Разное

Симптомы гипервитаминоз д у детей: причины, признаки, лечение, клинические рекомендации, профилактика в домашних условиях

Содержание

что это, симптомы и профилактика гиповитаминозов у детей

При дефиците витамина С у ребенка наблюдается повышенная утомляемость, вялость, снижение аппетита и снижение сопротивляемости к инфекциям. В дальнейшем появляется кровоточивость десен, плохое заживление ран, мышечная слабость и присоединяется железодефицитная анемия. [2] (стр. 18, 2 абзац снизу) 

Витамин D – микронутриент, который действует и как витамин, и как гормон. Основная его функция в организме – обеспечение нормального роста и развития костей. [2] (стр.9, 2 абзац) Помимо этого, витамин D оказывает влияние практически на все механизмы неспецифической защиты от инфекций и систему иммунного ответа. Под его контролем также находится порядка 200 генов, ответственных за рост, дифференцировку и гибель клеток в организме. [3] (стр. 74, 2 колонка 1 абзац)

Гиповитаминоз Д у детей первых лет жизни приводит к рахиту, в старшем возрасте – к деминерализации зубов и быстро прогрессирующему кариесу, остеомаляции (уменьшению плотности костной ткани) и остеопорозу. [2] (стр. 9, 3 абзац) Рахит может протекать бессимптомно или проявляется костными деформациями, задержкой развития и повышенной восприимчивостью к инфекциям. [3] (стр. 75, посл. абзац)

Лечение и профилактика гиповитаминоза

Основное направление профилактики витаминной недостаточности – полноценное и сбалансированное питание. Рацион ребенка должен быть разнообразным и должен содержать все необходимые макро- и микронутриенты. Важно также придерживаться щадящей кулинарной обработки – избегать длительного вымачивания или термического воздействия.

Хоть большинство витаминов и содержится в пище, однако ни один продукт не содержит их в объеме, достаточном для удовлетворения физиологических потребностей организма. [4] (стр. 158,2 абзац снизу) Наиболее эффективным и экономически доступным способом профилактики и лечения гиповитаминозов является прием поливитаминных препаратов или витаминно-минеральных комплексов, а также включение в рацион пищевых продуктов, обогащенных ценными биологически активными веществами. [4] (стр. 159, 1 абзац) 

2.Гипервитаминоз д. Классификация. Этиология, патогенез, клиника, лечение, профилактика.

D-витаминная
интоксикация — заболевание, обусло­вленное
гиперкальциемией и токсическими
изменениями в органах и тканях вследствие
передозировки витамина D
или индивидуальной повышенной
чув­ствительности к нему.

Известный
афо­ризм: «Лучше легкий рахит, чем
легкий гипервитаминоз D».

Этиология.
Потребность
в витамине D
у детей невелика и не пре­вышает 400 ME
в сутки, даже в условиях полного отсутствия
естественной ин­соляции. Чувствительность
к этому препарату повышается в связи с
измененными реакциями нервной системы
— последствиями гипоксии, вну­тричерепной
родовой травмы, ядерной желтухи, в
условиях стрессовых ситуа­ций, на
фоне несбалансированного питания с
избытком кальция или фосфора в пище,
дефицитом полноценного белка, витаминов
А, С, группы В, при нали­чии дисфункции
желудочно-кишечного тракта, тяжелой
дистрофии. Поэтому причинами развития
гипервитаминоза D
следует считать передозировку витамина
D,
назначение его в летнее время при
интен­сивной солнечной радиации, в
сочетании с УФО, рыбьим жиром, препаратами
кальция, употреблением большого
количества коровьего молока и творога.

Патогенез.
грубое
нарушение обмена каль­ция –
гиперкальциемия — гиперкальциурией и
отложением кальция в стенках сосудов
с необратимым кальцинозом внутренних
органов, в первую очередь почек и сердца
+ гиперфосфатемия, обусловленная
повышенной реабсорбцией фосфора в
проксимальных канальцах под воздействием
витамина D.
По­зднее, при поражении почек
падает реабсорбция фосфора, аминокислот,
глюкозы, бикарбо­ната = гипофосфатемия,
гипогликемия, гипоМg-
и гипокалиемия, нарастает содержа­ние
лимонной кислоты = метаболический
ацидоз. Под воздействием активного
метаболита витамина D
соли кальция и фосфора усиленно вымываются
из костей и формируется остеопороз. В
то же время усиливается их отложение в
новообразованной кости, утолщается
кортикальный слой, появляются новые
ядра окостенения, так как избыток
ви­тамина D
подавляет деятельность паращитовидных
желез.

Витамин
D
усиливает перекисное окисление липидов
и образование свободных ра­дикалов
и вследствие этого нарушает стабильность
клеточных мембран, в том числе лизосомных
и митохондриальных. Перекиси липидов
и свободные радикалы сами могут повреждать
клеточные и субклеточные мембраны,
угне­тать функции ферментов, вызывать
денатурацию белка = страдают липидные
оболочки нервных клеток ЖКТ, печени и
почек.
Прямое
токсическое действие на клетки эндокринных
же­лез (в первую очередь вилочковой
и паращитовидных) и нарастающая
гинеркальциемия — приводят к инволюции
вилочковой железы и всей лимфаденоидной
системы, а позднее — к постепенному
развитию плюригландулярной недостаточности.
Это вызывает резкое снижение защитных
сил организма и быстрое присоединение
разнообразных вторичных инфекций.

Клиническая
картина.

Острая
D-витаминная
интоксикация

развивается
чаще у детей первого полугодия жизни
при массивном приеме витамина D
в течение относительно короткого времени
(2—10 нед) или появляется почти с самого
начала введе­ния препарата в дозах,
близких к физиологическим: кишечный
токсикоз или нейротоксикоз. Снижается
аппетита, рвота, быстро падает масса
тела, возникает обезвоживание, появляется
жажда. Температура тела нередко
поднимается до высоких субфебрильных
цифр, вялый, сонлив, может на короткое
время терять сознание, повышенная
раздражительность, иногда развиваются
приступы клонико-тонических судорог.
Нарушается функциональное состояние
вегетативной нервной системы: появляются
тахикардия, повышение АД, определяется
красный дермогра­физм. Кожа бледная,
часто с сероватым или желтоватым
оттенком, лицо осу­нувшееся, под
глазами тени. Тургор тканей, а иногда и
мышечный тонус снижены.

На
высоте заболевания нередко присоединяется
пневмония. Печень значительно увеличена,
спленомегалия. Характерны дизурические
расстройства и полиурия. Возможно
развитие почечной недостаточности.
Стул чаще со склонностью к запорам, но
может быть неустойчивым или жидким. На
рентгенограммах костей выявляются
участки остеопороза, а также полоски
склероза в зонах роста. Отмечается
анемия, обусловленная как прямым
действием витамина D
на липидные структуры оболочки
эритро­цитов, так и токсическим
угнетением функции костного мозга.

Обнаруживаются
гиперкальциемия (2,99 ммоль/л и более),
четко коррели­рующая со степенью
тяжести гипервитаминоза D,
и другие биохимические сдвиги, а также
изменения в моче вследствие пиелонефрита.
Проба Сулковича положительная.

Хроническая
D-витаминная
интоксикация

длительное
(6 — 8 мес и более) применения препарата
в умеренных дозах, но превышаю­щих
физиологическую потребность в нем
организма ребенка и характеризует­ся
менее яркой клинической картиной.
Интоксикация,

аппетит снижен
умеренно, рвота наблюдается редко.
Кривая нарастания массы тела уплощена
или пологая, что свидетельствует о
прогрессировании дистрофии. Характерны
повышенная раздражительность, плохой
сон, часто выявляются признаки хронического
пиелонефрита, изменения ССС, повышенная
плотность ко­стей, преждевременное
закрытие большого родничка и заращение
швов чере­па, на рентгенограммах —
избыточное отложение кальция в зонах
роста, раннее появление ядер окостенения
в запястье.

Диагноз.
Клиника,
рент­генограмма костей: повышенная
их плотность с избыточным отложением
кальция в зонах роста и преждевременным
появлением ядер око­стенения в
запястье; наличие положительной пробы
Сулковича, свидетель­ствующей о
гиперкальциурии, гиперкальциемия в
сочетании со снижением уровня фосфора,
калия, магния и мочи (гиперфосфатурия,
гипераминоацидурия, глюкозурия).

Лечение.
Прием
препаратов витамина D
и кальция немедленно прекра­щают. При
кишечном токсикозе и эксикозе восполняют
дефицит жидкости, белка и солей. Жидкость
вводят из расчета 150—170 мл на 1 кг массы
тела в сутки, 70 — 80% ее объема внутривенно,
остальное через рот, малыми порциями.
Вначале используют только коллоидные
растворы (гемодез, альбумин, реополиглюкин
из расчета 20 мл/кг), затем их чередуют с
кристаллическими. При нейротоксикозе,
помимо инфузионной терапии, про­водится
и дегидратационная. Назначают внутривенные
и внутримышечные инъекции фуросемида
(лазикс) по 0,5 мг/кг в сутки. В борьбе с
ацидозом при­бегают к вдыханию
увлажненного кислорода, внутривенному
введению 4% раствора бикарбоната натрия
— по 5 — 7 мл раствора на 1 кг массы (под
кон­тролем исследования равновесия
кислот и оснований). С целью стабилизации
биологических мембран показан преднизолон
коротким курсом (на 5 — 7 дней) по 1 — 2 мг
на 1 кг массы тела в сутки.

Для
усиления выработки тиреокальцитонина,
обладающего четким гипокальциемическим
эффектом, вводят инсулин подкожно по 2
— 4 ЕД 1 раз в день за 15 мин до еды
одновременно с внутривенной инъекцией
раствора глюкозы. Из диеты исключают
продукты, богатые кальцием: творог,
коровье
молоко
и др. Ребенку первого полугодия жизни
назначают сцеженное мате­ринское или
донорское грудное молоко в количестве
50 — 70% от должного с постепенным
увеличением объема порции. Обязательным
является употре­бление овощных блюд
и фруктовых соков, обильное питье (до
500 мл в сут­ки), включая 5% раствор
глюкозы, раствор Рингера, 3% раствор
хлорида ам­мония, способствующий
выведению кальция с мочой, щелочные
минеральные воды и растворы фитата и
сульфата натрия (в молоке), связывающие
кальций в кишечнике.

Назначение
токоферола внутрь на 10—12 дней в 5—10%
масляном растворе по 5—10 мг 1—2 раза в
день в молоке ма­тери или внутримышечно
по 10 —20 мг 1 раз в 2 — 3 дня. Показан
вита­мин А, в возрастной дозе
ис­пользуются витамины С и группы В
(В1, B6).
Преднизолон, витамины А и Е — физиологические
антагонисты витамина D,
их мож­но рассматривать как антидоты,
применение которых обязательно.

Профилактика.
точном
соблюдении правил и инструкций по
применению лекарственных форм витами­на
D;
индивидуальном подходе к назначению
этого препарата; врачебном контроле за
каждым ребенком, получавшим витамин D
с профилактической и лечебной целью;
периодической проверке уровня кальция
и фосфора в кро­ви и регулярном
определении кальция в моче пробой
Сулковича (1 раз в 7—10 дней). При возникшем
подозрении на интоксикацию витамином
D
препарат следует немедленно отменить
и произвести лабораторный кон­троль
уровня кальция крови.

Гипервитаминоз витамина Д (Д-витаминная интоксикация) у детей

Гипервитаминоз Д (Д-витаминная интоксикация) – полиорганное заболевание, возникающее в результате как прямого токсического действия витамина на клеточные мембраны (образование перекисных соединений, изменение структуры и функциональной активности митохондрий, разобщение процессов окислительного фосфорилирования и др.), так и последствий гиперкальциемии (нефрокальциноз, отложение кальция в миокарде, сосудах, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и др.).

На возможность токсического влияния витамина Д было указано давно. В 1928 г. Г. Селье, применяя эргокальциферол, вызывал у крыс кальцификацию артерий, образование очагов некроза и кальцификации в миокарде. В 1929 г. Е.Я. Герценбург в эксперименте на животных показал, что большие дозы облученного эргостерина вызывают образование очагов некроза и кальцификации в миокарде, сосудах, желудке, почках и других органах. Позднее появились сообщения о гипервитаминозе у детей при назначении высоких доз витамина Д.

Гипервитаминоз Д возникает при передозировке витамина или повышенной индивидуальной чувствительности к нему. К его развитию предрасполагает недоношенность, иммобилизация, нарушение функции паращитовидных желез, повышенный эндогенный синтез витамина Д, повышенная чувствительность к нему органов и тканей, обусловленная генетическими или внешнесредовыми факторами.

Следует также отметить, что хронические гранулематозные (саркоидоз, туберкулез и др.), воспалительные и лимфопролиферативные заболевания также могут способствовать развитию гипервитаминоза в результате неконтролируемой периферической (внепочечной) продукции кальцитриола иммунными клетками или новообразованной лимфоидной тканью за счет наличия в них собственной 1-е-гидроксилазной активности. При наличии повышенной индивидуальной чувствительности к витамину Д признаки гипервитаминоза могут манифестировать даже при назначении профилактических доз витамина.

Избыточное поступление витамина Д и его активных метаболитов в кровь ведет к резкому усилению всасывания кальция в кишечнике и вызывает резорбцию костной ткани.

В результате поступления большого количества кальция из кишечника и очагов деминерализации развиваются гиперкальциемия и гиперкальциурия, гиперцитратемия и метаболический ацидоз.

Классификация.

Различают острое (до 6 месяцев) и хроническое (свыше 6 месяцев) течение заболевания, легкую, среднетяжелую и тяжелую степени, а также периоды – начальный, разгара, реконвалесценции и остаточных явлений (кальциноз и склероз органов с развитием коарктации аорты, стеноза легочной артерии, нефролитиаза, хронической почечной недостаточности).

Острое течение

Наблюдается чаще в первом полугодии жизни, при массивном приеме витамина Д в течение короткого времени (2-10 недель) или с момента введения витамина в физиологических дозах. Тяжесть и исход зависят не только от дозы, но и от индивидуальной чувствительности к витамину, возраста, сопутствующих заболеваний.
При легкой (I) степени тяжести токсикоза может не быть. Характерны снижение аппетита, возбуждение, раздражительность, нарушение сна, снижение темпов прироста массы тела, полиурия и полидипсия. Проба Сулковича е 2+ или 3+. При средней (II) степени тяжести выявляются нарушение самочувствия, вялость, снижение аппетита (до анорексии), рвота, расстройства стула (диарея или запор), задержка нарастания или потеря массы тела, обезвоживание, нередко – лихорадка, иногда е приступы клонико-тонических судорог, т. е. развивается картина кишечного токсикоза или нейротоксикоза. Кожа е бледная, с сероватым или желтоватым оттенком, сухая. У ряда пациентов повышается артериальное давление, определяется тахикардия, ослабление сердечных тонов, систолический шум вдоль левого края грудины. Печень значительно увеличена, спленомегалия. Возникают дизурические расстройства и полиурия, возможно развитие почечной недостаточности, отмечается анемия. В биохимическом анализе крови – гиперкальциемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипомагниемия. Проба Сулковича е 3+ или 4+. Тяжелая (III) степень – угрожающее состояние, с картиной острого токсикоза, значительным обезвоживанием. Наблюдается нарушение функции важных органов и систем, значительная потеря массы, гиповолемический шок, присоединяются осложнения (кардиомегалия, склероз и кальциноз коронарных сосудов, миокардит, нарушение сердечного ритма, гломерулонефрит, пиелонефрит, интерстициальный нефрит, нефрокальциноз, почечная недостаточность, пневмония, панкреатит и др.). Возможно нарушение сознания вплоть до комы. Характерны выраженные сдвиги биохимических показателей.

Хроническое течение

Развивается на фоне длительного (6-8 месяцев и более) применения витамина Д в умеренных дозах; характеризуется менее яркой клинической картиной, постепенным началом. Симптомы выражены умеренно: снижается аппетит, возникает периодическая рвота (наблюдается редко), потеря массы тела, слабость, головная боль, боли в мышцах и суставах, атонические запоры, раздражительность. Появляются признаки хронического пиелонефрита, изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (сосудистые кальцинаты, гипертензия, миокардиодистрофия). Определяется преждевременное закрытие родничка, заращение швов между плоскими костями черепа, избыточное отложение кальция в зонах роста, раннее появление ядер окостенения в запястье. В крови/моче – изменения, аналогичные острой интоксикации, но менее выраженные.

Диагностика

При верификации диагноза гипервитаминоза Д принимают во внимание сочетание клинических симптомов с анамнестическими указаниями на появление их после приема витамина Д, особенно е в высоких дозах. Выраженность изменений в результатах лабораторно-инструментальных исследований зависит от степени тяжести и течения гипервитаминоза Д. Выявляются изменения в общем анализе крови (лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, ускорение СОЭ при остром отравлении и норма – при хроническом) и общем анализе мочи (изогипостенурия, микропротеинурия, микрогематурия, цилиндрурия и лейкоцитурия), в биохимических показателях крови (гипопротеинемия с диспротеинемией – увеличение количества а2-глобулинов, уменьшение альбуминов и y-глобулинов, снижение уровня аминокислот, снижение активности общей щелочной фосфатазы, гиперкальциемия в сочетании с гипофосфатемией, гипокалиемией, гипомагниемией, увеличение содержания мочевины, креатинина, гиперхолестеринемия, гиперцитратемия) и мочи (гиперфосфатурия, гипермагнийурия, гиперкалийурия, гипераминоацидурия, глюкозурия и др.).

Определяются сдвиги кислотно-основного состояния: при остром отравлении со значительным нарушением белкового и жирового обмена наблюдается ацидоз; в случае повышенной реабсорбции бикарбоната натрия и увеличения секреции водородных ионов при выраженной кальциурии может быть алкалоз. При гормональном исследовании выявляется компенсаторное увеличение уровня кальцитонина и снижение паратгормона.

Содержание в крови 25(ОН)Д повышено (маркер отравления витамином Д!), тогда как содержание 1,25(ОН)2Д — не изменено.

Учитывают данные рентгенографии костей: отмечается остеопороз, избыточное отложение извести, явления периостита. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости возможно выявление кальциноза почек и сосудов, увеличение печени, селезенки, изменения со стороны других внутренних органов. На ЭКГ – укорочение интервала Q-T, возможны нарушения ритма. Проводят дифференциальную диагностику гипервитаминоза Д с идиопатической гиперкальциемией, гиперпаратиреозом, другими интоксикациями, гипофосфатазией.

Лечение

Проводится в стационаре, включает: нормализацию водно-минерального обмена и выведение солей кальция из организма, дезинтоксикацию, восстановление нарушенных функций внутренних органов, общеукрепляющее лечение.

Режим определяется общим состоянием. Исключается естественная инсоляция, ограничивается поступление кальция и витамина Д. Назначается диета, бедная кальцием, богатая калием и фосфором (ограничивают молочные продукты, вводят мясо, рыбу, печень, овсяную и гречневую каши). Рацион обогащают растительными продуктами с неочищенными злаками, связывающими (за счет действия фитатов и др.) в кишечнике кальций и витамин Д. В питании ребенка первого полугодии жизни рекомендовано сцеженное молоко (50-70% от долженствующего объема с постепенным его увеличением). При искусственном вскармливании возможен переход на смеси, не содержащие витамина Д (на белорусском рынке не представлены). Детей грудного возраста при гиперкальциемии первые 2 дня кормят сладкими отварами из круп (гречка, овсянка), сохраняют в рационе овощные блюда и фруктовые соки, обильное питье (до 500 мл/сут), включая 5% глюкозу, физиологический раствор, щелочные минеральные воды без газа.

Медикаментозное лечение: выделяют и ликвидируют симптомы, угрожающие жизни. При кишечном токсикозе с эксикозом восполняют дефицит жидкости, белка и солей. Объем вводимой жидкости рассчитывают, суммируя физиологическую потребность, количество потерянной жидкости и продолжающиеся патологические потери.

Инфузионная терапия представлена введением 5% раствора глюкозы, физиологического раствора, альбумина, гемодеза, реополиглюкина. Соотношение солевых растворов и глюкозы – 1:1, 1:2 или 1:3 (в зависимости от возраста и вида эксикоза).

Для увеличения экскреции кальция с мочой проводят форсированный диурез (внутривенно е глюкозо-солевые растворы с фуросемидом (0,5-1 мг/кг/сут) под контролем артериального и центрального венозного давления). Не используют тиазидные диуретики (уменьшают экскрецию кальция с мочой).

Для связывания кальция в кишечнике назначается холестирамин (внутрь, по 0,5 г/кг, 3 раза/сут, 5-7 дней). Также применяют кальцитонин (4-10 МЕ/кг/сут, в/в, в/м или п/к, 2 раза/сут), ингибирующий костную резорбцию и увеличивающий экскрецию кальция. Для усиления выработки собственного тиреокальцитонина назначают инсулин (2-4 ЕД, 1 раз в день, за 15 минут до еды, одновременно с глюкозой в/в или п/к). ЭДТА (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, трилон В) мобилизует кальций из тканей и выводит его из организма с мочой (внутрь или в 5% растворе глюкозы в/в, капельно, по 50 мг/кг/сут, в течение 3-5 часов, на 3-6 дней). Возможно применение бисфосфонатов (клондронат, этидронат) – 20 мг/кг, в 0,9 % растворе NaCl, в/в, инфузионно в течение 2-х часов, 1 раз в день, на протяжении 3-7 дней или внутрь – по 20 мг/кг, через день.

Для восстановления уровня фосфора можно применять фосфатный буфер Олбрайта, а также натрий-калиевый фосфатный буфер (2,5 г Na2HPO4+0,5 г Kh3PO4+250 мл 5% р-ра глюкозы, в/в, капельно). Буферные растворы восполняют содержание фосфора, оказывают кальциурическое действие. Борьба с ацидозом предполагает проведение ингаляции увлажненного кислорода, в/в введение бикарбоната натрия (под контролем кислотно-основного состояния). Лекарственные средства на основе калия (панангин, аспаркам, оротат калия) назначают при отсутствии почечной недостаточности.

Для стабилизации биологических мембран показан преднизолон, который также уменьшает токсическое действие витамина Д, выводит кальций (до 5 мг/кг, в/в, капельно, до вывода из критического состояния, при улучшении – 1-2 мг/кг/сут, внутрь).

Проводится витаминотерапия: токоферол (антиоксидантное действие, предупреждает токсическое действие витамина Д е внутрь, на 10-12 дней, по 5-10 мг, 1-2 раза в день, в молоке матери, в/м е по 10-20 мг, 2 раза/сут, на 2-3 дня), витамин А (улучшает минерализацию костей, стимулирует остеобласты, способствует снижению кальция в крови, 5 000-10 000 МЕ/сут), витамины С и группы В. Назначают средства, улучшающие метаболизм миокарда.

В процессе лечения необходимо постоянно контролировать уровень кальция в крови, артериальное давление, центральное венозное давление (при массивной инфузионной терапии), содержание кальция в крови. При достижении кальцием верхней границы нормы кальцийснижающую терапию прекращают. Об эффективности проводимого лечения судят по улучшению общего состояния, исчезновению токсикоза, нормализации обменных процессов. Реабилитационные мероприятия проводят в соответствии с тяжестью и топикой поражения. Прогноз при тяжелой степени — неблагоприятный. Диспансерное наблюдение за реконвалесцентом осуществляют на протяжении 3-х лет.

Авторы:

  • А.С. Почкайло, к.м.н., доцент кафедры поликлинической педиатрии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», руководитель Республиканского центра детского остеопороза;
  • В.Ф. Жерносек, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой поликлинической педиатрии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», главный внештатный детский аллерголог Министерства здравоохранения Республики Беларусь, руководитель Республиканского центра детской аллергологии;
  • Э.В. Руденко, д.м.н., профессор, руководитель Минского городского центра остеопороза и болезней костно-мышечной системы;
  • Н.В. Почкайло, ассистент 2-ой кафедры детских болезней УО «Белорусский государственный медицинский университет»;
  • Е.В. Ламеко, клинический ординатор кафедры поликлинической педиатрии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования».

«Витамин D. Гипервитаминоз» – Яндекс.Кью

Витамины D регулируют метаболизм кальция и фосфора, т.е. процессы всасывания этих макроэлементов тонким кишечником, последующую резорбцию и усвоение костными тканями, – а также выполняют ряд других функций, присущих скорее гормонам, чем витаминам. В частности, витамин D препятствует образованию и росту опухолей, участвует в функционировании иммунной системы, предотвращает разрушение нейронных миелиновых оболочек, способствует нормальной работе миокарда. В организм витамин D отчасти поступает с пищей, но главный источник – холекальциферол (витамин D3), вырабатываемый в коже под воздействием прямого солнечного света, – что и делает регулярное пребывание на солнце жизненно необходимым для человека. В отсутствие достаточной инсоляции и/или витаминизированной пищи организм расходует запасы витамина D, накопленные при более благоприятных условиях в жировой ткани. Если же и эти ресурсы недостаточны, развивается рахит – сложный комплекс деформирующих изменений в костной ткани, а также ряд других системных нарушений, в совокупности образующих клиническую картину гиповитаминоза D (авитаминоза, если витамин D не поступает вообще).

Подробнее о роли и функциях витаминов данной группы, причинах и симптомах D-гиповитаминоза см. материал

«Витамин D. Гиповитаминоз»

.

Гипервитаминоз, т.е. избыточное содержание витамина D, встречается существенно реже, чем его дефицит, и диагностируется преимущественно у детей первых лет жизни. Однако по ряду причин это состояние, даже если оно купировано сравнительно быстро, оставляет серьезные системные осложнения и последствия.

Причины

Две главные причины гипервитаминоза Dего избыточное потребление и (реже) врожденная либо приобретенная гиперчувствительность к нему, которая даже нормальную концентрацию делает чрезмерной.

Передозировка витамина D обусловлена, как правило, лечением или профилактикой рахита. Зачастую ребенку одновременно с рыбьим жиром вводят в рацион богатые витамином D продукты (треска, лосось, икра, сыр, молоко и т.д.), сочетая такую ударную диету еще и с ультрафиолетовым облучением в рамках физиотерапии.

Даже если такое лечение не вызывает тяжелого гипервитаминоза (который может развиваться достаточно медленно), оно зачастую становится причиной общей сенсибилизации и аномально высокой чувствительности организма к продуктам, препаратам и добавкам с высоким содержанием витамина D, – что резко повышает риск гипервитаминоза в будущем.

Значимым фактором риска является также дефицит витаминов

А

, В,

С

и

Е

, на фоне которого клиника гипервитаминоза D развивается быстрее и протекает тяжелее.

Симптоматика

Избыток витамина D приводит к гиперкальциемииповышенному содержанию кальция в крови. Длительная или хроническая гиперкальциемия, в свою очередь, чревата кальцификацией (обызвествлением) тканей, причем это касается таких жизненно важных органов, как почки, сердце, кровеносные сосуды, легкие.

Соответственно, гипервитаминоз D может привести к тяжелым нарушениям в сердечнососудистой системе (аритмия, гипертензия, кальцификация сердечных клапанов), почечной недостаточности, а также угнетению центральной нервной системы, что может чередоваться с приступами психомоторного возбуждения и/или эпилептиформными судорожными припадками, а результировать комой. К прогрессирующей симптоматике гипервитаминоза легко присоединяются пневмонии и другие инфекции, диабетоподобная симптоматика, субфебрилитет, тахикардия, нарушения пищеварения и пр.

И для взрослых, и особенно для детей первого года жизни острая сердечная или почечная недостаточность, возникшая в рамках описанной клинической ситуации, нередко оказывается фатальной.

Хронические, симптоматически более мягкие и медленно прогрессирующие формы гипервитаминоза D проявляются, как правило, вялостью, слабостью, эмоциональной неустойчивостью, диссомнией (нарушениями сна), мышечно-суставными болями. Избыток кальция и фосфора приводит к утолщениям и деформациям костных структур. Есть данные о том, что повышенная в течение длительного времени концентрация витамина D существенно повышает онкологические риски, а у детей сказывается на умственном и физическом развитии.

Диагностика

Диагностика включает изучение всех доступных анамнестических сведений, анализ клинических проявлений, ряд лабораторных исследований (в основном, биохимических и гормональных, поскольку витамин D взаимодействует с гормонами щитовидной и паращитовидных желез; его избыток, соответственно, нарушает баланс тиреоидных и паратиреоидных гормонов). Оценка состояния костных тканей осуществляется рентгенографически или с помощью КТ; кальцификаты в мышечных тканях могут быть обнаружены в ходе гистологического анализа образцов, отобранных путем биопсии.

Лечение

Терапия гипервитаминоза D в большинстве случаев требует стационирования (при тяжелом течении – в отделение интенсивной терапии). Терапевтическая стратегия может быть вкратце описана пунктом «Причины» (см.выше), если «плюсы и минусы» в нем поменять на противоположные знаки. Исключается контакт с солнечным светом, прием добавок и пищевых продуктов, насыщенных витамином D; ограничивается поступление кальция с пищей и увеличивается потребление калия; назначается витаминотерапия А, В, С, Е. По показаниям назначают также капельницы глюкозы, кокарбоксилазы и других препаратов, диуретики, гепатопротекторы (в целях профилактики токсического гепатита как одного из возможных осложнений) и др. Тем не менее, последствиями острого гипервитаминоза нередко становятся миокардиты, атеросклероз, нефрокальциноз и обусловленная им хроническая почечная недостаточность, и др.

Таким образом, витамин D совершенно не вписывается в распространенную концепцию «Чем больше, тем лучше!», бытующую у иных родителей-«энтузиастов» и взрослых любителей самолечения. Результат самодеятельной профилактики или лечения «полезным для здоровья» витамином может оказаться таким, что речь пойдет уже о спасении жизни и сохранении хотя бы частичной функциональной состоятельности важнейших органов. Поэтому любые препараты витамина D должны приниматься только после консультации и по назначению врача.

Материал предоставлен

lahtaclinic.ru

Витамин D. Гипервитаминоз — избыток витамина D приводит к гиперкальциемии

Введение

Витамин D – группа биоактивных жирорастворимых веществ, существование и роль которых в 1922 году были доказаны, поначалу косвенно, американским биохимиком Элмером В. Макколумом (ему же принадлежит честь открытия витаминов А и В).

Витамины D регулируют метаболизм кальция и фосфора, т.е. процессы всасывания этих макроэлементов тонким кишечником, последующую резорбцию и усвоение костными тканями, – а также выполняют ряд других функций, присущих скорее гормонам, чем витаминам. В частности, витамин D препятствует образованию и росту опухолей, участвует в функционировании иммунной системы, предотвращает разрушение нейронных миелиновых оболочек, способствует нормальной работе миокарда. В организм витамин D отчасти поступает с пищей, но главный источник – холекальциферол (витамин D3), вырабатываемый в коже под воздействием прямого солнечного света, – что и делает регулярное пребывание на солнце жизненно необходимым для человека. В отсутствие достаточной инсоляции и/или витаминизированной пищи организм расходует запасы витамина D, накопленные при более благоприятных условиях в жировой ткани. Если же и эти ресурсы недостаточны, развивается рахит – сложный комплекс деформирующих изменений в костной ткани, а также ряд других системных нарушений, в совокупности образующих клиническую картину гиповитаминоза D (авитаминоза, если витамин D не поступает вообще).

Подробнее о роли и функциях витаминов данной группы, причинах и симптомах D-гиповитаминоза см. материал «Витамин D. Гиповитаминоз».

Гипервитаминоз, т.е. избыточное содержание витамина D, встречается существенно реже, чем его дефицит, и диагностируется преимущественно у детей первых лет жизни. Однако по ряду причин это состояние, даже если оно купировано сравнительно быстро, оставляет серьезные системные осложнения и последствия.

Причины

Две главные причины гипервитаминоза Dего избыточное потребление и (реже) врожденная либо приобретенная гиперчувствительность к нему, которая даже нормальную концентрацию делает чрезмерной.

Передозировка витамина D обусловлена, как правило, лечением или профилактикой рахита. Зачастую ребенку одновременно с рыбьим жиром вводят в рацион богатые витамином D продукты (треска, лосось, икра, сыр, молоко и т.д.), сочетая такую ударную диету еще и с ультрафиолетовым облучением в рамках физиотерапии.

Даже если такое лечение не вызывает тяжелого гипервитаминоза (который может развиваться достаточно медленно), оно зачастую становится причиной общей сенсибилизации и аномально высокой чувствительности организма к продуктам, препаратам и добавкам с высоким содержанием витамина D, – что резко повышает риск гипервитаминоза в будущем.

Значимым фактором риска является также дефицит витаминов А, В, С и Е, на фоне которого клиника гипервитаминоза D развивается быстрее и протекает тяжелее.

Симптоматика

Избыток витамина D приводит к гиперкальциемииповышенному содержанию кальция в крови. Длительная или хроническая гиперкальциемия, в свою очередь, чревата кальцификацией (обызвествлением) тканей, причем это касается таких жизненно важных органов, как почки, сердце, кровеносные сосуды, легкие.

Соответственно, гипервитаминоз D может привести к тяжелым нарушениям в сердечнососудистой системе (аритмия, гипертензия, кальцификация сердечных клапанов), почечной недостаточности, а также угнетению центральной нервной системы, что может чередоваться с приступами психомоторного возбуждения и/или эпилептиформными судорожными припадками, а результировать комой. К прогрессирующей симптоматике гипервитаминоза легко присоединяются пневмонии и другие инфекции, диабетоподобная симптоматика, субфебрилитет, тахикардия, нарушения пищеварения и пр.

И для взрослых, и особенно для детей первого года жизни острая сердечная или почечная недостаточность, возникшая в рамках описанной клинической ситуации, нередко оказывается фатальной.

Хронические, симптоматически более мягкие и медленно прогрессирующие формы гипервитаминоза D проявляются, как правило, вялостью, слабостью, эмоциональной неустойчивостью, диссомнией (нарушениями сна), мышечно-суставными болями. Избыток кальция и фосфора приводит к утолщениям и деформациям костных структур. Есть данные о том, что повышенная в течение длительного времени концентрация витамина D существенно повышает онкологические риски, а у детей сказывается на умственном и физическом развитии.

Диагностика

Диагностика включает изучение всех доступных анамнестических сведений, анализ клинических проявлений, ряд лабораторных исследований (в основном, биохимических и гормональных, поскольку витамин D взаимодействует с гормонами щитовидной и паращитовидных желез; его избыток, соответственно, нарушает баланс тиреоидных и паратиреоидных гормонов). Оценка состояния костных тканей осуществляется рентгенографически или с помощью КТ; кальцификаты в мышечных тканях могут быть обнаружены в ходе гистологического анализа образцов, отобранных путем биопсии.

Лечение

Терапия гипервитаминоза D в большинстве случаев требует стационирования (при тяжелом течении – в отделение интенсивной терапии). Терапевтическая стратегия может быть вкратце описана пунктом «Причины» (см.выше), если «плюсы и минусы» в нем поменять на противоположные знаки. Исключается контакт с солнечным светом, прием добавок и пищевых продуктов, насыщенных витамином D; ограничивается поступление кальция с пищей и увеличивается потребление калия; назначается витаминотерапия А, В, С, Е. По показаниям назначают также капельницы глюкозы, кокарбоксилазы и других препаратов, диуретики, гепатопротекторы (в целях профилактики токсического гепатита как одного из возможных осложнений) и др. Тем не менее, последствиями острого гипервитаминоза нередко становятся миокардиты, атеросклероз, нефрокальциноз и обусловленная им хроническая почечная недостаточность, и др.

Таким образом, витамин D совершенно не вписывается в распространенную концепцию «Чем больше, тем лучше!», бытующую у иных родителей-«энтузиастов» и взрослых любителей самолечения. Результат самодеятельной профилактики или лечения «полезным для здоровья» витамином может оказаться таким, что речь пойдет уже о спасении жизни и сохранении хотя бы частичной функциональной состоятельности важнейших органов. Поэтому любые препараты витамина D должны приниматься только после консультации и по назначению врача.

Гиповитаминоз у детей — симптомы и профилактика


Если в мае самая актуальная проблема со здоровьем — поллиноз, в январе – грипп, то в феврале-марте – нехватка витаминов. Родители называют это авитаминозом, но… ошибаются.

Авитаминоз – это полное отсутствие каких-либо витаминов. К счастью, в наши дни такое состояние встречается редко. Зато гиповитаминоз – сниженное количество тех или иных витаминов – наблюдается у каждого второго. Спрашивается, почему? И как лечить гиповитаминоз?

Авитаминоз у детей признаки и симптомы

Гиповитаминозы у детей зимой встречаются часто. С чем это связано?

Чем дальше мы от летних месяцев, тем меньше витаминов остается во фруктах и овощах. Например, количество витамина С в яблоках уменьшается в разы. Конечно, он есть в цитрусовых, но на мандарины и апельсины у многих детей аллергия. Еще одна причина гиповитаминоза зимой – нехватка солнечных лучей. Выработка витамина D во многом зависит от солнца. А оно в холодное время года выглядывает редко.

Кроме того, в осенне-зимний период дети чаще болеют, пьют антибиотики и другие лекарственные средства, что тоже может привести к витаминной недостаточности.

Каковы симптомы гиповитаминоза у детей?

Признаки гиповитаминоза могут быть разными. Все зависит от того, каких витаминов не хватает.

При нехватке витамина D у малышей развивается рахит: появляется сильная потливость (потеют ладони, стопы, голова), облысение на затылке. Прорезывание зубов происходит с опозданием. Могут деформироваться кости и суставы.

Нехватка витамина С вызывает плохую трофику органов и тканей, кровоточивость десен. При недостаточном поступлении в организм витамина А — появляются проблемы с кожей, нарушения зрения.

Отдельно хочется коснуться темы дефицита витамина В12, единственный источник которого – мясо. Многие взрослые сейчас отказываются от мяса (даже кормящие матери), но детям оно необходимо!  Витамин В12 нужен для нормального функционирования костного мозга.

Если ребенок не получает мяса, развивается анемия и ощутимая слабость (ее проявления сильнее, чем при нехватке железа). И самое главное – страдает нервно-мышечная передача. У ребенка может возникнуть задержка психомоторного развития, нарушение миелинизации нервных волокон. Нехватка витамина В 12 также может наблюдаться из-за дисбиотических нарушений, приема антибиотиков.

Профилактика гиповитаминоза

Врач говорит, что единственная профилактика гиповитаминоза зимой – прием поливитаминов. Но я против: в них полно «химии», а мой ребенок – аллергик. Как быть?

Считаю оправданным прием поливитаминов. У них сбалансированный состав, дозировка не лечебная, а профилактическая. И это хорошо: меньшим количеством можно добиться большего эффекта (передозировка витаминов иногда опаснее, чем дефицит). Теперь что касается «химии». Действительно, у детей иногда возникает аллергия на витамины. Некоторые производители добавляют вкусовые добавки, связывающие вещества, сиропы и прочие, которые провоцируют аллергическую реакцию.

В случае непереносимости можно использовать витамины без отдушек и пахучих добавок. Или же давать ребенку не поливитамины, а моновитамины. Риск аллергии в таком случае ниже. Например, купите аскорбинку в растворимой форме. Добавьте в банку с компотом или морсом – получите витаминный напиток. Пропьете курс (2−3 недели) — покупайте следующий витамин. То есть принимайте витамины не «оптом», а по отдельности.

Проконсультируйтесь с педиатром, в какой последовательности и дозировке их лучше давать вашему ребенку.

Недостаток витамина D — какие продукты помогут при гиповитаминозе

Февраль – самый хмурый месяц: солнце почти не проглядывает. Как восполнять нехватку витамина Д?

«Ловить» солнечные лучи! В погожий денек не сидите дома, идите с ребенком на улицу! Для нормальной выработки витамина D в коже достаточно подставлять солнышку ладони и лицо ребенка. Если холодно – только лицо. Можно еще принимать витамин D профилактически. Лучше – в водорастворимой форме. Кроме того, он вырабатывается не только под действием солнечных лучей, но и содержится в продуктах животного происхождения – особенно рыбе, печени трески.

Что касается лечебной дозировки, то ее определяет врач. С витамином D не все так просто. Если у человека плохо работают почки, возможны потери кальция, фосфора. В каких-то случаях сначала нужно насытить организм фософором и кальцием, а уж потом принимать витамин D. Это решает врач.

Какие продукты помогут справиться с гиповитаминозом?

Настой шиповника, цитрусовые, квашеная капуста (при нормальной переносимости). И конечно же, замороженные ягоды – облепиха, черная смородина, клюква, брусника… Метод шоковой заморозки позволяет сохранить большую часть витаминов Из ягод можно делать морсы. Залейте их кипятком и дайте настояться. Долго не кипятите — термическая обработка разрушает многие витамины, в том числе витамин С.

Читайте также

причины, симптомы, диагностика, лечение, профилактика

Патологическое состояние, возникающее на фоне D-витаминной интоксикации, сопровождающееся гиперкальциемией и накоплением солей кальция в различных внутренних органах.

Причины

Гипервитаминоз D может быть возникать по двум причинам: передозировке либо индивидуальной гиперчувствительности ребенка к витамину D.

Передозировка витамина D возникает при некорректном приеме препарата при профилактике рахита в летнее время, совместном приеме препаратов рыбьего жира, избытка кальция и фосфора в пище, дефиците витаминов А, В, С и полноценного белка в рационе. Для ребенка нетоксичными считаются дозы витамина D от 1000 до 30000 ME в сутки, у некоторых малышей клинические симптомы гипервитаминоза возникают уже при приеме 1000-3000 МЕ в сутки.

Иногда гиперчувствительность к витамину D возникает на фоне сенсибилизации организма ребенка предшествующим введением препарата в рамках повторных профилактических курсов. В этом случае возникновение заболевания возможно даже при приеме физиологических доз витамина. Гипервитаминоз D у некоторых малышей может возникать в результате избыточного получения витамина D женщиной во время беременности, что может сопровождаться преждевременным окостенением скелета плода и затруднением родов. Появление реакции гиперчувствительности в большинстве случаев возникает у детей, у которых в анамнезе имеются сведенья о внутриутробной гипоксии, внутричерепной родовой травме, ядерной желтухе, дисфункции пищеварительного тракта, тяжелой гипотрофии, экссудативном диатезе.

Симптомы

Острая форма гипервитаминоза D развивается у детей в первые шесть месяцев жизни. При острой интоксикации у ребенка наступает резкое снижение аппетита вплоть до анорексии, нарушение сна, повышенная жажда, полиурия, упорная рвота, чередование запоров с поносами, снижение массы тела. На фоне обезвоживания у ребенка язык становится сухим, кожа теряет эластичность, отмечается снижении тургора тканей. У малыша развивается субфебрилитет, тахикардия, возбуждение, сменяющееся заторможенностью, судорожный синдром. На высоте острого гипервитаминоза D может выявляться увеличение печени и селезенки, дисфункция почек, анемия, кардиомегалия, кальциноз коронарных сосудов, нефрокальциноз, развитие интерстициального пиелонефрита и гломерулонефрита. На фоне гипервитаминоза D легко развиваются различные интеркуррентные заболевания, такие как острое респираторное заболевание, грипп и пневмония. В тяжелых случаях возможна гибель ребенка.

При хроническом течении не наблюдается выраженных признаков интоксикации. У малыша отмечается расстройство сна, слабость, артралгии, повышенная раздражительность, боли в суставах, прогрессирующая дистрофия. Иногда выявляется раннее закрытие большого родничка и заращение черепных швов или развитие хронического пиелонефрита. Перенесенный в раннем детстве гипервитаминоз D оказывает негативное влияние на дальнейшее интеллектуальное и физическое развитие.

Диагностика

Диагноз гипервитаминоза D устанавливается на основании клинических и биохимических обследований. Лабораторная диагностика гипервитаминоза D включает определение уровней кальция и фосфата в крови и моче, щелочной фосфатазы, уровня метаболизма костной ткани. Биохимическими маркерами гипервитаминоза D являются гиперкальциемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипомагниемия, повышение концентрации кальцитонина и снижение паратиреоидного гормона,гиперкальциурия, гиперфосфатурия, положительная проба Сулковича, также может быть назначена рентгенография трубчатых костей и биопсия мышц, печени, желудка и почек.

Лечение

Лечение гипервитаминоза Dначинают с отмены витамина D, исключения инсоляции, назначения диеты с ограничением кальция и повышенным количеством калия. Для снятия D-витаминной интоксикации больному назначается прием витаминов А, В, С, Е, проводятся внутривенные инфузии глюкозы, бикарбоната натрия, альбумина, солевых растворов, введение аскорбиновой кислоты, кокарбоксилазы. В комплексной медикаментозной терапии гипервитаминоза D применяется форсированный диурез, глюкозо-инсулиновую терапию, кортикостероиды.

Профилактика

Профилактика заболевания основывается на употреблении витамина D в корректной дозировке и только по назначению врача.

Токсичность витамина D — клиническая перспектива

Фронт-эндокринол (Лозанна). 2018; 9: 550.

Ewa Marcinowska-Suchowierska

1 Отделение гериатрии, Медицинский центр последипломного образования, Варшава, Польша

Małgorzata Kupisz-Urbańska

1 Отделение гериатрии, Варшавский медицинский центр последипломного образования , Польша

Яцек Лукашкевич

2 Кафедра биохимии и клинической химии, Варшавский медицинский университет, Варшава, Польша

Paweł Płudowski

3 Кафедра биохимии, Медицинский институт радиоиммунологии, Варшавы , Польша

Glenville Jones

4 Департамент биомедицинских и молекулярных наук, Королевский университет, Кингстон, Канада

1 Департамент гериатрии, Медицинский центр последипломного образования, Варшава, Польша

2 Департамент биохимии и клинической химии, Медицинский университет Университет Варшавы, Варшава, Польша

3 Отделение биохимии, радиоиммунологии и экспериментальной медицины, Детский мемориальный институт здоровья, Варшава, Польша

4 Отделение биомедицинских и молекулярных наук, Королевский университет, Кингстон, ОН, Канада

Отредактировал: Радика Музумдар, Детская больница Питтсбурга, Школа медицины, Университет Питтсбурга, США

Рецензент: Бенджамин Удока Нвосу, Медицинская школа Массачусетского университета, США; Луиджи Р.Гарибальди, Детская больница Питтсбурга, Медицинский факультет Университета Питтсбурга, США

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Педиатрическая эндокринология» журнала «Границы эндокринологии»

Поступила в редакцию 5 марта 2018 г .; Принято 29 августа 2018 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY).Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Спутанность сознания, апатия, повторяющаяся рвота, боль в животе, полиурия, полидипсия и обезвоживание — наиболее часто отмечаемые клинические симптомы токсичности витамина D (VDT; также называемые интоксикацией витамином D или гипервитаминозом D).ВДТ и ее клиническое проявление, тяжелая гиперкальциемия, связаны с чрезмерным долгосрочным потреблением витамина D, нарушениями метаболического пути витамина D или наличием сопутствующего заболевания, которое локально продуцирует активный метаболит витамина D. Хотя ВДТ встречается редко, последствия для здоровья могут быть серьезными, если не выявить своевременно. Существует множество форм экзогенных (ятрогенных) и эндогенных ВДТ. Экзогенная ВДТ обычно вызывается непреднамеренным или неправильным приемом чрезвычайно высоких доз фармакологических препаратов витамина D и связана с гиперкальциемией.Концентрация 25-гидроксивитамина D [25 (OH) D] в сыворотке крови выше 150 нг / мл (375 нмоль / л) является отличительной чертой VDT из-за передозировки витамина D. Эндогенный ВДТ может развиваться из-за чрезмерной выработки активного метаболита витамина D — 1,25 (OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях и некоторых лимфомах или из-за сниженной деградации этого метаболита при идиопатической детской гиперкальциемии. Эндогенный ВДТ может также развиться из-за чрезмерной продукции 25 (OH) D и 1,25 (OH) 2 D при врожденных заболеваниях, таких как синдром Вильямса – Бёрена.Лабораторные исследования во время обычных клинических обследований могут выявить бессимптомную гиперкальциемию, вызванную приемом витамина D даже в дозах, рекомендованных для населения в целом и считающихся безопасными. Это явление, называемое гиперчувствительностью к витамину D, отражает нарушение регуляции метаболизма витамина D. Исследователи предложили множество способов объяснения ВДТ. Эти процессы включают повышенную активность 1α-гидроксилазы или ингибирование активности 24-гидроксилазы, что приводит к повышению концентрации 1,25 (OH) D; повышенное количество рецепторов витамина D; и насыщение способности белка, связывающего витамин D.Повышение осведомленности населения о пользе для здоровья, связанной с витамином D, может увеличить риск ВД из-за самостоятельного приема витамина D в дозах, превышающих рекомендованные для возраста и массы тела, или даже превышающих установленные верхние предельные значения потребления. Следовательно, частота гиперкальциемии из-за гипервитаминоза D может увеличиться.

Ключевые слова: витамин D, 25 (OH) D, токсичность, клинические симптомы, лечение

Введение

Витамин D является важным прогормоном, который играет жизненно важную роль в поддержании здоровья костей и уровня кальция.Дефицит витамина D приводит к гипокальциемии и нарушениям минерализации костей. Дефицит витамина D, как предполагается во многих публикациях, также связан с повышенным риском экстраскелетных осложнений, таких как аутоиммунные заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, рак и метаболический синдром. Дефицит витамина D (концентрация 25-гидроксивитамина D [25 (OH) D] <20 нг / мл; <50 нмоль / л) и недостаточность [концентрация 25 (OH) D 21–29 нг / мл; 52,5–72,5 нмоль / л], являясь глобальной проблемой общественного здравоохранения (1).Из-за растущего понимания дефицита витамина D и связанных с ним проблем со здоровьем, витамин D стал популярной добавкой, и его использование заметно увеличилось. Повышенное потребление добавок витамина D населением в целом и растущее число назначений терапевтических доз (включая очень высокие дозы) без медицинского наблюдения могут привести к большему риску экзогенного гипервитаминоза D с симптомами гиперкальциемии, также известными как токсичность витамина D. (ВДТ) (2). В этой статье представлены некоторые проблемы, связанные с ВДТ из-за передозировки, и объясняются некоторые проблемы гиперчувствительности к витамину D.Существующие знания, связанные с VDT, основаны на отдельных отчетах о случаях, случайных отравлениях и экспериментах на животных. По этическим причинам экспериментальный анализ ВДТ на людях невозможен.

Определение VDT и частота его возникновения

VDT из-за избытка витамина D (гипервитаминоз D) — это клиническое состояние, характеризующееся тяжелой гиперкальциемией, которая может сохраняться в течение длительного времени и приводить к серьезным последствиям для здоровья (3).

Гипервитаминоз D с гиперкальциемией развивается после неконтролируемого приема мегадоз витамина D или метаболитов витамина D [25 (OH) D, 1,25 (OH) 2 D].В некоторых клинических условиях гипервитаминоз D может развиться в результате использования аналогов витамина D (экзогенный VDT). Гипервитаминоз D с гиперкальциемией также может быть проявлением избыточной продукции 1,25 (OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях, лимфомах и во время идиопатической детской гиперкальциемии (IIH) (эндогенная VDT) (3).

У здоровых людей экзогенная ВДТ обычно вызывается длительным употреблением (в месяцах) мегадоз витамина D, но не чрезмерно высоким воздействием солнечных лучей на кожу или разнообразным питанием.Организм человека может регулировать количество превитамина D (тахистерин и люмистерол), вырабатываемого в коже под действием ультрафиолетового излучения B. Диверсифицированная диета обычно не обеспечивает большого количества витамина D, а обогащение пищевых продуктов витамином D является умеренным (4). Экзогенный ВДТ из-за передозировки витамина D диагностируется по заметно повышенным концентрациям 25 (OH) D (> 150 нг / мл), сопровождающимся тяжелой гиперкальциемией и гиперкальциурией, а также очень низкой или неопределяемой активностью паратироидного гормона (ПТГ) (4).Гиперкальциурия и гиперкальциемия — первые измеримые проявления ВДТ. Концентрация 1,25 (OH) 2 D у пациентов с VDT может быть в пределах нормы, немного увеличиваться или снижаться (реже), когда повышенный уровень кальция в сыворотке подавляет активность ПТГ. 1,25 (OH) 2 D подавляется как за счет ингибирования активности 1α-гидроксилазы, так и за счет повышения активности 24-гидроксилазы (3).

Экзогенный ВДТ может развиться у пациентов, принимающих чрезмерное количество 1α, 25 (OH) 2 D или других 1α-гидроксилированных аналогов витамина D [1α (OH) D], таких как парикальцитол и доксеркальциферол, используемых для лечения гипокальциемических расстройств. включая гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, остеомаляцию и терминальную почечную недостаточность.В этих случаях гиперкальциемия является побочным эффектом лечения с использованием фармакологического средства витамина D, не связанным с концентрацией 25 (OH) D, и значение концентрации 1,25 (OH) 2 D повышено (3, 5 ).

Повышенный риск эндогенного ВДТ является серьезной клинической проблемой при гранулемообразующих нарушениях и лимфомах, а также у пациентов с ИБГ. При этих расстройствах пациенты гиперчувствительны к витамину D, и повышенная концентрация 1,25 (OH) 2 D с гиперкальциемией может развиться после приема витамина D или от диетических продуктов, содержащих повышенное количество витамина D, или даже после неконтролируемых солнечных ванн (3) .Пациентам с синдромом Вильямса – Бёрена также необходимо уделять внимание гиперчувствительности к витамину D; однако значения концентрации как 25 (OH) D, так и 1,25 (OH) 2 D при этом заболевании могут быть нормальными или повышенными, и патофизиологическое объяснение часто неясно. При гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз, туберкулез, проказа, грибковые заболевания, детский некроз подкожно-жировой клетчатки, гигантоклеточный полимиозит и бериллиоз, эндогенный VDT связан с аномальным внепочечным синтезом 1,25 (OH) 2 D активированными макрофагами ( 3, 6).Этиология ВДТ при лимфомах множественная, гетерогенная и до сих пор не полностью изучена (7). При ИИГ нарушение активности 24-гидроксилазы (CYP24A1), фермента, ответственного за деградацию как 25 (OH) D, так и 1,25 (OH) 2 D, приводит к неконтролируемой тяжелой гиперкальциемии и связанным с ней последствиям (8). ИИГ может быть выявлен в раннем детстве или может сохраняться недиагностированным во взрослом возрасте (9). Другая недавно обнаруженная причина ИИГ связана с дефектом SLC34A1 , гена, кодирующего натрий-фосфатный котранспортер (NaPi-IIA) в почках; гиперкальциемия является косвенным проявлением подавления FGF-23 (10).При эндогенном ВДТ гиперкальциемия связана с повышением концентрации 1,25 (OH) 2 D; Напротив, при VDT из-за передозировки витамина D (экзогенный VDT) гиперкальциемия является следствием высокой концентрации 25 (OH) D (5).

Распространенность ВДТ неизвестна. В результате увеличения потребления добавок, содержащих витамин D, и недавней информации о распространенности мутации CYP24A1 (8–10) в общей популяции (по оценкам, это происходит у 1 из 33 000 родов) (11), частота ВДТ вполне может увеличивать.

В прошлом экзогенный VDT считался редким побочным эффектом, связанным в первую очередь с обогащением пищевых продуктов. С 1930-х по 1950-е годы официальные лица здравоохранения в Соединенных Штатах и ​​Соединенном Королевстве рекомендовали регулярное обогащение молока и других продуктов витамином D (4). Первоначально эта политика была реализована как эффективная стратегия общественного здравоохранения для предотвращения пищевого рахита у детей, а затем как вмешательство по улучшению общего состояния здоровья населения (4).

В 1940-х годах огромные дозы витамина D (200 000–300 000 МЕ / день) считались эффективной стратегией лечения таких разнообразных хронических заболеваний, как туберкулез и ревматоидный артрит. Поскольку у некоторых пациентов, получавших такое лечение, наблюдалась гиперкальциемия, отдельные врачи прекращали прием больших доз, и симптомы ВДТ исчезли через несколько месяцев (4, 12). Однако эти клинические наблюдения предупредили врачей о возможности ВДТ, и практика введения больших доз витамина D была позже прекращена на национальном уровне.Однако эти наблюдения не повлияли на обогащение пищевых продуктов и других продуктов витамином D, которое сохранялось на протяжении 1950-х годов (4). В 1950-х годах в основном в Соединенном Королевстве были зарегистрированы несколько случаев младенцев с лицевыми аномалиями, надклапанным стенозом аорты, умственной отсталостью и гиперкальциемией. За этим последовали дополнительные сообщения о гиперкальциемии у некоторых младенцев в Соединенном Королевстве, а также в других европейских странах (13).

Королевский колледж врачей и Британская педиатрическая ассоциация связали этот неожиданный и необъяснимый рост случаев гиперкальциемии с чрезмерным потреблением витамина D из различных продуктов, обогащенных витамином D.(В то время не было доступной надежной оценки для измерения витамина D, и не существовало надежных оценок потребления витамина D с пищей). Королевский колледж врачей не смог предоставить убедительных доказательств этого феномена (они основывали свое заключение преимущественно на литературе, в которой беременные грызуны, получавшие высокие дозы витамина D, рожали щенков с дисморфическими особенностями, стенозом аорты и гиперкальциемией). Британская педиатрическая ассоциация задокументировала гиперкальциемию только в единичных случаях у младенцев, у которых суточное потребление витамина D составляло 1 500–1725 МЕ.Поэтому правительство Великобритании строго регламентировало обогащение пищевых продуктов витамином D и добавки витамина D для населения (4, 13). Однако, оглядываясь назад, можно сказать, что гиперкальциемия, вероятно, была результатом гиперчувствительности к витамину D у младенцев, страдающих синдромом Вильямса-Бёрена и саркоидозом (4). Тем не менее, в значительном числе этих случаев гиперкальциемия, вероятно, была вызвана чрезмерным ежедневным потреблением витамина D. Более поздние наблюдения ВДТ были получены из Соединенных Штатов, где гипервитаминоз D у восьми пациентов был связан с употреблением молока, обогащенного витамином D.Анализ молока, произведенного на местном молочном заводе, выявил чрезмерное обогащение витамином D до 232 565 МЕ на кварту вместо стандартных 400 МЕ на кварту (14). В результате этого инцидента местные правительственные учреждения по всему миру запретили обогащение молока и предупредили врачей о потенциале ВДТ — проблема, которая сохраняется и по сей день (14).

В заявлениях, опубликованных за последнее десятилетие, Институт медицины (IOM) (15) и Общество эндокринологов (14) пришли к выводу, что острые ВДТ чрезвычайно редки в литературе, что концентрации 25 (OH) D в сыворотке должны превышать 150 нг / мл (375 нмоль / л), и что другие факторы, такие как потребление кальция, могут влиять на риск развития гиперкальциемии и ВДТ.Независимо от дополнительных факторов риска ВДТ, многие исследования предоставили доказательства того, что витамин D, вероятно, является одним из наименее токсичных жирорастворимых витаминов, гораздо менее токсичным, чем витамин А (4). Дуденков и др. (2) исследовали более 20 000 измерений 25 (OH) D в сыворотке крови, проведенных в клинике Мэйо с 2002 по 2011 год, чтобы определить распространенность ВДТ, продемонстрированную наличием гиперкальциемии. Число лиц с концентрацией 25 (OH) D в сыворотке крови> 50 нг / мл (> 75 нмоль / л) за этот период увеличилось в 20 раз.Однако относительно высокие концентрации 25 (OH) D совпадали с нормальной концентрацией кальция в сыворотке. Только у одного пациента с концентрацией 25 (OH) D 364 нг / мл (910 нмоль / л) была диагностирована гиперкальциемия. Pietras et al. (16) сообщили, что здоровые взрослые люди в клинических условиях, получавшие 50 000 МЕ витамина D 2 один раз каждые 2 недели (что эквивалентно приблизительно 3 300 МЕ / день) в течение до 6 лет, поддерживали концентрацию 25 (OH) D на уровне 40– 60 нг / мл (100–150 нмоль / л) без каких-либо признаков ВДТ.Эти результаты согласуются с наблюдением Ekwaru et al. (17), что взрослые канадцы, которые принимали до 20000 МЕ витамина D 3 в день, имели значительное увеличение концентрации 25 (OH) D, до 60 нг / мл (150 нмоль / л), но без каких-либо доказательств токсичность.

Процесс острого VDT

VDT, возникший в результате чрезмерного употребления витамина D, характеризуется гиперкальциурией, гиперкальциемией, повышенным 25 (OH) D> 150 нг / мл (> 375 нмоль / л) и обычно нормальным или слегка повышенным 1 , 25 (OH) 2 Концентрация D.

Десять лет назад Джонс (18) выдвинул три основные гипотезы о механизме ВД. Все три связаны с повышенными концентрациями метаболита витамина D, достигающего рецептора витамина D (VDR) в ядре клеток-мишеней и вызывающего повышенную экспрессию генов. Три гипотезы, объясняющие ВДТ, заключаются в следующем:

  1. Токсичность опосредована повышенными концентрациями активной гормональной формы 1,25 (OH) 2 D в сыворотке крови, что приводит к ее повышенной внутриклеточной концентрации.Эта гипотеза не пользуется убедительной поддержкой. Только в одном исследовании Selby et al. (19) сообщили о повышенных значениях концентрации 1,25 (OH) 2 D при VDT. Многие другие исследования показали, что концентрации 1,25 (OH) 2 D были нормальными или лишь слегка повышенными.

  2. 1,25 (OH) 2 D имеет низкое сродство к белку, связывающему витамин D (VDBP) (20), и высокое сродство к VDR, что делает его важным лигандом с доступом к аппарату передачи транскрипционного сигнала. При гипервитаминозе D концентрации различных метаболитов витамина D, особенно 25 (OH) D, заметно увеличиваются, насыщая связывающую способность VDBP и, в свою очередь, позволяя другим метаболитам витамина D проникать в ядро ​​клетки.Среди различных метаболитов витамина D 25 (OH) D в более высоких концентрациях (дозозависимый эффект) имеет самое сильное сродство к VDR, так что конкретный метаболит при его высоких концентрациях в сыворотке стимулирует транскрипцию сам по себе (20, 21).

  3. Прием витамина D повышает концентрацию самого витамина D и увеличивает концентрацию многих других метаболитов витамина D, особенно 25 (OH) D. При гипервитаминозе D концентрации метаболитов витамина D, таких как витамин D, 25 (OH) D, 24,25 (OH) 2 D, 25,26 (OH) 2 D и 25 (OH) D -26,23-лактон, значительно увеличиваются (22).Аномально повышенные концентрации метаболитов витамина D превышают связывающую способность VDBP и вызывают высвобождение свободного 1,25 (OH) 2 D; последний активный метаболит проникает в клетки-мишени путем диффузии и действует через VDR.

Из этих трех гипотез наиболее вероятными являются аномально высокие концентрации 25 (OH) D и свободного 1,25 (OH) 2 D, хотя даже эта концепция остается недоказанной (18, 20).

На основании различных исследований in vitro, и in vivo, с использованием моделей на животных, механизм VDT, предложенный в гипотезе 3, кажется маловероятным.Например, в одном исследовании мышь с нокаутом CYP27B1, лишенная 1α-гидроксилазы и неспособная синтезировать 1,25 (OH) 2 D, все еще страдала от ВДТ при воздействии доз витамина D, аналогичных тем, которые давались контрольным организмам дикого типа ( 23). Таким образом, в литературе поддерживается концепция, согласно которой ВДТ включает механизм 2 и, следовательно, концентрация 25 (ОН) D в сыворотке крови представляет собой точный биомаркер риска ВДТ (24).

Признаки и симптомы VDT

Клинические проявления VDT разнообразны, но связаны в первую очередь с гиперкальциемией (3, 5).

Симптомы ВДТ могут быть аналогичны симптомам других гиперкальциемических состояний и включать психоневрологические проявления, такие как нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, апатия, сонливость, депрессия, психоз и, в крайних случаях, ступор и кому. Желудочно-кишечные симптомы ВДТ включают повторяющуюся рвоту, боль в животе, полидипсию, анорексию, запор, пептические язвы и панкреатит. Сердечно-сосудистые проявления ВДТ включают гипертензию, укороченный интервал QT, подъем сегмента ST и брадиаритмию с блокадой сердца первой степени на электрокардиограмме.Почечные симптомы включают гиперкальциурию как самый ранний признак, полиурию, полидипсию, обезвоживание, нефрокальциноз и почечную недостаточность. Другие симптомы ВДТ, вызванные гиперкальциемией, включают ленточную кератопатию, потерю слуха и болезненный периартикулярный кальциноз (25, 26).

Диагноз VDT

Диагноз VDT можно установить клинически. Ранняя диагностика ВДТ требует подробного клинического и лекарственного анамнеза. ВДТ у большинства пациентов является результатом чрезмерных доз или слишком частых интервалов между дозами витамина D, назначаемых при остеопорозе, гипопаратиреозе, гипофосфатемии, остеомаляции или почечной остеодистрофии.Из-за нынешней популярности витамина D в качестве средства для лечения многих заболеваний, добавление витамина D (включая использование терапевтических доз) стало преобладающим у здоровых людей. Врачи общей практики должны внимательно относиться к симптомам ВДТ у пациентов, которые принимали терапевтические дозы витамина D или его метаболитов. Когда развивается гиперкальциемия, пациенты с гранулематозными заболеваниями или лимфомами имеют широко распространенное активное заболевание. В таких случаях диагноз ВДТ становится очевидным при осмотре (3, 5).

Лабораторные исследования (кроме гиперкальциемии) у пациентов с симптоматическими экзогенными ВДТ, связанными с передозировкой витамина D или 25 (OH) D, показывают подавленный ПТГ (интактный), концентрация 25 (OH) D> 150 нг / мл (> 375 нмоль / л. ), а также нормальные или повышенные значения концентрации 1,25 (OH) 2 D.

Экзогенный ВДТ, как неблагоприятный результат терапии с использованием активного метаболита витамина D [1,25 (OH) 2 D и 1α-OHD], характеризуется лабораторными данными: подавленный ПТГ (интактный), повышенный 1 , 25 (OH) 2 D, а также пониженные или нормальные значения концентрации 25 (OH) D.

Эндогенная интоксикация активными метаболитами, вызванная сосуществующими гранулематозными заболеваниями или лимфомой, может характеризоваться подавлением ПТГ (интактный), пониженной или нормальной концентрацией 25 (OH) D и повышенным 1,25 (OH) 2 D.

In a У пациента с гиперкальциемией гиперфосфатемия предполагает ВДТ, тогда как гипофосфатемия предполагает первичный гиперпаратиреоз. Последнее состояние дополнительно характеризуется повышенной активностью ПТГ и повышенной концентрацией 1,25 (OH) 2 D, но нормальной концентрацией 25 (OH) D (3, 23).

Лечение острого VDT

Любая из трех форм витамина D [витамин D, 25 (OH) D или 1,25 (OH) 2 D] может привести к VDT. С токсичностью витамина D 2 или D 3 справиться труднее, чем с токсичностью из-за метаболитов витамина D [25 (OH) D или 1,25 (OH) 2 D]. Частично это связано с длительным периодом полураспада в организме из-за высокой растворимости витамина D в липидах в печени, мышцах и жировых тканях и соответствующей большой емкости накопления (18–22).

Таким образом, гиперкальциемия из-за передозировки витамина D теоретически может длиться до 18 месяцев после прекращения приема витамина D. Это связано с медленным высвобождением накопленного витамина D из жировых отложений. Однако период полураспада 25 (OH) D и 1,25 (OH) 2 D в организме намного короче: 15 дней и 15 часов соответственно. Таким образом, передозировка 25 (OH) D может сохраняться в течение нескольких недель, тогда как передозировка 1,25 (OH) 2 D длится всего несколько дней (18, 22).

Лечение ВДТ включает стратегии лечения первой и второй линии (3, 25, 27). Лечение первой линии включает следующее:

  • 1. Прекращение приема добавок витамина D и снижение потребления кальция с пищей. Пациентам с гранулематозными заболеваниями, лимфомой и ИБГ рекомендуется избегать воздействия солнечного света и других источников ультрафиолетового излучения B.

  • 2. Рекомендуется введение изотонического раствора натрия хлорида для коррекции обезвоживания и восстановления функции почек.После восстановления и поддержания объема можно добавлять петлевые диуретики. В случаях длительной терапии хлоридом натрия и петлевых диуретиков важно восполнить потерю натрия, калия и хлорида.

  • 3. Терапия глюкокортикоидами (GS) снизит уровень кальция в плазме за счет снижения всасывания кальция в кишечнике за счет снижения трансцеллюлярных активных транспортных процессов и увеличения экскреции кальция с мочой. Кроме того, терапия GS изменяет метаболизм витамина D в печени, способствуя синтезу неактивных метаболитов.Хотя это лечение является эффективным (уровни кальция в сыворотке обычно возвращаются к норме в течение нескольких дней при приеме GS в дозах 100 мг / день гидрокортизона или его эквивалента), хроническое использование системной (пероральной или парентеральной) терапии GS, к сожалению, связано с общими побочными эффектами. включая вторичный остеопороз, остеонекроз и мышечную слабость.

  • 4. Антирезорбтивная терапия с использованием кальцитонина (CT), бисфосфонатов (BS) или того и другого может быть полезна в тяжелых случаях, когда гиперкальциемия является результатом повышенной резорбции остеокластической кости из-за 1,25 (OH) 2 D оказывает прямое действие на костную ткань.Реакция на CT и BS очень разная. КТ работает быстро, но тахифилаксия наступает через несколько дней. БС действуют в течение нескольких дней, но эффект сохраняется надолго. Фактически, по некоторым данным, БС (в том числе пероральные) являются наиболее эффективным методом лечения ВДТ, по крайней мере, у детей. Клинически невозможно узнать, происходит ли усиление резорбции остеокластической кости, хотя можно предположить, что это имеет место при наличии значительной гиперкальциемии. Следовательно, использование этих соединений не может быть ограничено условиями повышенной резорбции костной ткани остеокластами.

Лечение ВДТ второй линии включает следующее:

  • 5. Фенобарбитал может быть полезным средством лечения ВДТ за счет снижения концентрации 25 (ОН) D за счет индукции микросомального фермента печени (28).

  • 6. Кетоконазол неспецифически снижает продукцию 1,25 (OH) 2 D активированными мононуклеарными клетками путем ингибирования цитохрома P450, CYP27B1, но длительное использование не рекомендуется, поскольку он блокирует многие другие важные CYP (29 ).

  • 7. Аминохинолины (хлорохин, гидрохлорохин) снижают продукцию 1,25 (OH) 2 D активированными мононуклеарными клетками посредством неизвестного механизма при гранулематозных заболеваниях (30).

  • 8. Были разработаны специфические ингибиторы CYP27B1 (1α-гидроксилазы), которые могут найти применение в специфическом блокировании продукции 1,25 (OH) 2 D без взаимодействия с другими ферментами, содержащими цитохром P450 (31) .

  • 9.Индукция неспецифических ферментов цитохрома P450 в печени, включая CYP3A4, такими лекарствами, как рифампицин, приводит к альтернативной катаболической судьбе из пути 24-гидроксилирования метаболитов витамина D и допускает неспецифический распад избытка 1,25 ( OH) 2 D у пациентов с ИБС (32).

Возможная токсичность умеренного приема витамина D в течение продолжительных периодов

В отчете IOM 2011 года обсуждались не только верхние пределы (UL) для приема витамина D на основе кратковременного кратковременного введения высоких доз. препараты витамина D в течение ограниченного периода времени, но также делали упор на хроническом приеме витамина D в течение многих лет приема добавок.Острая токсичность может быть вызвана дозами витамина D, вероятно, превышающими 10 000 МЕ / день, что приводит к концентрации 25 (OH) D в сыворотке крови> 150 нг / мл (> 375 нмоль / л). Этот уровень явно превышает рекомендованную IOM UL, равную 4000 МЕ / день. Потенциальная хроническая токсичность может возникнуть в результате приема доз выше 4000 МЕ / день в течение длительных периодов времени, возможно, в течение многих лет, что вызывает сывороточные концентрации 25 (OH) D в диапазоне 50–150 нг / мл (125–375 нмоль / л) (15 ).

IOM процитировал несколько исследований ассоциации, которые предполагают возможные вредные эффекты сывороточных концентраций 25 (OH) D выше 50 нг / мл.Эти эффекты включают смертность от всех причин, заболеваемость некоторыми видами рака (груди, поджелудочной железы и простаты), а также падения и переломы. Смертность от всех причин следует обратной кривой J, поэтому риск смерти, по-видимому, увеличивается у пациентов со значениями концентрации 25 (OH) D выше 30 нг / мл (> 75 нмоль / л). Однако в недавней статье (33) Дуразо-Арвизу и его коллеги повторно проанализировали эти результаты на основе стандартизированных результатов анализа 25 (OH) D и пришли к выводу, что рост на обратной кривой J является артефактом, устраняемым при высоком уровне 25 (OH). Значения D.

В спорном исследовании у пожилых женщин, которые получали разовую однократную высокую дозу витамина D (500 000 МЕ) в год, частота переломов и падений была выше, чем у женщин из контрольной группы, получавших плацебо (34). Хотя сывороточный 25 (OH) D не измерялся в группе, получавшей лечение, дополнительное исследование показало, что сывороточный 25 (OH) D составлял 48 нг / мл (120 нмоль / л) через 1 месяц после введения дозы. В более позднем исследовании Bischoff-Ferrari et al. (35) сообщили о более высоком риске падений у мужчин и женщин старше 70 лет, которым давали 60000 МЕ / месяц, чем в контрольных группах, получавших 24000 МЕ / месяц ± 300 мкг 25 (OH) D 3 / месяц за 1 месяц. год.Концентрация 25 (OH) D в сыворотке крови достигала 40 нг / мл (100 нмоль / л) в пораженной группе при дозах 60000 МЕ / месяц и даже выше у лиц, получавших 25 (OH) D 3 .

Следовательно, некоторые возможные вредные эффекты хронических умеренных доз витамина D остаются необъясненными. В отличие от исследования острых ВД, не существует правдоподобного объяснения механизма таких пагубных последствий для здоровья при хронических ВД. Хотя никакие механизмы пока не могут объяснить эти данные, мы должны продолжать сомневаться в том, является ли хроническое умеренное дозирование витамина D потенциально вредным.

Резюме и выводы

Хотя ВДТ, приводящая к гиперкальциемии, встречается редко, она может быть опасной для жизни, если ее вовремя не выявить. Существует множество форм экзогенных (ятрогенных) и эндогенных ВДТ. Непреднамеренная передозировка из-за использования фармацевтических продуктов является наиболее частой причиной экзогенного ВДТ. Обзор случаев VDT, вызванных ошибками в составе витамина D или введением, которые привели к чрезмерному дозированию, подтвердил, что интоксикация встречается крайне редко. Однако VDT всегда следует рассматривать как дифференциальный диагноз у пациентов с гиперкальциемией (36).

В некоторых клинических условиях эндогенный ВДТ также является важной клинической проблемой. Эндогенная этиология может развиваться из-за эктопической продукции 1,25 (OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз и туберкулез, или при лимфоме. Исследователи предложили множество процессов для учета VDT, включая ингибированную активность 24-гидроксилазы или повышенную активность 1α-гидроксилазы, что приводит к повышению концентрации активного метаболита витамина D, увеличению количества VDR или насыщению емкости. ВДБП.Несмотря на множество разногласий, связанных с целевой концентрацией 25 (OH) D или рекомендуемыми дозами витамина D для населения в целом, имеющиеся руководящие принципы согласны с тем, что концентрации 25 (OH) D> 150 нг / мл представляют значительный риск ВДТ и что схемы лечения дефицита витамина D при применении высоких доз (выше UL) необходимо регулярное наблюдение (37).

Среди населения в целом растет осведомленность о пользе для здоровья, связанной с витамином D; однако повышенное потребление добавок, содержащих витамин D, может предрасполагать широкую публику к увеличению частоты ВДТ.Таким образом, без медицинского наблюдения людям, которые самостоятельно принимают витамин D в дозах, превышающих рекомендованные для возраста и массы тела, рекомендуется соблюдать осторожность.

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.Рецензент LG и управляющий редактор заявили о своей общей принадлежности.

Список литературы

1. Буйон Р.
Витамин D и внешнее здоровье. UpToDate (2015). Доступно на сайте: www.uptodate.com 2. Дуденков Д.В., Зевн Б.П., Оберхелман С.С., Фишер П.Р., Сингх Р.Дж., Ча С.С. и др. . Изменение уровня содержания 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови выше 50 нг / мл: 10-летнее популяционное исследование. Mayo Clin Proc. (2015) 90: 577–86. 10.1016 / j.mayocp.2015.02.012 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4.Holick MF.
Витамин D не так токсичен, как когда-то считалось: историческая и современная перспектива. Mayo Clin Proc. (2015) 90: 561–4. 10.1016 / j.mayocp.2015.03.015 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Гупта А.К., Джамвал В., Сакул, Малхотра П.
Гипервитаминоз D и системные проявления: всесторонний обзор. ДЖИМСА (2014) 27: 236–7. [Google Scholar] 6. Белл NH, Stern PH, Pantzer E, Sinha TK, DeLuca HF.
Доказательства того, что повышенный уровень циркулирующего 1α, 25-дигидроксивитамина D является вероятной причиной аномального метаболизма кальция при саркоидозе.J Clin Invest. (1979) 64: 218–25. 10.1172 / JCI109442 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Mudde AH, van den Berg H, Boshuis PG, Breedveld FC, Markusse HM, Kluin PM, et al. . Внематочная продукция 1,25-дигидроксивитамина D B-клеточной лимфомой как причина гиперкальциемии. Рак (1987) 59: 1543–6. [PubMed] [Google Scholar] 8. Шлингманн К.П., Кауфманн М., Вебер С., Ирвин А., Гус С., Джон У. и др.
Мутации CYP24A1 и идиопатическая детская гиперкальциемия. N Engl J Med. (2011) 3655: 410–21.10.1056 / NEJMoa1103864 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Динур Д., Давидовиц М., Авинер С. Материнская и детская гиперкальциемия, вызванная мутациями витамина D-гидроксилазы и потреблением витамина D. Педиатр Нефрол. (2015) 30: 145–52. 10.1007 / s00467-014-2889-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Шлингманн К.П., Руминска Дж., Кауфманн М., Дурсун И., Патти М., Кранц Б. и др. . Аутосомно-рецессивные мутации в SLC34A1, кодирующем натрий-фосфатный котранспортер 2A, вызывают идиопатическую инфантильную гиперкальциемию. J Am Soc Nephrol.(2016) 27: 604–14. 10.1681 / ASN.2014101025 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Проницка Э., Сиара Э., Халат П., Янец А., Войчик М., Ровинска Э. и др. . Биаллельные мутации в CYP24A1 или SLC34A1 как причина детской идиопатической гиперкальциемии (ИИГ) с гиперчувствительностью к витамину D: молекулярное исследование 11 исторических случаев ИИГ. J Appl Genet. (2017) 58: 349–53. 10.1007 / s13353-017-0397-2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Абрамс Н.Р., Бауэр В.
Лечение ревматоидного артрита большими дозами витамина D.JAMA (1938) 111: 1632–9. [Google Scholar] 13. Сэмюэл Х.С.
Токсичность витамина D, отчет Британской педиатрической ассоциации. Детская гиперкальциемия, пищевой рахит и детская цинга в Великобритании. Br Med J. (1984) 1: 1659–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Jacobus CH, Holick MF, Shao Q, Chen TC, Holm IA, Kolodny JM, et al. . Гипервитаминоз D, связанный с употреблением молока. N Engl J Med. (1992) 326: 1173–7. 10.1056 / NEJM199204303261801 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. МОМ
(Институт медицины) Нормы потребления кальция и витамина D.Вашингтон, округ Колумбия: Национальная академия прессы; (2011) стр. 1–1115. [Google Scholar] 16. Пьетрас С.М., Обаян Б.К., Цай М.Х., Холик М.Ф. Лечение витамином D при дефиците и недостаточности витамина D до 6 лет. Arch Inter Med. (2009) 169: 1806–18. 10.1001 / archinternmed.2009.361 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Эквару Дж. П., Цвикер Дж. Д., Холик М. Ф., Джованнуччи Е., Вегелерс П. Дж. Важность веса тела для зависимости реакции от дозы перорального приема витамина D и сывороточного 25-гидроксивитамина D у здоровых добровольцев.PLoS ONE (2014) 9: e111265. 10.1371 / journal.pone.0111265 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Джонс Г. Фармакокинетика токсичности витамина D. Am J Clin Nutr. (2008) 88: 582–6. 10.1093 / ajcn / 88.2.582S [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Селби П.Л., Дэвис М., Маркс Дж. С., Мавер Э.Б. Интоксикация витамином D вызывает гиперкальциемию за счет увеличения резорбции костей, которая реагирует на памидронат. Clin Endocrinol. (1995) 43: 531–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Бикл Д.Д., Джи Э., Хэллоран Б., Ковальски М.А., Райзен Э., Хаддад Дж.Г.Оценка свободной фракции 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови и ее регуляция альбумином и связывающим витамин D белком. J Clin Endocrinol Metab. (1986) 63: 954–9. [PubMed] [Google Scholar] 21. Bikle DD, Gee E. Свободный, а не общий 1,25-дигидроксивитамин D регулирует метаболизм 25-гидроксивитамина D кератиноцитами. Эндокринология (1989) 124: 649–54. [PubMed] [Google Scholar] 22. Петтифор Дж. М., Бикл Д. Д., Кавалерос М., Закен Д., Камдар М. С., Росс Ф. П.. Уровни свободного 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке при токсичности витамина D.Ann Intern Med. (1995) 122: 511–3. [PubMed] [Google Scholar] 23. Deluca HF, Prahl JM, Plum LA. 1,25-дигидроксивитамин D не отвечает за токсичность, вызванную витамином D или 25-гидроксивитамином D. Arch BiochemBiophys. (2011) 505: 226–30. 10.1016 / j.abb.2010.10.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Джонс Дж., Шлингманн К.П.
Гиперкальциемические состояния, связанные с нарушением метаболизма витамина D. Front Horm Res. (2018) 50: 89–113. 10.1159 / 000486073 [CrossRef] [Google Scholar] 25. Поттс Дж. Т., младший, Юппнер Х.Нарушения паращитовидной железы и гомеостаза кальция. В: Longo DL, Fauci AS, Kasper Dl, Hauser Sl, Jameson Jl, Loscalzo J. editors. Принципы внутренней медицины Харрисона.
Vol. 2.
18 изд.
Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу Хилл; (2012). п. 3096–3129. [Google Scholar] 26. Хиенг В., Стивенс К.
Токсичность витамина D: тематическое исследование. N Zeal J Med Lab Sci. (2010) 64: 44–50. [Google Scholar] 27. Кусано Н., Тис-Джейкобс С., Билезикян Дж. П.
Гиперкальциемия из-за токсичности витамина D. В: Feldman D, Pike JW, Adams JS. редактор.Витамин D. Лондон, Великобритания: Elsevier; (2011). п. 1394. [Google Scholar] 28. Лукашкевич Я., Прушинска К., Лоренц Р.С., Людвичак Х. Индукция микросомальных ферментов печени: лечение отравления витамином D у 7-месячного ребенка. Br Med J. (1987) 295: 1173. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Glass AR, Eil C. Кетоконазол-индуцированное снижение сывороточного 1,25-дигидроксивитамина D и общего сывороточного кальция у пациентов с гиперкальциемией. J. ClinEndocrinol Metab. (1988) 66: 934–8. [PubMed] [Google Scholar] 30. Адамс Дж.С., Диз М, Шарма О.П.Эффективное снижение концентрации 1,25 дигидроксивитамина D и кальция в сыворотке при саркоидозе, связанной с гиперкальциемией, с коротким курсом терапии хлорохином. Ann Intern Med. (1989) 11: 437–8. [PubMed] [Google Scholar] 32. Хоукс С.П., Ли Д., Хаконарсон Х., Мейерс К.Э., Туммель К.Е., Левин М.А. Индукция CYP3A4 рифампицином: альтернативный путь инактивации витамина d у пациентов с мутациями CYP24A1. J Clin Endocrinol Metab. (2017) 102: 1440–6. 10.1210 / jc.2016-4048 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33.Дуразо-Арвизу Р.А., Доусон-Хьюз Б., Крамер Х., Цао Дж., Меркель Дж., Коутс П.М. и др. . Обратная связь j-образной формы между общей концентрацией 25-гидроксивитамина D в сыворотке и смертностью от всех причин: влияние стандартизации анализа. Am J Epidemiol. (2017) 185: 720–6. 10.1093 / aje / kww244 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Сандерс К.М., Стюарт А.Л., Уильямсон Э.Дж., Симпсон Дж.А., Котович М.А., Янг Д. и др. . Ежегодный пероральный прием высоких доз витамина D, падения и переломы у пожилых женщин: рандомизированное контролируемое исследование.JAMA (2010) 303: 1815–22. 10.1001 / jama.2010.594 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Orav EJ, Staehelin HB, Meyer OW, Theiler R и др. . Ежемесячное лечение высокими дозами витамина d для предотвращения функционального снижения: рандомизированное клиническое исследование. JAMA Intern Med. (2016) 176: 175–83. 10.1001 / jamainternmed.2015.7148 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Галиор К., Греб С., Сингх Р.
Развитие токсичности витамина D в результате чрезмерной коррекции дефицита витамина D: обзор истории болезни.Питательные вещества (2018) 10: E953
10.3390 / nu10080953 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Холик М.Ф., Бинкли NC, Бишофф-Феррари HA, Гордон С.М., Хэнли Д.А., Хини Р.П. и др. . Эндокринное общество. Оценка, лечение и профилактика дефицита витамина D: руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. (2011) 96: 1911–30. 10.1210 / jc.2011-0385 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Токсичность витамина D — клиническая перспектива

Передний эндокринол (Лозанна).2018; 9: 550.

Ewa Marcinowska-Suchowierska

1 Отделение гериатрии, Медицинский центр последипломного образования, Варшава, Польша

Małgorzata Kupisz-Urbańska

1 Отделение гериатрии, Варшавский медицинский центр последипломного образования , Польша

Яцек Лукашкевич

2 Кафедра биохимии и клинической химии, Варшавский медицинский университет, Варшава, Польша

Paweł Płudowski

3 Кафедра биохимии, Медицинский институт радиоиммунологии, Варшавы , Польша

Glenville Jones

4 Департамент биомедицинских и молекулярных наук, Королевский университет, Кингстон, Канада

1 Департамент гериатрии, Медицинский центр последипломного образования, Варшава, Польша

2 Департамент биохимии и клинической химии, Медицинский университет Университет Варшавы, Варшава, Польша

3 Отделение биохимии, радиоиммунологии и экспериментальной медицины, Детский мемориальный институт здоровья, Варшава, Польша

4 Отделение биомедицинских и молекулярных наук, Королевский университет, Кингстон, ОН, Канада

Отредактировал: Радика Музумдар, Детская больница Питтсбурга, Школа медицины, Университет Питтсбурга, США

Рецензент: Бенджамин Удока Нвосу, Медицинская школа Массачусетского университета, США; Луиджи Р.Гарибальди, Детская больница Питтсбурга, Медицинский факультет Университета Питтсбурга, США

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Педиатрическая эндокринология» журнала «Границы эндокринологии»

Поступила в редакцию 5 марта 2018 г .; Принято 29 августа 2018 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY).Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Спутанность сознания, апатия, повторяющаяся рвота, боль в животе, полиурия, полидипсия и обезвоживание — наиболее часто отмечаемые клинические симптомы токсичности витамина D (VDT; также называемые интоксикацией витамином D или гипервитаминозом D).ВДТ и ее клиническое проявление, тяжелая гиперкальциемия, связаны с чрезмерным долгосрочным потреблением витамина D, нарушениями метаболического пути витамина D или наличием сопутствующего заболевания, которое локально продуцирует активный метаболит витамина D. Хотя ВДТ встречается редко, последствия для здоровья могут быть серьезными, если не выявить своевременно. Существует множество форм экзогенных (ятрогенных) и эндогенных ВДТ. Экзогенная ВДТ обычно вызывается непреднамеренным или неправильным приемом чрезвычайно высоких доз фармакологических препаратов витамина D и связана с гиперкальциемией.Концентрация 25-гидроксивитамина D [25 (OH) D] в сыворотке крови выше 150 нг / мл (375 нмоль / л) является отличительной чертой VDT из-за передозировки витамина D. Эндогенный ВДТ может развиваться из-за чрезмерной выработки активного метаболита витамина D — 1,25 (OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях и некоторых лимфомах или из-за сниженной деградации этого метаболита при идиопатической детской гиперкальциемии. Эндогенный ВДТ может также развиться из-за чрезмерной продукции 25 (OH) D и 1,25 (OH) 2 D при врожденных заболеваниях, таких как синдром Вильямса – Бёрена.Лабораторные исследования во время обычных клинических обследований могут выявить бессимптомную гиперкальциемию, вызванную приемом витамина D даже в дозах, рекомендованных для населения в целом и считающихся безопасными. Это явление, называемое гиперчувствительностью к витамину D, отражает нарушение регуляции метаболизма витамина D. Исследователи предложили множество способов объяснения ВДТ. Эти процессы включают повышенную активность 1α-гидроксилазы или ингибирование активности 24-гидроксилазы, что приводит к повышению концентрации 1,25 (OH) D; повышенное количество рецепторов витамина D; и насыщение способности белка, связывающего витамин D.Повышение осведомленности населения о пользе для здоровья, связанной с витамином D, может увеличить риск ВД из-за самостоятельного приема витамина D в дозах, превышающих рекомендованные для возраста и массы тела, или даже превышающих установленные верхние предельные значения потребления. Следовательно, частота гиперкальциемии из-за гипервитаминоза D может увеличиться.

Ключевые слова: витамин D, 25 (OH) D, токсичность, клинические симптомы, лечение

Введение

Витамин D является важным прогормоном, который играет жизненно важную роль в поддержании здоровья костей и уровня кальция.Дефицит витамина D приводит к гипокальциемии и нарушениям минерализации костей. Дефицит витамина D, как предполагается во многих публикациях, также связан с повышенным риском экстраскелетных осложнений, таких как аутоиммунные заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, рак и метаболический синдром. Дефицит витамина D (концентрация 25-гидроксивитамина D [25 (OH) D] <20 нг / мл; <50 нмоль / л) и недостаточность [концентрация 25 (OH) D 21–29 нг / мл; 52,5–72,5 нмоль / л], являясь глобальной проблемой общественного здравоохранения (1).Из-за растущего понимания дефицита витамина D и связанных с ним проблем со здоровьем, витамин D стал популярной добавкой, и его использование заметно увеличилось. Повышенное потребление добавок витамина D населением в целом и растущее число назначений терапевтических доз (включая очень высокие дозы) без медицинского наблюдения могут привести к большему риску экзогенного гипервитаминоза D с симптомами гиперкальциемии, также известными как токсичность витамина D. (ВДТ) (2). В этой статье представлены некоторые проблемы, связанные с ВДТ из-за передозировки, и объясняются некоторые проблемы гиперчувствительности к витамину D.Существующие знания, связанные с VDT, основаны на отдельных отчетах о случаях, случайных отравлениях и экспериментах на животных. По этическим причинам экспериментальный анализ ВДТ на людях невозможен.

Определение VDT и частота его возникновения

VDT из-за избытка витамина D (гипервитаминоз D) — это клиническое состояние, характеризующееся тяжелой гиперкальциемией, которая может сохраняться в течение длительного времени и приводить к серьезным последствиям для здоровья (3).

Гипервитаминоз D с гиперкальциемией развивается после неконтролируемого приема мегадоз витамина D или метаболитов витамина D [25 (OH) D, 1,25 (OH) 2 D].В некоторых клинических условиях гипервитаминоз D может развиться в результате использования аналогов витамина D (экзогенный VDT). Гипервитаминоз D с гиперкальциемией также может быть проявлением избыточной продукции 1,25 (OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях, лимфомах и во время идиопатической детской гиперкальциемии (IIH) (эндогенная VDT) (3).

У здоровых людей экзогенная ВДТ обычно вызывается длительным употреблением (в месяцах) мегадоз витамина D, но не чрезмерно высоким воздействием солнечных лучей на кожу или разнообразным питанием.Организм человека может регулировать количество превитамина D (тахистерин и люмистерол), вырабатываемого в коже под действием ультрафиолетового излучения B. Диверсифицированная диета обычно не обеспечивает большого количества витамина D, а обогащение пищевых продуктов витамином D является умеренным (4). Экзогенный ВДТ из-за передозировки витамина D диагностируется по заметно повышенным концентрациям 25 (OH) D (> 150 нг / мл), сопровождающимся тяжелой гиперкальциемией и гиперкальциурией, а также очень низкой или неопределяемой активностью паратироидного гормона (ПТГ) (4).Гиперкальциурия и гиперкальциемия — первые измеримые проявления ВДТ. Концентрация 1,25 (OH) 2 D у пациентов с VDT может быть в пределах нормы, немного увеличиваться или снижаться (реже), когда повышенный уровень кальция в сыворотке подавляет активность ПТГ. 1,25 (OH) 2 D подавляется как за счет ингибирования активности 1α-гидроксилазы, так и за счет повышения активности 24-гидроксилазы (3).

Экзогенный ВДТ может развиться у пациентов, принимающих чрезмерное количество 1α, 25 (OH) 2 D или других 1α-гидроксилированных аналогов витамина D [1α (OH) D], таких как парикальцитол и доксеркальциферол, используемых для лечения гипокальциемических расстройств. включая гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, остеомаляцию и терминальную почечную недостаточность.В этих случаях гиперкальциемия является побочным эффектом лечения с использованием фармакологического средства витамина D, не связанным с концентрацией 25 (OH) D, и значение концентрации 1,25 (OH) 2 D повышено (3, 5 ).

Повышенный риск эндогенного ВДТ является серьезной клинической проблемой при гранулемообразующих нарушениях и лимфомах, а также у пациентов с ИБГ. При этих расстройствах пациенты гиперчувствительны к витамину D, и повышенная концентрация 1,25 (OH) 2 D с гиперкальциемией может развиться после приема витамина D или от диетических продуктов, содержащих повышенное количество витамина D, или даже после неконтролируемых солнечных ванн (3) .Пациентам с синдромом Вильямса – Бёрена также необходимо уделять внимание гиперчувствительности к витамину D; однако значения концентрации как 25 (OH) D, так и 1,25 (OH) 2 D при этом заболевании могут быть нормальными или повышенными, и патофизиологическое объяснение часто неясно. При гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз, туберкулез, проказа, грибковые заболевания, детский некроз подкожно-жировой клетчатки, гигантоклеточный полимиозит и бериллиоз, эндогенный VDT связан с аномальным внепочечным синтезом 1,25 (OH) 2 D активированными макрофагами ( 3, 6).Этиология ВДТ при лимфомах множественная, гетерогенная и до сих пор не полностью изучена (7). При ИИГ нарушение активности 24-гидроксилазы (CYP24A1), фермента, ответственного за деградацию как 25 (OH) D, так и 1,25 (OH) 2 D, приводит к неконтролируемой тяжелой гиперкальциемии и связанным с ней последствиям (8). ИИГ может быть выявлен в раннем детстве или может сохраняться недиагностированным во взрослом возрасте (9). Другая недавно обнаруженная причина ИИГ связана с дефектом SLC34A1 , гена, кодирующего натрий-фосфатный котранспортер (NaPi-IIA) в почках; гиперкальциемия является косвенным проявлением подавления FGF-23 (10).При эндогенном ВДТ гиперкальциемия связана с повышением концентрации 1,25 (OH) 2 D; Напротив, при VDT из-за передозировки витамина D (экзогенный VDT) гиперкальциемия является следствием высокой концентрации 25 (OH) D (5).

Распространенность ВДТ неизвестна. В результате увеличения потребления добавок, содержащих витамин D, и недавней информации о распространенности мутации CYP24A1 (8–10) в общей популяции (по оценкам, это происходит у 1 из 33 000 родов) (11), частота ВДТ вполне может увеличивать.

В прошлом экзогенный VDT считался редким побочным эффектом, связанным в первую очередь с обогащением пищевых продуктов. С 1930-х по 1950-е годы официальные лица здравоохранения в Соединенных Штатах и ​​Соединенном Королевстве рекомендовали регулярное обогащение молока и других продуктов витамином D (4). Первоначально эта политика была реализована как эффективная стратегия общественного здравоохранения для предотвращения пищевого рахита у детей, а затем как вмешательство по улучшению общего состояния здоровья населения (4).

В 1940-х годах огромные дозы витамина D (200 000–300 000 МЕ / день) считались эффективной стратегией лечения таких разнообразных хронических заболеваний, как туберкулез и ревматоидный артрит. Поскольку у некоторых пациентов, получавших такое лечение, наблюдалась гиперкальциемия, отдельные врачи прекращали прием больших доз, и симптомы ВДТ исчезли через несколько месяцев (4, 12). Однако эти клинические наблюдения предупредили врачей о возможности ВДТ, и практика введения больших доз витамина D была позже прекращена на национальном уровне.Однако эти наблюдения не повлияли на обогащение пищевых продуктов и других продуктов витамином D, которое сохранялось на протяжении 1950-х годов (4). В 1950-х годах в основном в Соединенном Королевстве были зарегистрированы несколько случаев младенцев с лицевыми аномалиями, надклапанным стенозом аорты, умственной отсталостью и гиперкальциемией. За этим последовали дополнительные сообщения о гиперкальциемии у некоторых младенцев в Соединенном Королевстве, а также в других европейских странах (13).

Королевский колледж врачей и Британская педиатрическая ассоциация связали этот неожиданный и необъяснимый рост случаев гиперкальциемии с чрезмерным потреблением витамина D из различных продуктов, обогащенных витамином D.(В то время не было доступной надежной оценки для измерения витамина D, и не существовало надежных оценок потребления витамина D с пищей). Королевский колледж врачей не смог предоставить убедительных доказательств этого феномена (они основывали свое заключение преимущественно на литературе, в которой беременные грызуны, получавшие высокие дозы витамина D, рожали щенков с дисморфическими особенностями, стенозом аорты и гиперкальциемией). Британская педиатрическая ассоциация задокументировала гиперкальциемию только в единичных случаях у младенцев, у которых суточное потребление витамина D составляло 1 500–1725 МЕ.Поэтому правительство Великобритании строго регламентировало обогащение пищевых продуктов витамином D и добавки витамина D для населения (4, 13). Однако, оглядываясь назад, можно сказать, что гиперкальциемия, вероятно, была результатом гиперчувствительности к витамину D у младенцев, страдающих синдромом Вильямса-Бёрена и саркоидозом (4). Тем не менее, в значительном числе этих случаев гиперкальциемия, вероятно, была вызвана чрезмерным ежедневным потреблением витамина D. Более поздние наблюдения ВДТ были получены из Соединенных Штатов, где гипервитаминоз D у восьми пациентов был связан с употреблением молока, обогащенного витамином D.Анализ молока, произведенного на местном молочном заводе, выявил чрезмерное обогащение витамином D до 232 565 МЕ на кварту вместо стандартных 400 МЕ на кварту (14). В результате этого инцидента местные правительственные учреждения по всему миру запретили обогащение молока и предупредили врачей о потенциале ВДТ — проблема, которая сохраняется и по сей день (14).

В заявлениях, опубликованных за последнее десятилетие, Институт медицины (IOM) (15) и Общество эндокринологов (14) пришли к выводу, что острые ВДТ чрезвычайно редки в литературе, что концентрации 25 (OH) D в сыворотке должны превышать 150 нг / мл (375 нмоль / л), и что другие факторы, такие как потребление кальция, могут влиять на риск развития гиперкальциемии и ВДТ.Независимо от дополнительных факторов риска ВДТ, многие исследования предоставили доказательства того, что витамин D, вероятно, является одним из наименее токсичных жирорастворимых витаминов, гораздо менее токсичным, чем витамин А (4). Дуденков и др. (2) исследовали более 20 000 измерений 25 (OH) D в сыворотке крови, проведенных в клинике Мэйо с 2002 по 2011 год, чтобы определить распространенность ВДТ, продемонстрированную наличием гиперкальциемии. Число лиц с концентрацией 25 (OH) D в сыворотке крови> 50 нг / мл (> 75 нмоль / л) за этот период увеличилось в 20 раз.Однако относительно высокие концентрации 25 (OH) D совпадали с нормальной концентрацией кальция в сыворотке. Только у одного пациента с концентрацией 25 (OH) D 364 нг / мл (910 нмоль / л) была диагностирована гиперкальциемия. Pietras et al. (16) сообщили, что здоровые взрослые люди в клинических условиях, получавшие 50 000 МЕ витамина D 2 один раз каждые 2 недели (что эквивалентно приблизительно 3 300 МЕ / день) в течение до 6 лет, поддерживали концентрацию 25 (OH) D на уровне 40– 60 нг / мл (100–150 нмоль / л) без каких-либо признаков ВДТ.Эти результаты согласуются с наблюдением Ekwaru et al. (17), что взрослые канадцы, которые принимали до 20000 МЕ витамина D 3 в день, имели значительное увеличение концентрации 25 (OH) D, до 60 нг / мл (150 нмоль / л), но без каких-либо доказательств токсичность.

Процесс острого VDT

VDT, возникший в результате чрезмерного употребления витамина D, характеризуется гиперкальциурией, гиперкальциемией, повышенным 25 (OH) D> 150 нг / мл (> 375 нмоль / л) и обычно нормальным или слегка повышенным 1 , 25 (OH) 2 Концентрация D.

Десять лет назад Джонс (18) выдвинул три основные гипотезы о механизме ВД. Все три связаны с повышенными концентрациями метаболита витамина D, достигающего рецептора витамина D (VDR) в ядре клеток-мишеней и вызывающего повышенную экспрессию генов. Три гипотезы, объясняющие ВДТ, заключаются в следующем:

  1. Токсичность опосредована повышенными концентрациями активной гормональной формы 1,25 (OH) 2 D в сыворотке крови, что приводит к ее повышенной внутриклеточной концентрации.Эта гипотеза не пользуется убедительной поддержкой. Только в одном исследовании Selby et al. (19) сообщили о повышенных значениях концентрации 1,25 (OH) 2 D при VDT. Многие другие исследования показали, что концентрации 1,25 (OH) 2 D были нормальными или лишь слегка повышенными.

  2. 1,25 (OH) 2 D имеет низкое сродство к белку, связывающему витамин D (VDBP) (20), и высокое сродство к VDR, что делает его важным лигандом с доступом к аппарату передачи транскрипционного сигнала. При гипервитаминозе D концентрации различных метаболитов витамина D, особенно 25 (OH) D, заметно увеличиваются, насыщая связывающую способность VDBP и, в свою очередь, позволяя другим метаболитам витамина D проникать в ядро ​​клетки.Среди различных метаболитов витамина D 25 (OH) D в более высоких концентрациях (дозозависимый эффект) имеет самое сильное сродство к VDR, так что конкретный метаболит при его высоких концентрациях в сыворотке стимулирует транскрипцию сам по себе (20, 21).

  3. Прием витамина D повышает концентрацию самого витамина D и увеличивает концентрацию многих других метаболитов витамина D, особенно 25 (OH) D. При гипервитаминозе D концентрации метаболитов витамина D, таких как витамин D, 25 (OH) D, 24,25 (OH) 2 D, 25,26 (OH) 2 D и 25 (OH) D -26,23-лактон, значительно увеличиваются (22).Аномально повышенные концентрации метаболитов витамина D превышают связывающую способность VDBP и вызывают высвобождение свободного 1,25 (OH) 2 D; последний активный метаболит проникает в клетки-мишени путем диффузии и действует через VDR.

Из этих трех гипотез наиболее вероятными являются аномально высокие концентрации 25 (OH) D и свободного 1,25 (OH) 2 D, хотя даже эта концепция остается недоказанной (18, 20).

На основании различных исследований in vitro, и in vivo, с использованием моделей на животных, механизм VDT, предложенный в гипотезе 3, кажется маловероятным.Например, в одном исследовании мышь с нокаутом CYP27B1, лишенная 1α-гидроксилазы и неспособная синтезировать 1,25 (OH) 2 D, все еще страдала от ВДТ при воздействии доз витамина D, аналогичных тем, которые давались контрольным организмам дикого типа ( 23). Таким образом, в литературе поддерживается концепция, согласно которой ВДТ включает механизм 2 и, следовательно, концентрация 25 (ОН) D в сыворотке крови представляет собой точный биомаркер риска ВДТ (24).

Признаки и симптомы VDT

Клинические проявления VDT разнообразны, но связаны в первую очередь с гиперкальциемией (3, 5).

Симптомы ВДТ могут быть аналогичны симптомам других гиперкальциемических состояний и включать психоневрологические проявления, такие как нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, апатия, сонливость, депрессия, психоз и, в крайних случаях, ступор и кому. Желудочно-кишечные симптомы ВДТ включают повторяющуюся рвоту, боль в животе, полидипсию, анорексию, запор, пептические язвы и панкреатит. Сердечно-сосудистые проявления ВДТ включают гипертензию, укороченный интервал QT, подъем сегмента ST и брадиаритмию с блокадой сердца первой степени на электрокардиограмме.Почечные симптомы включают гиперкальциурию как самый ранний признак, полиурию, полидипсию, обезвоживание, нефрокальциноз и почечную недостаточность. Другие симптомы ВДТ, вызванные гиперкальциемией, включают ленточную кератопатию, потерю слуха и болезненный периартикулярный кальциноз (25, 26).

Диагноз VDT

Диагноз VDT можно установить клинически. Ранняя диагностика ВДТ требует подробного клинического и лекарственного анамнеза. ВДТ у большинства пациентов является результатом чрезмерных доз или слишком частых интервалов между дозами витамина D, назначаемых при остеопорозе, гипопаратиреозе, гипофосфатемии, остеомаляции или почечной остеодистрофии.Из-за нынешней популярности витамина D в качестве средства для лечения многих заболеваний, добавление витамина D (включая использование терапевтических доз) стало преобладающим у здоровых людей. Врачи общей практики должны внимательно относиться к симптомам ВДТ у пациентов, которые принимали терапевтические дозы витамина D или его метаболитов. Когда развивается гиперкальциемия, пациенты с гранулематозными заболеваниями или лимфомами имеют широко распространенное активное заболевание. В таких случаях диагноз ВДТ становится очевидным при осмотре (3, 5).

Лабораторные исследования (кроме гиперкальциемии) у пациентов с симптоматическими экзогенными ВДТ, связанными с передозировкой витамина D или 25 (OH) D, показывают подавленный ПТГ (интактный), концентрация 25 (OH) D> 150 нг / мл (> 375 нмоль / л. ), а также нормальные или повышенные значения концентрации 1,25 (OH) 2 D.

Экзогенный ВДТ, как неблагоприятный результат терапии с использованием активного метаболита витамина D [1,25 (OH) 2 D и 1α-OHD], характеризуется лабораторными данными: подавленный ПТГ (интактный), повышенный 1 , 25 (OH) 2 D, а также пониженные или нормальные значения концентрации 25 (OH) D.

Эндогенная интоксикация активными метаболитами, вызванная сосуществующими гранулематозными заболеваниями или лимфомой, может характеризоваться подавлением ПТГ (интактный), пониженной или нормальной концентрацией 25 (OH) D и повышенным 1,25 (OH) 2 D.

In a У пациента с гиперкальциемией гиперфосфатемия предполагает ВДТ, тогда как гипофосфатемия предполагает первичный гиперпаратиреоз. Последнее состояние дополнительно характеризуется повышенной активностью ПТГ и повышенной концентрацией 1,25 (OH) 2 D, но нормальной концентрацией 25 (OH) D (3, 23).

Лечение острого VDT

Любая из трех форм витамина D [витамин D, 25 (OH) D или 1,25 (OH) 2 D] может привести к VDT. С токсичностью витамина D 2 или D 3 справиться труднее, чем с токсичностью из-за метаболитов витамина D [25 (OH) D или 1,25 (OH) 2 D]. Частично это связано с длительным периодом полураспада в организме из-за высокой растворимости витамина D в липидах в печени, мышцах и жировых тканях и соответствующей большой емкости накопления (18–22).

Таким образом, гиперкальциемия из-за передозировки витамина D теоретически может длиться до 18 месяцев после прекращения приема витамина D. Это связано с медленным высвобождением накопленного витамина D из жировых отложений. Однако период полураспада 25 (OH) D и 1,25 (OH) 2 D в организме намного короче: 15 дней и 15 часов соответственно. Таким образом, передозировка 25 (OH) D может сохраняться в течение нескольких недель, тогда как передозировка 1,25 (OH) 2 D длится всего несколько дней (18, 22).

Лечение ВДТ включает стратегии лечения первой и второй линии (3, 25, 27). Лечение первой линии включает следующее:

  • 1. Прекращение приема добавок витамина D и снижение потребления кальция с пищей. Пациентам с гранулематозными заболеваниями, лимфомой и ИБГ рекомендуется избегать воздействия солнечного света и других источников ультрафиолетового излучения B.

  • 2. Рекомендуется введение изотонического раствора натрия хлорида для коррекции обезвоживания и восстановления функции почек.После восстановления и поддержания объема можно добавлять петлевые диуретики. В случаях длительной терапии хлоридом натрия и петлевых диуретиков важно восполнить потерю натрия, калия и хлорида.

  • 3. Терапия глюкокортикоидами (GS) снизит уровень кальция в плазме за счет снижения всасывания кальция в кишечнике за счет снижения трансцеллюлярных активных транспортных процессов и увеличения экскреции кальция с мочой. Кроме того, терапия GS изменяет метаболизм витамина D в печени, способствуя синтезу неактивных метаболитов.Хотя это лечение является эффективным (уровни кальция в сыворотке обычно возвращаются к норме в течение нескольких дней при приеме GS в дозах 100 мг / день гидрокортизона или его эквивалента), хроническое использование системной (пероральной или парентеральной) терапии GS, к сожалению, связано с общими побочными эффектами. включая вторичный остеопороз, остеонекроз и мышечную слабость.

  • 4. Антирезорбтивная терапия с использованием кальцитонина (CT), бисфосфонатов (BS) или того и другого может быть полезна в тяжелых случаях, когда гиперкальциемия является результатом повышенной резорбции остеокластической кости из-за 1,25 (OH) 2 D оказывает прямое действие на костную ткань.Реакция на CT и BS очень разная. КТ работает быстро, но тахифилаксия наступает через несколько дней. БС действуют в течение нескольких дней, но эффект сохраняется надолго. Фактически, по некоторым данным, БС (в том числе пероральные) являются наиболее эффективным методом лечения ВДТ, по крайней мере, у детей. Клинически невозможно узнать, происходит ли усиление резорбции остеокластической кости, хотя можно предположить, что это имеет место при наличии значительной гиперкальциемии. Следовательно, использование этих соединений не может быть ограничено условиями повышенной резорбции костной ткани остеокластами.

Лечение ВДТ второй линии включает следующее:

  • 5. Фенобарбитал может быть полезным средством лечения ВДТ за счет снижения концентрации 25 (ОН) D за счет индукции микросомального фермента печени (28).

  • 6. Кетоконазол неспецифически снижает продукцию 1,25 (OH) 2 D активированными мононуклеарными клетками путем ингибирования цитохрома P450, CYP27B1, но длительное использование не рекомендуется, поскольку он блокирует многие другие важные CYP (29 ).

  • 7. Аминохинолины (хлорохин, гидрохлорохин) снижают продукцию 1,25 (OH) 2 D активированными мононуклеарными клетками посредством неизвестного механизма при гранулематозных заболеваниях (30).

  • 8. Были разработаны специфические ингибиторы CYP27B1 (1α-гидроксилазы), которые могут найти применение в специфическом блокировании продукции 1,25 (OH) 2 D без взаимодействия с другими ферментами, содержащими цитохром P450 (31) .

  • 9.Индукция неспецифических ферментов цитохрома P450 в печени, включая CYP3A4, такими лекарствами, как рифампицин, приводит к альтернативной катаболической судьбе из пути 24-гидроксилирования метаболитов витамина D и допускает неспецифический распад избытка 1,25 ( OH) 2 D у пациентов с ИБС (32).

Возможная токсичность умеренного приема витамина D в течение продолжительных периодов

В отчете IOM 2011 года обсуждались не только верхние пределы (UL) для приема витамина D на основе кратковременного кратковременного введения высоких доз. препараты витамина D в течение ограниченного периода времени, но также делали упор на хроническом приеме витамина D в течение многих лет приема добавок.Острая токсичность может быть вызвана дозами витамина D, вероятно, превышающими 10 000 МЕ / день, что приводит к концентрации 25 (OH) D в сыворотке крови> 150 нг / мл (> 375 нмоль / л). Этот уровень явно превышает рекомендованную IOM UL, равную 4000 МЕ / день. Потенциальная хроническая токсичность может возникнуть в результате приема доз выше 4000 МЕ / день в течение длительных периодов времени, возможно, в течение многих лет, что вызывает сывороточные концентрации 25 (OH) D в диапазоне 50–150 нг / мл (125–375 нмоль / л) (15 ).

IOM процитировал несколько исследований ассоциации, которые предполагают возможные вредные эффекты сывороточных концентраций 25 (OH) D выше 50 нг / мл.Эти эффекты включают смертность от всех причин, заболеваемость некоторыми видами рака (груди, поджелудочной железы и простаты), а также падения и переломы. Смертность от всех причин следует обратной кривой J, поэтому риск смерти, по-видимому, увеличивается у пациентов со значениями концентрации 25 (OH) D выше 30 нг / мл (> 75 нмоль / л). Однако в недавней статье (33) Дуразо-Арвизу и его коллеги повторно проанализировали эти результаты на основе стандартизированных результатов анализа 25 (OH) D и пришли к выводу, что рост на обратной кривой J является артефактом, устраняемым при высоком уровне 25 (OH). Значения D.

В спорном исследовании у пожилых женщин, которые получали разовую однократную высокую дозу витамина D (500 000 МЕ) в год, частота переломов и падений была выше, чем у женщин из контрольной группы, получавших плацебо (34). Хотя сывороточный 25 (OH) D не измерялся в группе, получавшей лечение, дополнительное исследование показало, что сывороточный 25 (OH) D составлял 48 нг / мл (120 нмоль / л) через 1 месяц после введения дозы. В более позднем исследовании Bischoff-Ferrari et al. (35) сообщили о более высоком риске падений у мужчин и женщин старше 70 лет, которым давали 60000 МЕ / месяц, чем в контрольных группах, получавших 24000 МЕ / месяц ± 300 мкг 25 (OH) D 3 / месяц за 1 месяц. год.Концентрация 25 (OH) D в сыворотке крови достигала 40 нг / мл (100 нмоль / л) в пораженной группе при дозах 60000 МЕ / месяц и даже выше у лиц, получавших 25 (OH) D 3 .

Следовательно, некоторые возможные вредные эффекты хронических умеренных доз витамина D остаются необъясненными. В отличие от исследования острых ВД, не существует правдоподобного объяснения механизма таких пагубных последствий для здоровья при хронических ВД. Хотя никакие механизмы пока не могут объяснить эти данные, мы должны продолжать сомневаться в том, является ли хроническое умеренное дозирование витамина D потенциально вредным.

Резюме и выводы

Хотя ВДТ, приводящая к гиперкальциемии, встречается редко, она может быть опасной для жизни, если ее вовремя не выявить. Существует множество форм экзогенных (ятрогенных) и эндогенных ВДТ. Непреднамеренная передозировка из-за использования фармацевтических продуктов является наиболее частой причиной экзогенного ВДТ. Обзор случаев VDT, вызванных ошибками в составе витамина D или введением, которые привели к чрезмерному дозированию, подтвердил, что интоксикация встречается крайне редко. Однако VDT всегда следует рассматривать как дифференциальный диагноз у пациентов с гиперкальциемией (36).

В некоторых клинических условиях эндогенный ВДТ также является важной клинической проблемой. Эндогенная этиология может развиваться из-за эктопической продукции 1,25 (OH) 2 D при гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз и туберкулез, или при лимфоме. Исследователи предложили множество процессов для учета VDT, включая ингибированную активность 24-гидроксилазы или повышенную активность 1α-гидроксилазы, что приводит к повышению концентрации активного метаболита витамина D, увеличению количества VDR или насыщению емкости. ВДБП.Несмотря на множество разногласий, связанных с целевой концентрацией 25 (OH) D или рекомендуемыми дозами витамина D для населения в целом, имеющиеся руководящие принципы согласны с тем, что концентрации 25 (OH) D> 150 нг / мл представляют значительный риск ВДТ и что схемы лечения дефицита витамина D при применении высоких доз (выше UL) необходимо регулярное наблюдение (37).

Среди населения в целом растет осведомленность о пользе для здоровья, связанной с витамином D; однако повышенное потребление добавок, содержащих витамин D, может предрасполагать широкую публику к увеличению частоты ВДТ.Таким образом, без медицинского наблюдения людям, которые самостоятельно принимают витамин D в дозах, превышающих рекомендованные для возраста и массы тела, рекомендуется соблюдать осторожность.

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.Рецензент LG и управляющий редактор заявили о своей общей принадлежности.

Список литературы

1. Буйон Р.
Витамин D и внешнее здоровье. UpToDate (2015). Доступно на сайте: www.uptodate.com 2. Дуденков Д.В., Зевн Б.П., Оберхелман С.С., Фишер П.Р., Сингх Р.Дж., Ча С.С. и др. . Изменение уровня содержания 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови выше 50 нг / мл: 10-летнее популяционное исследование. Mayo Clin Proc. (2015) 90: 577–86. 10.1016 / j.mayocp.2015.02.012 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4.Holick MF.
Витамин D не так токсичен, как когда-то считалось: историческая и современная перспектива. Mayo Clin Proc. (2015) 90: 561–4. 10.1016 / j.mayocp.2015.03.015 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Гупта А.К., Джамвал В., Сакул, Малхотра П.
Гипервитаминоз D и системные проявления: всесторонний обзор. ДЖИМСА (2014) 27: 236–7. [Google Scholar] 6. Белл NH, Stern PH, Pantzer E, Sinha TK, DeLuca HF.
Доказательства того, что повышенный уровень циркулирующего 1α, 25-дигидроксивитамина D является вероятной причиной аномального метаболизма кальция при саркоидозе.J Clin Invest. (1979) 64: 218–25. 10.1172 / JCI109442 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Mudde AH, van den Berg H, Boshuis PG, Breedveld FC, Markusse HM, Kluin PM, et al. . Внематочная продукция 1,25-дигидроксивитамина D B-клеточной лимфомой как причина гиперкальциемии. Рак (1987) 59: 1543–6. [PubMed] [Google Scholar] 8. Шлингманн К.П., Кауфманн М., Вебер С., Ирвин А., Гус С., Джон У. и др.
Мутации CYP24A1 и идиопатическая детская гиперкальциемия. N Engl J Med. (2011) 3655: 410–21.10.1056 / NEJMoa1103864 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Динур Д., Давидовиц М., Авинер С. Материнская и детская гиперкальциемия, вызванная мутациями витамина D-гидроксилазы и потреблением витамина D. Педиатр Нефрол. (2015) 30: 145–52. 10.1007 / s00467-014-2889-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Шлингманн К.П., Руминска Дж., Кауфманн М., Дурсун И., Патти М., Кранц Б. и др. . Аутосомно-рецессивные мутации в SLC34A1, кодирующем натрий-фосфатный котранспортер 2A, вызывают идиопатическую инфантильную гиперкальциемию. J Am Soc Nephrol.(2016) 27: 604–14. 10.1681 / ASN.2014101025 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Проницка Э., Сиара Э., Халат П., Янец А., Войчик М., Ровинска Э. и др. . Биаллельные мутации в CYP24A1 или SLC34A1 как причина детской идиопатической гиперкальциемии (ИИГ) с гиперчувствительностью к витамину D: молекулярное исследование 11 исторических случаев ИИГ. J Appl Genet. (2017) 58: 349–53. 10.1007 / s13353-017-0397-2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Абрамс Н.Р., Бауэр В.
Лечение ревматоидного артрита большими дозами витамина D.JAMA (1938) 111: 1632–9. [Google Scholar] 13. Сэмюэл Х.С.
Токсичность витамина D, отчет Британской педиатрической ассоциации. Детская гиперкальциемия, пищевой рахит и детская цинга в Великобритании. Br Med J. (1984) 1: 1659–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Jacobus CH, Holick MF, Shao Q, Chen TC, Holm IA, Kolodny JM, et al. . Гипервитаминоз D, связанный с употреблением молока. N Engl J Med. (1992) 326: 1173–7. 10.1056 / NEJM199204303261801 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. МОМ
(Институт медицины) Нормы потребления кальция и витамина D.Вашингтон, округ Колумбия: Национальная академия прессы; (2011) стр. 1–1115. [Google Scholar] 16. Пьетрас С.М., Обаян Б.К., Цай М.Х., Холик М.Ф. Лечение витамином D при дефиците и недостаточности витамина D до 6 лет. Arch Inter Med. (2009) 169: 1806–18. 10.1001 / archinternmed.2009.361 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Эквару Дж. П., Цвикер Дж. Д., Холик М. Ф., Джованнуччи Е., Вегелерс П. Дж. Важность веса тела для зависимости реакции от дозы перорального приема витамина D и сывороточного 25-гидроксивитамина D у здоровых добровольцев.PLoS ONE (2014) 9: e111265. 10.1371 / journal.pone.0111265 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Джонс Г. Фармакокинетика токсичности витамина D. Am J Clin Nutr. (2008) 88: 582–6. 10.1093 / ajcn / 88.2.582S [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Селби П.Л., Дэвис М., Маркс Дж. С., Мавер Э.Б. Интоксикация витамином D вызывает гиперкальциемию за счет увеличения резорбции костей, которая реагирует на памидронат. Clin Endocrinol. (1995) 43: 531–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Бикл Д.Д., Джи Э., Хэллоран Б., Ковальски М.А., Райзен Э., Хаддад Дж.Г.Оценка свободной фракции 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови и ее регуляция альбумином и связывающим витамин D белком. J Clin Endocrinol Metab. (1986) 63: 954–9. [PubMed] [Google Scholar] 21. Bikle DD, Gee E. Свободный, а не общий 1,25-дигидроксивитамин D регулирует метаболизм 25-гидроксивитамина D кератиноцитами. Эндокринология (1989) 124: 649–54. [PubMed] [Google Scholar] 22. Петтифор Дж. М., Бикл Д. Д., Кавалерос М., Закен Д., Камдар М. С., Росс Ф. П.. Уровни свободного 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке при токсичности витамина D.Ann Intern Med. (1995) 122: 511–3. [PubMed] [Google Scholar] 23. Deluca HF, Prahl JM, Plum LA. 1,25-дигидроксивитамин D не отвечает за токсичность, вызванную витамином D или 25-гидроксивитамином D. Arch BiochemBiophys. (2011) 505: 226–30. 10.1016 / j.abb.2010.10.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Джонс Дж., Шлингманн К.П.
Гиперкальциемические состояния, связанные с нарушением метаболизма витамина D. Front Horm Res. (2018) 50: 89–113. 10.1159 / 000486073 [CrossRef] [Google Scholar] 25. Поттс Дж. Т., младший, Юппнер Х.Нарушения паращитовидной железы и гомеостаза кальция. В: Longo DL, Fauci AS, Kasper Dl, Hauser Sl, Jameson Jl, Loscalzo J. editors. Принципы внутренней медицины Харрисона.
Vol. 2.
18 изд.
Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу Хилл; (2012). п. 3096–3129. [Google Scholar] 26. Хиенг В., Стивенс К.
Токсичность витамина D: тематическое исследование. N Zeal J Med Lab Sci. (2010) 64: 44–50. [Google Scholar] 27. Кусано Н., Тис-Джейкобс С., Билезикян Дж. П.
Гиперкальциемия из-за токсичности витамина D. В: Feldman D, Pike JW, Adams JS. редактор.Витамин D. Лондон, Великобритания: Elsevier; (2011). п. 1394. [Google Scholar] 28. Лукашкевич Я., Прушинска К., Лоренц Р.С., Людвичак Х. Индукция микросомальных ферментов печени: лечение отравления витамином D у 7-месячного ребенка. Br Med J. (1987) 295: 1173. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Glass AR, Eil C. Кетоконазол-индуцированное снижение сывороточного 1,25-дигидроксивитамина D и общего сывороточного кальция у пациентов с гиперкальциемией. J. ClinEndocrinol Metab. (1988) 66: 934–8. [PubMed] [Google Scholar] 30. Адамс Дж.С., Диз М, Шарма О.П.Эффективное снижение концентрации 1,25 дигидроксивитамина D и кальция в сыворотке при саркоидозе, связанной с гиперкальциемией, с коротким курсом терапии хлорохином. Ann Intern Med. (1989) 11: 437–8. [PubMed] [Google Scholar] 32. Хоукс С.П., Ли Д., Хаконарсон Х., Мейерс К.Э., Туммель К.Е., Левин М.А. Индукция CYP3A4 рифампицином: альтернативный путь инактивации витамина d у пациентов с мутациями CYP24A1. J Clin Endocrinol Metab. (2017) 102: 1440–6. 10.1210 / jc.2016-4048 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33.Дуразо-Арвизу Р.А., Доусон-Хьюз Б., Крамер Х., Цао Дж., Меркель Дж., Коутс П.М. и др. . Обратная связь j-образной формы между общей концентрацией 25-гидроксивитамина D в сыворотке и смертностью от всех причин: влияние стандартизации анализа. Am J Epidemiol. (2017) 185: 720–6. 10.1093 / aje / kww244 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Сандерс К.М., Стюарт А.Л., Уильямсон Э.Дж., Симпсон Дж.А., Котович М.А., Янг Д. и др. . Ежегодный пероральный прием высоких доз витамина D, падения и переломы у пожилых женщин: рандомизированное контролируемое исследование.JAMA (2010) 303: 1815–22. 10.1001 / jama.2010.594 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Orav EJ, Staehelin HB, Meyer OW, Theiler R и др. . Ежемесячное лечение высокими дозами витамина d для предотвращения функционального снижения: рандомизированное клиническое исследование. JAMA Intern Med. (2016) 176: 175–83. 10.1001 / jamainternmed.2015.7148 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Галиор К., Греб С., Сингх Р.
Развитие токсичности витамина D в результате чрезмерной коррекции дефицита витамина D: обзор истории болезни.Питательные вещества (2018) 10: E953
10.3390 / nu10080953 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Холик М.Ф., Бинкли NC, Бишофф-Феррари HA, Гордон С.М., Хэнли Д.А., Хини Р.П. и др. . Эндокринное общество. Оценка, лечение и профилактика дефицита витамина D: руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. (2011) 96: 1911–30. 10.1210 / jc.2011-0385 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Гипервитаминоз D — обзор

Токсичность, гиперкальциемия и гиперкальциурия витамина D

Гипервитаминоз D возникает при пероральном приеме чрезвычайно больших доз витамина D или в контексте больших доз для местного применения на воспаленной коже или за счет увеличения эндогенной продукции при некоторых болезненных состояниях (саркоидоз и т. д.)). Токсичность от введения кальцитриола гораздо более вероятна, поскольку это приведет к обходу защитных механизмов организма, в результате чего гиперкальциемия отключит секрецию ПТГ и ингибирует почечную активность CYP27B1. Токсичность витамина D характеризуется различными клиническими проявлениями гиперкальциемии, гиперкальциурии, эктопических кальцификатов, гиперфосфатемии, камней в почках, полиурии и полидипсии, гипертонии, анорексии, тошноты, рвоты и запоров. Чрезмерное пребывание на солнце не вызывает симптоматической гиперкальциемии из-за фотодеградации превитамина D 3 в неактивные стерины (тахистерин и люмистерол) в коже, а также благодаря защитному эффекту производства меланина в облученной коже, который действует как естественный солнцезащитный крем. .Токсические дозы витамина D установлены не для всех возрастных групп. Хотя токсичность витамина D обычно возникает при приеме суточных доз более 10 000 МЕ / день (250 мкг / день), повышенная частота нефрокальциноза была обнаружена при гораздо более низких дозах витамина D 3 (400–1000 МЕ / день, 10–25 мкг / день) в клиническом исследовании WHI при назначении вместе с добавками кальция [76]. Таким образом, мониторинг токсичности рекомендуется при хроническом введении доз витамина D выше 50 мкг / день (2000 МЕ / день) или более низких доз вместе с добавками кальция.Витамин D 2 и D 3 вызывают более длительную токсичность, чем 25 (OH) D или 1,25 (OH) D, из-за повышенной растворимости липидов, что может привести к длительной токсичности до 18 месяцев [309].

Экстраренальная 1α-гидроксилаза играет ключевую роль в некоторых гиперкальциемических состояниях. Доказательство клинической значимости внепочечной продукции 1,25 (OH) 2 D было впервые предоставлено в исследованиях анефрического пациента с саркоидозом, у которого развилась гиперкальциемия [310]. В то время как почечная 1α-гидроксилаза находится под контролем по обратной связи кальция, паратироидного гормона, FGF23 и фосфата, но не стероидов, внепочечные макрофаги 1α-гидроксилаза проявляют повышенную чувствительность к кортикостероидам, но не реагируют на регулирующий эффект ПТГ или фосфата [103].В модели, предложенной Хьюисоном и Адамсом, макрофаг, лишенный 24-гидроксилазы, избежит другого механизма отрицательной обратной связи, который шунтирует 1,25 (OH) 2 D в сторону неактивных метаболитов [103]. Можно ожидать, что гиперкальциемия произойдет у 7–24% пациентов с саркоидозом [311]. Было показано, что культивированные легочные альвеолярные макрофаги от пациентов с диффузным легочным саркоидозом способны производить 1,25 (OH) 2 D в избытке по сравнению с макрофагами от пациентов с менее тяжелым заболеванием [103].В дополнение к саркоидозу, другие гранулематозные расстройства были связаны с гиперкальциемией и повышенными уровнями 1,25 (OH) 2 D, включая туберкулез, проказу, силиконовый гранулематоз, диссеминированный кандидоз и другие грибковые гранулематозные заболевания, такие как кокцидиомикоз [103]. И Ходжкина, и неходжкинская лимфома ассоциированы с повышенным уровнем 1,25 (OH) 2 D [312]. Однако исследования показывают, что сама лимфомная клетка может не отвечать за активность 1α-гидроксилазы, обнаруживаемую у пациентов с лимфомой, а скорее это ассоциированные макрофаги, которые продуцируют 1,25 (OH) 2 D [313].

Повышенные уровни 1,25 (OH) 2 Уровни D наблюдаются во время беременности и терапии эстрогенами [314–316] . ДАД стимулируется эстрогенами, и уровни как общего, так и свободного 1,25 (ОН) 2 D повышаются во время беременности и терапии эстрогенами. Считается, что активен только свободный гормон [317]. Повышенный 1,25 (ОН) 2 D может увеличить кишечное всасывание кальция, которое происходит во время беременности, что необходимо для снабжения кальцием развивающегося скелета плода.Был изучен метаболизм витамина D во время беременности [318].

Идиопатическая гиперкальциурия, наиболее распространенная форма почечно-каменной болезни, характеризуется гиперабсорбцией кальция, гиперкальциурией и нормальным или повышенным уровнем 1,25 (OH). 2 D [319]. Гиперкальциурия у крыс, образующих генетический гиперкальциурический камень (GHS), была изучена в качестве модели состояний гиперабсорбции кальция в кишечнике человека. Крысы GHS с нормальным уровнем 1,25 (OH) 2 D в сыворотке обладают гиперабсорбцией и имеют большее количество VDR, чем обычно, в кишечнике, почках и костях.Повышенная регуляция VDR связана с понижающей регуляцией продукта гена Snail и наоборот в нормальной и злокачественной ткани толстой кишки [320, 321]. Эти результаты свидетельствуют о том, что повышенный уровень VDR у GHS крыс, вероятно, происходит из-за дерепрессии в результате снижения связывания Snail с промотором VDR и гиперацетилирования гистона H (3) [319]. Крысы GHS гиперреагируют на умеренные дозы 1,25 (OH) 2 D 3 за счет усиления экспрессии гена VDR, что позволяет предположить, что крысы GHS могут быть восприимчивы к небольшим колебаниям в сыворотке 1,25 (OH) 2 D 3 , которые могут патологически усиливать действие 1,25 (OH) 2 D 3 на метаболизм кальция, что, таким образом, способствует гиперкальциурии и камнеобразованию [322].Насколько этот процесс похож на почечно-каменную болезнь человека, пока не ясно.

Гипервитаминоз — обзор | Темы ScienceDirect

Витамины A, D, E и K

Жирорастворимые витамины A, D, E и K всасываются с жировыми веществами в кишечнике и сохраняются в нейтральных липидах тканей до тех пор, пока они не понадобятся. Если потребление превышает диетические потребности, возможно развитие гипервитаминоза жирорастворимых витаминов, поскольку эти вещества медленно выводятся из организма и выводятся из организма (рис. 5).Многие изотели для этих витаминов хорошо известны, но только основные из них будут рассмотрены в следующих параграфах. Химия и биохимия этих соединений были недавно рассмотрены Sargent et al. (1989).

Рис. 5. Потребление жирорастворимых (FS) витаминов и их запасы в тканях (из EIFAC 1994).

Витамин А . Витамеры A, ретинол (A 1 ) или сетчатка (A 2 ) и ретиноевая кислота — все они обладают функциями витамина A, необходимыми для поддержания эпителиальных клеток.Гиповитаминоз А характеризуется плохим ростом, плохим зрением, кровоизлиянием в глаза и основание плавников, смещением линз, дегенерацией сетчатки, иногда отеком, изменениями пигментации тела, светобоязнью и аномальным образованием костей. Бетакаротин можно использовать в качестве источника витамина А при более высоких температурах воды, но при очень низких температурах некоторых сред обитания лососевых он плохо используется в качестве источника витамина А.

Избыток активных соединений витамина А приводит к увеличению печени и селезенки, поражению кожи, кератинизации эпителия, гиперплазии хряща головы и аномальному образованию костей, включая сращение позвонков.Дефицит может быть уменьшен добавлением источника витамина А в диету, а гипервитаминоз можно восстановить, уменьшив содержание витамина А в рационе. Требования к протестированным лососям перечислены в Таблице 3.

Витамин D . Витамеры D, холекальциферол (D 3 ) или эргокальциферол (D 2 ) гидроксилируются в печени до форм 25-гидрокси-D. 1-25-дигидрокси витамин D 3 — это биологически активная форма, отвечающая за мобилизацию, транспорт, абсорбцию и использование кальция и фосфора для работы мышц и формирования костной структуры.Лавлейс и Подоляк (1956) показали, что радужная форель и другие лососевые могут эффективно связывать кальций из воды и, следовательно, имеют низкую потребность в витамине D для механизмов поглощения кальция (Halver 1989 b ). Нарушение функции кальция и тетания в белых мышечных волокнах могут возникать при дефиците D. Потребность рыб в витамине D в обычных водах с небольшим содержанием кальция должна быть низкой. Работа с чавычей и кижучем с использованием очищенных рационов, лишенных витамеров D, не смогла продемонстрировать потребность в D, когда в воде присутствовало какое-либо заметное содержание кальция.Однако исследования радужной форели в бескальциевой воде показали положительную потребность в витамине D. Вероятно, рацион большинства коммерческих рыб будет содержать достаточное количество витамина D, чтобы удовлетворить низкие потребности в этом витамине для лососевых рыб (Halver 1989 b ; NRC / NAS 1993).

Витамин E . Витамеры E или токоферолы участвуют в качестве межклеточных и внутриклеточных антиоксидантов для поддержания гомеостаза лабильных метаболитов в тканях. Как физиологические антиоксиданты, они защищают окисляемые витамины и полиненасыщенные жирные кислоты.Витамин E ( α -токоферол) действует вместе с селеном и аскорбиновой кислотой в ферментах глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, останавливая цепные реакции перекисного окисления. Признаки недостаточности перечислены в таблице 2, а также включают мышечную дистрофию, атрофию и некроз белых мышечных волокон, отек сердца и повышенную проницаемость капилляров. Тесты на хрупкость эритроцитов использовались в качестве индикатора статуса витамина Е у рыб. Пероксидный гемолиз красных кровяных телец был использован для определения дефицита E у радужной форели.Лучшим методом является in vitro, стимулированное аскорбиновой кислотой перекисное окисление липидов в микросомах печени радужной форели. Требование E также отражается в уровнях полиненасыщенных жирных кислот, присутствующих в рационе, и перечисленное требование относится к обычным диетическим смесям, содержащим не более 3% рациона в виде полиненасыщенных жирных кислот. Был описан гипервитаминоз Е, который включает замедленный рост, токсические реакции со стороны печени и, в конечном итоге, смерть (Halver 1989 b ; NRC / NAS 1993).

Витамин К . Витамеры K, K 1 и другие хиноны с активностью K необходимы для стимуляции активности протромбина в плазме и синтеза факторов свертывания крови. Признаки дефицита включают увеличенное время свертывания крови у лососевых кормов, лишенных витаминов К. Во время длительных состояний дефицита анемия и геморрагические области появляются в жабрах, глазах и некоторых тканях сосудов. Прием витаминов К в дозе 2000–3000 мг / кг сухой диеты может переноситься форелью в течение коротких периодов времени, но более высокие уровни могут вызвать токсичность для печени и смерть.

Отчет о случае гипервитаминоза D у 2-месячного младенца

Предпосылки :

Концентрация витамина D в материнском молоке низкая (20-60 МЕ / литр), если кормить грудью ребенка, не получающего добавки витамина D, запасы витамина D могут быть истощены в течение 8 недель (1), поэтому витамин D был добавлен. молоко в Соединенных Штатах с 1930-х годов для предотвращения рахита. С другой стороны, недоношенным детям дают смеси, разработанные для недоношенных детей («смеси для недоношенных детей»), которые содержат больше кальция и витамина D, чем стандартные смеси.Рекомендуемая верхняя предельная доза для длительного приема витамина D составляет 1000 МЕ для детей в возрасте до одного года. Большинство случаев гипервитаминоза D в детстве связаны с чрезмерным добавлением витамина D врачами или родителями для предотвращения метаболических заболеваний костей (2). )

Избыточное количество витамина D приводит к появлению признаков и симптомов, аналогичных гиперкальциемии. Симптомы, которые развились после 1-3 месяцев чрезмерного приема, включают гипотонию, анорексию, раздражительность, запор, полидипсию, полиурию и бледность.Обращают на себя внимание гиперкальциемия и гиперкальциурия. Может присутствовать протенурия, и если чрезмерное потребление продолжается, происходит повреждение почек.

Сывороточные уровни 25 (OH) D являются лучшим индикатором гипервитаминоза D, чем 1,25 (OH) D, потому что 25 (OH) D имеет более длительный период полураспада.

Лечение включает прекращение приема витамина D и уменьшение потребления кальция. Для серьезно пораженных грудных детей гидроксид алюминия можно вводить внутрь. Хелатная терапия требуется редко.

Мы сообщили о редком случае гипервитаминоза D в младенчестве после преждевременного кормления смесью и добавок витамина D.

Описание случая : 50-дневная девочка была направлена ​​в отделение интенсивной терапии больницы имама Резы Медицинского университета Мешхеда на северо-востоке Ирана из-за респираторной недостаточности и гипотонии. В анамнезе был низкий вес при рождении (вес при рождении 1750 г, длина 45 см, окружность головы 31 см) с родоразрешением через кесарево сечение из-за дистресс-синдрома плода, она была госпитализирована из-за анемии и высокого уровня мочевины с диагнозом асфиксия при рождении.

Лабораторные исследования показали количество эритроцитов 2.7 м / мл, уровень гемоглобина 6,9 мг / дл, гематокрит 22,9 процента, MCHC 30, MCH 25,4, количество лейкоцитов 4,2 м / мл при лимфозитозе.

Креатинин плазмы был 1,4 мг / дл, АМК — 11 мг / дл, уровень кальция в сыворотке — 18,3 мг / дл, креатинин в моче через 24 часа — 14 мг / дл, кальций — 11,45 мг / дл. . Уровень 25OH (D) у младенца в крови составлял 75 нг / дл, что было выше нормы.

Из-за гиперкальциемии у родителей были проверены уровни кальция, фосфора, щелочных фосфатов и 250H (D), которые были нормальными

После дополнительных поисков в прошлой истории выяснилось, что младенец постоянно получал смесь для недоношенных детей с высокой дозой (800 единиц в день) добавок витамина D в виде капель.

Обсуждение :

Витамин D играет важную роль в гомеостазе кальция, а также в развитии и поддержании скелета, рекомендуется для профилактики рахита, оптимизации максимальной костной массы и предотвращения потери костной массы. нервно-мышечная и иммунная системы ..

Двумя основными источниками витамина D являются потребление с пищей и синтез в коже в ответ на воздействие ультрафиолетового света B (290–320 нм).Источниками питания витамина D для младенцев является грудное молоко или другое молоко, а также добавки с витамином D. Количество витамина D, синтезируемого в коже, зависит от таких факторов, как высота над уровнем моря, время года, время дня, степень воздействия на кожу, использование солнцезащитного крема, а также пигментация кожи или расовая принадлежность. Предыдущие оценки предполагают, что однократная минимальная эритемная доза имитируемого солнечного света на коже повысит циркулирующие уровни 25 (OH) D, сравнимые с приемом от 10000 до 25000 МЕ витамина D3. (3)

Есть редкие случаи гипервитаминоза D в младенчестве.

Jacobus и Holick показали, что гипервитаминоз D связан с употреблением молока, в этом исследовании все восемь пациентов пили молоко, произведенное на местном молочном заводе, в количествах от 1/2 до 3 чашек (от 118 до 710 мл) в день. Все имели повышенные сывороточные концентрации 25-гидроксивитамина D (среднее [± стандартное отклонение], 731 ± 434 нмоль на литр [293 ± 174 нг на миллилитр]). Шесть из восьми пациентов имели повышенную концентрацию витамина D3 в сыворотке крови. Из восьми пациентов у семи была гиперкальциемия, а у одного — гиперкальциурия, но нормокальциемия (средний уровень кальция в сыворотке — 3.14 ± 0,51 ммоль на литр [12,6 ± 2,1 мг на децилитр]). Анализ молока, обогащенного витамином D, выявил концентрации витамина D3 (холекальциферол) в диапазоне от неопределяемого до 232 565 МЕ на кварту (245 840 МЕ на литр). (4)

Нако и Фукошима также провели исследование гипервитаминоза D после длительного кормления преждевременной смесью. Результаты этого исследования показали, что концентрации 25 (OH) D в сыворотках, связанных с единственным кормлением недоношенными смесями (n = 40), были значительно выше, чем в сыворотках, соответствующих обычным смесям или грудному молоку (n = 25; 175 против 115 нмоль / L, P <0.0001). Ни один образец не показал концентрацию 25 (OH) D в сыворотке ниже 25 нмоль / л. Из 65 образцов 49 (75,4%) показали концентрацию 25 (OH) D, превышающую 100 нмоль / л, но концентрации кальция и фосфора в сыворотке были нормальными. Неожиданно оказалось, что содержание кальция в моче отрицательно коррелировало с уровнем 25 (OH) D. в сыворотке крови (5)

.

В другом исследовании, проведенном в Японии, уровень 25 (OH) D в сыворотке крови был выше у недоношенных детей, которые питались оптимальной смесью, хотя их сывороточные уровни кальция и фосфора были нормальными. (6)

Доктор Росс из Канады в 2006 году провел исследование интоксикации витамином D в младенчестве.Представлено четыре случая гипервитаминоза D у новорожденных, во всех случаях наблюдалась характерная клиническая картина. Рентгенологическое исследование костей у двух пациентов показало типичный вид. Патологическое исследование органов в одном случае продемонстрировало феномен метастатической кальцификации в определенных органах тела, а также дегенеративные изменения сердечной мышцы. Клинические признаки поражения почек присутствовали в двух случаях. Об обратимости состояния свидетельствует выздоровление первых двух пациентов.У первого пациента после продолжительного периода репарации функции почек и костная архитектура вернулись к норме. (7)

Dawodu A показал, что повышенный уровень vit d часто встречается летом у детей, находящихся исключительно на грудном вскармливании, и их матерей. Таким образом, сезон является важным фактором на уровне ЖКТ. (8)

В нашем случае респираторный дистресс, гипотония и необъяснимая потеря веса были основными симптомами, за которыми следовали почечная недостаточность и анемия. Клинические проявления и повышение уровня кальция с более высоким уровнем 25OH (D) отличались от зарегистрированных случаев.

Заключение: Недоношенные младенцы подвержены риску дефицита витамина D и менее подвержены риску передозировки витамина D. Гипервитаминоз D может начаться с таких признаков и симптомов, как потеря веса и почечная недостаточность. Наблюдение за добавкой витамина D недоношенным детям может помочь в решении сложных случаев с признаками токсичности или передозировки.

Каковы симптомы слишком большого количества витамина D?

Витамин D — это ключевое питательное вещество, которое помогает организму усваивать кальций и укреплять кости.Это также важно для вашей иммунной системы, нервной системы и мышц. Дефицит этого витамина также связан с психическими заболеваниями, такими как депрессия и сезонное аффективное расстройство (САР).

Около 40% американцев могут испытывать дефицит витамина D, причем взрослые чернокожие и латиноамериканцы сталкиваются с самым высоким риском дефицита. Многим людям может быть полезно увеличить потребление витамина D до достаточного уровня за счет пребывания на солнце, изменения диеты или, при необходимости, приема добавок по рекомендации врача.

Хотя дефицит этого питательного вещества является очень распространенной проблемой, также возможно — но редко — слишком много витамина D. Слишком много витамина D, также известное как токсичность витамина D или гипервитаминоз D, может представлять ряд серьезных рисков для здоровья. Вот почему важно обсудить любые добавки со своим врачом, чтобы убедиться, что вы не принимаете потенциально опасную мегадозу.

В настоящее время рекомендуемая дневная доза витамина D составляет 600 МЕ в день для взрослых в возрасте до 70 лет и 800 МЕ для пожилых людей.До 4000 МЕ в день обычно считается безопасным верхним пределом, однако дозы до 10000 МЕ / день не вызывают токсичности. Фактически, многие случаи токсичности витамина D были результатом ошибок дозирования, что привело к значительно большему количеству потребляемого витамина. По сути, нелегко проглотить токсичные уровни витамина D.

Симптомы слишком большого количества витамина D

Некоторые признаки того, что вы получаете чрезмерное количество витамина D, включают:

  • Потеря аппетита
  • Запор
  • Обезвоживание
  • Дезориентация
  • Головокружение
  • Усталость
  • Высокое кровяное давление
  • Раздражительность
  • Тошнота
  • Рвота
  • Частое мочеиспускание
  • Слабость мышц
  • Жажда
  • Тиннитус

Если вы испытываете эти симптомы, поговорите со своим врачом.Обязательно сообщите им, какие добавки, лекарства и вещества вы принимаете, включая дозировку каждого из них. Если ваш врач подозревает, что ваши симптомы могут быть связаны с избытком витамина D, он может назначить лабораторные тесты для проверки уровня в сыворотке крови.

Токсичность витамина D может привести к другим последствиям, включая проблемы с почками и костями. Ваш врач также может искать признаки следующих проблем, которые могут быть вызваны избытком витамина D.

Гиперкальциемия

Прием слишком большого количества витамина D может привести к чрезмерному содержанию кальция в крови, что называется гиперкальциемией.Некоторые признаки гиперкальциемии включают:

  • Потеря аппетита
  • Запор
  • Депрессия
  • Головные боли
  • Проблемы с памятью
  • Жажда
  • Усталость

Гиперкальциемия определяется как уровень кальция в сыворотке крови на два стандартных отклонения выше среднего. Нормальный уровень кальция составляет от 8,8 мг / дл до 10,8 мг / дл.

Уровни кальция в сыворотке от 10,5 до 13,9 мг / дл классифицируются как от слабых до умеренных, но находятся в пределах 14.0 и 16,0 мг / дл считаются кризом гиперкальциемии.

Гиперкальциемию, вызванную слишком большим количеством витамина D, можно лечить стероидами, но устранение источника избыточного витамина D также имеет решающее значение.

Проблемы с почками

Гиперкальциемия, вызванная избытком витамина D, также может привести к проблемам с почками или даже к повреждению почек. Поскольку слишком много витамина D увеличивает усвоение кальция, это может привести к образованию камней в почках.

Однако данные также свидетельствуют о том, что может иметь место и более серьезное долгосрочное повреждение почек.Эти отложения кальция в почках могут привести к состоянию, известному как нефрокальциноз, которое может привести к необратимому повреждению почек или даже почечной недостаточности.

Исследования показали, что когда люди принимали более 3 600 000 международных единиц (МЕ) витамина D3, у них повышалась вероятность повреждения почек. Обратите внимание, что эти уровни на несколько порядков превышают то, что вы получили бы, немного побывав на солнце или употребив средние поливитамины.

Проблемы с костями

Хотя получение достаточного количества витамина D необходимо для здоровья костей, слишком много может иметь пагубный эффект.Некоторые исследования показали, что избыток витамина D может повлиять на действие витамина K2, который является питательным веществом, которое помогает удерживать кальций в костях.

Исследования показали, что люди, принимающие мегадозы витамина D, более склонны к переломам костей. В другом исследовании участники принимали 400 МЕ, 4000 МЕ или 10 000 МЕ витамина D в течение трехлетнего периода. Тесты на плотность костной ткани не показали улучшения по сравнению с дозой 400 МЕ и фактически показали снижение плотности в группе с самой высокой дозой.

Депрессия и дефицит витамина D

Для большинства людей более серьезной проблемой является низкий уровень витамина D. Дефицит может иметь ряд последствий для здоровья, включая плохое состояние костей, но он также может влиять на развитие и функционирование мозга. Низкий уровень витамина D связан с психическими расстройствами, включая сезонное аффективное расстройство, депрессию и шизофрению.

Однако это не означает, что повышение уровня витамина D всегда может вылечить депрессию.В одном рандомизированном контролируемом исследовании было обнаружено недостаточно доказательств, подтверждающих использование добавок витамина D для лечения депрессии.

Если вы испытываете симптомы депрессии, независимо от того, сезонная она или нет, поговорите со своим врачом, прежде чем пытаться заниматься самолечением с добавкой, такой как витамин D. Ваш врач может оценить ваше здоровье и определить, может ли витамин D помочь или нужно ли какое-либо другое лечение. было бы более уместно.

Что вызывает токсичность витамина D?

Токсичность витамина D почти всегда является результатом чрезмерного приема добавок.Поскольку ваше тело регулирует выработку витамина D, вы вряд ли разовьете его в результате пребывания на солнце (хотя это было связано с пребыванием в солярии). Продукты, как правило, не содержат большого количества витамина D, поэтому его чрезмерное количество в рационе маловероятно.

Люди могут начать принимать добавки витамина D, чтобы устранить дефицит или облегчить симптомы таких вещей, как сезонное аффективное расстройство или депрессия. Проблема в том, что они могут переборщить или подумать, что употребление большего количества даст более положительный эффект.

Безопасность добавок с витамином D


Ваше тело вырабатывает витамин D под воздействием солнца, но многие люди могут его не получать из-за множества факторов. Из-за этого люди часто обращаются к добавкам витамина D. К сожалению, люди нередко перебарщивают.

Исследование 2017 года, опубликованное в журнале The Journal of the American Medical Association (JAMA) , показало, что в период с 1999 по 2014 год увеличилось количество взрослых американцев, принимающих ежедневные добавки витамина D в количестве 1000 МЕ или более.Из них 18% употребляли более 1000 МЕ каждый день, а 3% принимали более 4000 МЕ в день, что может подвергнуть их более высокому риску возникновения некоторых побочных эффектов, связанных с избытком витамина D.

В большинстве случаев вы можете получить весь необходимый вам витамин D естественным путем, без добавок, путем пребывания на солнце и диеты. Ежедневная 15-минутная прогулка на открытом воздухе с обнаженными конечностями может повысить выработку витамина D. (Однако не забудьте нанести солнцезащитный крем после 15 минут воздействия).

Может помочь употребление в пищу продуктов, которые от природы богаты витамином D или обогащены этим питательным веществом.Продукты, которые вы можете есть, чтобы повысить уровень витамина D, включают:

  • Яичные желтки
  • Обогащенное молоко, йогурт или сок
  • Сыр
  • Жирная рыба, такая как тунец или лосось
  • Жир печени трески

Если вы все же решили принимать добавку витамина D для коррекции дефицита или из-за того, что вы не можете получить достаточное количество витамина с помощью солнечного света и диеты, всегда следуйте рекомендациям врача и не принимайте больше, чем рекомендовано.

Слово от Verywell


Витамин D важен для физического и психического здоровья, но важно соблюдать осторожность, если вы все же решите принимать добавки.Если вы думаете о приеме добавок витамина D, сначала поговорите со своим врачом.

Исследования показывают, что потенциальные риски приема высоких доз витамина D включают повышенный риск образования камней в почках и переломов костей. Чрезвычайно высокие дозы добавок также связаны с раком простаты, раком поджелудочной железы и повышенной смертностью.

Гипервитаминоз D | Справочная статья по радиологии

Гипервитаминоз D (также известный как токсичность витамина D ( VDT )) очень редко и обычно является вторичным по отношению к экзогенному введению мегадоз витамина D в течение длительного периода.Клинически это проявляется как клинические последствия хронической гиперкальциемии.

Заболеваемость неизвестна, однако недавняя интересная работа предполагает, что она намного реже, чем считалось ранее 2 .

Симптомы и признаки гипервитаминоза D обычно связаны с гиперкальциемией, а явные проявления редки:

  • психоневрологические: недостаточное мышление, делирий, недомогание, сонливость, депрессия, психоз, а также ступор и кома в крайних случаях
  • со стороны желудочно-кишечного тракта: повторная рвота, боли в животе, потеря аппетита, полидипсия, запор, язвенная болезнь, панкреатит.
  • со стороны сердца: брадиаритмии, укороченный интервал QT, повышенный сегмент ST, блокада сердца первой степени
  • со стороны почек: полиурия, обезвоживание, нефрокальциноз и почечная недостаточность
  • гипертония
  • потеря слуха

РЕКЛАМА: Сторонники видят меньше / нет рекламы

Заметно повышенные уровни 25-гидроксивитамина D (25 (OH) D) в сыворотке крови являются ключом к патогенезу токсичности витамина D.Исторически считалось, что с повышением уровня 25-гидроксивитамина D гиперкальциемия проявляется постепенно, однако недавние исследования показывают, что у большинства людей нормокальциемия сохраняется, даже при очень высоком уровне 25 (OH) D в сыворотке крови 2 . Дозировка до 20 000 МЕ в день кажется безопасной для взрослых мужчин 1,3 .

Этиология

Токсичность витамина D встречается редко и обычно требует постоянно больших доз в течение значительного периода времени. Большинство случаев являются ятрогенными и связаны с экзогенным мегадозированием.Интересно, что длительное воздействие солнечного света не приводит к гипервитаминозу D, поскольку гомеостатические механизмы в коже означают, что ненужный витамин D метаболизируется до неактивных метаболитов тахистерола и люмистерола 1 .

Эндогенные причины обычно связаны с гранулематозной болезнью, при которой вовлеченные макрофаги чрезмерно продуцируют витамин D 2 .

Врожденное заболевание идиопатическая детская гиперкальциемия может привести к токсичности витамина D, поскольку лежащий в основе генетический дефект означает, что организм не может расщеплять активный витамин D.

Экзогенный
  • Хронический прием мегадоз витамина D
Эндогенный

РЕКЛАМА: Сторонники видят меньше / нет рекламы

Рентгенологические проявления токсичности витамина D обычно связаны с последующей гиперкальциемией, например нефрокальциноз, язвенная болезнь и острый панкреатит.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.