Афатиниб новейшее противоопухолевое средство: Афатиниб — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула

Содержание

Профессор В.А. ГОРБУНОВА о новых перспективных противоопухолевых препаратах uMEDp

О наиболее перспективных терапевтических подходах к лечению злокачественных новообразований, современных исследованиях в этой области и механизмах действия некоторых высокоэффективных препаратов рассказывает заведующая отделением химиотерапии Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, доктор медицинских наук, профессор Вера Андреевна ГОРБУНОВА.

– Вера Андреевна, какое из современных направлений онкологии Вы считаете наиболее перспективным?

– Современная клиническая онкология – одна из наиболее динамично развивающихся областей медицины. Например, в клинической практике США в настоящее время используется 125 противоопухолевых препаратов, которые упомянуты в справочнике под редакцией Де Вита, изданном в 2014 г. В справочнике Н.И. Переводчиковой описаны 145 противоопухолевых препаратов, в том числе противорвотных, то есть препаратов сопровождения.

Среди множества различных направлений в первую очередь хотелось бы отметить наиболее актуальное – таргетную терапию, нацеленную на определенные мишени опухолевой клетки, инициирующие злокачественный рост. Образно говоря, точное попадание в цель обеспечивает максимальный эффект. В качестве примера приведу препарат иматиниб (Гливек), который продемонстрировал высокую эффективность у больных с хроническим миелолейкозом и стромальными гастроинтестинальными опухолями, или так называемыми стромальными саркомами. В мировой клинической практике используется до 50 новых таргетных препаратов; насчитывается 139 препаратов, которые либо разрешены к использованию, либо находятся в фазах II и III клинических исследований. В России разрешены к применению 30 таргетных противоопухолевых лекарственных средств. Это свидетельствует о бурном развитии такого направления онкологии, как лекарственная терапия злокачественных опухолей.

Наличие большого количества противоопухолевых препаратов не препятствует созданию новых молекул, которые генерируются с поразительной скоростью. Сначала новые молекулы исследуются в условиях экспериментальной медицины, затем испытания продолжаются в клинике. Не будет преувеличением сказать, что сегодня в портфеле фармацевтических компаний насчитывается 100 и более новых молекул, находящихся на разных стадиях предклинических и ранних клинических испытаний.

– Все ли таргетные препараты обладают таким же высокоточным действием, как иматиниб?

– Отнюдь. Другие препараты менее точны и соответственно характеризуются меньшим противоопухолевым эффектом, меньшей активностью, вызывают меньший процент объективных ремиссий. Но для таргетной терапии характерно такое воздействие на опухоль, как ее стабилизация. Зачастую мы не видим объективного эффекта, проявляющегося в уменьшении размеров опухоли, но наблюдаем стабилизацию процесса, иногда достаточно длительную. Именно благодаря введению в клиническую практику большого количества таргетных препаратов мы научились контролировать опухолевый процесс, то есть удерживать его в стадии ремиссии или стабилизации. Опухоль в принципе характеризуется отсутствием клинической симптоматики. Именно поэтому так трудна ее диагностика. Опухоль увеличивается в размерах, а симптомы болезни при этом отсутствуют. Человек чувствует себя абсолютно здоровым, его ничто не беспокоит до тех пор, пока не начнется механическое препятствие или сдавливание опухолью жизненно важных структур либо поражение нервных стволов, что вызывает боль. Контроль опухолевого процесса или его стабилизация – это тоже хороший выход при диссеминированном онкологическом заболевании. Современные препараты сделали это возможным. На наш взгляд, перспективы очень хорошие, поскольку новые обнадеживающие научные достижения обсуждаются на каждом научном симпозиуме. Не стал исключением и последний XVIII Российский онкологический конгресс, состоявшийся в ноябре 2014 г.

– Насколько широко врачебное сообщество, различные клиники вовлечены в данные исследования?

– В научных клинических исследованиях принимает участие все больше медицинских учреждений РФ. Онкологические научные сообщества поддерживают проведение подобных исследований. Ведь знания, которые врачи получают в результате участия в клинических испытаниях, из научного формата переходят в практику. Важно, чтобы врачи не только были широко информированы о новейших достижениях, но и имели собственный практический опыт. Поэтому я выступаю за то, чтобы как можно больше клиник вовлекалось в этот процесс.

РОНЦ им. Н.Н. Блохина принимает участие в исследованиях с 1994 г. Именно тогда впервые для изучения в России были предложены различные режимы паклитаксела (трех- и 24-часовые инфузии Таксола). В результате был выбран трехчасовой режим как наиболее перспективный. Но самые интересные исследования проводятся в настоящее время. Они включают новые направления, в том числе иммунотерапию.

– Как относятся больные к участию в клинических исследованиях?

– Для больных это возможность воспользоваться наиболее эффективными на данный момент методами лечения. Пациенты не только получают современные препараты, но и проходят лечение до тех пор, пока сохраняется позитивный эффект или продолжается стабилизация. Для медицинских учреждений, вовлеченных в исследования, это еще и доступ к новейшим препаратам и возможность обеспечить ими своих пациентов в реальной клинической практике.

– Какие препараты, используемые в противоопухолевой терапии, наиболее совершенные?

– Препаратов, которые шагнули из научных исследований в практику, много. Все перечислять долго, но одни из последних – препараты с антиангиогенным механизмом действия. Например, новый препарат афлиберцепт (Залтрап) уже вошел в клиническую практику. Его действие обусловлено способностью связывать VEGF, блокируя сразу три рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста. Блокада ростовых факторов препятствует формированию новых опухолевых сосудов. Препарат останавливает ангиогенез опухоли, становясь ловушкой для VEGF.

Мы изучали эффективность афлиберцепта при немелкоклеточном раке легкого и раке толстой кишки. При раке легкого препарат не был оценен как эффективный, поскольку не дал результатов по главному критерию – общей выживаемости. Тем не менее он продемонстрировал объективный эффект: у 52% больных отмечалось уменьшение размеров опухоли. Несмотря на то что афлиберцепт не вошел в клиническую практику при немелкоклеточном раке легкого, он оказался высокоэффективным в лечении рака толстой кишки. В этом случае эффективность препарата полностью подтверждена результатами общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. И по этому показанию препарат утвержден Минздравом России для лечения больных метастатическим раком толстой кишки.

– Это исследование проводилось тоже на базе вашего центра?

– Да, мы участвовали в исследовании, в ходе которого химиотерапию в режиме FOLFIRI и афлиберцепт получали 17 наших больных. У 35,7% из них был получен позитивный эффект, у 50% наступила стабилизация. Таким образом, у большинства наших пациентов был достигнут контроль роста опухоли. Кроме того, достигнута общая цель исследования – улучшение общей выживаемости. В результате афлиберцепт применяется сегодня в России, как и во всех странах мира, для лечения больных колоректальным раком.

– Вы говорили о группе препаратов с антиангиогенным механизмом действия. У каждого препарата своя мишень?

– Да, мишени могут быть разные. Например, препарат из антиангиогенной группы рамуцирумаб. Этот таргетный препарат, блокирующий неоваскуляризацию за счет влияния на один из основных тирозинкиназных рецепторов –VEGFR-2, оказался эффективным при раке желудка и раке легкого. Мы участвовали в исследовании этого препарата. В ходе исследования REVEL в группе из 20 наших пациентов с немелкоклеточным раком легкого сравнивали эффективность совместного приема рамуцирумаба и доцетаксела с эффективностью плацебо в сочетании с доцетакселом. Был получен положительный результат. Общая выживаемость пациентов, принимавших рамуцирумаб, составила 11,8 месяца по сравнению с семью месяцами в контрольной группе. В настоящее время препарат проходит процедуру официального разрешения к применению за рубежом для лечения немелкоклеточного рака легкого. В США он уже утвержден для лечения рака желудка, в России планируется его утверждение в начале 2016 г.

– Такой прорыв в лекарственной терапии злокачественных новообразований связан с появлением именно антиангиогенной группы препаратов?

– Не только. Есть и другие, не менее перспективные направления. Это многие мультитаргетные лекарственные средства, воздействующие на несколько мишеней одновременно. Например, один из них – регорафениб уже разрешен для лечения 3-й линии больных метастатическим раком толстой кишки.

Еще один интересный препарат – ипилимумаб. Это новый препарат с иммунологическим механизмом действия, представляющий новое направление лекарственной терапии. Речь идет об иммунной терапии злокачественных опухолей, которая рассматривается сегодня как одна из наиболее перспективных. В самое ближайшее время мы ждем от этого направления выдающихся результатов. Несколько препаратов данного направления уже используются в клинической практике, большая часть находится на этапе клинических и предклинических исследований.

Действие иммуноблокатора CTLA-4 направлено на активацию Т-клеточного иммунитета, являющегося противоопухолевой защитой собственного иммунитета организма. Любой организм имеет иммунологическую защиту, но в определенный момент она блокируется и не может противостоять образованию и росту опухоли. Ипилимумаб ингибирует механизм блокирования собственного Т-клеточного иммунитета, который вновь начинает работать, обеспечивая противоопухолевую защиту. Препарат осуществляет лекарственную активацию иммунной системы, вооружая ее против новообразований. Ипилимумаб уже утвержден для лечения диссеминированной меланомы, сейчас изучается его эффективность при немелкоклеточном и мелкоклеточном раке легкого. В нашем отделении мы использовали данный препарат в комбинации с химиотерапией для лечения 32 больных мелкоклеточным раком легкого, которым провели 174 курса терапии. У 25 (75,7%) пациентов получен частичный объективный эффект. Стабилизация зафиксирована у четверых. Прогрессирование заболевания наблюдалось у одного больного, двое не были оценены. Эта эффективность сравнима с результатами одной химиотерапии при данной болезни. Однако интересен тот факт, что у ряда пациентов возможно нарастание эффекта после отмены химиотерапии. По сути это свидетельствует о включении иммунологического механизма действия.

Существует еще одна группа интересных препаратов и в то же время новый подход к лечению – комбинированная таргетная терапия, используемая при раке молочной железы. Один из них – гуманизированное моноклональное антитело против экстрацеллюлярного домена HER2 – пертузумаб (Перьета), демонстрирующий защиту против HER2-позитивного метастатического рака молочной железы. Совместное применение пертузумаба и трастузумаба приводит к комплексной блокаде HER2. Связываясь с различными доменами HER2, препараты оказывают синергическое действие, что позволяет осуществлять двойное воздействие на опухоль – двойную таргетную терапию. Пертузумаб также используется в новом, уже одобренном методе лечения, заключающемся в комбинировании пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела. Этот метод показывает хорошие результаты с максимальными результатами по общей выживаемости.

Возможности комбинации по типу «два в одном стакане» демонстрирует новый препарат T-DM1 (трастузумаб эмтанзин), сочетающий цитотоксическое вещество эмтанзин с анти-HER2-таргетным препаратом трастузумабом, достаточно давно применяемым в лекарственной терапии. Двойное действие T-DM1, одобренного для практического использования под названием Кадсила, значительно повышает эффективность лечения.

Препарат эверолимус (Афинитор) – ингибитор mTOR – утвержден для лечения нейроэндокринных опухолей и рака молочной железы. При гормонозависимых формах рака молочной железы он применяется как препарат, восстанавливающий гормональную чувствительность. Например, когда гормонотерапия уже не действует, к ней добавляют эверолимус. Наблюдается противоопухолевый эффект, который может продолжаться долгое время.

Одним из последних достижений в лечении больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией эпидермального фактора роста EGFR стал препарат афатиниб (Гиотриф). Его эффективность изучали в отделении химиотерапии и продолжают изучать в отделении для лечения больных раком легкого РОНЦ им. Н.Н. Блохина. Препарат представляет собой селективный пероральный необратимый блокатор семейства ErbB EGFR-ErbBl, HER2 (ErbB2) и ErbB4. В двух исследованиях продемонстрировано улучшение общей выживаемости при использовании этого препарата. При ретроспективной оценке показано, что в группе больных с мутацией в экзоне 19 (Del19) наблюдается максимальный эффект. Медиана общей выживаемости достигла предельно высокого значения. Именно при использовании афатиниба медиана составила 33,3 месяца. Это очень хороший показатель при диссеминированном процессе.

Из отечественных лекарственных средств хотелось бы выделить препарат Араноза, относящийся к цитотоксическим препаратам, производным нитрозомочевин. И хотя эта группа препаратов постепенно выходит из широкого клинического использования, более узкие показания остаются. Араноза является аналогом стрептозотоцина, утвержденного и применяемого у больных с нейроэндокринными опухолями. Однако в нашу страну стрептозотоцин не поставляют.

Под руководством профессора М.Н. Преображенской в лаборатории химического синтеза РОНЦ им. Н.Н. Блохина был создан препарат Араноза, неполный аналог стрептозотоцина, весьма эффективный при экспериментальном изучении. Согласно результатам более ранних клинических исследований препарат был утвержден для лечения больных диссеминированной меланомой. В настоящее время изучается эффективность препарата при нейроэндокринных опухолях. Первые результаты весьма обнадеживающие.

Появилось два новых лекарственных средства и для лечения больных саркомами мягких тканей. Препарат пазопаниб (Вотриент) – мультитирозинкиназный ингибитор – мы изучали при саркомах мягких тканей. Были оценены эффекты у 40 из 42 больных, контроль роста опухоли составил 77,5%.

Изучен также препарат трабектедин (Йонделис), который относится к новым цитотоксическим препаратам и является алкалоидом природного происхождения, получаемым из морского оболочечника. Он эффективен при саркомах мягких тканей, особенно при липосаркомах и лейомиосаркомах. При его применении у 50 больных были получены частичный эффект у пяти и стабилизация у 23 пациентов. Таким образом, контроль роста опухоли составил 56%. Препарат также показан для лечения больных раком яичников. Наибольший эффект препарат продемонстрировал у той категории больных, которая имела ремиссию после первоначального лечения длительностью от шести до 12 месяцев.

Как видим, для каждого лекарственного средства можно выделить особые показания, что подтверждает и поддерживает существующую тенденцию к индивидуализации или персонализации лекарственной терапии.

– Вера Андреевна, судя по тому, что Вы рассказали, в РОНЦ им. Н.Н. Блохина идет активная работа и по клиническим исследованиям, и по созданию новых препаратов. Хватает ли кадров, достаточен ли уровень их квалификации?

– Поскольку сейчас у нас проводится много мероприятий, общая подготовленность врачей, участвующих в них, достаточно высока. Однако не могу утверждать, что все специалисты обладают знаниями, позволяющими квалифицированно и правильно осуществлять тактику лечения онкологических больных. В связи с этим трудно переоценить роль школ, семинаров и конференций. Специалисты нашего центра – высокообразованные квалифицированные врачи.

Что касается профессиональной подготовки молодежи, здесь существует ряд проблем. На мой взгляд, в образовательную программу медицинских вузов следует ввести ряд дисциплин. Например, для онкологов чрезвычайно важно изучение генетики и иммунологии. Это две дисциплины, которые должны быть включены в программу обучения онкологов. В свое время нам преподавали генетику, но в недостаточном объеме. Была и иммунология, но сегодня другие подходы в онкологии благодаря развитию этих направлений. Мы вынуждены изучать их самостоятельно. Основные современные направления онкологии связаны с генетикой, многие – с иммунологией. Молодой специалист сможет хорошо ориентироваться в современной онкологии, если будет знать и понимать все процессы и зависимости, происходящие в опухолевой клетке. Крайне важно также, чтобы молодые люди обладали уверенными знаниями о фармакокинетике, фармакодинамике, взаимодействии различных групп препаратов. Этот запас знаний необходим для того, чтобы в конечном итоге мы смогли осуществлять персонализированную медицину.

– Спасибо за интересное интервью.

Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал Волгоградского государственного медицинского университета

Согласно Приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 434 от 28 апреля 2012 года 1 октября 2012 года завершилась реорганизация государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации в форме присоединения второго учреждения к первому с последующим образованием на основе присоединённого учреждения обособленного подразделения (филиала).

Определено, что полное наименование филиала вуза (бывшей Пятигорской государственной фармацевтической академии), с учетом разделения Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации на два министерства, следующее:

Пятигорский филиал государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Сокращённое наименование: «Пятигорский филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России».

Согласно Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации № 51 от 04 февраля 2013 года указаны изменения, которые вносятся в устав государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

В пункте 1.10 абзацы третий и четвёртый изложить в следующей редакции:

«полное наименование: Пятигорский медико-фармацевтический институт — филиал государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации»,

сокращённое наименование:

«Пятигорский медико-фармацевтический институт — филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России».

Переименование произведено с 14.03.2013.

В соответствии с приказом по Университету от «15» июля 2016 г. №1029-КМ «О введение в действие новой редакции Устава и изменении наименования Университета» с 13.07.2016 г. в связи с переименованием Университета считать:

— полным наименованием Университета: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации;

— сокращенным наименованием Университета: ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России;

— полным наименованием филиала Университета: Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации;

— сокращенным наименованием филиала Университета: Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России.

Переименование произведено с 13.07.2016.

Узнать больше о вузе

Противодействие коррупции

Платежные реквизиты вуза

Афатиниб — StatPearls — NCBI Bookshelf

Программа непрерывного образования

Афатиниб, ингибитор тирозинкиназы, является широко используемым препаратом для лечения немелкоклеточной карциномы легкого. Афатиниб представляет собой таргетную терапию, которая необратимо ингибирует семейство тирозинкиназ ErbB. Это одобренное FDA показание первой линии для лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), который содержит мутации нерезистентного рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), и вторая линия лечения распространенного плоскоклеточного немелкоклеточного рака. рак легкого (НМРЛ). Афатиниб также исследуется в качестве монотерапии у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, прогрессировавшим, несмотря на лечение трастузумабом. Это мероприятие знакомит медицинских работников с показаниями, механизмом действия, побочными реакциями и токсичностью. В нем также рассматривается необходимость улучшения результатов медицинской помощи за счет улучшения межпрофессионального подхода к управлению лекарственными препаратами.

Цели:

Определите механизм действия афатиниба.
Опишите возможные побочные эффекты афатиниба.
Кратко опишите соответствующий мониторинг пациентов, принимающих афатиниб.
Пересмотреть стратегии межпрофессиональной бригады для улучшения координации помощи и коммуникации для продвижения использования афатиниба и улучшения результатов.

Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Афатиниб представляет собой таргетную терапию, которая необратимо ингибирует семейство тирозинкиназ ErbB.[1] Показанием первой линии, одобренным FDA, является лечение местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), который содержит мутации нерезистентного рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Сообщается, что это лечение второй линии распространенного плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) [1]. Афатиниб также исследуется в качестве монотерапии у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, прогрессировавшим, несмотря на лечение трастузумабом. Однако он еще не одобрен FDA.[2]

Существует три известных ингибитора тирозинкиназы (ингибиторы тирозинкиназы EGFR), которые широко используются для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с доказанной эффективностью: гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб.[3] Основываясь на опубликованных данных, афатиниб не превосходит эрлотиниб в лечении НМРЛ с мутацией EGFR.[3] Однако было обнаружено, что афатиниб более эффективен, чем эрлотиниб, при лечении распространенного плоскоклеточного рака (в качестве терапии второй линии) [3].

Аредо Дж. и др. обнаружили, что афатиниб имел ограниченную активность у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, ранее получавших осимертиниб, у которых развилась резистентность к нему из-за приобретенной мутации EGFR. [4]

Ли. Т. исследовал активность афатиниба в отношении необычных мутаций EGFR, например, Gly719Xaa, Ser768Ile и Leu861Gln. Сорок два пациента с редко встречающейся мутацией EGFR получали лечение афатинибом по поводу распространенной аденокарциномы легкого. Исследователи обнаружили, что афатиниб эффективен в лечении [5].

Сюй Х. и др. обнаружили, что афатиниб и анлотиниб эффективно лечат аденокарциному легкого у пациентов с редкой мутацией p.Asp769Tyr [6].

Саран Ф. и др. провели клиническое исследование у пациентов с мультиформной глиобластомой, чтобы определить максимально переносимую дозу афатиниба в сочетании с лучевой терапией и с темозоломидом или без него. Максимально переносимая доза афатиниба составляла 30 мг в день при лучевой терапии и темозоломиде и 40 мг афатиниба в день при лучевой терапии [7].

Афатиниб изучается для лечения HER2-положительного рака желудка.[8]

Механизм действия

Как и другие ингибиторы протеинкиназы, механизм действия афатиниба заключается в необратимом ингибировании рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) и HER4. [1] EGFR и HER2 являются частью семейства рецепторных тирозинкиназ и играют важную роль в пролиферации опухолевых клеток и васкуляризации опухоли. Известно, что эти рецепторы проявляют сверхэкспрессию во многих типах раковых клеток. Афатиниб также обладает активностью против T79.0 мутаций, которые не чувствительны к их стандартным методам лечения.[9]

Афатиниб оказывает противоопухолевое действие на плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), подавляя mTORC1, который инициирует апоптоз раковых клеток.[10] Комбинация ингибиторов аутофагии с афатинибом может улучшить лечение ПРГШ.

Zhu X. et al. провели исследование клеточной линии аденокарциномы легкого, устойчивой к афатинибу (HCC827 AR). Белок 5 бакуловирусных повторов IAP (BIRC5) был сверхэкспрессирован в этой клеточной линии и был обнаружен при вестерн-блоттинге. Сверхэкспрессия BIRC5 может придавать устойчивость к афатинибу за счет нарушения регуляции апоптоза. Ингибитор BIRC5, YM155, восстанавливал активность афатиниба в отношении клеточной линии аденокарциномы легкого. [11]

Введение

Афатиниб — это лекарство для перорального применения, которое доступно только в форме таблеток. Его следует принимать натощак, по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после еды, так как абсорбция снижается при приеме пищи с высоким содержанием жиров. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая не менее 8 унциями воды. Таблетку ни в коем случае нельзя измельчать или растворять. Хранение этого планшета должно быть при комнатной температуре (от 68 F до 77 F). Рекомендуемая доза составляет 40 мг таблеток в день для пациентов с нормальным уровнем креатинина и без какой-либо серьезной дисфункции печени до тех пор, пока заболевание не прогрессирует или пациент больше не переносит его. Сообщается, что после перорального приема время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) составляет от 2 до 5 часов [12].

Это лекарство доступно в следующих формах/дозах:

Таблетки: 20 мг, 30 мг и 40 мг

Как для немелкоклеточного, так и для плоскоклеточного немелкоклеточного метастатического рака доза составляет 40 мг перорально один раз в день, предпочтительно более чем за час до или через 2 часа после еды.

Корректировка дозы лечения для клиренса креатинина:

CrCl от 30 до 89 мл/мин/1,73 м2: корректировка дозы не требуется
CrCl от 15 до 29 мл/мин/1,73 м2: 30 мг внутрь ежедневно
CrCl менее 15 мл/мин/1,73 м2: не изучалось

Лечебная доза при печеночной недостаточности: 010

Легкий- Умеренная (Чайлд-Пью A или B): Коррекция дозы не требуется

Тяжелая (Чайлд-Пью C): Внимательно контролируйте и корректируйте дозу при непереносимости

Побочные эффекты

профиль побочных эффектов, основанный на исследовании Keating et al.[1] Однако, как и другие лекарства, он имеет определенный профиль побочных эффектов. Наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось, являются диарея и сыпь/акне у 88% и 82% пациентов соответственно.[13]

Дерматологические:
- Угревая сыпь (от 70% до 90% или менее)
- Кожная сыпь (от 70% до 90% или менее)
- Паронихия (от 11% до 5 8%)
- Ксеродермия (31%), зуд (от 10% до 21%),
- Хейлит (12%)
Эндокринные и метаболические:
Желудочно-кишечный тракт:
- Диарея (от 75% до 96%)
- Стоматит (от 30% до 71%)
- Снижение аппетита (от 25% до 29%)
- Тошнота (от 21% до 25%)
  9 0014
- Рвота (от 13% до 23 %)
Мочеполовой:
- Цистит (13%)
Гематологические и онкологические:
- Аномальные лимфоциты (снижение: 38%; степени 3/4: 9%)
- Снижение числа лейкоцитов (12%; степени 3/4: 1%)
Печень:
- Повышение АЛТ в сыворотке (от 10% до 54%)
- Повышение щелочной фосфатазы в сыворотке (от 34% до 51%)
- Повышение АСТ в сыворотке (от 7% до 46%) 90 005
- Нарушение функции печени анализы (от 6% до 18%)
- Повышение билирубина в сыворотке (от 3% до 16%)
Офтальмология:
Почечный:
Дыхательная система:
- Носовое кровотечение (17%)
- Ринорея (11%)
Разное:
- Лихорадка (12%)

Следующие побочные эффекты возникали у 1–10% пациентов.

Лю X. и др. сообщили о двух случаях интерстициальной пневмонии во время терапии афатинибом [14]. Первый случай — 58-летний мужчина с запущенной аденокарциномой легкого. У пациента были обнаружены следующие мутации EGFR: экзон 18 G719X и экзон 20 S781I. У пациента появились одышка и лихорадка через 68 дней после начала терапии афатинибом. Пациент получил лечение эмпирическим противомикробным препаратом и низкими дозами глюкокортикоидов. Интерстициальная пневмония, вызванная афатинибом, не диагностирована. Больной умер через 15 дней после появления симптомов от воспаления легких.

Второй случай — 57-летний мужчина с прогрессирующей аденокарциномой легкого. У пациента была обнаружена следующая мутация EGFR: экзон 21 L861Q. У пациента появились одышка и лихорадка через 22 дня после начала терапии афатинибом. Пациент получил эмпирическую противомикробную терапию, а через пять дней ему сделали компьютерную томографию, которая показала воспаление легких. У пациента была диагностирована индуцированная афатинибом интерстициальная пневмония, и ему была назначена терапия глюкокортикоидами, которая быстро разрешила пневмонию. Исследователи пришли к выводу, что клиницисты должны проявлять бдительность в отношении редкой интерстициальной пневмонии, вызванной афатинибом, и своевременно лечить ее глюкокортикоидной терапией.

Противопоказания

На данный момент на этикетке производителя не указано никаких известных противопоказаний. Однако, как и в случае со многими лекарствами, врачи должны воздерживаться от дозировки при любых побочных реакциях на лекарства.[15]

Этот препарат требует окончательного прекращения приема в случае:

Любых опасных для жизни буллезных, пузырчатых или эксфолиативных поражений кожи.
Подтвержденное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)
Тяжелая лекарственная недостаточность печени
Персистирующий язвенный кератит
Симптоматическая дисфункция левого желудочка
Тяжелая или непереносимая побочная реакция, возникающая при приеме дозы 20 мг в сутки

Этот препарат не рекомендуется применять во время беременности, так как отсутствуют адекватные клинические испытания. существует изучение использования препарата во время беременности. Вместо этого настоятельно рекомендуется, чтобы женщины репродуктивного возраста использовали эффективный метод контрацепции во время терапии. Его следует продолжать как минимум в течение двух недель после приема последней дозы афатиниба. Производитель предостерегает от использования этого лекарства во время грудного вскармливания, учитывая возможные серьезные побочные реакции у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Грудное вскармливание можно возобновить через две недели после последней дозы.[16]

Мониторинг

Афатиниб предъявляет ряд требований к мониторингу.[17][18] К ним относятся:

Учитывая, что дерматологические побочные реакции являются наиболее распространенными побочными реакциями во время лечения, пациентам следует рекомендовать избегать пребывания на солнце, если это возможно, или использовать адекватную защиту от солнца.[19]
Мониторинг признаков и симптомов обезвоживания у пациентов с диареей
Печеночная недостаточность часто наблюдалась в клинических исследованиях; во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени.
Функция почек пациента требует периодического контроля.
Кератит является одним из редких побочных эффектов, о котором сообщалось в клинических испытаниях. Терапию следует прервать при любом подозрении на кератит.
Рекомендуется уменьшить дозу в случае паронихии
Наблюдайте за пациентами на наличие любых признаков и симптомов, которые вызывают беспокойство по поводу легочной токсичности — интерстициальное заболевание легких возникало у небольшого процента пациентов.
Оценка функции левого желудочка до и во время лечения у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями высокого риска. Этот препарат следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и/или сниженной сердечной недостаточностью левого желудочка, поскольку пациенты со значительным сердечным анамнезом соответствовали критериям исключения для клинических испытаний.

Такахаши Т. и др. изучали с использованием минимальных концентраций афатиниба в плазме у пациентов с немелкоклеточным раком легкого для повышения безопасности и эффективности терапии афатинибом.[20]

Токсичность

Не так много исследований и данных относительно токсических и терапевтических уровней афатиниба. Однако сообщалось, что он имеет предсказуемый и управляемый профиль с точки зрения побочных эффектов.

Были выявлены некоторые серьезные побочные реакции, включая печеночную недостаточность, дерматологические осложнения и редко легочные и сердечные осложнения. Доза афатиниба должна быть скорректирована в случае сопутствующего лечения индукторами или ингибиторами Р-гликопротеина [12].

Улучшение результатов медицинского персонала

Афатиниб — относительно новый препарат для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого. Хотя пациенты могут легко вводить этот препарат перорально один раз в день, необходимо тщательное наблюдение онколога и/или лечащего врача (MD, DO, NP или PA), специально обученных медсестер и фармацевтов во время лечения. лечение. Фармацевты могут быть лучшим основным источником для любых вопросов или опасений пациентов. Они также могут проводить сверку лекарств, проверять дозировку и должны сообщать о любых проблемах лечащему врачу или медсестре. Медсестры будут встречаться с пациентами во время последующих посещений и документировать соблюдение режима лечения и признаки побочных эффектов, о чем они должны сообщать остальным членам межпрофессиональной медицинской бригады. Все члены межпрофессиональной команды несут ответственность за тщательное документирование всех взаимодействий, наблюдений, результатов тестов и вмешательств в медицинскую карту пациента; это позволяет всем членам группы работать с одной и той же актуальной информацией.

Рекомендуется улучшить связь между поставщиками медицинских услуг, пациентами и фармацевтами для улучшения ухода за пациентами и создания лучшего профиля побочных эффектов для такого нового препарата, что в конечном итоге приведет к улучшению ухода за пациентами. Это сотрудничество демонстрирует клиническую пользу межпрофессиональной медицинской команды. [Уровень 5]

Контрольные вопросы

Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.
Комментарий к этой статье.

Каталожные номера

1.: Китинг Г.М. Афатиниб: обзор распространенного немелкоклеточного рака легкого. Целевой онкол. 2016 Декабрь; 11 (6): 825-835. [PubMed: 27873136]
2.: Лин Н.Ю., Винер Э.П., Уитли Д., Кэри Л.А., Хьюстон С., Мендельсон Д., Мюнстер П., Фрейкс Л., Келли С., Гарсия А.А., Клиатор С., Уттенройтер-Фишер М. , Jones H, Wind S, Vinisko R, Hickish T. Исследование фазы II афатиниба (BIBW 2992), необратимого блокатора семейства ErbB, у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, прогрессирующим после введения трастузумаба. Лечение рака молочной железы. 2012 г., июнь; 133(3):1057-65. [Бесплатная статья PMC: PMC3387495] [PubMed: 22418700]
3.: Yang Z, Hackshaw A, Feng Q, Fu X, Zhang Y, Mao C, Tang J. Сравнение гефитиниба, эрлотиниба и афатиниба при немелкоклеточном раке легкого : метаанализ. Int J Рак. 2017 15 июня; 140 (12): 2805-2819. [PubMed: 28295308]
4.: Aredo JV, Wakelee HA, Neal JW, Padda SK. Афатиниб после прогрессирования на осимертинибе при немелкоклеточном раке легкого с мутацией EGFR. Рак Лечение Res Commun. 2021 03 декабря; 30:100497. [В паблике: 34920242]
5.: Li T, Wang S, Ying J, Wang Y, Hu X, Hao X, Xu Z, Xing P, Li J. Ответ на лечение афатинибом при запущенных аденокарциномах легких с необычными мутациями. Рак грудной клетки. 2021 ноябрь;12(21):2924-2932. [Бесплатная статья PMC: PMC8563151] [PubMed: 34549528]
6.: Xu H, Liang Q, Xu X, Tan S, Wang S, Liu Y, Liu L. Афатиниб в сочетании с анлотинибом при лечении легких пациент с аденокарциномой с новой мутацией HER2: отчет о клиническом случае и обзор литературы. World J Surg Oncol. 2021 18 ноября; 19(1):330. [Бесплатная статья PMC: PMC8600784] [PubMed: 34794435]
7.: Саран Ф., Уэлш Л., Джеймс А., МакБейн С., Гаттаманени Р., Джеффрис С., Харрис Ф., Пембертон К., Шайбл Дж., Бендер С., Cseh A, Brada M. Афатиниб и лучевая терапия с темозоломидом или без него у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой: результаты исследования фазы I. Дж. Нейроонкол. 2021 декабрь; 155(3):307-317. [Статья PMC бесплатно: PMC8651574] [PubMed: 34787778]
8.: Zhu Y, Zhu X, Wei X, Tang C, Zhang W. Терапия, направленная на HER2, при раке желудка. Биохим Биофиз Акта Рев Рак. 2021 авг;1876(1):188549. [PubMed: 33894300]
9.: Li D, Ambrogio L, Shimamura T, Kubo S, Takahashi M, Chirieac LR, Padera RF, Shapiro GI, Baum A, Himmelsbach F, Rettig WJ, Meyerson M, Solca Ф., Грейлих Х., Вонг К.К. BIBW2992, необратимый ингибитор EGFR/HER2, высокоэффективный в доклинических моделях рака легких. Онкоген. 2008 07 августа; 27 (34): 4702-11. [Статья бесплатно PMC: PMC2748240] [PubMed: 18408761]
10.: Liu X, Suo H, Zhou S, Hou Z, Bu M, Liu X, Xu W. Афатиниб вызывает аутофагию, способствующую выживанию, и повышает чувствительность к апоптозу в стволоподобных клетках ПРГШ. Клеточная смерть Дис. 2021 22 июля; 12 (8): 728. [Бесплатная статья PMC: PMC8298552] [PubMed: 34294686]
11.: Zhu X, Zhou R, Lu Y, Zhang Y, Chen Q, Li Y. Идентификация и проверка гена потенциальной лекарственной устойчивости к афатинибу BIRC5 у не-Sma все ячейки Рак легких. Фронт Онкол. 2021;11:763035. [Бесплатная статья PMC: PMC8595596] [PubMed: 34804966]
12.: Wind S, Schnell D, Ebner T, Freiwald M, Stopfer P. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика афатиниба. Клин Фармакокинет. 2017 март; 56 (3): 235-250. [Бесплатная статья PMC: PMC5315738] [PubMed: 27470518]
13.: Нибекер Р., Маас Х. , Стааб А., Фрайвальд М., Карлссон М.О. Моделирование динамики нежелательных явлений, вызванных воздействием, в онкологии на примере афатиниба. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2019 апр;8(4):230-239. [Бесплатная статья PMC: PMC6482278] [PubMed: 30681293]
14.: Liu X, Ma B, Li T, Zhao L. Отчет о клиническом случае: индуцированная афатинибом интерстициальная пневмония: опыт и уроки двух пациентов. Фронт Фармакол. 2021;12:698447. [Бесплатная статья PMC: PMC8548719] [PubMed: 34721009]
15.: Мастерс Г.А., Темин С., Аццоли К.Г., Джакконе Г., Бейкер С., Брамер Дж.Р., Эллис П.М., Гаджра А., Ракеар Н., Шиллер Д.Х., Смит Т.Дж., Строун Д.Р. Трент Д., Джонсон Д.Х., Американское общество клинической онкологии, клиническая практика. Системная терапия немелкоклеточного рака легкого IV стадии: обновление руководства по клинической практике Американского общества клинической онкологии. Дж. Клин Онкол. 2015 20 октября; 33 (30): 3488-515. [Бесплатная статья PMC: PMC5019421] [PubMed: 26324367]
16.: База данных по лекарствам и лактации (LactMed®) [Интернет]. Национальный институт детского здоровья и развития человека; Bethesda (MD): 16 августа 2021 г. Афатиниб. [PubMed: 29999905]
17.: Джобе А.Л., Ахонен К.Т., Поплин В., Рао С., Мохьюддин Г.Р. Интерстициальное заболевание легких, вызванное афатинибом, успешно лечится кортикостероидами: клинический случай и обзор литературы. Куреус. 2018 14 июня; 10 (6): e2805. [Бесплатная статья PMC: PMC6093270] [PubMed: 30123727]
18.: Маароф Н.Н.Н., Алсалахи А., Абдулмалек Э., Факурази С., Теджо Б.А., Абдул Рахман М.Б. Эффективность афатиниба при лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого и плоскоклеточным раком головы и шеи: систематический обзор и метаанализ. Раков (Базель). 2021 Feb 08;13(4) [бесплатная статья PMC: PMC7915355] [PubMed: 33567737]
19.: Zhao Y, Cheng B, Chen Z, Li J, Liang H, Chen Y, Zhu F, Li C, Xu K, Xiong S, Lu W, Chen Z, Zhong R, Zhao S, Xie Z, Liu J, Liang W, He J. Профиль токсичности ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста для пациентов с раком легких: систематический обзор и сетевой метаанализ. Crit Rev Oncol Hematol. 2021 Апр; 160:103305. [В паблике: 33757838]
20.: Takahashi T, Terazono H, Suetsugu T, Sugawara H, Arima J, Nitta M, Tanabe T, Okutsu K, Ikeda R, Mizuno K, Inoue H, Takeda Y. Высокая минимальная концентрация плазмы Применение афатиниба связано со снижением дозы. Раков (Базель). 2021 Jul 08;13(14) [бесплатная статья PMC: PMC8305619] [PubMed: 34298637]
21.: Hochmair MJ, Buder A, Schwab S, Burghuber OC, Prosch H, Hilbe W, Cs Эх А, Фриц Р., Филипиц М. Идентификация EGFR T79 на основе жидкостной биопсииОпосредованная мутацией 0M резистентность к лечению афатинибом у пациентов с прогрессирующим НМРЛ с положительным результатом мутации EGFR и последующий ответ на осимертиниб. Целевой онкол. 2019 фев; 14 (1): 75-83. [Статья бесплатно PMC: PMC6403194] [PubMed: 30539501]

Влияние лечения афатинибом на клетки немелкоклеточного рака легкого

Исследовательская статьяЭкспериментальные исследования

JOANNA PANCEWICZ-WOJTK IEWICZ и PAWEL LESZEK BERNATOWICZ

Противораковые исследования, июль 2017 г. , 37 (7) 3543-3546;

Статья
Цифры и данные
Информация и показатели
PDF

Резюме

Предыстория: Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является очень агрессивным и гистологически гетерогенный тип рака легкого. Основной проблемой в лечении НМРЛ является химиорезистентность и метастазирование. По сравнению с другими злокачественными опухолями при НМРЛ многие молекулярные механизмы не функционируют. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) является одним из наиболее часто мутирующих генов при НМРЛ. Материалы и методы. Мы исследовали влияние афатиниба на A549.линии клеток NSCLC, поскольку она активна в отношении мутировавшего EGFR. Кроме того, мы стремились исследовать уровень мРНК HSPA5 (одного из белков теплового шока, который может способствовать подавлению сигнального пути EGF) до и после лечения афатинибом. Результаты. Лечение афатинибом индуцировало апоптоз и снижало уровни мРНК HSPA5 в раковых клетках. Заключение. Расширенный анализ может быть полезен для понимания механизмов связи между ингибированием тирозинкиназы EGFR и HSPA5 в клетках рака легкого.

HSPA5 (GRP78)
афатиниб
EGFR
немелкоклеточный рак легкого

мир (1- 3). Более половины больных раком легкого имеют немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Доступная терапия в основном зависит от патоморфологической классификации (3). Оценка новых препаратов, нацеленных на измененные пути и гены, может улучшить мониторинг и дальнейшее лечение пациентов с НМРЛ, хотя резистентность и метастазирование по-прежнему остаются серьезными осложнениями. Таким образом, анализ морфологических изменений в опухолевых клетках, а также соответствующих изменений уровней мРНК представляется актуальным для понимания биологии этого типа рака. Здесь мы представляем значение члена семейства белков теплового шока A (Hsp70) 5-HSPA5 (другое распространенное название — GRP78-регулируемый глюкозой белок массой 78 кДа) при НМРЛ. Это один из стрессовых белков, конститутивно экспрессируемых в клетках. Он может быть сверхэкспрессирован в стрессовых условиях, таких как гипоксия, которая является типичным микроокружением солидных опухолей. Тем не менее, сверхэкспрессия HSPA5 может иметь противоположные результаты на опухолевых клетках, и ее действие на рак, по-видимому, зависит от ткани. Согласно имеющимся данным, известно, что HSPA5 индуцирует апоптоз в раковых клетках (4). Однако, согласно другим исходам, сверхэкспрессия HSPA5 может быть связана со злокачественной трансформацией опухолей, повышенным метастазированием и общим неблагоприятным прогнозом при некоторых видах рака (5-8). Поэтому в текущем исследовании мы стремились исследовать уровни мРНК HSPA5 после лечения новым ингибитором тирозинкиназы – афатинибом. Хорошо известно, что при НМРЛ часто нарушена регуляция EGFR, что требует дальнейшего лечения (9, 10). Более того, есть некоторые данные, свидетельствующие о том, что HSPA5 способствует подавлению сигнального пути EGF (11).

Следовательно, мы измерили экспрессию мРНК HSPA5 в клетках A549 до и после обработки афатинибом. Кроме того, мы исследовали эффект лечения афатинибом путем оценки морфологических изменений в клетках. Основываясь на наших результатах, мы предполагаем, что лечение A549клетки с индуцированным афатинибом апоптозом и прогрессирующим снижением уровня мРНК HSPA5 во время курса лечения.

Материалы и методы

Клеточная культура. клеток А549 были получены из Американской коллекции типовых культур (АТСС). Клетки культивировали в среде RPMI-1640, содержащей 10% эмбриональную бычью сыворотку (FBS) и антибиотики. Клетки инкубировали при 37°C во влажной среде с 5% CO ₂ . Реагенты для культивирования клеток были приобретены в ATCC.

Экстракция РНК и контроль качества

Тотальную РНК выделяли из клеток A549 с использованием набора для выделения микроРНК mirVana (Thermo Fisher Scientific, Уолтем, Массачусетс, США) в соответствии с протоколом производителя. Полученные экстракты РНК объемом 100 мкл хранили при температуре -80°C до дальнейшей обработки. Количество и качество РНК оценивали с помощью спектрофотометра UV/VIS Nano Drop 2000c (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA). Уровень целостности, необходимый для
количественный анализ (число целостности РНК >7) определяли для экстрагированной тотальной РНК с использованием набора Agilent RNA 6000 Nano Kit на биоанализаторе 2100 (Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния, США). Всего 500 нг РНК подвергали обратной транскрипции в кДНК в реакции с мастер-миксом High Capacity RNA-to-cDNA (Applied Biosystems; Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) в соответствии с протоколом производителя.

Рисунок 1.

Результаты морфологического исследования методом конвертированного микроскопического исследования (увеличение 100х). Клетки A549 обрабатывали 10 мкМ афатиниба (ингибитор тирозинкиназы) в течение 24, 48 и 72 часов.

Количественная полимеразная цепная реакция (КПЦР). Уровни экспрессии мРНК HSPA5 оценивали в клеточной линии A549 с использованием сравнительной количественной ПЦР. Для проведения ПЦР использовали зонды TaqMan (Hs00607129_gH) и набор для анализа TaqMan (все от Applied Biosystems; Thermo Fisher Scientific, Уолтем, Массачусетс, США). Экспрессию вышеуказанных генов [методом изменения порога циклирования ΔCq] (12) рассчитывали и нормализовали к рибосомному 9Экспрессия гена 0411 18SRNA (Hs99999901_s1 18SRNA ). Использовали следующие условия циклирования: 50°С в течение 2 мин; 95°С в течение 10 мин; 40 циклов 95°C в течение 15 секунд и 60°C в течение 60 секунд. Каждый образец анализировали в трех повторностях. Все реакции проводили с использованием системы обнаружения последовательностей ABI PRISM® 7900HT (Thermo Fisher Scientific, Уолтем, Массачусетс, США).

Результаты

Лечение афатинибом вызывало гибель клеток A549. клеток A549 выращивали в 6-луночных планшетах и обрабатывали афатинибом. Обработку клеток проводили в течение 24, 48 и 72 часов. Концентрация афатиниба, используемого для лечения, составляла 10 мкМ. Морфологические изменения клеток были отмечены через 24 часа после обработки. В это время большая часть клеток отслоилась от пластинки, изменила объем и структуру, а их отростки сморщились. Через 48 и 72 часа после обработки афатинибом клетки начали формировать кластеры, которые, по-видимому, увеличивались в размерах через 72 часа после обработки. Необработанные клетки (только 1% ДМСО) образовывали монослой, прикрепленный ко дну планшета, без явных морфологических аномалий (рис. 1). Индекс апоптоза определяли путем подсчета клеток до и после лечения афатинибом. Подсчитывали около 500 клеток в каждой лунке и на основании морфологических изменений определяли количество и процент апоптотических клеток. Результаты показали, что лечение афатинибом увеличивало процент апоптотических клеток (рис. 2).

Экспрессия HSPA5 в клетках A549. Мы исследовали влияние афатиниба на экспрессию мРНК HSPA5 после обработки клеток A549 афатинибом. Во время теста с афатинибом мы собрали клетки, выделили РНК и проверили уровень экспрессии мРНК HSPA5. Нашим исходным уровнем были клетки A549, обработанные только ДМСО. Таким образом, через 24 часа лечения афатинибом наблюдалось значительное снижение уровня мРНК HSPA5 (рис. 3). Условия эксперимента были такими же, как и при морфологических микроскопических наблюдениях.

Благодарности

Настоящее исследование было поддержано бюджетом науки на 2013–2015 годы, проект № IP2012 033872 (Iuventus Plus), Джоанне Панцевиц-Войткевич.

Данное исследование проводилось с использованием оборудования, закупленного Белостокским медицинским университетом в рамках ОП DEP 2007-2013, Priority Axis I.3, договор № POPW.01.03.00-20-022/09.

Сноски

Получено 11 мая 2017 г.
После пересмотра получено 30 мая 2017 г.
Принято 31 мая 2017 г.

Ссылки

↵
1. Aggarwal A,
2. Lewison G,
3. Idir S, 9001 4
4. Peters M,
5. Aldige C,
6. Boerckel W,
7. Boyle P ,
8. Trimble EL,
9. Roe P,
10. Sethi T,
11. Fox J,
12. Sullivan R
: Состояние исследования рака легкого: глобальный анализ. J Thorac Oncol 11: 1040-1050, 2016.
World Cancer Report IARC, WHO Press, Лион, Франция, 2014 г.
↵
1. Сигель Р.Л.,
2. Миллер К.Д.,
3. Джемал А.
: 2015 Статистика рака. CA Cancer J Clin 65: 5-29, 2015.
↵
1. Ahmad M,
2. Hahn IF,
3. Chatterjee S
: Активация GRP78 приводит к гиперчувствительности к цис платина в A549клетки рака легкого. Anticancer Res 34: 3493-500, 2014.
↵
1. Huang LW,
2. Lin CY,
3. Lee CC,
4. Liu TZ,
5. Jeng CJ
: Сверхэкспрессия GRP78 связана со злокачественной трансформацией эпителиальных опухолей яичников. Appl Immunohistochem Mol Morphol 20: 381-385, 2012.
1. Чжан Дж,
2. Цзян Ю,
3. Цзя З,
4. Li Q,
5. Gong W,
6. Wang L
: связь повышенной экспрессии GRP78 с повышенным метастазированием в лимфатические узлы и плохим прогнозом у пациентов с раком желудка. Clin Exp Metastasis 23: 401-410, 2006.
1. Курода К.,
2. Хоригучи А.,
3. Асано Т.,
4. Ито К.,
5. Асакума Дж.,
6. Сато А. ,
7. Ёсии Х,
8. Хаякава М,
9. Sumitomo M,
10. Asano T
: Положительный результат на глюкозо-регулируемый белок 78 как предиктор плохой выживаемости у пациентов с почечно-клеточным раком. Урол Инт 87: 450-456, 2011.
↵
1. Wu CT,
2. Wang WC,
3. Chen MF,
4. Su HY,
5. Chen WY,
6. Chang YJ,
7. Liu HH
: Глюкоза Регулируемый белок 78 опосредует гормонозависимое прогрессирование и метастазирование рака предстательной железы за счет экспрессии маспина и ЦОГ-2. Тумор Биол 35: 195-204, 2014.
↵
1. Pancewicz-Wojtkiewicz J
: Рецептор эпидермального фактора роста и передача сигналов Notch при немелкоклеточном раке легкого. Раковая медицина 5: 3572-3578, 2016.
↵
1. Панцевиц-Войткевич Й,
2. Эльяшевич А,
3. Ковальчук О,
4. Никлинска В,
5. Козловски М,
6. Мяско А,
7. Moniuszko M
: Прогностическое значение лигандов Notch у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Oncol Lett 13: 506-510, 2017.
↵
1. Кай Б,
2. Томида А,
3. Миками К,
4. Нагата К,
5. Цуруо Т
6. ↵
  1. Endoh H,
  2. Tomida S,
  3. Yatabe Y,
  4. Konishi H,
  5. Osada H,
  6. Кувано Х.,
  7. Такахаси Т.,
  8. Мицудоми Т.
  : Прогностическая модель аденокарциномы легких на основе профиля экспрессии восьми генов, определяемого количественной полимеразной цепной реакцией с обратной транскриптазой в реальном времени. J Clin Oncol 22: 811-819, 2004.
7. ↵
  1. Чао Т.Т.,
  2. Ван С.И.,
  3. Чен Ю.Л.,
  4. Лай Ц.К.,
  5. Чанг Ф. Ю.,
  6. Chao CH,
  7. Shiau CW,
  8. Huang YC,
  9. Yu CJ,
  10. Chen KF
  : Афатиниб индуцирует апоптоз при НМРЛ без мутации EGFR посредством Elk-1-опосредованного подавления CIP2A. Онкотаргет 6: 2164-2179, 2015.
8. 1. Liu X,
  2. Lv Z,
  3. Zou J,
  4. Liu X,
  5. Ma J,
  6. Wang J, 90 014
  7. Са Н,
  8. Цзин П,
  9. Сюй В
  : Афатиниб подавляет экспрессию MCL-1 через ось PERK-eIF2α-ATF4 и приводит к апоптозу плоскоклеточной карциномы головы и шеи. J Cancer Res 6: 1708-1719, 2016.
9. ↵
  1. Мао X,
  2. Chen Z,
  3. Zhao Y,
  4. Yu Y,
  5. Guan S,
  6. Woodfield SE,
  7. Vasudevan SA,
  8. Tao L,
  9. Pang JC ,
  10. Лу Дж,
  11. Чжан Х,
  12. Zhang F,
  13. Yang J
  : Новый многоцелевой ингибитор семейства ErbB афатиниб блокирует индуцированную EGF передачу сигналов и индуцирует апоптоз при нейробластоме. Онкотаргет 8: 1555-1568, 2017.
10. ↵
  1. Дадей Д.Я.,
  2. Капур В.,
  3. Хойе К.,
  4. Худанян А.,
  5. Коллинз А.,
  6. Тотала Д.,
  7. Халлахан DE
  : Антитело, нацеленное на GRP78, повышает эффективность лучевой терапии у человека. линии клеток глиобластомы и немелкоклеточного рака легкого и модели опухолей. Clin Cancer Res 23: 2556-2564, 2017.
11. ↵
  1. Луо К.,
  2. Цю Дж.
  : МиР-181a ингибирует развитие рака шейки матки посредством подавления GRP78. Oncol Res , 2017. doi: 10.3727/096504017X14867268787969. [Epub перед печатью]
12. ↵
  1. Кавяк А,
  2. Домаховска А,
  3. Яворска А,
  4. Лойковска Е
  90 598: Плюмбагин сенсибилизирует клетки рака молочной железы к индуцированной тамоксифеном гибели клеток за счет ингибирования GRP78 и активации Bik. Научный представитель 13: 43781, 2017.

Муниципальное
общеобразовательное учреждение

About Me

John Cena