Тромбоцитопения у новорожденных — причины, симптомы, диагностика и лечение

Тромбоцитопения у новорожденных – это снижение количества тромбоцитов менее 150 г/л (150 тыс. клеток в мкл), которое диагностируется у младенцев в первые 4 недели жизни. Синдром вызван иммунными нарушениями, врожденными и приобретенными болезнями, специфической перинатальной патологией. Тромбоцитопения клинически проявляется кровоизлияниями в кожу, кровотечениями из ЖКТ и легких, внутричерепными гематомами. Для диагностики назначают гемограмму, исследование свертывающей способности крови, иммунологические и серологические реакции. Лечение проводится дифференцированно с учетом тяжести тромбоцитопении и ее причины.

Общие сведения

Тромбоцитопения – клинико-лабораторный синдром, который встречается у 1-5% новорожденных, при этом осложненные формы с падением количества тромбоцитов ниже 50 г/л развиваются в 10 раз реже. У половины детей с тяжелыми тромбоцитопениями формируется геморрагический синдром, который представляет угрозу для жизни и здоровья. Высокая распространенность, большое количество этиологических факторов заболевания и необходимость дифференцированного подхода к лечению обуславливают чрезвычайную актуальность проблемы в практической неонатологии.

Тромбоцитопения у новорожденных

Причины

Тромбоцитопении у новорожденных имеют разнообразную этиологическую структуру. По условиям возникновения они подразделяются на первичные, которые в основном связаны с иммунологическими или наследственными состояниями, и вторичные – симптоматические нарушения состава крови, вызванные различными заболеваниями. В неонатологии все причины тромбоцитопений объединяют в несколько групп:

• Иммунопатологические процессы. У новорожденных наблюдается 3 основных формы первичных тромбоцитопений: иммунная, трансиммунная и аллоиммунная. Происходит разрушение клеток антителами, которые вырабатываются в организме ребенка либо попадают из крови матери.




• Инфекции. Патологическое состояние вызывают внутриутробные инфекции TORCH-комплекса и приобретенные заболевания, спровоцированные бактериальными или вирусными возбудителями. В редких случаях тромбоцитопения возникает у детей с врожденной ВИЧ-инфекцией.




• Врожденные патологии. Тромбоцитопения и сопутствующие ей геморрагии характерны для анемии Фанкони, синдромов Казабаха-Меритта, Вискотта-Олдрича, Бернара-Сулье. Изредка патология наблюдается у новорожденных с хромосомными расстройствами ­­– синдромами Дауна, Патау, Эдвардса, Шерешевского-Тернера.




• Перинатальные заболевания. Снижение концентрации тромбоцитов встречается у младенцев с хронической внутриутробной гипоксией, признаками ЗВУР, респираторным дистресс-синдромом, некротическим энтероколитом. Риск развития патологии резко возрастает, если у матери был тяжелый гестоз в третьем триместре беременности.

Патогенез

Выделяют несколько механизмов развития тромбоцитопении у новорожденных. Чаще всего патология возникает при усиленном разрушении клеток, которое обусловлено иммунными механизмами при тромбоцитопенической пурпуре либо механическими причинами при врожденном синдроме Казабаха-Мерритта. Второй значимый механизм – повышенное потребление тромбоцитов вследствие нарушений работы свертывающей системы крови на фоне разных заболеваний.

Реже встречается тромбоцитопения, вызванная недостаточным синтезом тромбоцитов. Происходит угнетение соответствующего ростка кроветворения (при амегакариоцитозах) либо его замещение патологической тканью (при опухолях, гранулематозных болезнях). Снижение уровня тромбоцитов может быть связано с гетероиммунным поражением клеток при патологической реакции на чужеродные антигены: токсины, лекарственные средства.

Несмотря на высокую частоту тромбоцитопений в неонатальном периоде, геморрагический синдром возникает намного реже. Даже 10-15% клеток способны поддерживать систему гемостаза в состоянии компенсации. Клинические симптомы в основном обусловлены нарушением ангиотрофической функции тромбоцитов, в результате чего повышается проницаемость и ломкость эндотелия, увеличивается риск спонтанных геморрагий, возникают проблемы с уплотнением кровяного сгустка.

Тромбоцитопения новорожденных

Симптомы тромбоцитопении у новорожденных

У 95% пациентов изменения состава крови протекают без клинических проявлений. В таком случае тромбоцитопению определяют по данным лабораторных исследований, которые выполняются новорожденным для диагностики других врожденных и приобретенных патологий. Транзиторное снижение тромбоцитов у недоношенных детей может остаться незамеченным, поскольку к 7-10 дню жизни количество клеток нормализуется.

Тяжелые формы тромбоцитопении проявляются геморрагическим синдромом. Чаще всего определяют кожные симптомы: мелкоточечную геморрагическую сыпь (петехии) и более крупные кровоизлияния в кожу (экхимозы). Возможны желудочно-кишечные кровотечения, которые проявляются кровавой рвотой и меленой – черным дегтеобразным стулом, а также легочные, десневые, носовые геморрагии. Зачастую определяется гепатоспленомегалия, патологическая желтуха.

Осложнения

Серьезную угрозу для здоровья и жизни представляют внутричерепные кровоизлияния, которые поражают разные отделы головного мозга и мозговые оболочки. С учетом размера и локализации гематомы симптомы представлены угнетением сознания вплоть до комы, нарушениями дыхания и кровообращения, угасанием рефлекторной деятельности, судорожными приступами. Массивные кровоизлияния без своевременной помощи завершаются летальным исходом.

Если тромбоцитопения у новорожденного возникает на фоне других соматических или инфекционных заболеваний, список возможных осложнений расширяется. К типичным негативным последствиям относят острое повреждение почек с развитием почечной недостаточности и анурии, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), инфекционно-токсический шок.

Диагностика

Обследование новорожденного с геморрагическим синдромом или бессимптомными нарушениями тромбоцитарного звена гемостаза проводится врачом-неонатологом. По показаниям к расширенной диагностике привлекают детского гематолога, аллерголога-иммунолога. При физикальном осмотре выявляют только неспецифические признаки геморрагий, поэтому основной способ подтверждении диагноза – лабораторные исследования, такие как:

• Клинический анализ крови. В гемограмме определяют снижение числа тромбоцитов менее 150 г/л. Возможно уменьшение уровня гемоглобина и эритроцитов, по сравнению с возрастной нормой, что обусловлено кровотечениями и кровоизлияниями. Если тромбоцитопения возникает на фоне иммунологических нарушений, определяется лимфопения и другие изменения лейкоцитарной формулы.




• Коагулограмма. На тромбоцитопению указывает увеличение продолжительности кровотечения по Дуке, снижение ретракции кровяного сгустка менее 60%, нормальные показатели коагуляционного звена гемостаза. При некоторых заболеваниях определяют уменьшение количества фибриногена, V и VIII факторов свертываемости.




• Иммунологические анализы. Для поиска причин тромбоцитопении проводят анализы на антитромбоцитарные антитела, реакцию тромбагглютинации тромбоцитов ребенка в сыворотке крови матери. По показаниям назначают анализы на антитела к токсоплазмозу, краснухе, цитомегаловирусу и другим внутриутробным инфекциям, которые нарушают состав крови.




• Миелограмма. Исследование пунктатов костного мозга необходимо в сложных диагностических случаях. По результатам анализа определяют увеличение количества бластных клеток более 30%, угнетение мегакариоцитарного ростка кроветворения, снижение количества ретикулоцитов. При апластической анемии наблюдается тотальная аплазия костного мозга.

Анализ крови на тромбоциты

Лечение тромбоцитопении у новорожденных

Детям оказывают помощь в рамках неонатологичнеского отделения. Выделяют два основных направления лечебных мероприятий: купирование геморрагического синдрома и устранение первопричины тромбоцитопении. Необходимые препараты и подходы к терапии определяются конкретной клинической ситуацией. Основные принципы лечения при массивных кровоизлияниях и кровотечениях:

• Применение гемостатиков. Для ликвидации геморрагического синдрома назначают препараты на основе аминокапроновой кислоты и других действующих веществ со сходным терапевтическим эффектом.




• Введение тромбоцитарного концентрата. Трансфузии показаны всем новорожденным с уровнем тромбоцитов менее 30 г/л, детям с геморрагическими проявлениями и количеством тромбоцитов 30-99 г/л.

У большинства новорожденных яркие клинические признаки тромбоцитопении отсутствуют, поэтому первоочередной задачей служит ликвидация основного заболевания. Для коррекции иммунных форм заболевания применяют специфические иммуноглобулины, гормонотерапию, переливание антиген-негативных тромбоцитов. Если нарушения возникают на фоне инфекции, дополнительно вводят эритропоэтин, который влияет на эритроидный и тромбоцитарный росток кроветворения.

Прогноз и профилактика

Тромбоцитопении у новорожденных склонны к самостоятельному разрешению, бесследному исчезновению после ликвидации этиологического фактора. Отдаленный прогноз в большинстве случаев благоприятный. Исключение составляют нарушения состава периферической крови на фоне гемобластозов, генетических патологий и других аномалий, которые требуют длительной или пожизненной терапии.

Профилактика заключается в углубленном обследовании всех беременных женщин с тромбоцитопенией. Пациенткам проводят анализ на антитела к тромбоцитам, обнаружение которых подтверждает иммунный характер заболевания. При тяжелой форме тромбоцитопеничекой пурпуры беременной назначают специфическое лечение, чтобы снизить вероятность нарушений гемограммы у плода и новорожденного.

Тромбоцитопения у детей | Клиника Рассвет

Основной, хотя далеко не единственной, функцией тромбоцитов является остановка кровотечения в случае повреждения сосудистой стенки. Снижение числа тромбоцитов в гемограмме (клиническом анализе крови) часто вызывает беспокойство пациентов и их близких и регулярно становится причиной обращения к гематологу. Попробуем разобраться, в каких случаях это беспокойство действительно обосновано.

Число тромбоцитов может быть исследовано — с помощью автоматического анализатора или вручную — врачом лабораторной диагностики (такой метод называется подсчетом по Фонио). Современные анализаторы определяют число тромбоцитов с точностью, не уступающей опытному врачу. Из этого правила есть редкие исключения (например, наследственные заболевания с гигантскими размерами тромбоцитов), но абсолютному большинству людей достаточно автоматического подсчета.

Нормальным числом тромбоцитов принято считать 150–450 тыс/мкл. Любое число тромбоцитов в этом диапазоне является вполне нормальным и вполне достаточным для защиты от кровотечений, верхняя часть нормального диапазона не имеет никаких преимуществ над нижней. В бланке анализа конкретной лаборатории в качестве нижней границы нормы числа тромбоцитов могут быть указаны другие цифры (например, 170, 180 и даже 200 тыс/мкл). Тем не менее, любое число тромбоцитов более 150 тыc/мкл является нормальным, не должно вызывать беспокойства и не требует дополнительного контроля.

Природа наградила нас значительным запасом прочности, поэтому умеренное снижение числа тромбоцитов (не ниже 50 тыс/мкл) обычно не проявляется клинически и становится случайной находкой в анализе крови, сданном по другой причине. Напротив, глубокая тромбоцитопения (менее 20 тыс/мкл, а особенно ниже 10 тыс/мкл) редко бывает бессимптомной. Пациенты и их родители отмечают появление крупных экхимозов (синяков) при минимальной травме, петехии (точечные кровоизлияния красного цвета на коже), кровоизлияния на слизистой ротовой полости, носовые кровотечения, обильные менструации у девочек-подростков.

Когда тромбоцитопения не требует углубленного «расследования» и визита к гематологу?

Псевдотромбоцитопения. Нарушение техники взятия крови может приводить к агрегации тромбоцитов (склеиванию в микросгустки). Если в бланке анализа указано наличие тромбоцитарных агрегатов, истинное число тромбоцитов искажено, — анализатор не может посчитать слипшиеся тромбоциты и выдает заниженный результат, а на самом деле тромбоцитопении у пациента нет. При первом выявлении выраженной тромбоцитопении у бессимптомного пациента разумным шагом будет повторение анализа крови для исключения лабораторной погрешности. У небольшого числа людей агрегация тромбоцитов в пробе не является следствием нарушения техники взятии анализа, а своеобразной реакцией крови на стандартный консервант ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), применяемый для исследования гемограммы. Эта особенность не несет никакого риска для пациента, но сопровождается определенным неудобством — необходимостью использования при сдаче крови вакутейнеров с альтернативным консервантом (например, цитратом натрия).

Умеренная транзиторная тромбоцитопения после вирусных инфекций. Вирусные инфекции часто провоцируют снижение числа тромбоцитов относительно базового уровня пациента. При этом число тромбоцитов может уменьшиться, но остаться в пределах нормального диапазона, а может и опуститься ниже 150 тыс/мкл. В большинстве случаев число тромбоцитов восстанавливается самостоятельно в течение нескольких недель. Если в гемограмме нет других тревожных признаков, и число тромбоцитов осталось в «безопасном» диапазоне (более 100 тыс/мкл, а в большинстве случаев и более 50 тыс/мкл), активное вмешательство и дополнительное обследование не требуется, достаточно повторить анализ крови через некоторое время.

Когда тромбоцитопения может быть симптомом серьезного заболевания и требует обязательного визита к гематологу?

Если число тромбоцитов опускается до опасных цифр (менее 20 тыс/мкл и особенно менее 10 тыс/мкл). При такой выраженности тромбоцитопении высок риск серьезных кровотечений (в том числе спонтанных), поэтому требуется немедленное обращение к врачу и, в большинстве случаев, экстренная госпитализация в специализированный стационар.

Если тромбоцитопения сочетается с другими изменениями в клиническом анализе крови (анемией, лейкопенией или лейкоцитозом, изменениями в лейкоцитарной формуле), которые не могут быть объяснены недавно перенесенной инфекцией. Одновременные изменения со стороны числа тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов и/или концентрации гемоглобина могут оказаться симптомами серьезного заболевания и требуют специального обследования, часто включающего исследование костного мозга.

Если тромбоцитопения сочетается с увеличением лимфатических узлов, печени, селезенки или с системными симптомами (повышенная температура, слабость, потеря веса, «летучие» боли в костях), такая комбинация может свидетельствовать о наличии злокачественного заболевания крови и требует соответствующего обследования.

Существующая более 3 месяцев тромбоцитопения (даже умеренная и не сопровождающаяся клиническими проявлениями) не является экстренной ситуацией, но требует планового амбулаторного обращения к гематологу и обследования для выявления ее причин. Поскольку существует множество причин тромбоцитопении, единого плана обследования не существует — его определит врач, исходя из ситуации конкретного пациента.

Список литературы

1. Lusher JM. Clinical and laboratory approach to the patient with bleeding. In: Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood, 6th ed, Nathan, DG, Orkin, SH, Ginsburg, D, and Look, AT (Eds), Saunders, Philadelphia, 2003. p. 1515.
2. https://uptodate.com/approach-to-the-child-with-unexplained-thrombocytopenia
3. Stasi R. How to approach thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012 (1): 191–197.
4. Baccini V, Geneviève F, Jacqmin H, Chatelain B, et al. Platelet Counting: Ugly Traps and Good Advice. Proposals from the French-Speaking Cellular Hematology Group (GFHC). J Clin Med. 2020. 16;9(3):808.
5. M. Franchini, D. Veneri, G. Lippi. Thrombocytopenia and infections. Expert Rev Hematol. 2017. 10 (1): 99-106.

Федорова Дарья Викторовна
врач-гематолог

Неонатальная тромбоцитопения | Изучайте педиатрию

Нажмите для просмотра в формате pdf: неонатальная тромбоцитопения

Общая картина

Тромбоцитопения является одной из наиболее распространенных гематологических проблем, встречающихся в неонатальном периоде и проявляющаяся у 1-5% новорожденных при рождении. Это особенно часто встречается у новорожденных, поступающих в отделения интенсивной терапии новорожденных (ОИТН), и встречается у 22-35% этих новорожденных. Неонатальная тромбоцитопения определяется как число тромбоцитов менее 150 x 10 9 .0007 9 /л. Это определение одинаково для детей старшего возраста и взрослых, поскольку исследования показали, что количество тромбоцитов у плода превышает 150 x 10 ⁹ /л ко второму триместру беременности. Отличительной чертой нарушений тромбоцитов является кожно-слизистое кровотечение, однако у новорожденных могут быть более тяжелые проявления, петехии, пурпура и внутричерепные кровоизлияния.

Причины и механизмы

Существует множество неонатальных и материнских факторов, связанных с тромбоцитопенией новорожденных. Снижение количества тромбоцитов может быть результатом различных механизмов:

Нарушение образования тромбоцитов:

Это основной механизм, лежащий в основе неонатальной тромбоцитопении. Тромбоцитопения либо присутствует при рождении, либо развивается в первые 72 часа жизни у 75% новорожденных. Только у небольшого числа этих младенцев имеются иммунологические нарушения или коагулопатия; большинство новорожденных с тромбоцитопенией рождаются недоношенными после беременностей, осложненных плацентарной недостаточностью и/или гипоксией плода (т.е. преэклампсией у матери и задержкой внутриутробного развития плода). У этих недоношенных детей с ранней тромбоцитопенией нарушен мегакариоцитопоэз и продукция тромбоцитов. Мегакариоциты (предшественники тромбоцитов) и их предшественники уменьшаются при рождении.

Потребление и/или секвестрация

Увеличение потребления тромбоцитов и/или секвестрация в селезенке и других органах является механизмом в 25-35% случаев неонатальной тромбоцитопении. Трансплацентарное проникновение материнских тромбоцитарных аллоантител и аутоантител обусловливает 15-20% тромбоцитопений, присутствующих при рождении. Диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС-синдром), связанная с перинатальной асфиксией и сепсисом, составляет 10-15%, почти всегда у тяжелобольных новорожденных.

Комбинация

У большинства новорожденных, вероятно, развивается тромбоцитопения из-за неблагоприятной среды плода, которая приводит к нарушению мегакарицитопоэза при рождении. Это предрасполагает их к дальнейшему снижению количества тромбоцитов, когда новорожденный подвергается одновременному чахоточному стрессу. т.е. как при инфекции.

Классификация

Тромбоцитопения новорожденных может быть классифицирована различными методами. Некоторые классифицируют его на основе патофизиологических факторов, таких как иммуноопосредованные, связанные с инфекцией, повышенное потребление, генетические и врожденные аномалии и прочие. Представленная здесь классификационная схема основана на времени проявления тромбоцитопении, адаптированной из Roberts and Murray, 2003 :

Фетальный

• Аллоиммунный (см. ниже)
• Врожденная инфекция – TORCH-инфекции (токсоплазмоз, другие (сифилис, вирусные инфекции), краснуха, цитомегаловирус, простой герпес и ВИЧ)
• Анеуплоидия – трисомии 18, 13 или 21
• Аутоиммунно-иммунная тромбоцитопения пурпура (ИТП), системная красная волчанка (СКВ)
• Прочие: тяжелая резус-гемолитическая болезнь, врожденная/наследственная (синдром Вискотта-Олдрича). В мазке видны мелкие тромбоциты. Тромбоцитопения может быть улучшена спленэктомией.]

Раннее начало Новорожденные (< 72 часов после рождения)

• Плацентарная недостаточность – преэклампсия, задержка внутриутробного развития, диабет матери
• Перинатальная асфиксия
• Перинатальная инфекция – стрептококк группы В, Escheria coli , Haemophilus influenzae
• Диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия
• Аллоиммунные (см. ниже)
• Аутоиммунные – ИТП и СКВ
• Врожденная/наследственная тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости (TAR) [TAR = тяжелая тромбоцитопения в сочетании с ортопедическими аномалиями, особенно верхних конечностей. Тромбоцитопения улучшается со временем], Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения (CAMT) [CAMT = тяжелая тромбоцитопения, проявляющаяся при рождении или вскоре после этого без других врожденных аномалий. Костный мозг лишен мегакариоцитов]
• Прочие – врожденная инфекция (TORCH), тромбоз, замещение костного мозга (врожденный лейкоз), метаболические заболевания (пропионовая и метилмалоновая академия – оба нарушения органической кислоты), синдром Казабаха-Меррита

Неонатальный с поздним началом (>72 часов после рождения)

• Сепсис с поздним началом
• Некротизирующий энтероколит (НЭК) [НЭК = приобретенное состояние, при котором слизистая оболочка стенки кишечника отмирает и отслаивается. Его причина неизвестна, и он гораздо чаще встречается у недоношенных детей. Симптомы включают вздутие живота, непереносимость пищи, вялость, диарею и кровь в стуле. Признаки включают тромбоцитопению, повышенный уровень лейкоцитов и положительный анализ кала на скрытую кровь.]
• Другие – врожденные инфекционные, аутоиммунные, метаболические заболевания (т.е. пропионовые и метилмалоновые академии), врожденные/наследственные (TAR, CAMT)

Клиническая картина и диагностика

Тромбоцитопения плода

Может быть выявлена ​​при ультразвуковом исследовании плода, демонстрирующем водянку в результате врожденных инфекций или анеуплоидии. Тромбоцитопения плода также может быть обнаружена после первичных диагностических исследований наследственной или аллоиммунной тромбоцитопении.

Тромбоцитопения у здорового доношенного ребенка

У таких новорожденных обычно наблюдаются кровоизлияния и пурпура. Это нечасто и обычно вызывается аллоиммунной или аутоиммунной тромбоцитопенией, но требует неотложного лечения из-за риска кровотечения.

Неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения (НАИТ)

Иногда известная как изоиммунная тромбоцитопения, это результат сенсибилизации матери к антигенам, присутствующим на тромбоцитах плода во время беременности. Эти антигены унаследованы от отца и поэтому отсутствуют на материнских тромбоцитах. Созданные антитела затем проникают через плаценту и атакуют тромбоциты плода. Частота НАИТ составляет приблизительно 1 случай на 1500 беременностей и является тромбоцитарным эквивалентом гемолитической болезни новорожденных.

• Подозрение на NAIT у новорожденного с тромбоцитопенией, который во всем остальном здоров, у матери нормальные тромбоциты, нет в анамнезе материнского аутоиммунного заболевания или ИТП. Новорожденный с НАИТ подвержен риску внутричерепного кровоизлияния в утробе матери и во время родов.
• NAIT варьируется по степени тяжести от легкой/умеренной, которая обычно проходит в течение первой недели жизни без последствий, до тяжелой с обширным внутричерепным кровоизлиянием (до 20% случаев), приводящим либо к смерти, либо к серьезным неврологическим последствиям.
• Наиболее частыми проявлениями тяжелого НАИТ являются петехии, пурпура и цефалогематома при рождении.
• Диагноз зависит от демонстрации несовместимости тромбоцитарного антигена между матерью и новорожденным или матерью и отцом.
• Чаще всего обнаруживаются антитела, направленные против антигена тромбоцитов человека (HPA) -1a (80%) и HPA-5b (10–15%) – это позволяет проводить пренатальную диагностику у плодов из группы риска.

Неонатальная аутоиммунная тромбоцитопения

Эта форма неонатальной тромбоцитопении возникает у новорожденных, матери которых страдают идиопатической тромбоцитопенией пурпурой (ИТП) или системной красной волчанкой (СКВ). Эти матери являются носителями антител, направленных против тромбоцитов. Связанные с тромбоцитами антитела IgG могут пассивно проникать через плаценту и вызывать тромбоцитопению у плода и новорожденного в 10% случаев.

• Клинические проявления менее выражены, чем при НАИТ; риск внутричерепного кровоизлияния менее 1%, наибольший при прохождении через родовые пути. Большинство случаев обычно проходят через 4-6 недель.
• У всех новорожденных матерей с аутоиммунным заболеванием при рождении должен определяться уровень тромбоцитов в пуповинной крови.
• Пробы кожи головы плода также можно использовать для измерения количества тромбоцитов плода.
• Подсчет тромбоцитов следует повторять в течение 3-4 дней.
• Количество тромбоцитов у матери иногда является полезным показателем вероятности того, что ребенок будет поражен.

Пациенты отделения интенсивной терапии новорожденных

Тромбоцитопению можно разделить на раннюю и позднюю. Большинство случаев тромбоцитопении у новорожденных фактически обнаруживаются «случайно». В приведенной ниже таблице сравниваются ранняя и поздняя тромбоцитопения:

Таблица 1: Сравнение ранней и поздней тромбоцитопении у новорожденных. Адаптировано из Roberts and Murray, 2003 (ЗВУР = задержка внутриутробного развития; НЭК = некротизирующий энтероколит)

Процедурные исследования

Скрининговые лабораторные тесты на наличие кровотечений у новорожденных включают количество тромбоцитов, мазок крови, общий анализ крови, протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, фибриноген, продукты деградации фибрина и время кровотечения. Ни один лабораторный тест не может выявить все нарушения свертываемости крови. При тромбоцитопении очень важны мазок периферической крови и количество тромбоцитов. Большие тромбоциты предполагают периферическое разрушение, в то время как маленькие тромбоциты больше указывают на проблему с образованием тромбоцитов.

Дифференциальный диагноз неонатальной тромбоцитопении

The Well Новорожденный:

• Крупные тромбоциты, нормальный гемоглобин и лейкоциты в зависимости от потребления (ИТП матери, НИАТ)
• Небольшие тромбоциты, врожденные аномалии, увеличение среднего объема эритроцитов, возможно снижение продукции тромбоцитов (TAR, синдром Вискотта-Олдрича, CAMT)

Больной новорожденный:

• Крупные тромбоциты, снижение фибриногена, увеличение продуктов деградации фибрина, например потребление тромбоцитов (ДВС-синдром, НЭК, сепсис, тромбоз)

Дополнительная информация – Лечение неонатальной тромбоцитопении

Общепринятых рекомендаций по переливанию тромбоцитов новорожденным с неиммунологически опосредованной тромбоцитопенией не существует. Недавние рекомендации более консервативны, учитывая отсутствие доказательств, подтверждающих улучшение исходов при переливании тромбоцитов. Как правило, новорожденным с тромбоцитопенией следует вводить тромбоциты, когда степень тромбоцитопении такова, что существует неприемлемый риск кровотечения. В следующей таблице приведены сводные данные о том, когда целесообразно вводить тромбоциты новорожденным с кровотечением и без кровотечения:

Таблица 2. Рекомендации по переливанию тромбоцитов новорожденным. Адаптировано из Roberts and Murray 2003 .

Кроме того, было показано, что введение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) перед родами приводит к увеличению количества тромбоцитов у плода и может помочь уменьшить тромбоцитопению в случаях NAIT и ITP. У таких новорожденных рекомендуется кесарево сечение для предотвращения внутричерепного кровоизлияния. Существует высокая частота рецидивов NAIT при последующих беременностях, поэтому следует предлагать антенатальную терапию.

Ссылки

1. Робертс И., Мюррей Н.А. Неонатальная тромбоцитопения: причины и лечение. Архив болезней детского возраста. Fetal and Neonatal Edition 2003 г.; 88: 359-364.
2. Клейгман Р.М., Маркданте К.Дж., Дженсен Х.Б., Берман Р.Э. Nelson Essentials of Pediatrics 5 ^th Edition. Эльсельвир Сондерс, 2006.
3. Каплан С. Аллоиммунная тромбоцитопения плода и новорожденного. Orphanet Journal of Rare Diseases 2006; 1:39.

Благодарности

Автор: Anne Marie Jekyll

Под редакцией: Jeff Bishop

Аллоиммунная тромбоцитопения плода и новорожденного – симптомы, причины, лечение

Обзор болезни

Резюме

Аллоиммунная тромбоцитопения плода и новорожденного (FNAIT) является редким иммунным заболеванием. FNAIT возникает, когда тромбоциты ребенка атакуют и разрушают иммунные клетки матери в ее кровотоке. Это происходит, когда тромбоциты ребенка идентифицируются как чужеродные и у матери вырабатывается гуморальный ответ против них. Этот иммунный ответ может развиться, когда кровь матери контактирует с кровью ее ребенка, либо во время развития плода в утробе матери, либо во время рождения ребенка. FNAIT может возникать при первой беременности женщины и/или при последующих беременностях.

Иммунная система матери атакует тромбоциты ее ребенка, если они распознаются как чужеродные. Тромбоциты ребенка могут быть признаны чужеродными, если они отличаются от тромбоцитов матери из-за генов, унаследованных от отца. Тромбоциты — это тип клеток крови, которые помогают свертываться крови. Аномально низкий уровень тромбоцитов (тромбоцитопения) может привести к легкому кровотечению и разрыву сосудов.

Введение

FNAIT впервые был описан в медицинской литературе в 1953. Антигены или мишени для иммунной системы на тромбоцитах впервые были описаны в 1950-х и 1960-х годах. По состоянию на 2022 г. было описано 35 различных тромбоцит-специфических антигенов при FNAIT. FNAIT является основной причиной тяжелой тромбоцитопении у новорожденных.

• Посмотреть полный отчет

• Распечатать / скачать в формате PDF

• Следующий раздел >

• Следующий раздел >

Синонимы

• ФНАИТ
• неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения (НАИТ)
• фетоматеринская аллоиммунная тромбоцитопения (ФМАИТ)

• Следующий раздел >

• Следующий раздел >

Признаки и симптомы

Признаки и симптомы FNAIT различаются в зависимости от того, насколько низко падает уровень тромбоцитов у ребенка из-за повышенного разрушения тромбоцитов и снижения образования тромбоцитов. Признаки и симптомы могут возникать до рождения или до четырех недель после рождения.

Многие дети с FNAIT имеют легкие симптомы, а некоторые дети могут не иметь никаких признаков заболевания, кроме низкого уровня тромбоцитов. Наиболее частым признаком является обесцвечивание кожи, называемое петехиями и пурпурой, которые возникают в результате кровотечения под кожей. Петехии представляют собой точечные пятна на коже, которые часто имеют более красный цвет, чем пурпура, которые представляют собой более крупные участки обесцвечивания кожи, которые имеют тенденцию быть более пурпурными. Эти изменения цвета кожи могут возникать на большей части тела и обычно появляются в течение нескольких часов после рождения. Также может происходить легкое образование сильных синяков или гематом. Когда симптомы легкие, они в конечном итоге исчезают со временем и после лечения.

У младенцев с тяжелой формой FNAIT могут быть кровотечения в основных органах, таких как головной мозг, желудочно-кишечный тракт, легкие или глаза. Кровоизлияние в мозг известно как внутричерепное кровоизлияние (ICH). Тяжелые симптомы могут привести к смерти или пожизненной инвалидности.

Как правило, у младенцев с тяжелым течением заболевания наряду с цефалогематомой также наблюдаются признаки петехии или пурпуры — состояния, при котором кровь скапливается под кожей головы, что приводит к выпуклости на голове ребенка. Кефалогематома связана с повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, что может привести к долговременным неврологическим нарушениям из-за повреждения головного мозга. Неврологический дефицит может включать церебральный паралич, умственную отсталость, судороги и тип потери слуха, известный как двусторонняя нейросенсорная тугоухость, которая возникает на оба уха. Детский церебральный паралич включает стойкие нарушения осанки и движений, которые не ухудшаются со временем. Это то же самое, что и геморрагический инсульт у взрослого человека.

Тяжесть тромбоцитопении не позволяет точно предсказать, разовьется ли у ребенка ВМК. Только у небольшой части детей с крайне низким уровнем тромбоцитов развивается ВМК, а ВМК может развиться у некоторых детей только с умеренно низким уровнем тромбоцитов.

По оценкам, без лечения ВЧГ поражает до 26% детей с ТНАИТ. Считается, что большинство этих случаев происходит до рождения и у первенцев, до того, как мать узнает о FNAIT. Если у матери есть один ребенок с ТНВП с ВМК в качестве симптома, ее следующий ребенок с ТНВП также имеет высокий риск ВКГ.

Желудочно-кишечный тракт является второй наиболее распространенной системой организма, где возникают кровотечения. Признаки могут включать кровавый стул. Кровотечения могут также возникать в легких и глазах. Кровоизлияние в глаза может привести к слепоте.

Матери детей с FNAIT могут иметь более высокий риск выкидыша.

• Следующий раздел >

• Следующий раздел >

Причины

FNAIT возникает, когда мать вырабатывает антитела, которые разрушают тромбоциты ее ребенка. Иммунная система матери может нацеливаться на тромбоциты ее ребенка, если они содержат антиген, унаследованный от отца ребенка, которого нет у матери. Антиген — это идентифицирующая метка на клетке, которая есть у всех людей. Присутствие метки сигнализирует иммунной системе о необходимости выработки антител, специфичных к метке. Затем эти антитела включают иммунную систему, чтобы уничтожить чужеродную клетку. В этом случае иммунная система матери распознает тромбоциты ее ребенка как чужеродные и запускает иммунный ответ против них. Общими антигенами тромбоцитов у представителей европеоидной расы с FNAIT являются антигены тромбоцитов человека (HPA)-1a и HPA-5b. Существуют и другие антигены тромбоцитов, которые могут включать HPA-2, HPA-3, HPA-4 и HPA-15. Антитела матери, которые атакуют эти антигены, известны как антитела против HPA. Антиген HPA-1 участвует в 80-90% случаев FNAIT, и FNAIT, связанный с антителами против HPA-1a, обычно протекает более тяжело.

Младенцы, у которых развивается FNAIT, унаследовали антиген тромбоцитов человека от своего отца по аутосомно-доминантному типу. Для матерей, у которых уже вырабатываются антитела против HPA, это означает, что у их детей будет 50% вероятность развития FNAIT, если у отца есть одна копия гена, кодирующего целевой антиген тромбоцитов человека. Если у отца есть две копии гена, кодирующего целевой антиген HPA, у ребенка есть 100% вероятность развития FNAIT. Риск одинаков независимо от пола ребенка.

Неизвестно, почему иммунная система матери начинает атаковать тромбоциты ее ребенка, если они отличаются от ее собственных. Наличие тромбоцитарных антигенов, участвующих в FNAIT, не означает, что FNAIT будет развиваться. Например, только у 10% матерей без HPA-1a на тромбоцитах вырабатываются антитела против HPA-1 у их ребенка.

Иммунная система матери формирует эти аллоантитела после того, как ее иммунная система подверглась воздействию тромбоцитов плода или новорожденного. По оценкам, для HPA-1a-ассоциированного FNAIT аллоантитела образуются во время беременности в 25% случаев и во время родов в 75% случаев.

• Следующий раздел >

• Следующий раздел >

Затронутые группы населения

FNAIT является наиболее частой причиной тромбоцитопении у новорожденных с частотой 1 случай на 1500 беременностей. Внутричерепное кровоизлияние плода (ICH), связанное с FNAIT, по оценкам, происходит в 1 из 10 000 беременностей.

У представителей европеоидной расы FNAIT обычно ассоциируется с антителами против HPA-1a и, по оценкам, встречается у 1/1000 новорожденных европеоидов. У афроамериканцев FNAIT чаще возникает у детей с антигенами HPA-2 и HPA-5. В японской популяции антигены HPA-4 и HPA-5 у детей с FNAIT встречаются чаще.

FNAIT может появиться при первой и/или последующих беременностях. При последующих беременностях, когда у ребенка обнаружены те же самые антигены тромбоцитов человека, которые были мишенями при предыдущей беременности, FNAIT будет происходить на ранних сроках. При первой беременности, хотя FNAIT чаще возникает при рождении, она также может возникнуть на ранних сроках беременности. FNAIT возникает при первой беременности в 50% случаев и имеет 90% вероятность рецидива при последующих беременностях.

• Следующий раздел >

• Следующий раздел >

Диагностика

FNAIT обычно не проверяется во время беременности и считается недодиагностированной. Младенцы проходят скрининг на FNAIT, если у них есть старшие братья и сестры, у которых он был, но для первенцев с FNAIT диагноз не ставится до дальнейшего тестирования после рождения, обычно после того, как у ребенка развились широко распространенные кожные петехии и тромбоцитопения.

Для FNAIT доступны диагностические тесты. Они включают тестирование крови матери на антитела против HPA и генотипирование HPA матери, отца и новорожденного. Генотипирование антигенов тромбоцитов человека (HPA) проводится для проверки наличия или отсутствия генов HPA, которые могут дополнительно подтвердить диагноз. Если общие аллоантитела не обнаружены в крови матери, можно провести тест, который исследует, как кровь матери взаимодействует с тромбоцитами отца, чтобы найти менее распространенные аллоантитела к ГГА.

При подозрении на ТНВП у плода образцы крови берутся только у матери и отца из-за риска осложнений при попытке получить образец крови у плода. Генотипирование HPA плода на основе образцов крови матери доступно только для антигенов HPA-1a.

• Следующий раздел >

• Следующий раздел >

Стандартная терапия

Лечение различается в зависимости от времени постановки диагноза (плод или новорожденный). Из-за риска тяжелых осложнений, таких как ВЧГ, лечение новорожденного с тяжелой тромбоцитопенией должно начинаться до того, как результаты диагностических тестов подтвердят ТНАИТ.

У новорожденного с подозрением на ТНВП лечение включает переливание тромбоцитов. При отсутствии внутричерепного кровоизлияния ребенок, скорее всего, выздоровеет, а уровень тромбоцитов должен увеличиться до нормального уровня.

При подозрении на риск FNAIT у плода лечение может включать введение матери внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ), стероидов или серийных внутриматочных трансфузий тромбоцитов (ВПТ). ВВИГ – введение антител от доноров в кровь матери. ВВИГ и стероиды используются для подавления иммунного ответа матери на тромбоциты плода. ВИПТ используется для увеличения количества тромбоцитов у плода для предотвращения кровотечений. ВИПТ, однако, считается инвазивным и рискованным для плода и может быть зарезервирован для случаев, которые не реагируют на ВВИГ или стероиды. Также считается, что ранние роды через кесарево сечение снижают вероятность ВМК.

После рождения ребенку с ТНВП необходимо провести УЗИ черепа, чтобы убедиться в отсутствии внутричерепного кровоизлияния. Новорожденным с FNAIT может потребоваться переливание тромбоцитов или ВВИГ для повышения количества тромбоцитов.

• Следующий раздел >

• Следующий раздел >

Клинические испытания и исследования

Информация о текущих клинических испытаниях размещена в Интернете по адресу https://clinicaltrials.gov/ Все исследования, финансируемые правительством США, а некоторые из них поддерживаются частным сектором, публикуются на этом правительственном веб-сайте.

Для получения информации о клинических испытаниях, проводимых в Клиническом центре NIH в Бетесде, штат Мэриленд, обращайтесь в отдел набора пациентов NIH:

Бесплатный звонок: (800) 411-1222
Телетайп: (866) 411-1010
Электронная почта: [email protected]

Некоторые текущие клинические испытания также размещены на следующей странице веб-сайта NORD:
https://rarediseases. org/living-with-a-rare-disease/find-clinical-trials/

Для получения информации о клинических испытаниях, спонсируемых частными источниками, обращайтесь:
http://www.centerwatch.com/

Для получения информации о клинических испытаниях, проводимых в Европе, обращайтесь:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

• Следующий раздел >

• Следующий раздел >

Ссылки

СТАТЬИ В ЖУРНАЛЕ
Бассел Дж.Б., Вандер Хаар Э.Л. и Берковиц. Новые разработки в области аллоиммунной тромбоцитопении плода и новорожденного. Am J Obstet Gynecol. 2021 авг; 225(2):120-127. doi: 10.1016/j.ajog.2021.04.211. Epub 2021, 8 апреля.

de Vos TW, Winkelhorst D, de Haas M, et al. Эпидемиология и лечение аллоиммунной тромбоцитопении плода и новорожденного. Наука о переливании крови и аферезе. 31 декабря 2019 г.; 59(1). doi: https://doi.org/10.1016/j.transci.2019.102704

Tiller H, Husebekk A, Ahlen MT, Stuge TB, Skogen B. Текущие взгляды на аллоиммунную тромбоцитопению плода и новорожденного – растущие клинические проблемы и новые возможности лечения. Int J Женское здоровье. 2017;9:223-234. Опубликовано 19 апреля 2017 г. doi:10.2147/IJWH.S90753

Brojer E, Husebekk A, Dębska M, et al. Фетальная/неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения: патогенез, диагностика и профилактика. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016;64(4):279-290. doi:10.1007/s00005-015-0371-9

Espinoza JP, Caradeux J, Norwitz ER, Illanes SE. Аллоиммунная тромбоцитопения плода и новорожденного. Преподобный акушер-гинеколог. 2013;6(1):e15-e21.

Петерсон Дж.А., МакФарланд Дж.Г., Кертис Б.Р., Астер Р.Х. Неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения: патогенез, диагностика и лечение. Бр Дж Гематол. 2013;161(1):3-14. doi:10.1111/bjh.12235

Константинеску С. , Замфиреску В., Владэряну П.Р. Аллоиммунная тромбоцитопения плода и новорожденного. Медика (Букур). 2012;7(4):372-376.

ИНТЕРНЕТ
Пайдас М.Дж. Аллоиммунная тромбоцитопения плода и новорожденного: оценка родителей и ведение беременности. До настоящего времени. Последнее обновление: 3 мая 2022 г. Доступно по адресу: https://www.uptodate.com/contents/fetal-and-neonatal-alloimmune-thrombocytopenia-parental-evaluation-and-pregnancy-management. По состоянию на 21 июня 2022 г.

Аллоиммунная тромбоцитопения плода и новорожденного. сирота. Последнее обновление: март 2022 г. Доступно по адресу: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=853. По состоянию на 21 июня 2022 г.

Аллоиммунная тромбоцитопения плода и новорожденного. Информационный центр генетических и редких заболеваний. Последнее обновление: 8 ноября 2021 г. Доступно по адресу: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/2295/fetal-and-neonatal-alloimmune-thrombocytopenia. По состоянию на 21 июня 2022 г.