222324252627282

Год200120022003200320042005200620072008200

20142011201120202020112020201120201120

Студенческий:

Мужской

Женский

В настоящее время в классе: ПитомникПре-КГр.K12345678

Ищу работу в классе: ПитомникPre-KGr.K12345678

Планируемая дата начала: ОсеньВеснаЛето Немедленно202120222023202420252026

Название нынешней школы:

Тип школы:

Общественный

Частный

Приходский

Обращение за финансовой помощью ?:

Да

№

Не знаю

Кратко опишите академические, спортивные и внеклассные интересы студента:

Адрес проживания:

Город:

Страна: AfghanistanAlbaniaAlgeriaAntigua и BarbudaArgentinaAustraliaAustriaAzerbaijanBahamasBahrainBangladeshBarbadosBelgiumBelizeBermudaBoliviaBosnia-HerzegowinaBotswanaBrazilBrunei DarussalamBulgariaBurmaCameroonCanadaCayman IslandsChileChinaColombiaCosta RicaCroatiaCyprusCzech RepublicCzechiaDenmarkDominican RepublicEcuadorEgyptEl SalvadorEnglandEstoniaEthiopiaFinlandFranceGermanyGhanaGreeceGuamGuatemalaHaitiHondurasHong KongHungaryIcelandIndiaIndonesiaIranIrelandIsraelItalyJamaicaJapanJordanKazakhstanKenyaKuwaitKyrgyzstanLatviaLebanonLiechtensteinLithuaniaLuxembourgMacauMacedoniaMalaysiaMaldivesMaltaMauritiusMexicoMonacoMongoliaMoroccoNamibiaNepalNetherlandsNew ZealandNicaraguaNigeriaNorwayOmanPakistanPanamaPapau Новый GuineaParaguayPeruPhilippinesPolandPortugalPuerto RicoQatarRomaniaRussiaRwandaSaudi ArabiaSenegalSerbiaSingaporeSlovakiaSloveniaSomaliaSouth AfricaSouth KoreaSpainSri LankaSwedenSwitzerlandTaiwanTanzaniaThailandTrinidad & TobagoTurkeyUgandaUkraineUnited Арабские Эмираты Соединенное Королевство Соединенные Штаты Америки Уругвай Венесуэла Вьетнам Замбия Зимбабве

Состояние: Выберите StateAlaskaAlabamaArkansasArizonaAmerican SamoaCaliforniaColoradoConnecticutDC, WashingtonDelawareFloridaFederated Штаты MicronesiaGeorgiaGuamHawaiiIowaIdahoIllinoisIndianaKansasKentuckyLouisianaMassachusettsMarylandMaineMarshall IslandsMichiganMinnesotaMissouriMississippiMontanaNorth CarolinaNorth DakotaNebraskaNew HampshireNew JerseyNew MexicoNevadaNew YorkNorthern Mariana IslandsOhioOklahomaOregonPennsylvaniaPuerto RicoPalauRhode IslandSouth CarolinaSouth DakotaTennesseeTexasUtahVermontVirginiaVirgin IslandsWashingtonWisconsinWest VirginiaWyoming

Почтовый индекс:

(введите «N / A», если не применимо)

Телефон:

Разрешить близлежащим частным школам присылать мне информацию. Поделитесь своей информацией с ближайшими школами на нашем сайте и позвольте им присылать вам брошюры.

Сохраните эти данные и создайте свой профиль пользователя. Создайте собственную учетную запись пользователя, чтобы вам не приходилось повторно вводить пользовательские данные каждый раз, когда вы запрашиваете информацию. Вы также сможете отслеживать свои информационные запросы, получать напоминания о датах подачи заявок и многое другое!

Имя пользователя:

Пароль:

ЗАПРОСИТЬ ИНФОРМАЦИЮ

Лучшие частные школы со специальными программами в Техасе (2021-22)

Школа

Расположение

Классы

Студенты

6039 Churchill Way
Даллас, Техас 75230
(972) 991-6379

: NS-12

| 654 студента

8521 Davis Blvd
North Richland Hills, TX 76182
(817) 427-4888

Классы: K-12

| 74 студента

14333 Fern Drive
Houston, TX 77079
(281) 759-2288

Классы: 6-12

| 61 студент

Sharp Academy

Специальная программа (Христиан)

Добавить для сравнения

(10)

8315 Indiana Ave
Lubbock, TX 79423
(806) 747-4277

Классы: PK-12

| 75 студентов

13051 Whittington Drive
Houston, TX 77077
(281) 496-7900

Классы: PK-12

| 1773 студента

4001 Adelphi Lane
Austin, TX 78727
(512) 331-7806

Классы: PK-7

| 211 студентов

Flint Academy

Специальная программа (христианин)

Добавить для сравнения

(4)

2111 Roosevelt Dr
Arlington, TX 76013
(817) 277-0620

Оценки: PK-12

| 68 студентов

11059 Timberline Rd
Houston, TX 77043
(713) 647-7246

Классы: PK-8

| нет студентов

2550 N Judge Ely Blvd
Abilene, TX 79601
(325) 672-9200

Классы: NS-12

| 380 студентов

9700 Saints Cir
Fort Worth, TX 76108
(817) 560-5700

Классы: PK-12

| 1054 студента

14900 Уайт-поселение-роуд
Форт-Уэрт, Техас 76108
(817) 448-8484

Классы: PK-12

| 25 студентов

9301 Ascension Pkwy
Amarillo, TX 79119
(806) 342-0515

Классы: 6-12

| 175 учеников

7455 Awty School Ln
Houston, TX 77055
(713) 328-5817

Классы: PK-12

| 1717 студентов

975 Mission Springs
San Antonio, TX 78258
(210) 721-4700

Классы: PK-12

| 241 студент

18106 Marsh Ln
Dallas, TX 75287
(972) 662-0665

Классы: K-5

| 25 студентов

3660 Cistercian Road
Irving, TX 75039
(469) 499-5402

Классы: 5-12

| 345 студентов

4900 Wichita Trail
Flower Mound, TX 75022
(972) 691-5648

Классы: PK-12

| 1358 студентов

4011 W.Plano Pkwy Ste 132
Plano, TX 75093
(214) 282-6268

Классы: 5-12

| 185 студентов

3151 E FM 1431
Мраморный водопад, Техас 78654
(830) 798-1333

Классы: PK-12

| 319 студентов

Grace Academy

Специальная программа (христианин)

Добавить для сравнения

(8)

225 Grace Blvd
Джорджтаун, Техас 78633
(512) 864-9500

Классы: K-12

| 311 студентов

11141 North L Street
La Porte, TX 77571
(281) 216-5732

Классы: PK

| 15 студентов

840 Abrams Rd
Richardson, TX 75081
(972) 231-5698

Классы: NS-12

| 242 студента

1880 С.Dairy Ashford, Suite 170
Houston, TX 77077
(281) 531-6743

Классы: K-12

| 530 студентов

4100 Alpha Rd # 917
Даллас, Техас 75244
(972) 458-0478

Классы: PK-12

| 519 студентов

One John Cooper Drive
Spring, TX 77381
(281) 367-0900

Классы: PK-12

| 1202 студента

3402 Тропа Литл-Вязов
Сидар-Парк, Техас 78613
(818) 925-6853

Классы: PK-8

| нет студентов

119 E Craig Place
San Antonio, TX 78212
(210) 735-4022

Классы: NS-12

| 491 студент

1921 Acton Hwy
Granbury, TX 76049
(682) 936-4112

Классы: K-12

| 30 студентов

9768 Research Forest Drive
Magnolia, TX 77354
(936) 337-2000

Классы: PK-12

| 527 студентов

13303 Southwest Fwy
Sugar Land, TX 77478
(281) 565-6467

Классы: K-12

| 529 студентов

7938 Great Northern Boulevard
Austin, TX 78731
(512) 782-2327

Классы: PK-8

| 471 студент

4505 Hedgcoxe Rd
Plano, TX 75024
(214) 212-3464

Классы: K-7

| 322 студента

9800 Preston Rd
Dallas, TX 75230
(214) 368-3886

Классы: K-6

| 130 студентов

18100 Stuebner Airline
Spring, TX 77379
(281) 320-0500

Классы: PK-12

| 403 ученика

14211 Horseshoe Bend
Conroe, TX 77384
(936) 273-9111

Классы: K-8

| 40 учеников

Показать еще 62 частных школы в Техасе (из 97 школ)

Загрузка…

Frisco ISD рассматривает текучесть кадров и занятость в сезоне найма 2021-22 гг.

На специальном заседании 22 октября округ рассмотрел статистику труда с 22 мая по 16 сентября (любезно предоставлено Unsplash)

Персонал Frisco ISD и его попечительский совет проверили, сколько сотрудников ушли и присоединились к округу в течение последнего сезона приема на работу.

На специальном заседании 22 октября округ рассмотрел статистику труда с 22 мая по 16 сентября. FISD за это время подало в отставку 857 из 8070 сотрудников, согласно презентации, сделанной начальником отдела кадров Памелы Линтон.

учителя FISD имели текучесть кадров 12%, при этом 526 учителей из 4471 уволились. Линтон сказал, что отставки совпадают с общенациональной «большой отставкой», и привел информацию из Бюро статистики труда США.

По данным бюро, в мае 3,9 миллиона человек уволились с работы, будучи уверенными, что смогут найти лучшую работу в другом месте, и было зарегистрировано 10,1 миллиона вакансий.

Линтон сказал, что Frisco ISD по-прежнему сохраняет относительно низкую текучесть кадров даже в трудное время, вызванное COVID-19 и более частым, чем обычно, уходом сотрудников по всей стране.Она сказала, что текучесть учителей примерно на 2–3% выше, чем обычно, но это не удивительно.

«Я скажу вам, что текучесть кадров среди учителей выше, чем в прошлом, но этого следовало ожидать», — сказал Линтон. «Этого абсолютно следовало ожидать со всем, что происходило».

По словам Линтона, для новых сотрудников FISD округ нанял в общей сложности 966 сотрудников. В общей сложности 714 новых сотрудников были профессиональными сотрудниками, а остальные 252 человека — вспомогательным персоналом.

Большинство новых сотрудников FISD за этот период составили 613 учителей. — сказал Линтон.

«Мы наняли примерно столько же», — сказал Линтон, имея в виду текучесть кадров в округе. «Наем не изменился. Изменилась просто природа произошедшего ».

Из всех новых сотрудников FISD нанял 49 бывших сотрудников Plano ISD — больше всех из любого школьного округа, из которого прибыли сотрудники — с 22 мая по 16 сентября. Следом за PISD были Dallas ISD с 25 и Lewisville ISD с 21.

Обзор 15 лучших молочных фризо за 2021 год

После нескольких часов изучения и сравнения всех моделей, представленных на рынке, мы выяснили, что это лучший обзор молока Friso за 2021 год. Проверьте наш рейтинг ниже.

2640 отзывов Отсканировано

Ранг №2

Echo Show 8 (1-е поколение, выпуск 2019 г.) — Умный дисплей высокой четкости с Alexa — оставайтесь на связи с помощью видеозвонков — Sandstone

• Alexa может показать вам больше — Благодаря 8-дюймовому экрану высокой четкости и стереозвуку Alexa может помочь вам с первого взгляда управлять своим днем.
• Подключайтесь с помощью видеозвонков и обмена сообщениями — звоните друзьям и родственникам, у которых есть приложение Alexa или устройство Echo с экраном. Делайте объявления на других устройствах в вашем доме.
• Развлекайтесь — попросите Alexa показать вам трейлеры к фильмам, телешоу, фильмы или новости. Или слушайте радиостанции, подкасты и аудиокниги.
• Управляйте своим умным домом — голосовое управление совместимыми устройствами или управление ими с помощью простого в использовании дисплея. Попросите Alexa показать вам камеры видеонаблюдения, управлять освещением и регулировать термостаты.Создайте утренний распорядок дня, чтобы начать свой день.
• Сделано, чтобы соответствовать вашей жизни — Готовьте по пошаговым рецептам вместе с Food Network Kitchen. Легко обновляйте списки дел и календари. По пути следите за погодой и пробками.

Ранг №4

сущность | Lash Princess Тушь для ресниц с эффектом накладных ресниц | Без глютена и жестокого обращения

• Если вы получили эту тушь НЕУПАКОВАННУЮ, это значит, что она не была получена из косметики Essence.
• ЛОЖИ НЕ НУЖНЫ! Тушь Lash Princess False Lash Mascara подчеркивает и разделяет ресницы, создавая эффектный вид.
• ДРАМАТИЧЕСКИЙ ОБЪЕМ: фибровая кисть конической формы обеспечивает впечатляющий объем и скульптурную длину БЕЗ комков или шариков.
• ДЛИТЕЛЬНО ВЕСЬ ДЕНЬ: проведите свой день без шелушения и выцветания! Эта тушь не шелушится, не тускнеет и не стирается, что делает ее идеальной стойкой на весь день.
• CRUELTY FREE: эссенциальная косметика сертифицирована и признана PETA как бренд, не требующий жестокого обращения. Мы не тестируем наши продукты на животных.

SaleRank №5

Больничная сумка Baby Be Mine для беременных и родов Халат для кормящих мам (L / XL до беременности 12-18, Mila)

• Халат для медсестер при родах.Одевайтесь стильно во время беременности и после нее. Не забудьте упаковать этот сказочный халат в свою больничную сумку. Установите его для тех первых фотографий с новорожденным и принимайте посетителей стильно и комфортно.
• Вы можете чувствовать себя стильно и при этом легко ходить по коридорам родильного отделения и с комфортом кормить новорожденного.
• Карманы с обеих сторон, женственные и практичные. Эти халаты станут отличным подарком маме для детского душа. Завершите свой образ подходящими деталями.Нажмите на логотип * Baby Be Mine * выше, чтобы увидеть больше списков. Доступны подходящие ночные рубашки для беременных, рабочие халаты, одежда для возвращения домой и многое другое.
• Доступны в 2 размерах S / M и L / XL. 95% хлопок 5% спандекс. Машинная стирка
• Разработан мамами для мам в США с 2005 года. Прикрепленный ремень помогает легко уменьшить размер от шишки на животе до кормящей мамы, позволяя значительно менять размер от беременных до родов и в послеродовые дни (и ночи).

SaleRank No.№6

Echo Show 5 (1-е поколение, выпуск 2019 г.) — Умный дисплей с Alexa — оставайтесь на связи с помощью видеозвонков — Sandstone

• Alexa может показать вам больше — Компактный умный дисплей с диагональю 5,5 дюйма, готовый помочь управлять вашим днем, развлекать с первого взгляда и связывать вас с друзьями и семьей.
• Сделано, чтобы соответствовать вашей жизни — Готовьте по пошаговым рецептам. Легко обновляйте списки дел и календари. Выберите циферблат, который лучше всего соответствует вашему стилю, и по пути следите за погодой и пробками.
• Большое развлечение — попросите Alexa показать вам трейлеры к фильмам, телешоу, фильмы или новости.Или слушайте радиостанции, подкасты и аудиокниги.
• Управляйте своим умным домом — голосовое управление совместимыми устройствами или управление ими с помощью удобного дисплея. Попросите Alexa показать вам камеры видеонаблюдения, управлять освещением и регулировать термостаты. Создайте утренний распорядок дня, чтобы начать свой день.
• Подключайтесь с помощью видеозвонков и обмена сообщениями — звоните друзьям и родственникам, у которых есть приложение Alexa, устройство Echo с экраном или Skype. Делайте объявления на других устройствах в вашем доме.

№ ранга# 7

Puritans Pride Milk Thistle 4: 1 экстракт 1000 мг (силимарин) мягких таблеток, 180 штук

• Исключительные преимущества расторопши обусловлены ее антиоксидантными свойствами, которые помогают оптимизировать здоровье и благополучие
• Расторопша помогает поддерживать здоровую функцию печени, поддерживая структуру внешней клеточной мембраны клеток печени. Нет Лактоза
• С научной точки зрения формула
• Витамины и пищевые добавки высочайшего качества
• Нам доверяют с 1973 года

№ ранга# 8

Миндальное молоко, стабильное на хранении в шелке, несладкая ваниль, без молока, веганское, без ГМО, одобрено, 1 кварта (упаковка из 6)

• ДОБАВЬТЕ МИНДАЛЬНОЕ МОЛОКО В СОВЕТУ: Несладкое ванильное миндальное молоко прекрасно подходит для выпечки, смешано с кофе или само по себе
• СТАБИЛЬНО: Поставляется в специальной упаковке для удобного хранения без охлаждения. без лактозы и казеина; абсолютно без добавления сахара, сои, глютена, яиц или MSG
• ПИТАТЕЛЬНЫЙ ВСЕ ЗВЕЗДА: на 50% больше кальция, чем в молочном молоке *; отличный источник витамина Е; нулевой холестерин; 0 г насыщенных жиров на порцию; всего 30 калорий на порцию
• ПРОВЕРЕННЫЙ ПРОЕКТ, БЕЗ ГМО, БЕЗ ВЕГАНОВ МИНДАЛЬНОЕ МОЛОКО без искусственных красителей и ароматизаторов

№ ранга№9

Одинарное органическое цельное молоко Horizon, 8 жидких унций (упаковка из 12 шт.)

• Мы гордимся тем, что работаем с фермерскими семьями по всей стране, чтобы доставить вам органическое молоко. От солнечной Калифорнии до холмов Нью-Йорка Horizon Organic Horizon является партнером почти 700 сертифицированных органических семейных ферм в 23 штатах.
• ВСЕ ОТЛИЧИЯ ОТЛИЧАЕТСЯ НА ОРГАНИЧЕСКИЕ: Наши продукты всегда производятся без ГМО, а наши коровы выращиваются на пастбищах на семейных фермах без антибиотиков или антибиотиков. Когда дело доходит до еды, мы думаем, что лучше придерживаться основ и не допускать странностей.Не готовьте в микроволновой печи
• ДАЖЕ ЛУЧШЕ: органическое цельное молоко Horizon с DHA Omega-3 дает вам мозг Omega-3 в каждой вкусной порции. Он сливочно-сладкий, и, поскольку он органический, вы можете использовать его в кулинарии, выпечке, хлопьях, обедах, пудингах и многом другом!

Последнее обновление 24.04.2021 / Партнерские ссылки / Названия продуктов, изображения, описания из Amazon Product Advertising API

Как купить лучший обзор молока Фризо?

Вы нервничаете, думая о покупке отличного Friso Milk Review? Сомнения продолжают закрадываться в вашу голову? Мы понимаем это, потому что мы уже прошли весь процесс исследования Friso Milk Review, поэтому мы составили исчерпывающий список лучших продуктов Friso Milk Review, доступных на текущем рынке.Мы также составили список вопросов, которые, вероятно, возникают у вас самих.

Мы сделали все, что в наших силах, с нашими мыслями и рекомендациями, но все же крайне важно, чтобы вы самостоятельно провели тщательное исследование для Friso Milk Review, который вы собираетесь купить. Ваши вопросы могут включать следующее:

• Стоит ли покупать Friso Milk Review ?
• Какие преимущества дает покупка Friso Milk Review ?
• Какие факторы заслуживают внимания при покупке эффективного Friso Milk Review?
• Почему так важно инвестировать в любую Friso Milk Review , а тем более в лучшую?
• Какие Friso Milk Review хороши на текущем рынке?
• Где можно найти подобную информацию о Friso Milk Review?

Мы убеждены, что у вас, вероятно, возникнет гораздо больше вопросов относительно Friso Milk Review, и единственный реальный способ удовлетворить ваши потребности в знаниях — это получить информацию из как можно большего количества авторитетных интернет-источников.

Потенциальные источники могут включать руководств по покупке Friso Milk Review , рейтинговые веб-сайты, отзывы из уст в уста, онлайн-форумы и обзоры продуктов. Тщательное и внимательное исследование имеет решающее значение, чтобы убедиться, что вы получите лучший продукт Friso Milk Review. Убедитесь, что вы используете только заслуживающие доверия и заслуживающие доверия веб-сайты и источники.

Мы предоставляем руководство по покупке Friso Milk Review, в котором информация абсолютно объективна и достоверна. Для корректуры собранной информации мы используем как искусственный интеллект, так и большие данные.Как мы создали это руководство по покупке? Мы сделали это, используя специально созданный набор алгоритмов, который позволяет нам составить список 10 лучших доступных Friso Milk Review, доступных в настоящее время на рынке.

Эта технология, которую мы используем для составления нашего списка, зависит от множества факторов, включая, помимо прочего, следующие:

1. Ценность бренда : Каждый бренд Friso Milk Review имеет свою собственную ценность. Большинство брендов предлагают своего рода уникальное торговое предложение, которое должно предложить нечто иное, чем их конкуренты.
2. Характеристики: Какие навороты важны для обзора Friso Milk?
3. Технические характеристики : Можно измерить их мощность.
4. Стоимость продукта : Это просто то, сколько денег вы получите от своего Friso Milk Review.
5. Оценки клиентов : Оценка количества оценок Friso Milk Review объективно.
6. Отзывы клиентов : эти абзацы, тесно связанные с рейтингами, дают вам из первых рук подробную информацию об их Friso Milk Review от реальных пользователей.
7. Качество продукции : Вы не всегда получаете то, за что платите за Friso Milk Review, иногда меньше, а иногда больше.
8. Надежность продукта : Насколько прочным и долговечным является Friso Milk Review, должно быть показателем того, как долго он прослужит вам.

Мы всегда помним, что поддержание актуальности информации Friso Milk Review является нашим главным приоритетом, поэтому мы постоянно обновляем наши веб-сайты. Узнайте больше о нас из онлайн-источников.

Если вы считаете, что все, что мы представляем здесь относительно Friso Milk Review, неуместно, неверно, вводит в заблуждение или ошибочно, то сообщите нам об этом как можно скорее! Мы все время здесь для вас. Свяжитесь с нами здесь. Или вы можете прочитать о нас больше, чтобы увидеть наше видение.

Фризо Голд Рис на основе 300 г

ПОДДЕРЖКА КЛИЕНТОВ

ВОЗВРАТ ОНЛАЙН

Мы хотим, чтобы вы были полностью удовлетворены каждым товаром, приобретенным на сайте www.addide.com. Если вы не удовлетворены приобретенным товаром, вы можете вернуть его в течение 3 дней с момента доставки для получения полного возмещения покупной цены за вычетом стоимости доставки, обработки и других расходов.
Товар должен быть возвращен в хорошем состоянии, в оригинальных коробках (по возможности) и со всеми документами, деталями и аксессуарами для обеспечения кредита.

ПРАВИЛА ВОЗВРАТА И ОГРАНИЧЕНИЯ

• Вы должны приложить бланк возврата или нижнюю часть оригинальной упаковочной ведомости.Обязательно сохраните копии для своих записей.
• Расходы на доставку и транспортировку, стоимость подарочной упаковки и другие сборы возврату не подлежат.
• Мы не принимаем C.O.D. или выставление счетов сторонним организациям за возвращенные товары.
• В случае повреждений при транспортировке обратитесь к перевозчику или в нашу службу поддержки клиентов по телефону 0

  0 8888.

• Вы можете ожидать возврата денег той же формой оплаты, которая использовалась при покупке, в течение 14 дней с момента получения нами вашего возвращенного продукта.Ваш возврат будет включать стоимость товара плюс применимый налог с продаж.
• Вещи, приобретенные в нашем интернет-магазине, не подлежат возврату в розничный магазин.
• Вещи, приобретенные в розничном магазине, не могут быть возвращены в наш интернет-магазин.

ПОВРЕЖДЕННЫЕ ИЛИ ДЕФЕКТНЫЕ ИЗДЕЛИЯ

Если вы получили поврежденный или дефектный товар, обратитесь к представителю службы поддержки клиентов в течение 3 дней с момента доставки по телефону 0902 550 8888. Будьте готовы предоставить номер заказа и номер товара из исходного электронного письма с подтверждением, а также свой адрес электронной почты. почтовый адрес и номер телефона.www.addide.com сделает все возможное, чтобы помочь вам с возвратом. Если вы не обратитесь в службу поддержки, вы несете ответственность за все расходы по обратной доставке.
Если при доставке картонная упаковка серьезно повреждена, немедленно свяжитесь с представителем службы поддержки клиентов по телефону 0902 550 8888. Сообщите номер вашего заказа по телефону.

КРЕДИТ

Вы можете ожидать возврата денег той же формой оплаты, которая использовалась при покупке, в течение 14 дней с момента получения нами вашего возвращенного продукта.Мы покроем стоимость обратной доставки, если возврат является результатом производственного дефекта или ошибки доставки.

ВОЗВРАЩЕНИЕ ТОВАРА

Не то, что вы ожидали? Если вы не удовлетворены приобретенным товаром, вы можете вернуть его в течение 3 дней с момента доставки. Чтобы связаться с нашей службой поддержки клиентов, позвоните по телефону 0

0 8888, чтобы получить инструкции по возврату и номер разрешения на возврат (RA). Для всех возвратов потребуется номер разрешения на возврат.

1. По возможности надежно упакуйте товар (ы) в оригинальную упаковку. Пожалуйста, включите все документы, детали и аксессуары. Все предметы должны быть возвращены в хорошем состоянии для гарантии кредита.
2. Пожалуйста, укажите номер вашего заказа, имя для выставления счета и адрес вместе с товаром (ами).
3. Перед отправкой обратной посылки удалите все лишние этикетки с внешней стороны упаковки.
4. Обратный адрес будет предоставлен после выдачи RA #.

опиоидов и их эндокринные эффекты: систематический обзор и метаанализ | Журнал клинической эндокринологии и метаболизма

Абстрактные

Контекст

Рост употребления опиоидов привел к беспрецедентной опиоидной эпидемии.Хроническое употребление опиоидов вызывает гипогонадизм, но его частота, а также влияние опиоидов на другие гормоны гипоталамо-гипофизарно-концевых органов остаются неясными.

Цель

Целью этого систематического обзора и метаанализа было оценить влияние употребления опиоидов на функцию гипофиза.

Методы

Был проведен поиск статей, опубликованных до 8 мая 2018 г., в восьми электронных базах данных. Для оценки объединенных пропорций с 95% доверительным интервалом (ДИ) был проведен мета-анализ фиксированных или случайных эффектов.Об этом исследовании сообщается в соответствии с рекомендациями PRISMA и MOOSE.

Синтез данных

Было включено 52 исследования (22 с низким риском систематической ошибки), описывающих 18 428 субъектов, включая пациентов с хронической болью ( n = 21 исследование) или получающих поддерживающее лечение опиоидной зависимости ( n = 9) и здоровые добровольцы ( n = 4). Наиболее часто используемым опиоидом был метадон ( n = 13 исследований), за ним следовал морфин ( n = 12). Распространенность гипогонадизма составляла 63% (95% ДИ: 55–70%, 15 исследований, 3250 пациентов, 99.5% мужчин). Распространенность гипокортизолизма на основе динамических и нединамических тестов составила 15% (95% ДИ: 6–28%, 5 исследований, 205 пациентов, 57,5% мужчин), включая только исследования, в которых использовались тесты на толерантность к инсулину, 24% (95% ДИ 16%). –33%, 2 исследования, n = 97 пациентов). В 5 из 7 исследований присутствовала гиперпролактинемия. Не было описано явных эффектов на соматотропную и гипоталамо-гипофизарно-тироидную оси.

Выводы

Гипогонадизм встречается более чем у половины мужчин, употребляющих опиоиды, а гипокортизолизм — примерно у одной пятой всех пациентов.Поэтому рекомендуется периодическое обследование по крайней мере осей гонад и надпочечников.

За последние два десятилетия потребление опиоидов и число смертей, связанных с передозировкой опиоидов, неуклонно росло (1). Только в Соединенных Штатах в 2016 г. было зарегистрировано более 11 миллионов человек, злоупотребляющих рецептурными опиоидами, и зарегистрировано 42 000 смертей, связанных с опиоидами (2–4). Длительное употребление опиоидов связано с побочными эффектами, наиболее распространенными из которых являются запор, тошнота и диспепсия (5, 6).Кроме того, несколько исследований показывают, что у потребителей опиоидов затрагивается эндокринная система (7, 8).

Кроме того, было проведено множество исследований на животных механизмов эндокринных эффектов, вызванных опиоидами. Было показано, что опиоиды подавляют ось гонад в гипоталамусе через ε-рецепторы и стимулируют секрецию пролактина через μ-, κ- и δ-рецепторы. Таким образом, высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) и гонадная ось могут дополнительно подавляться гиперпролактинемией, индуцированной опиоидами (2).Наконец, опиоиды вызывают превращение тестостерона в дигидротестостерон (9). Кортикотропная ось может модулироваться посредством воздействия на κ- и δ-рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, а также на ось соматотрофов через μ-, κ- и δ-рецепторы в гипоталамусе (2).

Хотя гипогонадизм и, в меньшей степени, гипокортизолизм являются признанными эндокринными побочными эффектами, их распространенность остается неясной (10, 11). Дисфункция обеих осей может привести к значительным, часто выводящим из строя симптомам (2).И мужчины, и женщины с гипогонадизмом могут страдать от сексуальной дисфункции и снижения либидо. Пациенты мужского пола могут иметь эректильную дисфункцию, импотенцию и гинекомастию, в то время как пациенты женского пола могут иметь нарушения менструального цикла. Кроме того, гипокортизолизм может проявляться самыми разными симптомами, такими как усталость, недомогание, дискомфорт в животе, анорексия и ортостатическая гипотензия. Возможные эффекты опиоидов на секрецию гормона роста (GH), тиреотропного гормона (TSH) и пролактина остаются невыясненными и систематически не анализировались (2, 12-17).

В связи с увеличением употребления опиоидов становится все более важным определять распространенность и влияние эндокринного дефицита, связанного с воздействием опиоидов. Поэтому нашей целью было оценить сообщаемые эффекты опиоидов на эндокринную систему с помощью систематического обзора и метаанализа.

Материалы и методы

Этот систематический обзор и метаанализ были составлены в соответствии с заявлением о предпочтительных элементах отчетности для систематических обзоров и метаанализа (PRISMA) (18) и рекомендациями по метаанализу наблюдательных исследований в эпидемиологии (MOOSE) (19) для рандомизированных и обсервационные исследования соответственно.Скрининг исследований, извлечение данных и оценка риска систематической ошибки были выполнены двумя независимыми рецензентами (FdV, MB). Разногласия разрешились путем обсуждения. Если обсуждение не приводило к консенсусу, проводились консультации с третьим рецензентом (AHZN) для достижения консенсуса.

Стратегия поиска

Был проведен поиск в литературе для выявления исследований, описывающих эндокринные эффекты употребления опиоидов. С помощью опытного библиотекаря (JWS) проводился систематический поиск соответствующих исследований в следующих базах данных: PubMed, Embase, Web of Science, COCHRANE Library, Emcare, Academic Search Premier и ScienceDirect.Данные были собраны до 8 мая 2018 г. и обработаны в базе данных EndNote X9 (Clarivate Analytics, Филадельфия, Пенсильвания, США). Термины или производные от этих терминов, включенные в стратегию поиска, были «опиоиды», «гипогонадизм», «надпочечниковая недостаточность», «дефицит гормона роста», «гипотиреоз» и «пролактин». Кроме того, были использованы термины, исключающие исследования на животных. Списки литературы включенных исследований были пересмотрены для выявления дополнительных релевантных исследований. Полная стратегия поиска представлена ​​в дополнительном документе 1 (20).

Критерии отбора и выбор статьи

Рандомизированные контролируемые испытания, продольные и поперечные когортные исследования по оценке эндокринного статуса у пациентов, принимающих опиоиды, соответствовали критериям включения. Исследования были исключены, если исследуемая популяция (частично) состояла из детей (возраст <18 лет) или если исследования проводились не на английском языке. Кроме того, из анализа были исключены исследования, не содержащие исходных данных (например, обзоры), отчеты о случаях и неопубликованные исследования (например, тезисы конгрессов).Исследования были отобраны по названию и аннотации, а потенциально релевантные исследования были проанализированы с помощью полнотекстового анализа.

Извлечение данных

Были извлечены следующие данные, если они доступны: основные критерии включения и исключения, количество включенных субъектов, возраст, процент мужчин, тип опиоидов, продолжительность воздействия опиоидов, продолжительность наблюдения, эндокринная ось (включая метод оценки), и эффекты воздействия опиоидов на описанные оси. По возможности было извлечено количество пациентов с эндокринной дисфункцией.Наконец, результаты заместительной гормональной терапии в случае предполагаемого эндокринного дефицита были извлечены, когда они были доступны. С 20 авторами исследований, сообщающих о функции осей гипоталамо-гипофиз-гонад и гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA), они попросили предоставить дополнительные данные о распространенности этих соответствующих недостатков. В случае отсутствия ответа к авторам обращались повторно; однако в конечном итоге никаких дополнительных данных (на предметном уровне) получить не удалось.

Риск оценки систематической ошибки

Следующие компоненты риска систематической ошибки были оценены среди всех исследований:

1. Последовательное включение пациентов

2. Адекватное эндокринное тестирование

3. Риск смешивания эффектов опиоидов на эндокринную систему среди сравнительных исследований (например, сравнение опиоидных наркоманов и здоровых людей из контрольной группы, коррекция с помощью многомерного анализа)

Исследования были распределены по качественным категориям для каждого элемента анализа риска систематической ошибки и были определены как низкий, средний или высокий риск для каждого элемента отдельно (система оценок представлен в дополнительном документе 2 (20).Адекватное эндокринное тестирование считалось наиболее важным элементом окончательной классификации риска систематической ошибки. Исследованиям с низким риском систематической ошибки в эндокринной оценке и по крайней мере 1 из двух других критериев был присвоен низкий риск систематической ошибки. Возможные различия между исследованиями были использованы для оценки неоднородности между исследованиями. Это был самый большой эндокринный анализ оси HPA, поэтому мы выполнили отдельную оценку, основанную на исследованиях с использованием теста на толерантность к инсулину (ITT).

Конечные точки исследования

Первичным критерием исхода был процент пациентов с дисфункцией 1 или более осей гипофиза (см. Дополнительные таблицы S1 – S6 для представленных определений эндокринных дисфункций) (20). Кроме того, мы систематически проанализировали влияние опиоидов на различные оси гипоталамуса-гипофиза-конечных органов (гонад, надпочечников, щитовидную железу, соматотроф и секрецию пролактина), а также влияние заместительной гормональной терапии на эндокринную недостаточность, связанную с опиоидами.

Статистический анализ

Модель логистической регрессии со случайными эффектами была выполнена, когда в одном анализе было 5 или более исследований для оценки объединенных процентов. Модель фиксированных эффектов использовалась для анализа менее чем с 5 исследованиями. Чтобы предотвратить исключение исследований с исходом 0% или 100%, для стабилизации дисперсии использовалось преобразование арксинуса Фримена – Тьюки. Для исходов, которые включали 5 или более исследований на анализ, для количественной оценки неоднородности между исследованиями использовалась статистика I ² .Для анализа с менее чем 5 исследованиями количественная оценка неоднородности между исследованиями не проводилась из-за проблем с надежностью (21). Все анализы были выполнены с использованием Stata 14 (Stata Corp., College Station, TX, US). Анализ чувствительности осей гонад проводился путем анализа исследований с низким риском систематической ошибки. Для метаанализа исследований, в которых анализировалась ось HPA, был проведен анализ чувствительности, включая только исследования, в которых ITT использовался в качестве метода оценки.

Результаты

Выбор исследования

Литературный поиск дал 1123 уникальных статьи.После исключения исследований, основанных на названии и аннотации, мы отобрали 118 полнотекстовых статей. В итоге было включено 52 исследования (рис. 1) (20). Из всех исследований 22 были отнесены к категории низкого риска смещения, 10 — к умеренному и 20 — с высоким риском смещения. Полная оценка риска систематической ошибки представлена ​​в дополнительной таблице S7 (20).

Рисунок 1.

Отбор и отбор исследований.

Рисунок 1.

Отбор и отбор исследований.

Характеристики исследования

Из 52 включенных исследований 34 проанализировали влияние опиоидов на гонадотропную ось, 24 — на ось HPA, 8 — на ось гипоталамо-гипофиз-тироид (HPT), 9 — на секрецию пролактина и 5 — на соматотропную ось. Кроме того, в 6 исследованиях сообщалось о влиянии замещения тестостерона в случае ассоциированного гипогонадизма и в 1 — о влиянии лечения гидрокортизоном на гипокортизолизм, но не было исследований, сообщающих о влиянии замещения гормонов на другие оси.Исследования были опубликованы в период с 1970 по 2018 год; 32 (62%) были опубликованы после 2010 г. Наиболее часто упоминаемым опиоидом был метадон ( n = 13), за ним следовал морфин ( n = 12). В восьми исследованиях доза опиоидов определялась как эквивалентная суточная доза морфина. Большинство исследований было выполнено в США ( n = 18), Европе ( n = 18) или Австралии ( n = 6).

Мета-анализ дефицита оси HPA и оси гонад

Пятнадцать исследований, в которых участвовало в общей сложности 3250 пациентов, представили данные о процентном соотношении пациентов с гипогонадизмом среди хронических потребителей опиоидов, основанные на одном (утреннем или случайном) измерении тестостерона (таблица 1).Из проанализированных пациентов 99,5% составляли мужчины ( n = 3234). Процент пациентов с гипогонадизмом колебался от 36% до 100% со средневзвешенным процентом 63% (95% доверительный интервал [ДИ]: 55% –70%). Анализ чувствительности среди 7 исследований с низким риском систематической ошибки показал гипогонадизм у 69% пациентов мужского пола (95% ДИ: 50–85%) (рис. 2).

Таблица 1.

Характеристики исследований, включенных в метаанализ

Таблица 1.

Характеристики исследований, включенных в метаанализ

Рисунок 2.

Объединенный процентный анализ и анализ чувствительности, включая только исследования с низким риском систематической ошибки, гипогонадизма, связанного с воздействием опиоидов. Важно отметить, что 99,5% проанализированных пациентов были мужчинами.

Рисунок 2.

Объединенный процентный анализ и анализ чувствительности, включая только исследования с низким риском систематической ошибки, гипогонадизма, связанного с воздействием опиоидов. Важно отметить, что 99,5% проанализированных пациентов были мужчинами.

В пяти исследованиях представлены данные 205 пациентов (58% мужчин) с гипокортизолизмом (таблица 1). Процент пациентов с гипокортизолизмом колебался от 5% до 42% со средневзвешенным процентом 15% (95% ДИ: 6–28%). Анализ чувствительности, в том числе 2 исследования, в которых выполнялась ITT, показал, что 24% пациентов (95% ДИ: 16–33%) были классифицированы как недостаточность надпочечников (рис.3).

Рисунок 3.

Объединенный процентный анализ и анализ чувствительности, включая только исследования с использованием ITT в качестве оценки оси HPA, гипокортизолизма, связанного с воздействием опиоидов.

Сокращения: ITT, тест на толерантность к инсулину. HPA, гипоталамус – гипофиз – надпочечники.

Рисунок 3.

Объединенный процентный анализ и анализ чувствительности, включая только исследования с использованием ITT в качестве оценки оси HPA гипокортизолизма, связанного с воздействием опиоидов.

Сокращения: ITT, тест на толерантность к инсулину.HPA, гипоталамус – гипофиз – надпочечники.

Систематический обзор всех осей гипоталамус – гипофиз – конечный орган

Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось

Во всех 27 исследованиях ( n = 16 256 пациентов) сообщалось об ингибирующем эффекте опиоидов на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось (20). Влияние на гонадную ось каждого пола сообщается отдельно.

Ось мужского пола гипоталамо-гипофиз-гонад.

В большинстве исследований специально оценивалась функция гонад только у пациентов мужского пола, принимавших опиоиды ( n = 15). Пациенты мужского пола, принимавшие фентанил, метадон или оксикодон, имели повышенные шансы на дефицит тестостерона по сравнению с теми, кто принимал гидрокодон (отношения шансов [OR] 25,73, 7,33 и 3,15] (10). При сравнении опиоидов длительного действия с опиоидами короткого действия, пациенты принимали у препаратов длительного действия были более высокие шансы (OR 3,39, 95% ДИ: 2,39–4,77) на дефицит тестостерона (10). Другое исследование показало гипогонадизм у 57% ( n = 351) пациентов, принимавших опиоиды длительного действия, и у 35 пациентов. % ( n = 340) пациентов, принимающих опиоиды короткого действия (22).В двух исследованиях сообщалось о дозозависимой структуре (22, 23). Шансы на андрогенный дефицит были выше в группе метадона в высоких дозах (OR 1,16), чем в низких дозах (OR 1,01), по сравнению с контрольной группой (22). Более того, уровни общего тестостерона были ниже у лиц, принимавших высокие дозы (172,1 нг / дл), средней дозы (188,5 нг / дл) и низких доз (265,8 нг / дл), по сравнению с контрольной группой (449,1 нг / дл) ( 23). Что касается симптоматики, результаты были ограниченными. Одно исследование не обнаружило корреляции между сексуальной дисфункцией и употреблением опиоидов (24), в то время как другие сообщили о повышении показателей пациентов мужского пола с пониженной потенцией (25), пониженным сексуальным желанием (26), эректильной дисфункцией (27) или с общей сексуальной дисфункцией (16). во время приема опиоидов.В частности, импотенция и эректильная дисфункция были зарегистрированы у 89% пациентов мужского пола, употребляющих опиоиды ( n = 48) (23). Важно отметить, что 23 из 24 мужчин (95,8%) зарегистрировали довольно внезапное снижение и даже исчезновение либидо и потенции вскоре после начала приема опиоидов в 1 исследовании (7). Наконец, у 50% пациентов, получавших морфин, была остеопения (T-оценка от –1,0 до –2,5 стандартных отклонений [SD]), а у 21,4% — остеопороз (T-оценка на –2,5 SD или ниже) (28).

Женская ось гипоталамо-гипофиз-гонад.

Исследования, посвященные оси гипоталамо-гипофиз-гонад у женщин, очень ограничены ( n = 2). В двух исследованиях было обнаружено ингибирующее действие на концентрацию общего и свободного тестостерона в сыворотке крови у женщин, в то время как эстрадиол в сыворотке не пострадал (24, 29). В одном исследовании снижение либидо и приливы чаще встречались у женщин, получавших морфин (25), в то время как в другом исследовании либидо уменьшилось или исчезло вскоре после начала опиоидной терапии у 67% ( n = 22) (7).Аменорея была зарегистрирована у 19% ( n = 3) (25) и 67% ( n = 14) (7), а нерегулярные менструации — у 50% ( n = 8) (25) и 33% ( n = 7) (7) опиоидов, принимавших женщины в пременопаузе, в 2 исследованиях, в то время как нарушения менструального цикла наблюдались у 87% женщин в пременопаузе, длительно принимавших опиоиды (16). Другое исследование показало, что более низкие уровни андрогенов коррелировали с симптомами депрессии у женщин, принимавших интратекальные опиоиды (27).

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось

В целом, 21 исследование с 1095 пациентами описало влияние употребления опиоидов на активность оси HPA (20).Из них в 9 сообщается об ингибирующем эффекте, в 4 — о стимулирующем, а в 8 исследованиях — об отсутствии эффекта (12–14, 30–33). Оценка оси HPA проводилась в большинстве исследований путем измерения нестимулированной слюны или сывороточного кортизола ( n = 12). Тест стимуляции использовался в 8 исследованиях ( n = 208), из которых 2 использовали ITT; 2 тест стимуляции адренокортикотропным гормоном (АКТГ); 1 тест на стимуляцию рилизинг-гормона кортикотропина; 1 метирапоновая проба; и 1 кортизол, стимулированный йохимбином.Два крупнейших исследования ( n = 176 и n = 170) показали более низкие уровни кортизола и АКТГ в крови у потребителей опиоидов по сравнению с контрольной группой (12, 14). В двух исследованиях сообщалось о зависимости доза-ответ между употреблением опиоидов и уровнями кортизола с более низким уровнем кортизола натощак (снижение на 8,6 нмоль / л на каждые 10 мг морфинового эквивалента) (12) и более высокой частотой неадекватного ответа кортизола на стимуляцию АКТГ. с более высокими дозировками опиоидов (0% при низких дозах против 9% [ n = 3] при высоких дозах) (13).В 2 исследованиях с использованием ITT сообщалось о неадекватных пиках кортизола у 22% ( n = 4) контрольных субъектов по сравнению с 33% ( n = 6) пациентов, принимавших интратекальные опиоиды, и у 50% ( n = 9). ) тех, кто принимал пероральные опиоиды (25), и 15% потребителей опиоидов имели недостаточный ответ кортизола (7).

Клинические данные о заболеваемости по оси HPA у потребителей опиоидов очень ограничены или отсутствуют. Abs et al. (7) сообщили о пациенте с недостаточностью оси HPA, у которого развилась симптоматика аддисонского криза во время эпизода лихорадки из-за пневмонии.Пациент выздоровел после приема кортикостероидов.

Одно исследование с использованием вопросника о состоянии здоровья показало, что пациенты с хронической болью с опиоидно-индуцированным гипокортизолизмом, получавшим заместительную терапию низкими дозами гидрокортизона, показали лучшие показатели жизнеспособности и боли по сравнению с группой плацебо (34).

Ось гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа

Семь исследований с участием 274 пациентов описали результаты воздействия опиоидов на ось HPT (20).Одно исследование показало, что после острого введения морфина наблюдались более высокие уровни ТТГ по сравнению с уровнями до введения (15). Кроме того, у пациентов, длительно принимавших опиоиды, были обнаружены более высокие уровни ТТГ после стимуляции тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ) по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы (16). Одно исследование показало более низкие значения fT4 в сыворотке у потребителей высоких доз кратома (опиоидный чай;> 3 стакана в день) по сравнению с пользователями низких доз (≤3 стакана в день; 14,3 против 16,2 мЕд / л) (35). Другое исследование выявило более низкий уровень fT4 в сыворотке крови у 6 из 19 (32%) пациентов, получавших интратекальные опиоиды, и у 6 из 18 (33%) пациентов, принимавших пероральные опиоиды, по сравнению с 0 (0%) здоровыми людьми из контрольной группы (25).

Секреция пролактина

Семь исследований ( n = 354 пациента) сообщили о результатах воздействия опиоидов на секрецию пролактина (20). Четыре исследования показали повышение уровня пролактина в сыворотке крови у пациентов, принимающих опиоидные анальгетики (7, 16, 24, 30), в то время как другое исследование показало, что 40% пациентов ( n = 8) имели гиперпролактинемию, а все остальные пациенты имели нормальный пролактин. уровни (8).

Соматотропная ось

Пять исследований описали влияние опиоидов на соматотропную ось среди 234 пациентов (20).Одно исследование показало более низкий уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) в сыворотке у 71 интратекального потребителя опиоидов по сравнению с 20 контрольной группой (138,5 против 162,0 мкг / л) и более низкий пик GH во время ITT (14,5 против 20,9 мкг / л). ) (7). В другом исследовании низкий пик GH ITT (<3,2 нг / мл) наблюдался у 2 субъектов, принимавших интратекальные опиоиды (12%), по сравнению с отсутствием при приеме пероральных опиоидов и у 1 контрольного субъекта (6%) (25).

Замещение тестостерона

В шести исследованиях описан эффект заместительной терапии тестостероном у 280 пациентов с гипогонадизмом, связанным с опиоидами (20).Из них 5 исследований продемонстрировали повышение уровня тестостерона в сыворотке после введения тестостерона (36–40). Пациенты, получавшие заместительную терапию тестостероном, сообщили об улучшении сексуальной функции (36, 40, 41), сексуального желания (37) и качества психической жизни (36) по сравнению с плацебо. Одно исследование показало, что пациенты с гипогонадизмом, связанным с воздействием опиоидов, которые получали заместительную терапию тестостероном, имели более низкое снижение минеральной плотности костей (T-баллы) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (–0,73 [SD 0,13] vs.–1,61 [SD 0,23]) (38).

Обсуждение

Результаты этого метаанализа показывают, что гипогонадизм присутствует примерно у 63% пациентов мужского пола, принимающих хронические опиоиды, в то время как гипокортизолизм присутствует у 15–24% пациентов обоих полов. Кроме того, гиперпролактинемия была обычным явлением у хронических потребителей опиоидов. Невозможно сделать определенные выводы о влиянии на соматотропную ось и оси HPT.

Наши результаты согласуются с другими небольшими обзорами, в которых сообщается о влиянии опиоидов на эндокринную систему (42–47).Поскольку почти все исследования гипогонадизма, связанного с воздействием опиоидов, включали пациентов мужского пола, нельзя сделать окончательный вывод о распространенности гипогонадизма, связанного с воздействием опиоидов, среди пациентов-женщин. Правдоподобно предположить, что гипогонадизм, связанный с воздействием опиоидов, также может присутствовать у женщин, поскольку опиоиды подавляют секрецию гонадных гормонов как у животных, так и у людей посредством центрального механизма (11). Помимо ингибирующего действия опиоидов на ось гонад, наше исследование показало, что вероятность дефицита гонадотрофов различалась между различными опиоидами, и она была самой высокой после воздействия фентанила.Вероятность развития гипогонадизма также увеличивается при использовании опиоидов длительного действия или более высоких дозировок.

Помимо воздействия на гонадную ось, мы также обнаружили ингибирующий эффект опиоидов на уровень кортизола. Это представляет особый интерес, так как нелеченная недостаточность надпочечников может привести к тяжелым заболеваниям и, в случае невылеченного аддисонского криза, даже к смерти. Пациенты с диагностированной надпочечниковой недостаточностью получают более высокие стрессовые дозы заместительной терапии глюкокортикоидами в стрессовых обстоятельствах.Некоторые из этих обстоятельств — болезнь и сильная боль. Поскольку опиоиды в основном назначаются при онкологической боли и пациентах с нераковой болью, отсутствие диагноза надпочечниковой недостаточности может быть особенно вредным. В отличие от наших результатов, два исследования описали более высокие концентрации АКТГ и кортизола (волос) у пациентов, получавших опиоиды, по сравнению с контрольной группой (16, 17). Более высокие уровни АКТГ могут быть вызваны повышенным хроническим стрессом, тревогой и депрессией среди пациентов, которые получали поддерживающую терапию метадоном, поскольку было показано, что пациенты, получающие поддерживающую терапию метадоном, имели более высокие уровни АКТГ по сравнению с контрольной группой (17).В соответствии с нашими результатами, исследование, сравнивающее длительное употребление опиоидов с контрольной группой соответствующего возраста и пола, показало, что 22,5% потребителей опиоидов не прошли тест на стимуляцию АКТГ или метирапоном, с более высокой частотой недостаточности при более высоких дозировках опиоидов. , тогда как результаты тестов были нормальными во всех контрольных группах (48). Что касается качества жизни, потребители опиоидов сообщали о худшем качестве жизни по сравнению с контрольными показателями физического, социального и эмоционального ролевого функционирования; телесная боль; жизнеспособность; и области психического здоровья Краткой формы 36 (SF-36).Сообщается, что ингибирующее действие опиоидов на оси гонад и HPA является обратимым, когда доза опиоидов снижается или когда опиоидная терапия отменяется (2).

Недостаточно доказательств явного влияния опиоидов на активность HPT и соматотропных осей. Исследования на животных показывают, что однократное введение морфина увеличивает уровень ТТГ после стимуляции ТРГ (2). Devilla et al. (15) сообщили о быстром повышении уровня ТТГ у людей после введения морфина.Однако среди лиц, хронически употребляющих опиоиды, не было обнаружено различий в уровнях ТТГ или fT4 по сравнению с контрольной группой (2). Что касается соматотропной оси, исследования на животных показали стимулирование секреции GH после кратковременного приема опиоидов (49). Однако после длительного приема опиоидов не было различий в уровнях IGF-1 или секреции GH во время динамического тестирования (50).

Данные о взаимодействии между различными осями отсутствуют. Это может быть интересно, поскольку ось гонад нарушена, а уровень пролактина повышен у потребителей опиоидов.Поскольку пролактин ингибирует высвобождение гонадолиберина из гипоталамуса, это дополнительный механизм гипогонадизма, наблюдаемый у пациентов, принимающих опиоиды (9).

Сильные стороны и ограничения

Сильной стороной данного исследования является то, что это первое исследование, в котором проводится метаанализ по данной теме. Это обеспечивает более точную оценку процента гипогонадизма и дефицита кортизола, связанного с воздействием опиоидов, по сравнению с описательными обзорами. Наши результаты были подтверждены анализом чувствительности, который дал результаты, аналогичные результатам основного анализа.Исследования в этом анализе чувствительности были в основном отобраны на основе наиболее надежных используемых эндокринных тестов. Эти анализы привели к тому, что распространенность оказалась выше того диапазона, о котором ранее сообщалось в обзорах (2, 9, 51), и подчеркнули важность тщательного эндокринологического обследования потребителей опиоидов. Еще одним преимуществом является наш комплексный подход, поскольку это первый систематический обзор, в котором оцениваются все соответствующие исследования активности гонад, HPA, HPT и соматотропных осей, а также секреции пролактина.Таким образом, мы смогли лучше понять, что известно и неизвестно по этой теме. Кроме того, мы включили исследования, посвященные лечению заместительной гормональной терапией и ее влиянию на соответствующую симптоматику. Это исследование показало отсутствие данных о женских гонадных, соматотрофных и тиреотрофных осях. Более того, мы сообщаем о значительной нехватке клинических данных в этой области.

У нашего исследования есть некоторые ограничения. Хотя мы включили исследования по влиянию употребления опиоидов на все гипофизарные оси, мы смогли проанализировать только результаты по влиянию на секрецию тестостерона и кортизола с помощью метаанализа из-за ограниченного числа исследований, сообщающих о процентном соотношении пациентов с эндокринные эффекты для других осей гормонов гипоталамо-гипофиза.Кроме того, неоднородность исследований могла повлиять на надежность наших результатов. Эта неоднородность наиболее заметна в типе используемых опиоидов и в исследуемой популяции между исследованиями. Например, влияние метадона на гонадотропную ось, по-видимому, больше, чем влияние бупренорфина в нескольких исследованиях, сравнивающих эти два (26, 52, 53). Хотя большинство сообщений касалось пациентов с болью (как раковых, так и нераковых), были также исследования пациентов, получающих поддерживающее лечение от зависимости, пациентов, зависимых от рекреационных опиоидов (героин, кратом), и здоровых добровольцев.Однако результаты нашего систематического обзора не показали различий во влиянии опиоидов на эндокринную систему между разными популяциями. Кроме того, продолжительность воздействия опиоидов, метод эндокринной оценки и определения эндокринной недостаточности различались в разных исследованиях, что может повлиять на сообщаемые результаты. Хотя это невозможно для этого метаанализа из-за неоднородности эндокринных оценок, исследования с одинаковыми эндокринными оценками и одинаковыми пороговыми значениями желательно анализировать вместе, чтобы получить более однородные результаты.Кроме того, из-за ограниченного количества продольных исследований невозможно было оценить взаимодействие различных эндокринных осей. Наконец, нельзя исключить предвзятость публикации, особенно в интервенционных исследованиях.

Клинические последствия и будущие исследования

Основываясь на результатах этого метаанализа, рекомендуется периодическая оценка оси гонад у мужчин и оси надпочечников, когда пациенты подвергаются длительному воздействию экзогенных опиоидов, и это должно быть включено в международные рекомендации по использованию опиоидов.В будущих исследованиях следует сосредоточить внимание на взаимосвязи между биохимическими изменениями, указывающими на возможный дефицит гормонов, и испытываемыми симптомами, используя, среди прочего, результаты, сообщаемые пациентами, которые измеряют фактическое влияние на жизнь пациентов параллельно с динамикой этой симптоматики. Кроме того, следует оценить дополнительную ценность скрининга этих недостатков и их возможного лечения, поскольку в случае с опиоидной эпидемией, с которой мы сейчас сталкиваемся, это может стать огромным (экономическим) бременем для систем здравоохранения во всем мире.Следует также уделять внимание гипогонадизму у пациентов женского пола, осям HPT и соматотропности, а также секреции пролактина у обоих полов, поскольку в настоящее время у нас нет данных по этим областям.

Благодарности

Вклад авторов: FdV и MB имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несли ответственность за целостность данных и точность анализа данных. Концепция и дизайн: АХЗН, НК, НРБ, ОМД. Сбор или анализ данных: FdV, MB, AHZN.Интерпретация данных: FdV, MB, AHZN, NRB, AMP, NK, OMD, DJL, WRvF. Оценка риска систематической ошибки: FdV, MB, OMD. Составление рукописи: FdV, MB. Построение таблиц и рисунков: FdV, MB. Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания и разрешение на подачу окончательной версии: AHZN, NRB, AMP, NK, OMD, DJL, WRvF. Статистический анализ: МБ, АХЗН. Административная, техническая или материальная поддержка: JWS. Надзор: АХЗН, АМП, НРБ.

Дополнительная информация

Раскрытие информации: Авторы не сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Доступность данных: Стратегия поиска, контрольный список MOOSE, список всех включенных статей, руководство по оценке риска систематической ошибки, результаты оценки риска систематической ошибки и дополнительные таблицы данных доступны в хранилище данных (20) .

Список литературы

1.

Dart

RC

,

Surratt

HL

,

Cicero

TJ

,

Parrino

MW

,

Severtson

SG

Bucher

JL

.

Тенденции злоупотребления опиоидными анальгетиками и смертности в США

.

N Engl J Med.

2015

;

372

(

3

):

241

—

248

. 2.

Fountas

A

,

Chai

ST

,

Kourkouti

C

,

Karavitaki

N

.

Механизмы в эндокринологии: эндокринология опиоидов

.

Eur J Endocrinol.

2018

.[Epub перед печатью] DOI: 10.1530 / EJE-18-02703.

Blendon

RJ

,

Benson

JM

.

Общественность и эпидемия злоупотребления опиоидами

.

N Engl J Med.

2018

;

378

(

5

):

407

—

411

. 4.

Volkow

ND

,

McLellan

AT

.

Злоупотребление опиоидами при хронической боли: заблуждения и стратегии смягчения

.

N Engl J Med.

2016

;

374

(

13

):

1253

—

1263

. 5.

Эджертон

L

,

Loven

B

.

Каковы побочные эффекты длительного употребления опиоидов у пациентов с хронической болью?

J Fam Pract.

2011

;

60

(

5

):

288

—

289

.6.

Noble

M

,

Treadwell

JR

,

Tregear

SJ

,

Coates

VH

,

Wiffen

PJ

,

000

000 Scale

Долгосрочное опиоидное лечение хронической нераковой боли

.

Cochrane Database Syst Rev.

2010

(

1

):

Cd006605

. 7.

Abs

R

,

Verhelst

J

,

Maeyaert

J

,

Van Buyten

JP

,

Opsomer

F

,

000

0004 Adriaense4

Adriaense4 ,

Микроавтобус

HT

,

Smet

M

,

Микроавтобус

AK

.

Эндокринные последствия длительного интратекального введения опиоидов

.

Дж Клин Эндокринол Метаб

.

2000

;

85

(

6

):

2215

—

2222

. 8.

Merdin

A

,

Merdin

FA

,

Gunduz

S

,

Bozcuk

H

,

Coskun

HS

.

Опиоидная эндокринопатия: клиническая проблема у больных раком

.

Exp Ther Med.

2016

;

11

(

5

):

1819

—

1822

. 9.

Coluzzi

F

,

Billeci

D

,

Maggi

M

,

Corona

G

.

Дефицит тестостерона у пациентов, не принимающих опиоиды, не страдающих раком

.

J Endocrinol Invest.

2018

;

41

(

12

):

1377

—

1388

.10.

Рубинштейн

AL

,

Плотник

DM

.

Связь между обычно назначаемыми опиоидами и дефицитом андрогенов у мужчин: ретроспективный когортный анализ

.

Pain Med.

2017

;

18

(

4

):

637

—

644

. 11.

Кац

N

,

Mazer

NA

.

Влияние опиоидов на эндокринную систему

.

Clin J Pain.

2009

;

25

(

2

):

170

—

175

.12.

Peeters

B

,

Guiza

F

,

Boonen

E

,

Meersseman

P

,

Langouche

L

,

Van den

Лекарственные изменения оси HPA во время острого критического заболевания: многопараметрическое исследование ассоциации

.

Clin Endocrinol.

2017

;

86

(

1

):

26

—

36

. 13.

Gibb

FW

,

Stewart

A

,

Walker

BR

,

Strachan

MW

.

Надпочечниковая недостаточность у пациентов, длительно принимающих опиоидную анальгезию

.

Clin Endocrinol (Oxf).

2016

;

85

(

6

):

831

—

835

. 14.

Алоизи

AM

,

Buonocore

M

,

Merlo

L

,

Galandra

C

,

Сотджиу

A

,

000

0005

000

000 Bacchella

Демартини

L

,

Bonezzi

C

.

Хроническая болевая терапия и нарушение системы гипоталамуса – гипофиза – надпочечников

.

Психонейроэндокринология.

2011

;

36

(

7

):

1032

—

1039

.15.

Devilla

L

,

Pende

A

,

Morgano

A

,

Giusti

M

,

Musso

NR

,

Lotti

.

Морфин-индуцированное высвобождение ТТГ у здоровых субъектов и субъектов с гипотиреозом

.

Нейроэндокринология.

1985

;

40

(

4

):

303

—

308

. 16.

Родин

A

,

Stridsberg

M

,

Gordh

T

.

Опиоидная эндокринопатия: клиническая проблема у пациентов с хронической болью и длительным пероральным лечением опиоидами

.

Clin J Pain.

2010

;

26

(

5

):

374

—

380

. 17.

Ян

J

,

Li

J

,

Xu

G

,

Zhang

J

,

Chen

Z

,

Lu

Z

Z

Z

Повышенный уровень кортизола в волосах среди героиновых наркоманов, получающих поддерживающую терапию метадоном, по сравнению с контрольной группой

.

PLoS One.

2016

;

11

(

3

):

e0150729

. 18.

Moher

D

,

Liberati

A

,

Tetzlaff

J

,

Altman

DG

,

Group

P

.

Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: заявление PRISMA

.

PLoS Med.

2009

;

6

(

7

):

e1000097

. 19.

Stroup

DF

,

Berlin

JA

,

Morton

SC

,

Olkin

I

,

Williamson

GD

,

Rennie

0005

Becker

BJ

,

Sipe

TA

,

Thacker

SB

.

Мета-анализ обсервационных исследований в эпидемиологии: предложение по отчетности. Метаанализ обсервационных исследований в эпидемиологии (MOOSE) группа

.

JAMA.

2000

;

283

(

15

):

2008

—

2012

. 21.

Няга

ВН

,

Арбын

М

,

Аэртс

М

.

Metaprop: команда Stata для выполнения метаанализа биномиальных данных

.

Arch Public Health

.

2014

;

72

(

1

):

39

. 22.

Рубинштейн

A

,

Плотник

DM

.

Выявление факторов риска андрогенной недостаточности, связанных с ежедневным употреблением опиоидов

.

Am J Med.

2014

;

127

(

12

):

1195

—

1201

. 23.

Даниэлл

HW

.

Гипогонадизм у мужчин, употребляющих пероральные опиоиды длительного действия

.

Дж Боль

.

2002

;

3

(

5

):

377

—

384

. 24.

Wong

D

,

Серый

DP

,

Simmonds

M

,

Rashiq

S

,

Соболев

I

DW,

004 Morrish

.

Опиоидные анальгетики подавляют мужскую функцию гонад, но употребление опиоидов мужчинами и женщинами не коррелирует с симптомами сексуальной дисфункции

.

Управление болью

.

2011

;

16

(

5

):

311

—

316

0,25.

Valverde-Filho

J

,

da Cunha Neto

MB

,

Fonoff

ET

,

Meirelles

ES

,

Teixeira

MJ

.

Хронические спинальные и пероральные морфин-индуцированные нейроэндокринные и метаболические изменения у пациентов с нераковой болью

.

Pain Med.

2015

;

16

(

4

):

715

—

725

.26.

Yee

A

,

Loh

HS

,

Danaee

M

,

Riahi

S

,

Ng

CG

,

Sulaiman

.

Тестостерон в плазме и сексуальная функция у мужчин из Юго-Восточной Азии, получающих поддерживающую терапию метадоном и бупренорфином

.

J Sex Med.

2018

;

15

(

2

):

159

—

166

0,27.

Kim

CH

,

Garcia

R

,

Stover

J

,

Ritchie

K

,

Whealton

T

,

Ata

MA

Дефицит андрогенов при длительном интратекальном введении опиоидов

.

Врач боли.

2014

;

17

(

4

):

E543

—

E548

. 28.

Duarte

RV

,

Raphael

JH

,

Southall

JL

,

Labib

MH

,

Whallett

AJ

L

000

Гипогонадизм и низкая минеральная плотность костей у пациентов, получающих длительную интратекальную терапию опиоидами

.

BMJ Open.

2013

;

3

(

6

): e002856.29.

Даниэлл

HW

.

Опиоидная эндокринопатия у женщин, принимающих прописанные опиоиды пролонгированного действия для контроля незлокачественной боли

.

J Pain.

2008

;

9

(

1

):

28

—

36

. 30.

Ambrosi

B

,

Bochicchio

D

,

Faglia

G

.

Лоперамид, аналог опиата, подавляет уровни АКТГ в плазме у пациентов с болезнью Аддисона

.

Clin Endocrinol.

1986

;

24

(

5

):

483

—

489

. 31.

Auernhammer

CJ

,

Riepl

RL

,

Schopohl

J

,

Lehnert

P

,

Muller

OA4

a,

a.

У человека лоперамид, агонист мю-опиатов, специфически ингибирует секрецию АКТГ, индуцированную холецистокинин-подобным пептидом церулетидом

.

Нейроэндокринология.

1994

;

60

(

1

):

16

—

22

. 32.

Zhang

GF

,

Ren

YP

,

Sheng

LX

,

Chi

Y

,

Du

WJ

,

Guo

Guo

S

Xiao

L

,

Luo

XN

,

Tang

YL

,

Smith

AK

,

Liu

ZQ

,

Zhang

HX

Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у субъектов с опиоидной зависимостью: последствия острого и длительного воздержания

.

Am J Злоупотребление алкоголем.

2008

;

34

(

6

):

760

—

768

. 33.

Гербер

H

,

Borgwardt

SJ

,

Шмид

O

,

Герхард

U

,

Joechle

W

,

000

Riecher-Ross4

,

Вальтер

М

.

Влияние диацетилморфина на активность оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и тягу к героину при героиновой зависимости

.

Eur Addict Res.

2012

;

18

(

3

):

116

—

123

. 34.

Nenke

MA

,

Haylock

CL

,

Rankin

W

,

Inder

WJ

,

Gagliardi

L

,

000

0004 Eldridge4

Torpy

DJ

.

Заместительная терапия низкими дозами гидрокортизона улучшает самочувствие и переносимость боли у пациентов с хронической болью с гипокортизолемическим ответом, вызванным опиоидами: пилотное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование

.

Психонейроэндокринология.

2015

;

56

:

157

—

167

0,35.

Singh

D

,

Murugaiyah

V

,

Hamid

SBS

,

Kasinather

V

,

Chan

MSA

,

ET

G

,

ET

Chear

NJY

,

Mansor

SM

.

Оценка уровней гонадотропинов и гормона тестостерона у постоянных пользователей Mitragyna speciosa (Korth.)

.

J Ethnopharmacol.

2018

;

221

:

30

—

36

0,36.

Алоизи

AM

,

Ceccarelli

I

,

Carlucci

M

,

Suman

A

,

Sindaco

G

,

Mameli

Равайоли

L

,

Passavanti

G

,

Bachiocco

V

,

Pari

G

.

Заместительная гормональная терапия у пациентов с гипогонадической мужской хронической болью, вызванной морфином

.

Репрод Биол Эндокринол.

2011

;

9

:

26

0,37.

Basaria

S

,

Travison

TG

,

Alford

D

,

Knapp

PE

,

Teeter

K

,

000 R

000 C,

9000 Eder4

000 Cahalan

000

Лакшман

K

,

Бахман

E

,

Mensing

G

,

Martel

MO

,

Le

D

,

Stroh

H

H Wasan

AD

,

Edwards

RR

.

Эффекты заместительной терапии тестостероном у мужчин с дефицитом андрогенов, вызванным опиоидами: рандомизированное контролируемое исследование

.

Боль.

2015

;

156

(

2

):

280

—

288

0,38.

Finch

PM

,

Цена

LM

,

Pullan

PT

,

Drummond

PD

.

Влияние лечения тестостероном на минеральную плотность костей у мужчин с гипогонадизмом, получающих интратекальные опиоиды

.

Pain Pract.

2015

;

15

(

4

):

308

—

313

. 39.

Huang

G

,

Travison

TG

,

Edwards

RR

,

Basaria

S

.

Влияние заместительной терапии тестостероном на боль и качество сна у мужчин с дефицитом андрогенов, вызванным опиоидами

.

Лекарство от боли.

2017

;

18

(

6

):

1070

—

1076

.40.

Raheem

OA

,

Patel

SH

,

Sisul

D

,

Furnish

TJ

,

Hsieh

TC

.

Роль дополнительной терапии тестостероном при гипогонадизме, вызванном опиоидами: ретроспективный пилотный анализ

.

Am J Mens Health.

2017

;

11

(

4

):

1208

—

1213

.41.

Blick

G

,

Khera

M

,

Bhattacharya

RK

,

Nguyen

D

,

Kushner

H

,

.

Результаты заместительной терапии тестостероном среди потребителей опиоидов: Реестр свидетельств в США (TRiUS)

.

Pain Med.

2012

;

13

(

5

):

688

—

698

.42.

Гудин

JA

,

Laitman

A

,

Nalamachu

S

.

Эндокринопатия, связанная с опиоидами

.

Pain Med.

2015

;

16

(

Доп.1

):

S9

—

S15

.43.

McWilliams

K

,

Simmons

C

,

Laird

BJ

,

Fallon

MT

.

Систематический обзор опиоидных эффектов на гипогонадальную ось онкологических больных

.

Поддержка лечения рака.

2014

;

22

(

6

):

1699

—

1704

. 44.

Бреннан

МДж

.

Влияние опиоидной терапии на эндокринную функцию

.

Am J Med.

2013

;

126

(

3 Suppl 1

):

S12

—

S18

. 45.

Vigano

A

,

Piccioni

M

,

Trutschnigg

B

,

Hornby

L

,

Chaudhury

P

g,

Kil

Мужской гипогонадизм, связанный с распространенным раком: систематический обзор

.

Ланцет Онкол.

2010

;

11

(

7

):

679

—

684

.46. ​​

Merza

Z

.

Хроническое употребление опиоидов и эндокринная система

.

Horm Metab Res.

2010

;

42

(

9

):

621

—

626

. 47.

Bawor

M

,

Bami

H

,

Dennis

BB

,

Plater

C

,

Worster

A

,

Varenbut

000 Dawnbut

Marsh

DC

,

Steiner

M

,

Anglin

R

,

Coote

M

,

Pare

G

,

Thabane

Sam

Подавление тестостерона у потребителей опиоидов: систематический обзор и метаанализ

.

Зависимость от наркотиков и алкоголя.

2015

;

149

:

1

—

9

. 48.

Lamprecht

A

,

Sorbello

J

,

Jang

C

,

Torpy

DJ

,

Inder

WJ

.

Вторичная недостаточность надпочечников и дисфункция гипофиза у потребителей пероральных / трансдермальных опиоидов с нераковой болью

.

Eur J Endocrinol.

2018

;

179

(

6

):

353

—

362

. 49.

Бартоломе

MB

,

Kuhn

CM

.

Эндокринные эффекты метадона у крыс; острые эффекты у взрослых

.

Eur J Pharmacol.

1983

;

95

(

3–4

):

231

—

238

.50.

Армстронг

JD

,

Спирс

JW

.

Изменения гормона роста и лютеинизирующего гормона после острого или хронического введения опиоидного агониста, FK33-824, в больницу

.

J Anim Sci.

1991

;

69

(

2

):

774

—

781

. 51.

Донеган

D

,

Bancos

I

.

Надпочечниковая недостаточность, вызванная опиоидами

.

Mayo Clin Proc.

2018

;

93

(

7

):

937

—

944

.52.

Hallinan

R

,

Byrne

A

,

Agho

K

,

McMahon

CG

,

Tynan

P

,

000 Attia4.

Гипогонадизм у мужчин, получающих поддерживающую терапию метадоном и бупренорфином

.

Int J Androl.

2009

;

32

(

2

):

131

—

139

. 53.

Bliesener

N

,

Albrecht

S

,

Schwager

A

,

Weckbecker

K

,

Lichtermann

D

000,

Kling

Тестостерон в плазме и сексуальная функция у мужчин, получающих поддерживающую терапию бупренорфином по поводу опиоидной зависимости

.

J Clin Endocrinol Metab.

2005

;

90

(

1

):

203

—

206

.

Заметки автора

© Endocrine Society, 2019.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0 /), что разрешает неограниченное повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

.