяда–Сакати

Синдром Саньяда–Сакати (синдром HRD, hypopara­thyroidism/retarda­tion/dysmorphism) известен также как акроцефалополисиндактилия III типа. Этот синдром вызван дефектом гена 1q.42-q.43. Хотя синдром Саньяда–Сакати имеет один и тот же локус с аутосомно-рецессивной формой синдрома Кенни–Каффи, пациенты при последнем отличаются нормальным интеллектом и скелетными особенностями.

Синдром характеризуется внутри­утробной задержкой роста, микроцефалией. Лицо вытянутое, узкое, глаза глубоко посажены, нос клювовидный, уши большие и висящие, губы тонкие, переносица плоская, микрогнатия, длинный фильтр. Задержка умственного развития легкая или умеренно выражена.

Кроме того, при синдроме Саньяда–Сакати нарушается развитие костной системы: деформации рук и ног, короткие пальцы (брахидактилия), полидактилия, слаборазвитость костей голени и аномалии бедренных костей. Дети рождаются с врожденными пороками сердца и глаз. У некоторых выявляли дефекты формирования сосудов (извилистость сосудов сетчатки, верхней брыжеечной артерии), помутнение роговицы.

Врожденный гипоПТ проявляется рано тетанией или повышенной судорожной готовностью. Пациенты значительно отстают в росте [19].

Окончание статьи читайте в следующем номере

В. В. Смирнов¹, доктор медицинских наук, профессор
П. Н. Владимирова

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: [email protected]

Гипопаратиреоз в детском и подростковом возрасте (часть 1) В. В. Смирнов, П. Н. Владимирова
Для цитирования:  Лечащий врач № 6/2018; Номера страниц в выпуске: 49-53
Теги: щитовидная железа, эндокринные заболевания, органы-мишени, кальций

Гипопаратиреоз: современное представление о заболевании и новые методы лечения | Гребенникова

1. Bilezikian JP, Khan A, Potts JT, Jr., et al. Hypoparathyroidism in the adult: epidemiology, diagnosis, pathophysiology, target-organ involvement, treatment, and challenges for future research. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2317-2337. doi: 10.1002/jbmr.483.

2. Abate EG, Clarke BL. Review of hypoparathyroidism. Front Endocrinol (Lausanne). 2016;7:172. doi: 10.3389/fendo.2016.00172.

3. Hadker N, Egan J, Sanders J, et al. Understanding the burden of illness associated with hypoparathyroidism reported among patients in the PARADOX study. Endocr Pract. 2014;20(7):671-679. doi: 10.4158/EP13328.OR.

4. Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L, Rejnmark L. Postsurgical hypoparathyroidism – risk of fractures, psychiatric diseases, cancer, cataract, and infections. J Bone Miner Res. 2014;29(11):2504-2510. doi: 10.1002/jbmr.2273.

5. Clarke BL, Brown EM, Collins MT, et al. Epidemiology and diagnosis of hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(6):2284-2299. doi: 10.1210/jc.2015-3908.

6. Powers J, Joy K, Ruscio A, Lagast H. Prevalence and incidence of hypoparathyroidism in the United States using a large claims database. J Bone Miner Res. 2013;28(12): 2570-2576. doi: 10.1002/jbmr.2004.

7. Hauch A, Al-Qurayshi Z, Randolph G, Kandil E. Total thyroidectomy is associated with increased risk of complications for low- and high-volume surgeons. Ann Surg Oncol. 2014; 21(12):3844-3852. doi: 10.1245/s10434-014-3846-8.

8. Кузнецов Н.С., Симакина О.В., Ким И.В. Предикторы послеоперационного гипопаратиреоза после тиреоидэктомии и методы его лечения. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. – 2012. – Т. 8. – №2. – С. 20–30. [Kuznetsov NS, Simakina OV, Kim IV. Predictors of postoperative hypoparathyroidism after thyroidectomy and methods of treatment. Clinical and experimental thyroidology. 2012; 8(2):20-30. (In Russ.)]. doi: 10.14341/ket20128220-30.

9. Stack BC Jr, Bimston DN, Bodenner DL, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Disease state clinical review: postoperative hypoparathyroidism – definitions and management. Endocr Pract. 2015;21(6):674-685. doi: 10.4158/EP14462.DSC.

10. Cirocchi R, Trastulli S, Randolph J, et al. Total or near-total thyroidectomy versus subtotal thyroidectomy for multinodular non-toxic goitre in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(8):CD010370. doi: 10.1002/14651858.CD010370.pub2.

11. Ritter K, Elfenbein D, Schneider DF, et al. Hypoparathyroidism after total thyroidectomy: incidence and resolution. J Surg Res. 2015;197(2):348-353. doi: 10.1016/j.jss.2015.04.059.

12. Bollerslev J, Rejnmark L, Marcocci C, et al. European Society of Endocrinology clinical guideline: treatment of chronic hypoparathyroidism in adults. Eur J Endocrinol. 2015; 173(2):G1-20. doi: 10.1530/EJE-15-0628.

13. Kirkby-Bott J, Markogiannakis H, Skandarajah A, et al. Preoperative vitamin D deficiency predicts postoperative hypocalcemia after total thyroidectomy. World J Surg. 2011;35(2):324-330. doi: 10.1007/s00268-010-0872-y.

14. Erbil Y, Barbaros U, Temel B, et al. The impact of age, vitamin D(3) level, and incidental parathyroidectomy on postoperative hypocalcemia after total or near total thyroidectomy. Am J Surg. 2009;197(4):439-446. doi: 10.1016/j.amjsurg.2008.01.032.

15. Sam AH, Dhillo WS, Donaldson M, et al. Serum parathyroid hormone is not an accurate predictor of postthyroidectomy hypocalcemia in vitamin D – deficient patients: a pilot study. Clin Chem. 2011;57(8):1206-1207. doi: 10.1373/clinchem.2011.162909.

16. Marcocci C, Bollerslev J, Khan AA, Shoback DM. Medical management of primary hyperparathyroidism: proceedings of the fourth international workshop on the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3607-3618. doi: 10.1210/jc.2014-1417.

17. Орлова Е.М., Созаева Л.С., Маказан Н.В. Гипопаратиреоз у детей: клинические варианты, современная диагностика и лечение (лекция для врачей). // Доктор.Ру. – 2014. – Т. 11. – №99. – С. 27-30. [Orlova EM, Sozaeva LS, Makazan NV. Hypoparathyroidism in children: clinical forms, modern diagnosis, and treatment lecture for doctors. Doctor Ru. 2014;11(99):27-30. (In Russ.)].

18. Page C, Strunski V. Parathyroid risk in total thyroidectomy for bilateral, benign, multinodular goitre: report of 351 surgical cases. J Laryngol Otol. 2007;121(3):237-241.

19. doi: 10.1017/S0022215106003501.

20. Shoback D. Clinical practice. Hypoparathyroidism. N Engl J Med. 2008;359(4):391-403. doi: 10.1056/NEJMcp0803050.

21. Schaaf M, Payne CA. Effect of diphenylhydantoin and phenobarbital on overt and latent tetany. N Engl J Med. 1966;274(22):1228-1233. doi: 10.1056/NEJM196606022742203.

22. Hoffman E. The Chvostek sign; a clinical study. Am J Surg. 1958;96(1):33-37.

23. Fonseca OA, Calverley JR. Neurological manifestations of hypoparathyroidism. Arch Intern Med. 1967;120(2):202-206.

24. Ballane GT, Sfeir JG, Dakik HA, et al. Use of recombinant human parathyroid hormone in hypocalcemic cardiomyopathy. Eur J Endocrinol. 2012;166(6):1113-1120. doi: 10.1530/EJE-11-1094.

25. Mitchell DM, Regan S, Cooley MR, et al. Long-term follow-up of patients with hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(12):4507-4514. doi: 10.1210/jc.2012-1808.

26. Minisola S, Dionisi S, Pacitti MT, et al. Gender differences in serum markers of bone resorption in healthy subjects and patients with disorders affecting bone. Osteoporos Int. 2002;13(2):171-175.

27. Christen P, Ito K, Muller R, et al. Patient-specific bone modelling and remodelling simulation of hypoparathyroidism based on human iliac crest biopsies. J Biomech. 2012;45(14): 2411-2416. doi: 10.1016/j.jbiomech.2012.06.031.

28. Rubin MR, Dempster DW, Zhou H, et al. Dynamic and structural properties of the skeleton in hypoparathyroidism. J Bone Miner Res. 2008;23(12):2018-2024. doi: 10.1359/jbmr.080803.

29. Cusano NE, Rubin MR, Irani D, et al. Use of parathyroid hormone in hypoparathyroidism. J Endocrinol Invest. 2013;36(11):1121-1127. doi: 10.1007/bf03346763.

30. Arlt W, Fremerey C, Callies F, et al. Well-being, mood and calcium homeostasis in patients with hypoparathyroidism receiving standard treatment with calcium and vitamin D. Eur J Endocrinol. 2002;146(2):215-222. doi: 10.1530/eje.0.1460215.

31. Lourida I, Thompson-Coon J, Dickens CM, et al. Parathyroid hormone, cognitive function and dementia: a systematic review. PLoS One. 2015;10(5):e0127574. doi: 10.1371/journal.pone.0127574.

32. Nikiforuk G, Fraser D, Poyton HG, McKendry JB. Calcific bridging of dental pulp caused by iatrogenic hypercalcemia. Report of a case. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1981; 51(3):317-319.

33. Bilezikian JP, Brandi ML, Cusano NE, et al. Management of hypoparathyroidism: present and future. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(6):2313-2324. doi: 10.1210/jc.2015-3910.

34. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007; 357(3):266-281. DOI: 10.1056/NEJMra070553.

35. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Падения – важная социальная проблема пожилых людей. Основные механизмы развития и пути предупреждения. // РМЖ. – 2009. – Т. 17. – №24. – С. 1614-1619. [Belaya ZE, Rozhinskaya LY. Padeniya – vazhnaya sotsial'naya problemapozhilykh lyudei. Osnovnye mekhanizmy razvitiya i puti preduprezhdeniya. Russian medical journal. 2009;17(24):1614-1619. (In Russ.)].

36. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых. // Проблемы эндокринологии. – 2016. – Т. 62. – №4. – С. 60-84. [PigarovaEA, Rozhinskaya LY, Belaya JE, et al. Russian Association of Endocrinologists recommendations for diagnosis, treatment and prevention of vitamin D deficiency in adults. Problems of Endocrinology. 2016;62(4):60-84. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201662460-84.

37. Garrahy A, Murphy MS, Sheahan P. Impact of postoperative magnesium levels on early hypocalcemia and permanent hypoparathyroidism after thyroidectomy. Head Neck. 2016;38(4):613-619. doi: 10.1002/hed.23937.

38. Cusano NE, Rubin MR, Bilezikian JP. Parathyreoid hormone therapy for hypoparathyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(1):47-55. doi: 10.1016/j.beem.2014.09.001.

39. Brandi ML, Bilezikian JP, Shoback D, et al. Management of hypoparathyroidism: summary statement and guidelines. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(6):2273-2283. doi: 10.1210/jc.2015-3907.

40. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Анаболическая терапия остеопороза. Терипаратид: эффективность, безопасность и область применения. // Остеопороз и остеопатии. – 2013. – Т. 16. – №2. – С. 32-40. [Belaya ZhE, Rozhinskaya LY. Anabolicheskaya terapiya osteoporoza.Teriparatid: effektivnost', bezopasnost' i oblast' primeneniya. Osteoporosis and osteopathy. 2013;16(2):32-40. (In Russ.)]. doi: 10.14341/osteo2013232-40.

41. Гребенникова Т.А., Ларина И.И., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Клинический случай применения терипаратида для лечения послеоперационного гипопаратиреоза с неконтролируемой гипокальциемией в сочетании с тяжелым остеопорозом. // Остеопороз и остеопатии. – 2016. – Т. 19. – №3. – С. 37–40. [Grebennikova TA, Larina II, Belaya ZhE, Rozhinskaya LY. Clinical case of teriparatide use for the treatment of postoperative hypoparathyroidism with uncontrolled hypocalcemia combined with severe osteoporosis. Osteoporosis and osteopathy.2016;19(3):37-40. (In Russ.)]. doi: 10.14341/osteo2016337-40.

42. Winer KK, Yanovski JA, Sarani B, Cutler GB, Jr. A randomized, cross-over trial of once-daily versus twice-daily parathyroid hormone 1-34 in treatment of hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(10):3480-3486. doi: 10.1210/jcem.83.10.5185.

43. Winer KK, Ko CW, Reynolds JC, et al. Long-term treatment of hypoparathyroidism: a randomized controlled study comparing parathyroid hormone-(1-34) versus calcitriol and calcium. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(9):4214-4220. doi: 10.1210/jc.2002-021736.

44. Winer KK, Sinaii N, Reynolds J, et al. Long-term treatment of 12 children with chronic hypoparathyroidism: a randomized trial comparing synthetic human parathyroid hormone 1-34 versus calcitriol and calcium. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95(6):2680-2688. doi: 10.1210/jc.2009-2464.

45. Winer KK, Zhang B, Shrader JA, et al. Synthetic human parathyroid hormone 1-34 replacement therapy: a randomized crossover trial comparing pump versus injections in the treatment of chronic hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2):391-399. doi: 10.1210/jc.2011-1908.

46. Winer KK, Fulton KA, Albert PS, Cutler GB, Jr. Effects of pump versus twice-daily injection delivery of synthetic parathyroid hormone 1-34 in children with severe congenital hypoparathyroidism. J Pediatr. 2014;165(3):556-563 e551. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.04.060.

47. Natpara [package insert]. Bedminster, NJ: NPS Pharmaceuticals, Inc; 2015. Available on: http://ir.npsp.com/releasedetail.cfm?releaseid=892722.

48. Clarke BL, Kay Berg J, Fox J, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous recombinant parathyroid hormone (1-84) in patients with hypoparathyroidism: an open-label, single-dose, phase I study. Clin Ther. 2014;36(5):722-736. doi: 10.1016/j.clinthera.2014.04.001.

49. Wang H, Liu J, Yin Y, et al. Recombinant human parathyroid hormone related protein 1-34 and 1-84 and their roles in osteoporosis treatment. PLoS One. 2014;9(2):e88237. doi: 10.1371/journal.pone.0088237.

50. Sikjaer T, Amstrup AK, Rolighed L, et al. PTH(1-84) replacement therapy in hypoparathyroidism: a randomized controlled trial on pharmacokinetic and dynamic effects after 6 months of treatment. J Bone Miner Res. 2013;28(10): 2232-2243. doi: 10.1002/jbmr.1964.

51. Rubin MR, Sliney J, Jr., McMahon DJ, et al. Therapy of hypoparathyroidism with intact parathyroid hormone. Osteoporos Int. 2010;21(11):1927-1934. doi: 10.1007/s00198-009-1149-x.

52. Sikjaer T, Rejnmark L, Rolighed L, et al. The effect of adding PTH(1-84) to conventional treatment of hypoparathyroidism: a randomized, placebo-controlled study. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2358-2370. doi: 10.1002/jbmr.470.

53. Cusano NE, Rubin MR, McMahon DJ, et al. Therapy of hypoparathyroidism with PTH(1-84): a prospective four-year investigation of efficacy and safety. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):137-144. doi: 10.1210/jc.2012-2984.

54. Rubin MR, Dempster DW, Sliney J, Jr., et al. PTH(1-84) administration reverses abnormal bone-remodeling dynamics and structure in hypoparathyroidism. J Bone Miner Res. 2011;26(11):2727-2736. doi: 10.1002/jbmr.452.

55. Mannstadt M, Clarke BL, Vokes T, et al. Efficacy and safety of recombinant human parathyroid hormone (1–84) in hypoparathyroidism (REPLACE): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(4):275-283. doi: 10.1016/s2213-8587(13)70106-2.

56. Sikjaer T, Rolighed L, Hess A, et al. Effects of PTH(1–84) therapy on muscle function and quality of life in hypoparathyroidism: results from a randomized controlled trial. Osteoporos Int. 2014;25(6):1717-1726. doi: 10.1007/s00198-014-2677-6.

57. Cusano NE, Rubin MR, McMahon DJ, et al. PTH(1–84) is associated with improved quality of life in hypoparathyroidism through 5 years of therapy. J Clin Endocr Metab. 2014;99(10):3694-3699. doi: 10.1210/jc.2014-2267.

58. Andrews EB, Gilsenan AW, Midkiff K, et al. The US postmarketing surveillance study of adult osteosarcoma and teriparatide: Study design and findings from the first 7 years. J Bone Miner Res. 2012;27(12):2429-2437. doi: 10.1002/jbmr.1768.

59. Cipriani C, Irani D, Bilezikian JP. Safety of osteoanabolic therapy: a decade of experience. J Bone Miner Res. 2012;27(12):2419-2428. doi: 10.1002/jbmr.1800.

60. Lakatos P, Bajnok L, Lagast H, Valkusz Z. An open-label extension study of parathyroid hormone RHPTH(1-84) in adults with hypoparathyroidism. Endocr Pract. 2016;22(5): 523-532. doi: 10.4158/EP15936.OR.

Лечение нарушений фосфорно-кальциевого обмена – узнать об услуге, записаться на приём. Сеть клиник МЕДСИ в Нижневартовске

Некоторые пациенты ошибочно считают, что устранить имеющиеся нарушения, особенно связанные с недостатком кальция и фосфора, можно путем правильного питания и приема витаминных комплексов. Но это не так! Содержание ценных веществ в плазме крови, костях и клетках организма регулируется с помощью очень сложной системы, в которую включен целый ряд гормонов. При уже сформированных патологиях повлиять на состав крови (наличие в нем определенных минералов) исключительно путем изменения рациона и введения в него комплекса необходимых микро- и макроэлементов почти невозможно.

Поэтому эффективное лечение может быть назначено только врачом, которое зачастую включает назначение препаратов.

Они принимаются с целью:

• Улучшения состояния тканей (в том числе костных)
• Устранения имеющихся симптомов заболеваний
• Налаживания всех обменных процессов в организме

Важно! Медикаментозная терапия проводится с постоянным контролем всех основных показателей крови, а также основных симптомов нарушений. За пациентом регулярно наблюдает эндокринолог.

Следует понимать, что лечение во многом зависит и от причины, которая спровоцировала развитие той или иной патологии. Если в организме пациента обнаружено новообразование, то оно должно быть удалено. Для решения такой задачи привлекаются хирурги-онкологи и другие специалисты. Они выполняют необходимое вмешательство и вместе с другими врачами обеспечивают полноценное восстановление больного.

Важно осознавать, что профилактика нарушений фосфорно-кальциевого обмена всегда является более простой и доступной, чем терапия, и начинать ее следует как можно раньше.

Первые мероприятия проводятся уже во время беременности и заключаются в:

• Подборе оптимального рациона питания, который исключит риски возникновения дефицита важных минеральных веществ и витаминов
• Полном отказе от вредных привычек, которые приводят к интоксикации организма
• Предотвращении контактов с различными токсическими веществами (некоторыми лекарственными препаратами, пестицидами и химикатами)
• Достаточном уровне физической нагрузки. Обязательными являются прогулки на свежем воздухе и простые упражнения
• Соблюдение оптимального режима дня с минимум 8-часовым полноценным отдыхом
• Профилактическом приеме витамина D (при наличии показаний)

Особого внимания заслуживает и профилактика у детей и подростков. Она заключается в следующих мероприятиях:

• Грудном вскармливании новорожденных
• Правильном введении прикорма
• Ежедневных прогулках на свежем воздухе
• Водных процедурах
• Массаже и гимнастике

При необходимости детям и подросткам назначаются поливитаминные и минеральные комплексы.

Важно! Любые назначения должны выдаваться исключительно врачом, особенно, если они касаются приема определенных лекарственных препаратов и биологически-активных добавок.

Детская гипокальциемия: история болезни, патофизиология, этиология

Автор

Йоганги Малхотра, доктор медицины Доцент кафедры педиатрии, отделение неонатологии, Медицинский колледж Альберта Эйнштейна; Лечащий неонатолог, Госпиталь Монтефиоре Нью-Рошель

Йоганги Малхотра, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии, Американское педиатрическое общество, Перинатальная ассоциация штата Нью-Йорк

Раскрытие информации: не раскрывать.

Соавтор (ы)

Дебора Э. Кэмпбелл, доктор медицины, FAAP Профессор педиатрии, Медицинский колледж Альберта Эйнштейна; Заведующий отделением неонатологии детской больницы в Монтефиоре

Дебора Э. Кэмпбелл, доктор медицинских наук, FAAP является членом следующих медицинских обществ: Академическая педиатрическая ассоциация, Американская академия педиатрии, Американская медицинская ассоциация, Американское педиатрическое общество, Национальная перинатальная ассоциация, Нью-Йорк. Йоркская медицинская академия

Раскрытие: нечего раскрывать.

Главный редактор

Sasigarn A. Bowden, MD Адъюнкт-профессор педиатрии, отделение детской эндокринологии, метаболизма и диабета, кафедра педиатрии, Медицинский колледж государственного университета Огайо; Детский эндокринолог, младший директор программы стипендий, отделение эндокринологии, Общенациональная детская больница; Аффилированный факультет / главный исследователь, Центр клинических трансляционных исследований, Научно-исследовательский институт Национальной детской больницы

Сасигарн А. Боуден, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского общества исследований костей и минералов, Центрального педиатрического общества Огайо, Эндокринного общества, Международное общество педиатрического и подросткового диабета, Педиатрическое эндокринное общество, Общество педиатрических исследований

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Благодарности

Джордж П. Хрусос, доктор медицины, FAAP, MACP, MACE, FRCP (Лондон) Профессор и заведующий кафедрой первой педиатрии Медицинской школы Афинского университета Детской больницы Святой Софии, Греция; Кафедра ЮНЕСКО по охране здоровья подростков, Афинский университет, Греция

Джордж П. Хрусос, доктор медицины, FAAP, MACP, MACE, FRCP (Лондон) является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии, Американский колледж эндокринологии, Американский колледж врачей, Американское педиатрическое общество, Американское общество клинических исследований. , Ассоциация американских врачей, Общество эндокринологов, Общество педиатрических эндокринологов и Общество педиатрических исследований

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Роберт Дж. Ферри-младший, доктор медицины Ле Бонер Кафедра передового опыта в области эндокринологии, профессор и руководитель отделения детской эндокринологии и метаболизма, кафедра педиатрии, Научный центр здравоохранения Университета Теннесси

Роберт Дж. Ферри-младший, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии педиатрии, Американской диабетической ассоциации, Американской медицинской ассоциации, Эндокринного общества, Педиатрического эндокринного общества, Общества педиатрических исследований и Техасского педиатрического общества

.

Раскрытие информации: Eli Lilly & Co Грант / исследовательские фонды Исследователь; MacroGenics, Inc Грант / исследовательские фонды Исследователь; Ipsen, SA (ранее Tercica, Inc.) Грант / исследовательские фонды Исследователь; НовоНордиск С.А. Грант / исследовательские фонды Исследователь; Грант Диамида / исследовательские фонды Исследователь; Грант Бристол-Майерс-Сквибб / исследовательские фонды Другое; Амилин Другой; Pfizer Грант / исследовательские фонды Другое; Грант Такеда / исследовательские фонды Прочее

Абхай Сингхал, доктор медицины Доцент кафедры педиатрии, отделение неонатологии, Медицинский факультет Университета Индианы

Абхай Сингхал, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Сунил Синха, доктор медицины Доцент, отделение детской эндокринологии и метаболизма, кафедра педиатрии, Научный центр здравоохранения Университета Теннесси

Сунил Синха, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии педиатрии, Американской ассоциации клинических эндокринологов, Общества эндокринологов и Общества педиатрических эндокринологов

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Томас А. Уилсон, доктор медицины Профессор клинической педиатрии, руководитель и программный директор, отделение детской эндокринологии, отделение педиатрии, Медицинский факультет Медицинского центра Университета Стони Брук

Томас А. Уилсон, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Endocrine Society, Pediatric Endocrine Society и Phi Beta Kappa

.

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Мэри Л. Виндл, PharmD Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Отчет о клиническом случае: Детская гипокальциемия: постановка диагноза

CMAJ. 2007 Dec 4; 177 (12): 1494–1497.

История болезни преподавателей

Отделение педиатрии, Детская больница Альберты, Калгари, Альта.

Copyright © 2007 Канадская медицинская ассоциация или ее лицензиары. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Случай 1: Двухлетний мальчик из Северной Африки был доставлен в нашу больницу из-за отсутствия развития зубов и невозможности ходить. Пациент выглядел хорошо упитанным и довольным. Его индекс массы тела составлял 19,1 кг / м 2 ² (90-й процентиль), он был ростом 86 см (25-й процентиль) и весил 13,6 кг (75-й процентиль). При пальпации конечностей пациента были обнаружены выступающие расширенные дистальные области лучевой кости, плечевые кости и бедра. Результат теста на общий кальций сыворотки составил 1,4 (норма 2.1–2,6) ммоль / л.

Случай 2: Шестилетний мальчик поступил с твердыми узловыми повреждениями кожи на туловище. Пациент был невысокого роста (<3-го процентиля), имел небольшую задержку развития и ожирение. Поскольку биопсия кожи показала подкожный кальциноз, его общий уровень кальция в сыворотке был измерен и составил 1,3 ммоль / л.

Случай 3: 12-летний мальчик обратился с беспокойством по поводу периодического онемения конечностей. Он сообщил, что у него был 1 эпизод, когда он «потерял контроль» над своей правой ногой и упал.Компьютерная томография показала обызвествление базальных ганглиев. Его общий уровень кальция в сыворотке был 1,5 ммоль / л.

Эпидемиологические данные о детской гипокальциемии ограничены, а наиболее частые причины зависят от стадии развития. Например, частота неонатальной гипокальциемии может достигать 50% у младенцев, рожденных от матерей с диабетом. ² Существуют также повышенные риски, хотя и более умеренные, связанные с зимними и весенними родами, продолжительным грудным вскармливанием, более низким социально-экономическим статусом и низким потреблением витамина D матерью во время беременности. ² Все дети предпубертатного возраста африканского, азиатского и ближневосточного происхождения имеют повышенный риск гипокальциемии из-за неэффективного образования предшественников витамина D в пигментированной коже. ³

Гипокальциемия у детей может протекать бессимптомно или может иметь широкий спектр признаков и симптомов (). Поскольку очень молодые пациенты не могут точно выразить симптомы, они чаще проявляют такие признаки, как слабость, проблемы с кормлением, лицевые спазмы, нервозность или судороги. ² Кроме того, могут быть идентифицированы особенности состояний, которые, как известно, связаны с гипокальциемией ().

Есть несколько причин гипокальциемии у детей; таким образом, диагностика должна осуществляться на систематической основе. К счастью, врачи первичного звена могут использовать широко доступные лабораторные тесты, чтобы начать диагностический процесс. Поскольку детская гипокальциемия может представлять собой первое проявление генетического заболевания, окончательный диагноз может в конечном итоге потребовать дальнейшего тестирования в специализированном центре.

В нормальных условиях гомеостаз кальция поддерживает уровни общего кальция в узком диапазоне 2,1–2,6 ммоль / л (ионизированный кальций 1,0–1,3 ммоль / л). ¹ Первым шагом в поддержании здорового баланса кальция является адекватное потребление кальция с пищей. Нормальное потребление грудного молока или детской смеси обеспечивает соответствующее возрасту количество кальция. Детям старшего возраста требуется сбалансированная диета, обеспечивающая 500 мг (дети в возрасте 1–3 лет), 800 мг (4–8 лет) или 1300 мг (> 8 лет) кальция в день.Одна чашка молока содержит около 300 мг кальция. ⁴

Гомеостаз кальция зависит от множества взаимодействующих систем органов (). Паращитовидные железы чувствуют гипокальциемию через мембраносвязанные рецепторы и быстро вырабатывают паратироидный гормон. [Высвобождение паратиреоидного гормона требует адекватного уровня магния.] После высвобождения гормон способствует переходу от сеткообразования к костной резорбции с высвобождением кальция. В почках паратироидный гормон стимулирует удержание кальция в моче и усиливает почечную активацию мощного 1,25-дигидроксивитамина D, основная роль которого заключается в увеличении всасывания кальция в кишечнике.Для образования 1,25-дигидроксивитамина D требуется достаточное количество витамина-предшественника D из рациона или воздействия УФ-излучения. Наконец, нормализация кальция приводит к подавлению секреции паратиреоидного гормона. ⁵

Рисунок 1: Обзор гомеостаза кальция.

Большинство детских эндокринологов используют группу исследований для создания снимка гомеостаза кальция с целью диагностики гипокальциемии (). Этот подход позволяет определить уровень каждого минерала или фермента по отношению к другим.Это контрастирует с пошаговыми исследованиями, подразумеваемыми некоторыми алгоритмами из учебников.

После подтверждения гипокальциемии и получения результатов панели, результат можно интерпретировать в их физиологическом контексте ().

Рисунок 2: Подход к интерпретации результатов педиатрической панели кальция в контексте гипокальциемии. * Справочные значения зависят от возраста. † Референсные значения зависят от лаборатории и анализа.

Применение диагностического подхода

Случай 1: У этого пациента был обнаружен низкий уровень сывороточного кальция, фосфата и 25-гидроксивитамина D, а также высокий уровень паратироидного гормона.

Сочетание факторов, включая этническую принадлежность пациента, низкое потребление молока и результаты его медицинского обследования, повысило вероятность развития рахита, вызванного дефицитом витамина D. Результаты лабораторных исследований подтвердили этот диагноз.

Случай 2: Сыворотка второго пациента содержала высокий уровень фосфата и очень высокий уровень паратироидного гормона. Результаты тестов также показали нормальный уровень 25-гидроксивитамина D и высокое соотношение кальция и креатинина в моче.

Лабораторный профиль, соответствующий гипопаратиреозу, за исключением высокого уровня паратиреоидного гормона, подтверждает диагноз псевдогипопаратиреоза. У этого пациента также были низкий рост, ожирение, круглое лицо и брахидактилия четвертого и пятого пальцев. Все это признаки наследственной остеодистрофии Олбрайт, заболевания, при котором наследственная по материнской линии мутированная копия гена GNAS1 приводит к устойчивости к паратиреоидным гормонам.

Случай 3: У этого пациента был высокий уровень фосфата, но нормальный уровень магния и паратиреоидного гормона

Результаты лабораторных исследований подтвердили диагноз гипопаратиреоза.Последующее генетическое исследование выявило редкую активирующую мутацию рецептора кальция. Эта мутация заставляет рецептор неправильно воспринимать низкий уровень кальция как нормальный.

Учебные пункты

После постановки диагноза гипокальциемии систематическое обследование, которое включает в себя набор анализов крови, может помочь разобраться в том, что в противном случае могло бы быть запутанной клинической картиной. Гипокальциемия у детей может быть ранним проявлением генетического синдрома, и систематический подход может облегчить направление к специалистам для окончательного диагноза и лечения.

Джонатан Дорант, бакалавр медицинских наук Даниэль Пако, доктор медицины, отделение педиатрии, Детская больница Альберты, Калгари, Альта.

Сноски

Эта статья прошла рецензирование.

Конкурирующие интересы: Не заявлены.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Круз К. Витамин D и паращитовидная железа. В: Ранке М.Б., редактор. Диагностика эндокринной функции у детей и подростков . 3-е изд. Базель (Швейцария): Каргер; 2003. с. 240.

2.Даймонд-младший Фрэнк Б., Рут А.В. Детская эндокринология. В: Сперлинг М.А., редактор. Детская эндокринология . 2-е изд. Филадельфия: Сондерс; 2002. с. 97.

3. Первичная недостаточность витамина D у детей. Drug Ther Bull 2006; 44: 12-6. [PubMed]

5. Spiegel AM. Паратриоидные железы, гиперкальциемия и гипокальциемия. В: Goldman L, Ausiello D, editors . Сесил учебник медицины . 22-е изд. Филадельфия: W.B. Сондерс; 2004.

Гипокальциемия у младенцев и детей

Нарушения гомеостаза кальция и фосфора. Gertner JM.
Pediatr Clin North Am. 1990; 37
: 1441–
1465 OpenUrlPubMed

Клинический обзор 69: Оценка гипокальциемии у детей и взрослых . Гиз Т.А., Манди ГР.
J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80
: 1473–
1478 OpenUrlCrossRefPubMed

Неонатальная гипокальциемия: лечить или не лечить? Mimouni F, Tsang RC.
J Am Coll Nutr. 1994; 13
: 408–
415 OpenUrlPubMed

Исследование гипокальциемии и рахита. Сингх Дж., Могхал Н., Пирс С.Х., Читэм Т.
Arch Dis Child. 2003; 88
: 403–
407 OpenUrlAbstract / FREE Полный текст

Учебник по метаболическим заболеваниям костей и нарушениям минерального обмена. 6-е изд. Фавус MJ, изд. Вашингтон, округ Колумбия: Американское общество исследований костных минералов; 2006

Примерно 99% всего кальция в организме (Ca) находится в форме кристаллов гидроксиапатита в скелете; оставшийся 1% находится во внеклеточной жидкости. Около 50% Ca в циркулирующей крови находится в свободной ионизированной форме, 40% связано с белком (преимущественно с альбумином) и 10% образует комплекс с анионами (например, цитратом).Это фракция ионизированного кальция в плазме (iCa), которая является биологически активной, и ее концентрация строго контролируется.

Концентрация Са в крови указывается в различных единицах: мг / дл, ммоль / л и мэкв / л. Поскольку Са встречается у человека как двухвалентный катион, коэффициент преобразования между ммоль / л и мэкв / л равен 2; то есть 1 ммоль / л = 2 мэкв / л. Поскольку молекулярная масса Са составляет приблизительно 40, коэффициент преобразования между ммоль / л и мг / дл равен 4; то есть 1 ммоль / л = 4,0 мг / дл. Например, значение 9.0 мг / дл эквивалентно 2,25 ммоль / л или 4,5 мэкв / л. Несмотря на то, что фракция iCa является биологически важным компонентом, чаще всего измеряется общий сывороточный Са. Значения iCa следует определять при подозрении на нарушение гомеостаза Ca. iCa измеряется…

Гипокальциемия | Бостонская детская больница

Обзор

Гипокальциемия — это состояние, при котором в крови ребенка слишком мало кальция. Распространенная форма гипокальциемии у младенцев называется неонатальной гипокальциемией.Это состояние может возникать в разное время по разным причинам:

• ранняя гипокальциемия — возникает в первые три дня жизни
• поздняя гипокальциемия — развивается между пятым и десятым днями жизни, обычно после нескольких дней кормления смесями

Как Бостонская детская больница приближается к гипокальциемии

Если у вашего ребенка гипокальциемия, он, скорее всего, проведет некоторое время в нашем отделении интенсивной терапии новорожденных (NICU), где его питание будет тщательно контролироваться.Многие младенцы в отделении интенсивной терапии получают необходимые жидкости и электролиты через трубку в вене, которая называется внутривенной (IV) жидкостью. Некоторым младенцам может потребоваться специальный препарат, называемый парентеральным питанием, который содержит питательные вещества, которые им необходимы до тех пор, пока они не смогут принимать молоко.

• Содержание жидкости для внутривенного введения и постоянного питания тщательно рассчитывается для каждого ребенка. Калории, белок, жиры и электролиты, включая натрий, калий, хлорид, магний и кальций, являются важными компонентами.
• Младенцам необходимы калории, белок и жиры для нормального роста и развития. Жидкости, электролиты и витамины необходимы для правильного функционирования ее тела.
• Анализы крови помогают определить, сколько каждого компонента необходимо ребенку, и количество каждого питательного вещества может быть соответственно увеличено или уменьшено.
• Мы будем регулярно взвешивать вашего ребенка и контролировать его диурез.

Что вызывает гипокальциемию?

Причины ранней гипокальциемии неизвестны, в то время как поздняя гипокальциемия имеет ряд известных причин, связанных, прежде всего, с уровнями кальция и фосфора в организме, а также с функцией гормона паращитовидной железы.

Каковы симптомы гипокальциемии?

Симптомы гипокальциемии у новорожденных могут не проявляться. Ниже приведены наиболее частые симптомы гипокальциемии:

• раздражительность
• мышечные подергивания
• дрожь
• толчки
• плохое кормление
• летаргия
• изъятия

Семейная детская больница Университета Айовы Стед

Джон А.Widness, MD
Статус экспертной оценки: внутренняя экспертная оценка

определение:

Концентрация ионизированного кальция в плазме <3 мг / дл (0,75 ммоль / л).

Младенцы группы риска:

• недоношенные
• новорожденных от диабетической матери
• Младенцы с асфиксией при рождении Младенцы с некоторыми врожденными, генетическими и гормональными нарушениями

Классификация по возрасту начала:

• Ранние сроки: у недоношенных детей, получавших бикарбонат натрия для лечения метаболического ацидоза, риск наиболее высок в возрасте от 12 до 24 часов.У большинства новорожденных с гипокальциемией без симптомов уровень кальция в сыворотке нормализуется к 72-часовому возрасту с лечением или без него.
• Поздно: через 7 дней младенцы получали смеси с низким содержанием кальция и высоким содержанием фосфора (сегодня редко).
• Очень поздняя остеопения недоношенных: см. Раздел о питании новорожденных.

Симптомы:

крайняя нервозность, судороги (включая апноэ), кровотечение и / или снижение сократимости миокарда.

Обращение:

Лечение младенцев, симптомы которых, как считается, вызваны гипокальциемией, следует начинать как можно скорее.Лечение бессимптомных младенцев является спорным, поскольку в настоящее время считается, что у подавляющего большинства младенцев это состояние не имеет краткосрочных или долгосрочных эффектов. Тем не менее, некоторые авторитеты рекомендуют лечение низкого уровня кальция.

• После принятия решения о лечении начальное лечение должно составлять от 100 до 200 мг / кг 10% глюконата кальция медленным внутривенным введением. «толчок», то есть в течение не менее 30 минут с последующим непрерывным внутривенным введением. настой 400 мг / кг / сут глюконата кальция. В качестве альтернативы кальций можно вводить в виде медленной инфузии (от 30 до 60 минут) в дозе 100 мг / кг каждые 6 часов.Если используются другие соли кальция, например хлорид кальция, доза будет другая. Глюконат кальция следует вводить через периферическую венозную линию и не вводить с бикарбонатом натрия, диоксином или антибиотиками. Если есть вопрос о совместимости кальция с другими лекарствами, обратитесь в больничную аптеку (6-1849).
• У леченных младенцев уровень ионизированного кальция в плазме следует контролировать каждые 12-24 часа. После того, как уровень кальция нормализовался и были начаты парентеральные и / или энтеральные источники потребления кальция, инфузию кальция следует уменьшить на 50% через 24 часа, а затем прекратить через дополнительные 24 часа, если последующие уровни кальция в плазме крови остаются нормальными, и у пациента нет симптомов.
• Чтобы предотвратить очень позднюю остеопению, которая чаще всего встречается у самых тяжелых и наименее зрелых недоношенных детей, необходима оптимальная энтеральная и парентеральная нутритивная поддержка кальция на долгосрочной основе (см. Разделы по питанию и кормлению новорожденных).

Ссылка:

Salle BL, Delvin E, Glorieux F, David L. Неонатальная гипокальциемия человека. Биол новорожденных 1990; 58: 1: 22-31.

Гипокальциемия у младенцев и детей — Просмотр полного текста

Гипокальциемия определяется как снижение уровня ионизированного кальция в крови до менее 0.95 ммоль / литр.

В некоторых случаях это связано с такими симптомами, как нервно-мышечные нарушения в виде судорог, карпопедальный спазм, паратезия, ларингиоспазм, стридор и т. Д. Кальций циркулирует в кровотоке в трех фракциях: белок, связанный с кальцием, в первую очередь с белком (40 %) и в 50% случаев кальций присутствует в ионизированном состоянии, которое является физиологически активным (Dias, c et al, 2013). Симптоматическая гипокальциемия может возникать при недостаточности витамина D при рахите (недостаточность питания у детей младше двух лет).Это может также произойти при устойчивом к витамину D рахите, например, при почечном рахите из-за неспособности почек синтезировать 1-ОН холекальциферол из 1-25 ди-ОН холекальциферола (активная форма витамина D). В некоторых случаях печень не может синтезировать 25-ОН группу активного 1-25 дигидроксихолекальциферола. В случае мальабсорбции гипокальциемия может возникать из-за недостаточного всасывания кальция и витамина D из желудочно-кишечного тракта.

Симптоматика Ионизированная гипокальциемия описана как раннее событие, связанное с органной дисфункцией у детей, поступивших в отделение интенсивной терапии.Это говорит о том, что гипокальциемия может возникать в связи с другими причинами, кроме упомянутых выше. Сообщалось о случаях сепсиса, шока и в связи с применением противосудорожных средств. Это может произойти при сердечной аритмии и тетании (Khadilkar, V & Khadilkar, V, 2017).

Регулирование кальциевого гемостаза осуществляется двумя основными гормонами: витамином D и паратиреоидным гормоном.

Эти гормоны действуют на три органа-мишени: кишечник, почки и кости.В случаях прогрессирующего рахита с недостаточностью витамина D и в случаях резистентного к витамину D рахита может возникать компенсирующий гиперпаратиреоз (Basatemur & Sutcliffe, 2015) Вопрос исследования: выяснить причины и дифференциальный диагноз гипокальциемии у младенцев и детей, поступивших в Ассютский университет. Детская больница с использованием имеющихся данных из литературы.

Текущая стратегия решения этой проблемы будет описана с использованием алгоритма, охватывающего различные клинические проявления и исследования для достижения окончательного диагноза, руководствуясь (Fukomoto, S. et al, 2008, Pacaud, D & Dawrant, J, 2007, а также Kelly, A & Levine, M, 2013)

Гипокальциемия новорожденных — Педиатрия — Руководства Merck Professional Edition

• Раннее начало: в / в 10% глюконат кальция

• Позднее начало: пероральный кальцитриол или кальций

Гипокальциемия с ранним началом обычно проходит в течение нескольких дней, а у новорожденных без симптомов с уровнем кальция в сыворотке> 7 мг / дл (1.75 ммоль / л) или ионизированный кальций> 3,5 мг / дл (0,88 ммоль / л) редко требуют лечения. Доношенных детей с уровнями <7 мг / дл (1,75 ммоль / л) и недоношенных детей с уровнем кальция <6 мг / дл (<1,5 ммоль / л) следует лечить 200 мг / кг 10% глюконата кальция путем медленной внутривенной инфузии. более 30 минут. Слишком быстрая инфузия может вызвать брадикардию, поэтому во время инфузии следует контролировать частоту сердечных сокращений. Также следует внимательно следить за местом внутривенного вливания, поскольку инфильтрация тканей раствором кальция вызывает раздражение и может вызвать локальное повреждение или некроз тканей.Проявления инфильтрации кальция включают покраснение кожи, кальциноз, некроз или шелушение; может быть повреждение лучевого нерва на запястье.

После острой коррекции гипокальциемии глюконат кальция можно смешивать с поддерживающей внутривенной инфузией и давать постоянно. Начиная с 400 мг / кг / день глюконата кальция, доза может быть постепенно увеличена до 800 мг / кг / день, если необходимо, для предотвращения рецидива. Когда начинается пероральное кормление, в смесь можно добавлять ту же суточную дозу глюконата кальция, если необходимо, путем добавления 10% раствора глюконата кальция в дневную смесь.Добавки обычно требуются всего на несколько дней.

Гипокальциемия с поздним началом Лечение заключается в добавлении кальцитриола или дополнительного кальция к детской смеси до тех пор, пока не будет поддерживаться нормальный уровень кальция; может быть полезна смесь с низким содержанием минералов (в том числе с низким содержанием фосфатов), как для младенцев с нарушением функции почек. Препараты кальция для перорального приема имеют высокое содержание сахарозы, что может привести к диарее у недоношенных детей.

.