Федеральные клинические рекомендации «Cиндром Шерешевского-Тернера (СШТ): клиника, диагностика, лечение»

1. Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

Поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

— консенсус экспертов;

— оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 1).

Методы, использованные для анализа доказательств:

— обзоры публикуемых метаанализов;

— систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

— консенсус экспертов;

— оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (см. табл. 1).

Таблицы доказательств:

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Консенсус экспертов.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points — GPPs)

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ:

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

— внешняя экспертная оценка;

— внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Консультации и экспертная оценка:

Последние изменения в настоящих рекомендациях были представлены для дискуссии в предварительной версии на Конгрессе эндокринологов 20-22 мая 2013 г. (Москва), на конференции детских эндокринологов 22-23 июня 2013 г. (Архангельск). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ФГБУ ЭНЦ для того, чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации проанализированы членами рабочей группы, с целью оценить, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (А-D) приводится при изложении текста рекомендаций.

2. Этиология

Синдром Шерешевского-Тернера (СШТ) обусловлен полной или частичной Х-моносомией, представленной во всех или же в части клеток организма. Связь заболевания с нарушением одной Х-хромосомы была установлена Фордом в 1959 г. Это хромосомное заболевание встречается с частотой 1:2000-1:2500 новорожденных девочек.

Хромосомные аномалии при данном синдроме проявляются в виде отсутствия одной из двух хромосом Х: делеции части одной хромосомы Х или транслокации в пределах одной хромосомы Х, также возможны различные мозаичные варианты, когда хромосомный набор частично сохранен. Только 1% эмбрионов c кариотипом 45XO достигают стадии плода, остальные не достигают 28 нед гестации, около 10% спонтанных абортов связано с моносомией Х.

У некоторых пациентов возможно присутствие хромосомы Y (полное или частичное) в ряде клеток (вариант 45Х/46ХY клинически проявляется вирилизацией, отмечается смешанная дисгенезия гонад, что является фактором риска в развитии гонадобластомы). Обычно с целью диагностики СШТ проводится исследование периферических лимфоцитов, однако оно неспособно определить делеции и транслокации хромосом (D).

Использование хромосомного зондирования выявляет такие изменения кариотипа, как делеция или наличие изохромосомы, и в случае СШТ показывает, что полная моносомия 45X встречается только у 50-60% больных. На сегодняшний день установлено, что не существует четкой корреляции между генотипом и фенотипом при СШТ (D).

3. Клиническая картина заболевания

Клинические проявления СШТ чрезвычайно разнообразны, и степень их выраженности крайне вариабельна. К основным и наиболее постоянным клиническим характеристикам СШТ относятся задержка роста, гипергонадотропный гипогонадизм и целый ряд врожденных аномалий: крыловидные складки шеи, низкий рост волос, птоз, эпикант, высокое готическое небо, ротированные ушные раковины. При данном заболевании наблюдается ряд аномалий различных органов и систем.

Рост

Нарушение роста наблюдается в 95-100% случаев СШТ. Отставание в росте проявляется внутриутробной задержкой роста в пределах 1-1,5 SD по отношению к здоровой популяции, низкой скоростью роста (ниже –2 SD), начиная с 3 лет, отсутствием ростового скачка в пубертатном возрасте. Все это приводит к низкому конечному росту, который в среднем на 20 см ниже общепопуляционного (D).

При оценке роста девочек с СШТ используются специальные перцентильные таблицы и кривые роста (см. рисунок).Рисунок 1. Перцентильные кривые для здоровых девочек и пациенток с СШТ.

При СШТ в течение первых 3 лет жизни отмечается отставание костного возраста от хронологического. Затем примерно до 10 лет костный возраст увеличивается соответственно хронологическому. Однако после 10-12 лет снова отмечается задержка созревания скелета, что обусловлено дефицитом эстрогенов.

Недостаточность роста при СШТ обусловлена сочетанием скелетной дисплазии, хромосомных нарушений и внутриутробной задержки роста. Патология SHOX гена может являться причиной низкорослости при СШТ, а также ассоциирована с деформациями скелета (деформация Маделунга, вальгусная деформация локтевых суставов, микрогнатия, высокое небо и укорочение конечностей и пястных костей).

По многочисленным данным, дефицит гормонов роста (ГР) не играет существенной роли в задержке роста при СШТ. Спонтанная и стимулированная секреция ГР у пациенток с СШТ находится на нормальном (или субнормальном) уровне до пубертата.

Снижение секреции ГР у девочек с СШТ в возрасте должного, но не наступившего пубертата обусловлено гипоэстрогенией и компенсируется на фоне заместительной терапии низкими дозами эстрогенов (D).

Средняя величина конечного роста при СШТ варьирует в различных популяциях от 140-147 см. Влияние вариабельности кариотипа на конечный рост девочек не доказано. Однако имеются данные о более благоприятном ростовом прогнозе при кариотипе, содержащем изохромосому X(i), или мозаичный вариант 45,Х/46,ХХ. Существенно влияет на показатель конечного роста детей с СШТ рост родителей пациенток (чем выше родители, тем лучше ростовой прогноз) и возможный спонтанный пубертат, способствующий быстрому ускорению костного созревания.

Прогнозирование конечного роста

В настоящее время наиболее распространен способ, при котором рост отмечается на перцентильной кривой для больных СШТ и индивидуальная ростовая кривая продолжается соответственно графику до ожидаемого конечного роста. Наблюдения за больными с СШТ показали, что этот способ достаточно надежен (D).

Нарушения репродуктивной системы

Отсутствие собственного пубертатного развития характерно для пациенток с СШТ, хотя у 30% девочек, преимущественно с мозаичным вариантом кариотипа, может отмечаться частичный собственный пубертат, и у единичных пациенток возможна самостоятельная беременность (D).

Гипогонадизм при СШТ обусловлен первичной яичниковой недостаточностью. Вторичное оволосение развивается спонтанно у всех девочек с СШТ к 12-13 годам под влиянием надпочечниковых андрогенов, а отсутствие роста молочных желез, увеличения размеров матки и нормального развития влагалища обусловлено отсутствием выработки эстрогенов яичниками.

Кожа, дериваты

На коже у больных с СШТ отмечают многочисленные доброкачественные невусы, которые обычно появляются после 3-4 лет. Величина их различна от малозаметных до крупных, выступающих над поверхностью. Невусы имеют тенденцию к росту в период пубертата. Их удаление имеет обычно только косметическое значение, при этом необходимо учитывать повышенный риск развития келоидных рубцов и сопоставлять это с необходимостью косметической коррекции. Иногда отмечается гипертрихоз, особенно на разгибательной поверхности предплечий. Возможно появление алопеции на поверхности головы. Частым признаком при СШТ является витилиго.

Лимфатический отек кистей и стоп у новорожденного позволяет диагностировать СШТ уже в родильном доме. Лимфатический отек держится от нескольких дней до 2-3 лет. С возрастом чаще всего лимфатические отеки исчезают. Однако при нагрузке (длительная ходьба, переохлаждение и др.) могут вновь появляться.

Появление лимфатических отеков связывают с аномалией развития лимфатических сосудов — гипоплазией и аплазией поверхностных сосудов, а также с гипоплазией анастомозов, соединяющих поверхностные и глубокие лимфатические сосуды. В редких случаях требуется хирургическое вмешательство в виде ангиопластики. Хирургическое лечение применяется по особым показаниям, так как его эффективность на сегодняшний день не доказана. Есть предположения, что лимфатический отек обусловливает возникновение таких характерных черт, как крыловидные складки шеи и изменения аорты.

Для СШТ характерен низкий уровень роста волос на шее сзади. Иногда отмечается усиленный рост волос на теле, особенно на разгибательной поверхности предплечий. Отмечаются аномалии в строении ногтей. Ногти на пальцах деформированы: узкие и короткие, глубоко сидят на ногтевом ложе.

Область шеи

У больных с СШТ чаще всего форма шеи короткая и широкая. «Классическим» внешним признаком синдрома являются крыловидные складки на шее — pterygium coli, выраженность которых варьирует. Достаточно часто после косметической операции по удалению кожных складок образуются послеоперационные келоидные рубцы.

Грудная клетка

Характерна широкая грудная клетка с хорошо развитой мускулатурой. Соски втянуты, отмечается их гипертелоризм (широко посаженные соски расположены ближе к боковой поверхности), возможно формирование воронкообразной (втянутой) грудной клетки.

Костная система

Аномалии в строении кистей рук выражаются в укорочении IV и V пальцев кистей рук, особенно укорочены и расширены дистальные фаланги, отмечаются укорочение метакарпальных костей. У части больных V палец нередко искривлен. Укорочение III-V пальцев может наблюдаться и на стопе.

Классическим признаком СШТ считается девиация локтевых суставов (cubitus valgus), при которой угол между осью плеча и осью предплечья составляет более 15°. Это обусловлено нарушениями развития скелета, в частности лучевой и плечевой кости, участвующих в образовании локтевого сустава. Однако при рентгенографии редко выявляются аномалии строения костей локтевого сочленения. Типичны также искривления костей голени (genu varum).

Рентгенография часто демонстрирует изменения в позвоночнике: сниженную высоту первого шейного позвонка; изменения тел позвонков, характерных для болезни Шейермана и др. Сколиоз развивается у 10% девочек с СШТ. Возможно, эти изменения связаны с дисплазией эпифизов, они могут усугублять низкорослость при СШТ. У девочек с этим синдромом повышен риск врожденной дисплазии тазобедренного сустава.

Микрогнатия обычно не имеет функционального значения. Однако в ряде случаев имеют место аномалии роста зубов, которые требуют вмешательства ортодонта.

В последние годы сообщается о развитии остеопении и остеопороза у больных с СШТ. Частота переломов у взрослых больных выше, чем у здоровых, и половина этих переломов происходят в местах, характерных для остеопороза (запястье, позвоночник, шейка бедра).

Нарушения формирования костей возникают еще в детском возрасте и затрагивают преимущественно кортикальный слой. Дефицит кортикального слоя сочетается с медленным внутрикостным обменом. Остеопения в трабекулярных зонах развивается в середине или в конце пубертата и сохраняется во взрослом возрасте. У взрослых отмечают повышенный внутрикостный обмен.

Патогенез остеопороза при СШТ до конца не ясен. Он может быть прямым результатом отсутствия генетического материала Х-хромосомы, в результате чего остеобласты, возможно, продуцируют дефектный матрикс.

Формированию остеопороза, несомненно, способствуют характерные для СШТ гормональные нарушения. Отсутствие должного уровня эстрогенов в пубертате не дает толчка эндоостальному росту кортикального слоя костей. Также без роста уровня эстрогенов у больных с СШТ не происходит активизации системы гормон роста — инсулиноподобный фактор роста 1 (ГР-ИФР-1) в пубертате, что ведет к недостаточному костеобразованию.

Адекватная терапия половыми стероидами позволяет сделать остеопороз менее выраженным.

Наибольший эффект коррекции остеопороза дает применение препаратов р-ГР, начиная с препубертатного возраста. Такая терапия позволяет достичь необходимого пика костной массы к концу пубертата, который должен обеспечиваться экзогенным введением эстрогенов. Чтобы сохранить минеральную плотность кости, необходимо долговременное лечение эстрогенами и прогестинами взрослых больных (D).

Сердечно-сосудистая система

В 30% случаев встречаются врожденные пороки сердца (ВПС), преимущественно левого отдела. Чаще это коарктация аорты (30%) и бикуспидальный аортальный клапан (30-50%), реже (5%) — дилатация корня аорты. Своевременное выявление и при необходимости хирургическая коррекция ВПС и аорты предупреждает развитие жизнеугрожающих осложнений.

Артериальная гипертензия часто сопутствует СШТ даже при отсутствии пороков сердечно-сосудистой системы или патологии почек. Причинами АГ при СШТ могут быть развитие ожирения, СД2, лимфедема, повышение активности ренина плазмы. Это обусловливает необходимость систематического контроля артериального давления у таких пациентов. Поддержание нормальной массы тела является важной мерой профилактики и лечения гипертонии (D).

Орган зрения

Функционально незначимые особенности строения век включают в себя наличие «третьего века» (эпиканта), а также незначительное опущение века (птоз) и косоглазие (страбизм). Часто встречается нарушение зрения в виде гиперметропии и амблиопии, которые, как правило, поддаются коррекции с помощью очков или контактных линз (D).

Орган слуха

Аномалии строения ушных раковин иногда представляют косметическую проблему. При СШТ с высокой частотой встречаются средние отиты, манифестация которых приходится на возраст от 1 до 6 лет (пик — в 3 года). Вероятно, это связано с аномалиями строения и расположения евстахиевой трубы, что приводит к нарушенной вентиляции среднего уха. Высока опасность осложнений в виде мастоидита и холестеатомы.

Нарушение слуха в виде прогрессирующей нейросенсорной или кондуктивной тугоухости может появиться с 6-летнего возраста, но чаще наблюдается после 35 лет (выраженное в 15% случаев, у 60% наблюдаются небольшие отклонения) (D).

Почки и система мочеотделения

Пороки мочевыделительной системы при СШТ довольно частое явление (40-59%). Наиболее типична для СШТ подковообразная почка, одно- или двухсторонняя гипоплазия почек, удвоение лоханки и мочеточников, изменение числа почечных вен или артерий, их нетипичное расположение (D).

Умственное развитие и обучаемость. Психологические проблемы

Уровень умственного развития варьирует у больных с СШТ так же, как в остальной популяции. Исключение составляют очень малое число пациенток с кольцевой Х-хромосомой, которые могут иметь выраженную умственную отсталость.

Ряд исследователей отмечает возможность появления специфических психологических проблем при этом заболевании. Так, у некоторых больных при выполнении тестов на коэффициент умственного развития IQ показатели невербальной части тестов были ниже среднего.

В процессе обучения девочек с СШТ выявляется достаточная усидчивость, но трудности возникают в абстрактном мышлении (проблемы при обучении математике), проблемы с концентрацией внимания.

Ведущее место в психическом состоянии больных занимает симптомо-комплекс психического инфантилизма. Они внушаемы, упрямы, предпочитают играть с младшими детьми. Нередко у больных проявляется интерес к бытовым вопросам, расчетливость, бережливость. Характерным для всех пациенток является эйфорический фон настроения.

Проблемы с половой идентификацией возникают крайне редко. При психологическом обследовании поведение больных с СШТ расценивают как типично женское, однако отмечают снижение энергичности и физической активности.

Другая часть психологических проблем и поведенческих нарушений связана с особенностями внешнего вида больных и подобна проблемам, возникающим при других типах низкорослости и задержки полового развития (D).

4. Диагностика

Пренатальная диагностика

Выявление СШТ во внутриутробном периоде является случайной находкой, когда исследование кариотипа плода проводится по какой-либо другой причине (возраст матери и др.). Важно отметить, что в случае СШТ возраст матери не является сам по себе фактором риска. Поводом для изучения кариотипа могут служить обнаруженные при ультразвуковом исследовании плода характерные признаки СШТ: кистозная гигрома, коарктация аорты, аномалии строения левых отделов сердца, брахицефалия, аномалии строения почек, многоводие, маловодие, внутриутробная задержка развития плода. Нарушения гормонального статуса матери при скрининговом исследовании по трем или четырем показателям (альфафетопротеин, чХГ, ингибин А, эстриол) также дают основание предположить наличие СШТ у плода. Однако единственным достоверным диагностическим критерием является исследование кариотипа. Более того, при пренатально установленном диагнозе кариотипирование следует обязательно повторить после рождения (D).

Плод с кариотипом 45,X с высокой вероятностью подвергается спонтанному аборту, но может оказаться жизнеспособным.

Постнатальная диагностика

У всех девочек с характерными стигмами дисэмбриогенеза необходимо проводить кариотипирование. Однако при выраженных клинических проявлениях и отсутствии изменений при исследовании хромосомного набора в лимфоцитах следует повторить кариотипирование, используя другие ткани (например, фибробласты) (D).

При наличии признаков вирилизации или обнаружении неопознанных участков половой хромосомы (X или У) необходимо провести исследование на наличие генетического материала Y-хромосомы (исследование на налиие SRY гена).

Наличие Y-хромосомы или ее участка является фактором риска развития гонадобластомы. Риск развития гонадобластомы составляет 7-10%, поэтому при ведении таких пациентов предпочтительно проведение превентивной гонадектомии. При отказе пациента или родителей от проведения гонадектомии необходимо проведение регулярной контрольной влагалищной сонографии, включая доплеровскую сонографию. Показания к кариотипированию представлены в табл. 3(D).

Гормональные изменения при СШТ

Гонадотропная функция

Первичная овариальная недостаточность при СШТ сопровождается соответствующей реакцией гипоталамо-гипофизарной системы. В норме отрицательная обратная связь между гипоталамо-гипофизарной системой и гонадами функционирует у плода и в первые месяцы постнатальной жизни.

Повышение уровня гонадотропных гормонов, особенно фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), отмечено уже в первые недели жизни у девочек с СШТ и сохраняется в течение 1,5-2 лет. С 2 до 5-6 лет отмечается снижение уровня гонадотропинов, что связано с активацией центрального механизма, подавляющего импульсную секрецию ЛГ-РГ независимо от уровня половых стероидов. С 5-6 лет лютеинизирующий гормон (ЛГ) и ФСГ вновь повышаются и возрастают в 10 раз в пубертатный период. Терапия эстрогенами лишь частично способна снизить уровень гонадотропных гормонов (D).

В редких случаях у девочек с СШТ может наблюдаться сохранная овариальная функция. Спонтанный пубертат при СШТ в большинстве случаев не является полным и не приводит к нормальному и длительному функционированию яичников, однако известны случаи спонтанных и повторных беременностей и родов у женщин с СШТ. У таких больных уровень гонадотропных гормонов может быть нормальным или немного повышенным, однако климактерические изменения у таких пациенток наступают значительно раньше, чем у здоровых женщин.

Соматотропная функция

Истинной соматотропной недостаточности при СШТ нет. Снижение секреции ГР у девочек с СШТ в возрасте должного, но не наступившего пубертата обусловлено гипоэстрогенией и компенсируется при заместительной терапии низкими дозами эстрогенов (D).

У девочек с СШТ обнаружен сниженный уровень ИФР-1, который необходим для осуществления периферического эффекта гормона роста. Показано, что терапия низкими дозами эстрогенов увеличивает уровень ИФР-1 в крови здоровых девочек, тогда как высокие дозы эстрогенов, напротив, снижают уровень ИФР-1.

Тиреотропная функция

При СШТ чаще, чем в популяции, встречаются тиреоидит Хашимото, гипотиреоз, гипертиреоз. Антитела к тканям щитовидной железы находят у 60% детей с СШТ, однако клинические проявления заболевания встречаются гораздо реже (гипотиреоз в 4% случаев). При наличии изо-Х-хромосомы риск аутоимунного поражения щитовидной железы повышается (D).

Дифференциальная диагностика

Отдельные симптомы СШТ могут встречаться при множестве различных состояний и заболеваний, но оценка клинической картины в целом обычно помогает правильно установить диагноз.

Однако существует генетическое заболевание, симптомы которого сходны с СШТ. Это заболевание носит название синдрома Нунан по имени детского кардиолога, впервые его описавшей.

Синдром Нунан — заболевание, имеющее фенотипические черты СШТ и нормальный набор половых хромосом. Частота встречаемости синдрома достигает 1:8000 новорожденных детей обоего пола. Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования или встречается спорадически и обусловлено экспрессией патологического гена, локализованного на длинном плече 12-й хромосомы.

Низкорослость типична для данного заболевания, и конечный рост пациентов не достигает 3-й перцентили. Половая и репродуктивная функция у женщин страдает незначительно, хотя пубертат, как правило, задержан. У мальчиков часто имеется крипторхизм, гипоплазия тестикул. В пубертатном возрасте выявляется гипергонадотропный гипогонадизм. У большинства взрослых мужчин фертильность нарушена. Все пациенты с синдромом Нунан имеют выраженные симптомы дисэмбриогенеза. Типичны фасциальные аномалии: птоз, низкое расположение глазных яблок, антимонголоидный разрез глаз.

Возможны и другие тернероподобные изменения: аномалии грудины, укорочение шеи, крыловидные складки шеи. Наиболее серьезными проявлениями синдрома Нунан являются кардиоваскулярные нарушения, но в отличие от СШТ поражаются правые отделы сердца. Дифференциальная диагностика с СШТ основана на определении кариотипа.

Конечный рост мальчиков около 160,0-162,0 см, девочек — 150-152 см. У 50% пациентов отмечается задержка умственного развития. Секреция гормона роста не нарушена.

В табл. 4 приводятся основные дифференциально-диагностические признаки, отличающие СШТ от синдрома Нунан (D).

5. Медицинское обследование больных с СШТ

Клиническое разнообразие симптомов, характерных для СШТ требует интеграции врачей различных специальностей с целью максимального улучшения качества жизни больных.

Первичное обследование

На основании жалоб, данных анамнеза, типичной клинической симптоматики можно предположить наличие у данной больной СШТ. Однако диагноз можно считать установленным только по результатам кариотипирования (см. выше) (D).

Пациентам с впервые выявленным диагнозом проводится обследование, направленное на оценку степени выраженности аномалий, характерных для данного заболевания.

Антропометрия

Рост

Для каждого ребенка с СШТ после измерения роста создается индивидуальная кривая роста (используя специальные перцентильные кривые для больных СШТ). На данную кривую вносятся все имеющиеся показатели роста по годам с момента рождения.

Масса тела

Нужно обратить внимание на массу тела пациентки, в случае наличия избыточной массы тела назначить соответствующую диету.

Ультразвуковое обследование

Ультразвуковое обследование органов малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства позволяет выявить аномалии развития внутренних органов (почки, печень, селезенка), гипоплазию или аплазию яичников.

Рентгенологическое обследование

Определение костного возраста

У больных с СШТ разница между паспортным возрастом и костным не превышает 1-2 года.

Гормональное обследование

Оценка секреции СТГ

Гормональная диагностика дефицита ГР проводится только у тех больных с СШТ, рост которых оказывается ниже 5-перцентильной кривой для девочек с СШТ

Определение тиреоидных гормонов

Оценивается уровень ТТГ, св. Т4, так как у 10-30% пациенток с СШТ развивается гипотиреоз.

Определение ЛГ и ФСГ

ЛГ, ФСГ определяются в 13-14 лет перед началом заместительной эстрогенотерапии, чтобы исключить начало развития самостоятельного пубертата.

Контроль гликемии

В детском возрасте нарушение толерантности к глюкозе у больных с СШТ встречается нечасто. Контроль гликемии, СГТТ необходим у больных с ожирением, перед терапией гормоном роста, оксандролоном.

Исследование сердечно-сосудистой системы. До 60% пациенток с СШТ имеют патологию сердечно-сосудистой системы. В 30% случаев встречаются врожденные пороки сердца. Проводится измерение артериального давления на верхних и нижних конечностях, аускультация сердца, рентгенография грудной клетки, ЭКГ, ультразвуковое исследование сердца и сосудов, консультация кардиолога.

Консультация гинеколога у пациенток старше 13-14 лет перед началом эстрогенотерапии.

Консультация окулиста с определением остроты зрения: у пациенток с СШТ часто наблюдается птоз, эпикант и страбизм, а также нарушения зрения в виде амблиопии и гиперметропии.

Консультация отоларинголога с определением остроты слуха: 30-50% больных имеют нарушения слуха в виде прогрессирующей нейросенсорной или кондуктивной тугоухости.

Консультация ортодонта в 8-10 лет: маленькая нижняя челюсть и ретрогнатизм могут вести к неполному смыканию зубов и другим аномалиям зубного ряда.

Консультация психолога: при первом посещении психолог должен помочь пациентке и ее семье справиться с известием о наличии хромосомной аномалии и ее последствий. В дальнейшем консультация психолога необходима для предотвращения характерных для СШТ психологических проблем, связанных с низким ростом, особенностями внешности и задержкой полового развития.

Консультации врачей других специальностей (нефролога, ортопеда, логопеда, пластического хирурга и т.д.) в зависимости от выявленных заболеваний и пороков развития.

Проводятся также стандартные клинико-лабораторные исследования.

Генетическое консультирование девушек с СШТ и их родителей. Вероятность появления в семье второго ребенка с СШТ высока при наличии транслокации Х-хромосомы у одного из родителей, в остальных случаях она такая же, как в общей популяции.

Широкое развитие методов экстракорпорального оплодотворения позволяет женщине с СШТ вынашивать беременность и рожать (экстрокорпоральное оплодотворение удается произвести 50-60% женщинам с СШТ, обратившимся в специализированные центры). Для девочек, имеющих спонтанный, но кратковременный период овариальной активности возможна криоконсервация ооцитов с последующим их оплодотворением и внедрением в эндометрий пациентки, желающей иметь ребенка.

Вероятность рождения больного ребенка у женщины с СШТ выше, чем у здоровых женщин и зависит от конкретного варианта хромосомной аномалии у пациентки. Высока вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна, spina bifida, пороками сердца. В подобных случаях необходимо предварительное генетическое тестирование эмбриона (D).

6. Лечение

Основными задачами лечения больных с СШТ в детском и подростковом возрасте являются следующие:

— увеличение конечного роста;

— формирование вторичных половых признаков и установление регулярного менструального цикла;

— коррекция пороков развития, лечение сопутствующих заболеваний;

— профилактика остеопороза.

Лечение низкорослости при СШТ препаратами рекомбинантного ГР

Опыт применения рГР в международной практике за последние 15 лет позволяет считать этот вид терапии методом выбора для лечения низкорослости (НР) при СШТ. Рекомендуетcя: ежедневное подкожное введение в вечерние часы (20-22.00) в дозе 0,05 мг/кг/сут.

Терапию рГР прекращают, когда костный возраст пациентки становится равен 15 годам, а скорость роста падает до 2 см/год.

Конечная прибавка в росте, определяемая как разница между конечным ростом и прогнозируемым ростом до начала терапии, по данным разных авторов, составляет от 3,5 до 9 см, а индивидуальные показатели — от 4,7 до 21 см. При своевременно начатом лечении в адекватном режиме дозирования и введения препаратов ГР, использовании оптимизированной эстрогенотерапии удается достоверно увеличить конечный рост до достижения 5-го перцентиля популяции здоровых женщин. При проведении ростстимулирующей терапии необходим мониторинг у педиатра-эндокринолога каждые 6 месяцев (D).

Индукция пубертата

Целью эстрогензаместительной терапии является максимально полная имитация нормального полового развития. До начала эстрогенотерапии необходимо провести исследование уровня гонадотропных гормонов, чтобы убедиться в отсутствии возможного спонтанного пубертата. Высокие показатели гонадотропинов позволяют назначать заместительную терапию эстрогенами. При получении нормальных показателей ЛГ и ФСГ необходимо проводить ультразвуковое исследование матки и яичников. При этом необходимо учитывать дозозависимое (в низких дозах — стимулирующее, а в высоких — тормозящее) действие эстрогенов на созревание скелета. На данный момент представляется нецелесообразным откладывать индукцию пубертата, так как это негативно влияет на психосоциальное становление, а также на костную систему и другие аспекты здоровья пациенток. Установлено, что заместительная терапия эстрадиолом с 12 лет не оказывает негативного влияния на конечный рост пациенток при лечении рГР. Низкие дозы эстрогенов могут применяться с 12 лет. Кроме пероральных форм, могут быть использованы трансдермальные эстрогены, а также депо-формы как более физиологичная альтернатива. Начальная доза составляет 1/10 (0,2 мг) или 1/8 (0,25 мг) от взрослой дозы (2 мг) эстрадиола, с постепенным увеличением дозы в течение 2 лет (D).

Затем начинается прием доз, эквивалентных дозам у молодых женщин (2 мг эстрадиола в сут, 0,1мг трансдермального эстрадиола в сут или 2,5 мг/мес эстрадиола дипропионата для внутримышечного введения). Для нормального развития матки и молочных желез считается целесообразным подключение прогестерона не ранее чем через 2 года от начала эстрогенотерапии или до начала достижения менструаций. Синтетические оральные контрацептивы не рекомендованы, так как они содержат высокие дозы синтетических эстрогенов, а синтетические прогестины препятствуют нормальному развитию половых органов (D).

Коррекция внешних аномалий

Проводится только в случае значимого косметического дефекта (крыловидные складки шеи) или при нарушении функции органа (например, выраженный птоз). Нужно помнить о предрасположенности к образованию келоидных рубцов при СШТ. Некоторые девочки с СШТ склонны к развитию ожирения. Больные СШТ находятся в группе риска по развитию АГ и сахарного диабета, а ожирение делает развитие этих заболеваний более вероятным.

К тому же избыточная масса тела в сочетании с низким ростом и диспластичными чертами лица и фигуры может создавать дополнительные психологические трудности. Поэтому необходимо корректировать привычки питания и вести активный образ жизни. При необходимости у пациенток с СШТ проводится коррекция АД, углеводного обмена, тиреоидного статуса, лечение инфекций мочевыводящих путей, активное лечение средних отитов и др.

В профилактике остеопороза играет важную роль длительное лечение рГР и заместительная терапия половыми гормонами, что улучшает прогноз для плотности кости и возможного развития остеопении.

7. Ведение пациенток с СШТ в педиатрической практике

Схема наблюдения за пациенткой с синдромом Шерешевского-Тернера (D)

Наблюдение эндокринолога: 1 раз в 6 мес.

Антропометрия, внесение данных в индивидуальную карту роста, контроль массы тела: 1 раз в 6 мес.

Контроль скорости роста: 1 раз в 12 мес.

Определение костного возраста: 1 раз в 12 мес (на фоне терапии).

Ультразвуковое исследование брюшной полости, забрюшинного пространства: 1 раз в 3 года.

Ультразвуковое исследование малого таза: в 12 лет перед началом эстрогенотерапии.

Контроль артериального давления на руках и ногах: 1 раз в 6 месяцев при отсутствии повышения АД и при повышении АД проводится суточное мониторирование АД и ведение больного совместно с кардиологом.

Эхокардиография: повторить в подростковом возрасте, при наличии изменений совместное ведение с кардиологами.

Контроль сахара крови: 1 ра

Возможности реализации репродуктивной функциипри синдроме Шерешевского—Тернера

Возможности реализации репродуктивной функциипри синдроме Шерешевского—Тернера

Боярский К.Ю.

Клиника ГЕНЕЗИС, Санкт-Петербург

Гоготадзе И.Н.

Санкт-Петербургское ГБУЗ «Городской консультативно-диагностический центр для детей «Ювента» (репродуктивное здоровье)», Санкт-Петербург, Россия;
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Возможности реализации репродуктивной функциипри синдроме Шерешевского—Тернера

Журнал:

Проблемы репродукции. 2020;26(2): 34‑40

DOI

10.17116/repro20202602134

Как цитировать

Боярский К.Ю., Гоготадзе И.Н.
Возможности реализации репродуктивной функциипри синдроме Шерешевского—Тернера. Проблемы репродукции.
2020;26(2):34‑40.

Boiarskiĭ KIu, Gogotadze IN. Possibilities of reproductive function realization in Turner syndrome. Russian Journal of Human Reproduction. 2020;26(2):34‑40. (In Russ.).

https://doi.org/10.17116/repro20202602134

Авторы:

Боярский К.Ю.

Клиника ГЕНЕЗИС, Санкт-Петербург

Все авторы (2)

Читать метаданные

Синдром Шерешевского—Тернера представляет собой наиболее частую причину нарушения половой дифференцировки у женщин. Одной из основных проблем у этих пациенток является тяжелое нарушение функции яичников, приводящее к бесплодию. В обзоре рассматриваются возможности сохранения репродуктивной функции у пациенток с этим синдромом.

Ключевые слова:

синдром Шерешевского—Тернера

репродуктивная функция

сохранение репродуктивной функции

Авторы:

Боярский К.Ю.

Клиника ГЕНЕЗИС, Санкт-Петербург

Гоготадзе И.Н.

Санкт-Петербургское ГБУЗ «Городской консультативно-диагностический центр для детей «Ювента» (репродуктивное здоровье)», Санкт-Петербург, Россия;
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Список литературы:

1. Hook EB, Warburton D. Turner syndrome revisited: review of new data supports the hypothesis that all viable 45, X cases are cryptic mosaics with a rescue cell line, implying an origin by mitotic loss. 2014;133(4):417-424. 
2. Bianchi DW. Turner syndrome: New insights from prenatal genomics and transcriptomics. 2019;181(1):29-33. 
3. Sybert VP, McCauley E.  Turner’s syndrome. 2004;351(12):1227-1238.
4. Michala L, Goswami D, Creighton SM, Conway GS. Swyer syndrome: presentation and outcomes. 2008;115(6):737-741. 
5. Al Alwan I, Khadora M, Amir I, Nasrat G, Omair A, Brown L, Al Dubayee M, Badri M. Turner Syndrome Genotype and phenotype and their effect on presenting features and timing of Diagnosis. 2014;8(2):195-202.
6. Conway GS. The impact and management of Turner’s syndrome in adult life. 2002;16(2):243-261. 
7. Kaneko N, Kawagoe S, Hiroi M. Turner’s syndrome — review of the literature with reference to a successful pregnancy outcome. 1990;29(2):81-87. 
8. Hadnott TN, Gould HN, Gharib AM, Bondy CA. Outcomes of spontaneous and assisted pregnancies in Turner syndrome: the US National Institutes of Health experience. 2011; 95(7):2251-2256.
9. Matura LA, Ho VB, Rosing DR, Bondy CA. Aortic dilatation and dissection in Turner syndrome. 2007;116(15):1663-1670.
10. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Increased maternal cardiovascular mortality associated with pregnancy in women with Turner syndrome. 2005;83(4):1074-1075.
11. Волеводз Н.Н. Федеральные клинические рекомендации «Cиндром Шерешевского—Тернера (СШТ): клиника, диагностика, лечение». 2014;60(4):65-76.
12. Соколова Т.А., Шупта Г.Г., Корф М.П. Фертильность у женщин с синдромом Шерешевского—Тернера. 2000;(2):26-29.
13. Воробьева Т.В., Торганова И.Г. Беременность и роды при синдроме Шерешевского-Тернера. 2007; 53(3):41-42.
14. Вяткина С.В., Кузнецова Т.В. Современные представления о синдроме Шерешевского—Тернера. 2007;56(1):56-53.
15. Oktay K, Bedoschi G, Berkowitz K, Bronson R, Kashani B, McGovern P, Pal L, Quinn G, Rubin K. Fertility preservation in women with Turner syndrome: a comprehensive review and practical guidelines. 2016; 29(5):409-416. 
16. McLaughlin M, Albertini DF, Wallace WHB, Anderson RA, Telfer EE. Metaphase II oocytes from human unilaminar follicles grown in a multi-step culture system. 2018;24(30):135-142. 
17. Söderström-Anttila V, Pinborg A, Karnis MF, Reindollar RH, Paulson RJ. Should women with Turner syndrome be allowed to carry their own pregnancies? 2019;112(2):220-225. 
18. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Increased maternal cardiovascular mortality associated with pregnancy in women with Turner syndrome. 2012;97(2):282-284. 
19. Andre H, Pimentel C, Veau S, Domin-Bernhard M, Letur-Konirsch H, Priou G, Eustache F, Vorilhon S, Delepine-Panisset B, Fauque P, Scheffler F, Benhaim A, Blagosklonov O, Koscinski I, Ravel C. Pregnancies and obstetrical prognosis after oocyte donation in Turner Syndrome: A multicentric study. 2019;238:73-77. 
20. Talaulikar VS, Conway GS, Pimblett A, Davies MC. Outcome of ovarian stimulation for oocyte cryopreservation in women with Turner syndrome. 2019;111(3):505-509. 
21. Borgström B, Hreinsson J, Rasmussen C, Sheikhi M, Fried G, Keros V, Fridström M, Hovatta O. Fertility preservation in girls with Turner syndrome prognostic signs of the presence of ovarian follicles. 2009; 94(1):74-80. 
22. Mamsen LS, Charkiewicz K, Anderson RA, Telfer EE, McLaughlin M, Kelsey TW, Kristensen SG, Gook DA, Ernst E, Andersen CY. Characterization of follicles in girls and young women with Turner syndrome who underwent ovarian tissue cryopreservation. 2019;111(6):1217-1225.
23. Peek R, Schleedoorn M, Smeets D, van de Zande G, Groenman F, Braat D, van der Velden J, Fleischer K. Ovarian follicles of young patients with Turner’s syndrome contain normal oocytes but monosomic 45, X granulosa cells. 2019;34(9):1686-1696.
24. Yaron Y, Ochshorn Y, Amit A, Yovel I, Kogosowki A, Lessing JB. Patients with Turner’s syndrome may have an inherent endometrial abnormality affecting receptivity in oocyte donation. 1996;65(6):1249-1252.

Закрыть метаданные

Наиболее частой причиной нарушения половой дифференцировки является синдром Шерешевского—Тернера (СШТ). Этот синдром характеризуется полным или частичным отсутствием Х хромосомы при женском фенотипе. Распространенность этого заболевания составляет 1 случай на 2000—2500 новорожденных девочек.

Существует мнение, что полное отсутствие 2-й хромосомы в 23-й паре (кариотип 45,Х) приводит к остановке в развитии беременности. Это означает, что все дети, родившиеся с СШТ, являются в той или иной степени мозаиками [1]. При изучении кариотипа преимплантационных эмбрионов и эмбрионов беременностей, остановившихся в развитии в I триместре, кариотип 45,Х встречается с частотой от 1 до 1,5%, и 99% таких беременностей останавливаются в развитии.

Возможна пренатальная диагностика СШТ. Существует метод исследования внеклеточной циркулирующей в крови беременной женщины ДНК (NIPT, non-invasive prenatal testing, НПТ, неинвазивное пренатальное тестирование). Однако прогностическое значение этого теста остается низким, не более 26%. Это связано с присутствием в крови и материнской, и плацентарной ДНК, а также большим числом случаев мозаицизма и существованием механизма потери с возрастом одной из Х хромосом [2]. Обычно пренатальная диагностика основывается на обнаружении эдемы плода при ультразвуковом исследовании, аномальных уровней хорионического гонадотропина человека, неконъюгированного эстриола и альфа-фетопротеина при скрининге материнской сыворотки (тройной скрининг) или на основании результатов кариотипирования плода, выполненного с учетом возраста матери. При пренатальной диагностике плода с кариотипом 45,Х он обычно подтверждается при родах. Для сравнения, примерно 90% плодов, у которых случайно во время скрининга установлен мозаицизм 45,X/46,XX или 45,X/46,XY, будут иметь при рождении нормальный фенотип, женский или мужской. Ребенок, у которого 45,X/46,XX или 45,X/46,XY мозаицизм установлен после рождения, из-за фенотипических признаков, наводящих на мысль о СШТ, имеет прогноз, аналогичный прогнозу для детей с 45,X [3]. Примерно у 20—30% девочек с СШТ диагноз после рождения устанавливают в связи с отеками верхних и нижних конечностей и шеи, что является остаточным эффектом кистозных гигром . СШТ следует заподозрить у любой новорожденной девочки с отеками, с гипоплазией левых отделов сердца или с коарктацией аорты, так как частота этой патологии увеличена среди детей с СШТ. Примерно у 30% девочек с этим синдромом диагноз устанавливается в детском возрасте в ходе выяснения причин низкорослости. СШТ является наиболее распространенной причиной невысокого роста у девушек, за исключением семейной низкорослости и конституциональной задержки роста. Диагноз следует исключить у любой девочки-подростка невысокого роста с первичной или вторичной аменореей. В представлены наиболее частые варианты кариотипа у пациенток с СШТ. Классические признаки СШТ представлены в . При наличии в кариотипе хромосомы Y необходимо принимать решение об удалении гонад из-за высокой вероятности развития гонадобластомы [4].

Следует отметить, что варианты кариотипа сильно влияют на фенотип женщин с этим синдромом. Так, согласно результатам проведенных исследований, у пациенток с кариотипом 45,Х средний рост составляет 147 см, при этом у 61% выявлена патология сердечно-сосудистой системы, у 46% — аномалии почек, у 36% — эдема и только у 10% девочек отмечено начало первой менструации. В то же время у пациенток с мозаицизмом 45,Х/46ХХ средний рост составил 150 см, патология сердечно-сосудистой системы выявлена у 40%, аномалии почек — у 39%, эдема — у 15%, начало первой менструации наблюдалось у 40% девочек. Кроме того, при СШТ, обусловленном делециями длинного или короткого плеча Х хромосомы, рост пациенток составляет уже 153—163 см, патология сердечно-сосудистой системы у этих пациенток не наблюдалась, патология почек обнаружена у 22%, эдема — у 17%, а начало первой менструации отмечено у 71—86% пациенток [3]. От генетического варианта СШТ зависит также возраст, при котором установлен диагноз. При кариотипе 45,Х в 56% случаев диагноз установлен в возрасте до 11 месяцев, тогда как заболевание в этом возрасте выявлено только у 22% у пациенток с другими вариантами кариотипа [5]. До 20% пациенток с СШТ имеют спонтанный менструальный цикл, однако у большинства пациенток уже через несколько лет развивается преждевременное истощение яичников [6].

Гормонозаместительная терапия у пациенток с СШТ, принимающих гормон роста по поводу низкорослости, должна начинаться в 12 лет, у пациенток, не принимавших этот гормон, — в 14 лет. Стартовые дозы обычно составляют 0,3 мг конъюгированного эстрогена или 2—5 мкг этинилэстрадиола или 0,1—0,25 мг эстрадиола валерата. Через полгода необходимо оценить развитие молочных желез и при необходимости увеличить дозу эстрогенов. После года монотерапии эстрогенами с постепенно увеличивающимися дозами можно переходить на комбинацию эстрогенов с гестагенами, что вызывает начало менструаций. К 15—17 годам обычно назначается гормонозаместительная терапия с применением лекарственных препаратов в дозах для взрослых, также можно применять циклические низкодозные комбинированные пероральные контрацептивы. Данная терапия может быть применена пожизненно или до наступления естественной менопаузы [3].

Спонтанная беременность у пациенток с СШТ встречаются редко и часто ассоциирована с самопроизвольными патологическими прерываниями беременности, мертворождениями и врожденными дефектами развития плода [7]. Только 50% женщин с СШТ живут половой жизнью, и, согласно данным Национального института здоровья США, только 12% таких женщин воспитывают детей. У 9% женщин дети усыновлены, 1,4% родили ребенка в результате самостоятельной беременности, 0,4% — в результате процедуры экстракорпорального оплодотворения с собственными ооцитами и 1,4% — в результате использования донорских ооцитов [8].

Часто у женщин с СШТ выявляется патология сердечно-сосудистой системы, которая включает в себя коарктацию аорты, удлинение дуги аорты, расширение аорты, двустворчатый клапан аорты. Такая патология служит причиной смерти и меньшей, чем в популяции, средней продолжительности жизни женщин с СШТ, а также может быть причиной осложнений беременности и материнской смертности [9]. Американское общество репродуктивной медицины (АОРМ) предложило следующий порядок обследования сердечно-сосудистой системы у пациенток с СШТ. Консультация кардиолога и скрининг, включающий рентгеновское исследование органов грудной клетки и электрокардиографию (ЭКГ), должны проводиться на момент установления диагноза СШТ.

Необходимо выполнять ежегодное исследование функции сердца, в том числе, контроль уровня артериального давления. Если при первичном осмотре аномалий не выявлено, то рекомендован повторяющийся скрининг, включающий рентгеновское исследование органов грудной клетки и ЭКГ каждые 3—5 лет. Если ультразвуковое исследование показало наличие патологии или когда восходящий отдел аорты не визуализируется, то рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии сердца. Консультация кардиолога требуется при обнаружении любой аномалии сердечно-сосудистой системы [10].

В рекомендациях АОРМ подчеркивается, что при ведении беременности у пациенток с СШТ необходимо специальное наблюдение, которое должно включать в себя последовательное лечение гипертензии, периодическое проведение ЭКГ и консультации кардиолога. Женщины в стабильном состоянии с диаметром корня аорты менее 4 см могут рожать самостоятельно под эпидуральной анестезией. Женщин с исходным или прогрессирующим расширением корня аорты родоразрешают путем кесарева сечения до начала родовой деятельности под эпидуральной анестезией [10].

В федеральных клинических рекомендациях «Cиндром Шерешевского—Тернера (СШТ): клиника, диагностика, лечение» указывается, что методы экстракорпорального оплодотворения позволяют женщинам с этим синдромом вынашивать и рожать детей. С учетом высокой вероятности врожденных пороков развития и генетических синдромов рекомендуется генетическое исследование эмбриона перед переносом в полость матки [11]. В отечественной литературе имеются также сообщения об удачных случаях как спонтанных беременностей у пациенток с СШТ [12], так и беременностей, наступивших в результате применения программы донорства ооцитов [12, 14].

Специалисты по сохранению репродуктивной функции предложили следующий алгоритм сохранения и реализации репродуктивной функции у пациенток с СШТ . Согласно ему, при первичной консультации по реализации репродуктивной функции у конкретной пациентки с СШТ необходимо комплексно оценить показатели овариального резерва, которые могут включать в себя подсчет числа антральных фолликулов, уровень фолликулостимулирующего гормона, эстрадиола и ингибина В. Однако ведущую роль в определении тактики играет уровень антимюллерова гормона (АМГ). У девочек в препубертатном периоде и при уровне АМГ более 2 нг/мл возможна выжидательная тактика, однако при падении уровня ниже этого показателя может быть рекомендована криоконсервация ткани яичника. В постпубертатном периоде тактика также зависит от показателей овариального резерва. При сохраненном овариальном резерве могут быть применены методы замораживания ооцитов, криоконсервация ткани яичников и у взрослых замужних женщин — криоконсервация эмбрионов [15].

ЧАФ — число антральных фолликулов; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; Е2 — эстрадиол; АМГ — антимюллеров гормон.

Предложенный подход следует прокомментировать. К сожалению, не более чем у 20% пациенток с СШТ удается обнаружить хотя бы остаточные признаки функции яичников, и у большинства таких молодых женщин к взрослому состоянию развивается преждевременное истощение яичников. С другой стороны, криоконсервация яичников у таких пациенток осложняется малым количеством фолликулов в полученной ткани, а также высоким уровнем атретических фолликулов. В доступной литературе не удалось обнаружить случаев успешной ретрансплантации ткани яичника у пациенток с СШТ. Успехи по культивированию фолликулов до зрелой стадии имеются, однако получить качественные зрелые ооциты до настоящего времени не удалось [16]. Спонтанные беременности относительно редки, а для овариальной стимуляции необходимы достаточные показатели овариального резерва, что редко встречается у пациенток с СШТ. Таким образом, методом выбора для реализации репродуктивной функции у этих пациенток является программа донорства ооцитов.

В августовском номере журнала Fertility and Sterility за 2019 г. развернулась дискуссия под названием «Можно ли женщинам с синдромом Тернера вынашивать беременность?». За такую возможность выступили специалисты из скандинавских стран — Финляндии и Дании, против — специалисты из США [17]. В качестве аргументов «за» представлен опыт скандинавских специалистов по применению программы донорства ооцитов, который включает в себя 122 родов у 106 женщин с СШТ, в результате чего родился 131 ребенок. Случаев материнской смертности не зарегистрировано. У 44% этих женщин выявлен кариотип 45,Х. Гипертензия во время беременности у пациенток с СШТ наблюдалась с частотой 35—67%, тогда как у женщин без этого синдрома — в 13—39%. Средний вес родившихся детей составил 3150 г, преждевременные роды наблюдались в 8%, 8,8% детей родились с низкой массой тела, перинатальная смертность составила 2,3%. Рекомендовано тщательное обследование пациенток с СШТ перед планированием беременности. Оно должно включать в себя эхокардиографию и магнитно-резонансную томографию сердца. При индексе диаметра восходящего отдела аорты более 2,5 см/м и при индексе диаметра восходящего отдела аорты от 2 до 2,5 см/м в сочетании с другой патологией сердечно-сосудистой системы беременность противопоказана. Рекомендован перенос только одного эмбриона. В период беременности необходимо консультирование кардиолога и, при необходимости, проведение неоднократной эхокардиографии. Артериальное давление у беременных необходимо поддерживать на уровне до 135/85 мм рт.ст. В качестве аргументов «против» представлены данные исследователей из США, по которым материнская смертность у пациенток с СШТ составляет 2% при общенациональном уровне 0,02%. До 50% пациенток с СШТ имеют сердечно-сосудистую патологию, обычно левых отделов сердца. Частой причиной смерти у пациенток с СШТ является расслоение и разрыв аорты. Расслоение аорты возможно даже при незначительной дилатации. Наблюдается так называемый кистозный некроз стенки аорты, описанный при синдроме Марфана. Отмечается роль гена , расположенного на коротком плече Х хромосомы, который отвечает за развитие двустворчатого клапана аорты и другую патологию сердечно-сосудистой системы. В рекомендациях АОРМ имеется указание о том, что наличие СШТ является относительным противопоказанием к применению программы донорства ооцитов. Пациенткам с СШТ рекомендуются усыновление и программа суррогатного материнства [18].

Недавно опубликовано исследование французских ученых о результатах применения программы донорства ооцитов: 73 пациенткам с СШТ проведен 151 перенос эмбрионов. У 38% пациенток наблюдался кариотип 45,Х, у остальных — другие генетические варианты. Получено 39 беременностей, 23 из которых завершились родами с рождением живых детей; 11 — самопроизвольным патологическим прерыванием беременности, в 1 случае зарегистрирована эктопическая беременность. Отмечен 1 случай материнской смертности у пациентки с эпилептическим статусом, и 3 беременности прерваны по медицинским показаниям: у одной пациентки по причине выраженной преэклампсии, у одного плода обнаружена обширная гигрома, и еще одна беременность прервана по причине обнаружения синдрома OIES (сочетание грыжи пупочного канатика, экстрофии мочевого пузыря, атрезии заднего прохода и аномалии копчика) [19].

Опубликованы результаты овариальной стимуляции с целью сохранения репродуктивной функции у 7 пациенток с СШТ. У одной пациентки наблюдался кариотип 45,Х, у остальных — различные варианты мозаицизма. Возраст пациенток от 18 до 26 лет. Уровень АМГ колебался от 0,4 до 3 нг/мл. В результате стимуляции получено от 4 до 13 ооцитов, у всех пациенток заморожены зрелые яйцеклетки [20].

Попытки сохранить ткань яичника с помощью криоконсервации проводятся на протяжении последних 20 лет. Так, в большом исследовании, проведенном в Швеции, показано, что технически биопсия яичников возможна у 47 из 57 девочек с СШТ в возрасте от 8 до 19 лет. У 15 из 57 исследуемых фолликулы выявлены при гистологическом исследовании. Обнаружены фолликулы в ткани яичников у 6 из 7 девочек с мозаицизмом, у 6 из 22 — со структурными хромосомными перестройками, у 3 из 28 — с кариотипом 45,Х в ткани яичников. У 8 из 13 девочек с фолликулами отмечено начало первой менструации, и у 11 из 19 со спонтанным пубертатом также в ткани яичников определялись фолликулы. Чаще всего фолликулы обнаруживались у девочек 12—16 лет. Нормальные уровни фолликулостимулирующего гормона, АМГ и выраженная стадия пубертатного периода ассоциированы с обнаружением фолликулов [21]. При исследовании фолликулов у пациенток с СШТ наблюдается более высокая частота апоптоза и нарушений экспрессии генов блестящей оболочки, а также более низкий уровень эстрадиола и тестостерона и более высокий уровень АМГ, чем у пациенток без этого синдрома [22]. В голландском исследовании изучен кариотип ооцитов и клеток гранулезы у 10 пациенток с СШТ. У 5 пациенток с кариотипом 45,Х фолликулы, годные для исследования, получить не удалось, в то время как у остальных 5 пациенток фолликулы получены. Установлено, что все изученные ооциты содержали нормальное число хромосом Х, в то время как многие клетки гранулезы оказались анеуплоидными по этой хромосоме, и наблюдались как мозаичные фолликулы (45,Х/46,ХХ), так и варианты 45,Х и 46,ХХ [23].

Опубликовано сообщение о снижении рецептивности эндометрия у пациенток с СШТ в рамках программы донации ооцитов. Изучены 3 группы пациенток. После переноса эмбрионов роды наступили у 19 (27,5%) из 69 пациенток с преждевременным истощением яичников и с нормальным кариотипом, у 22 (9,1%) женщин с кариотипом 45,Х-2, у 7 (19,4%) из 36 пациенток с СШТ и другими генетическими вариантами. Авторы объяснили низкую частоту родов у пациенток с кариотипом 45,Х более низкой частотой имплантации и высокой частотой самопроизвольного патологического прерывания беременности [24].

В качестве вывода следует отметить, что синдром Шерешевского—Тернера является наиболее частой причиной нарушения половой дифференцировки. Клиническая картина обычно зависит от варианта кариотипа. Более чем у 50% больных с таким заболеванием выявляется различная патология сердечно-сосудистой системы, которая определяет высокий уровень смертности этих пациенток. Со стороны репродуктивной функции обычно наблюдаются первичная аменорея и преждевременное истощение яичников. Случаи спонтанной беременности и родов относительно редки, при сохранении репродуктивной функции можно выполнять заморозку ооцитов и эмбрионов. Заморозка ткани яичников в настоящее время должна рассматриваться как экспериментальная процедура. Методом выбора для реализации репродуктивной функции является применение донорства ооцитов, однако планирование беременности должно сопровождаться обязательным обследованием у кардиолога и других специалистов. Согласно данным ряда исследований, материнская смертность при беременности у пациенток с синдромом Шерешевского—Тернера может достигать 2%. Беременность часто сопровождается повышенным уровнем артериального давления. Необходимо избегать многоплодной беременности, с этой целью рекомендуется перенос одного эмбриона.

Беременность и роды при синдроме Шерешевского-Тернера | Воробьева

Аннотация

В последние годы благодаря внедрению в клиническую практику метода экстракорпорального оплодотворения возможность рождения детей при синдроме Шеришевского-Тернера значительно возросла. Ввиду выраженного врожденного гипогонадизма беременность, а тем более роды, у этих больных могут быть только на фоне правильной и своевременной заместительной гормональной терапии, которая создает условия для созревания искусственно созданной оплодотворенной яйцеклетки, имплантированной в матку. Ведение таких больных до родов требует детального подбора адекватной терапии, что и приводит к вынашиванию беременности и даже дает возможность кормить ребенка грудью. Приводим историю болезни одной нашей пациентки.

Синдром Шерешевского—Тернера (СШТ) — хромосомное заболевание, причиной которого являются мейотические и соматические мутации. В 1938 г. Тернер описал пациенток с женским фенотипом и характерной триадой симптомов: инфантилизм, короткая шея, вальгусные локтевые суставы. Н. А. Шерешевский указал на этот симптомо- комплекс еще в 1925 г.

Разнообразие клинической симптоматики СШТ во многом определяется кариотипом: большинство больных являются носителями кариотипа 45, ХО или мозаицизма — 45, ХО/46, XX. При этом нормальный уровень полового хроматина не исключает хромосомного мозаицизма. Некоторые хрома- тиннегативные лица могут быть мозаиками 45, ХО/ 46, ХУ и 45, ХО/46, XX. Чистая 45, Х-моносомия встречается только у 50—60% больных с СШТ, в 13% обнаруживается кариотип 45, ХО/46, XX.

Для больных с СШТ характерен женский фенотип, низкий рост. Евнухоидные пропорции тела наблюдаются редко. Молочные железы не развиваются, выявляется ряд соматических дефектов, таких как короткая шея с характерными крыловидными складками, высокое небо, низкое расположение линии волос на шее, птоз.

Окостенение задерживается на 2—3 года, отмечается остеопороз. Могут выявляться нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: дефект межжелудочковой перегородки, стеноз аорты и другие врожденные пороки сердца и сосудов.

В раннем возрасте у многих больных отмечается задержка статического и речевого развития, что свидетельствует о патологии нервной системы на эмбриональных стадиях формирования организма.

Наружные половые органы женские, лобковое и аксиллярное оволосение выглядит скудным, но развивается к 12—13 годам. Матка и влагалище формируются правильно. Яичники могут быть представлены в виде фиброзных тяжей или определяться как овальные образования. Содержание гонадотропинов в крови может быть нормальным или повышенным. Известно, что 95—98% женщин с СШТ являются бесплодными и не способны к самостоятельному зачатию и вынашиванию беременности без врачебной помощи.

По данным литературы, около 5—6% девочек с СШТ имеют спонтанное развитие вторичных половых признаков, а 2—3% из них в дальнейшем могут беременеть [4]. Однако развитие спонтанного пубертата, как правило, не приводит к нормальному и длительному функционированию яичников. Имеются сведения и о том, что спонтанная овуляция возможна у этих больных и после отмены проводимой им гормональной заместительной терапии [7].

Бесплодие чаще отмечается у больных с кариотипом 45, ХО. Однако и в этих случаях не исключено деторождение. Примерно у 40% пациентов с СШТ рождаются здоровые дети [7]. При естественной беременности у больных с СШТ отмечен высокий риск выкидышей и рождения детей с врожденными уродствами [6]. Несомненно, это во многом зависит от состояния внутренних половых органов и правильно выбранного метода лечения.

В последние годы благодаря внедрению в клиническую практику метода экстракорпорального оплодотворения возможность рождения детей при СШТ значительно возросла. Ввиду выраженного врожденного гипогонадизма беременность, а тем более роды, у этих больных могут быть только на фоне правильной и своевременной заместительной гормональной терапии, которая создает условия для созревания искусственно созданной оплодотворенной яйцеклетки, имплантированной в матку. Ведение таких больных до родов требует детального подбора адекватной терапии, что и приводит к вынашиванию беременности и даже дает возможность кормить ребенка грудью.

Больная С-ва, 35 лет, обратилась в эндокринологический диспансер Москвы в связи с желанием родить второго ребенка.

Впервые диагноз СШТ был ей поставлен в 12-летнем возрасте. Кариотип 45, ХО. Отставала в росте от сверстников (рост 144 см). Клиническая симптоматика: короткая шея с низким ростом волос, высокое «готическое» нёбо, множественные пигментные невусы, витилиго, широко расставленные соски молочных желез. При обследовании выявлена первичная недостаточность гонад. С 14 лет велась заместительная гормональная терапия: этинилэстрадиол (микрофоллин) 0,05 мг (1/4 таблетки 1 раз в день в течение года), затем этинилэстрадиол 1/4 таблетки 1 раз в день, туринал 0,005 г (1/2 таблетки 1 раз в день) в цикловом режиме, что привело к развитию нормального женского фенотипа: начали развиваться молочные железы, появились оволосение на лобке и менструации. С 22 лет женщина стала получать заместительную терапию синтетическими прогестинами — антеовином. В 29 лет переведена на заместительную терапию фемостоном 2/10 в циклическом режиме. На фоне проводимой терапии отмечалось увеличение размеров матки до необходимых для возможного вынашивания беременности. В ММА им. И. М. Сеченова, на кафедре акушерства и гинекологии, в отделении экстракорпорального оплодотворения, по желанию пациентки был применен этот метод (программа донорской яйцеклетки), в результате чего состоялась маточная беременность. В качестве заместительной терапии использовали прогинову, ут- рожестан, прогестерон.

Беременность протекала без осложнений и закончилась своевременными родами (кесарево сечение). Родилась здоровая девочка массой 2500 г, длиной 45 см с оценкой по шкале Апгар 8—9 баллов. Послеродовой период протекал без осложнений. Грудное вскармливание — 1 год 9 мес по желанию больной.

При обследовании в 2005 г. на МРТ головного мозга выявлены признаки микроаденомы гипофиза, киста аденогипофиза. При гормональном обследовании отклонений от нормы не выявлено. Нельзя исключить, что длительное кормление грудью отразилось на функции гипофиза и привело к гиперплазии отдельных клеток.

После родов проведено обследование органов малого таза: матка размером 47 х 30 * 55 мм, однородной структуры, эндометрий — 5 мм (6-й день цикла), однородный, соответствует 1-й фазе цикла. Яичники — 20 х 15 и 2 х 16 мм, фолликулы не визуализируются.

После окончания лактации и по настоящее время больная получает заместительную терапию: фемостон 2/10. Клинических данных нарушения функции гипофиза не выявлено.

Девочка растет и развивается нормально, возраст 3 года. Пациентка изъявляет желание провести повторное искусственное оплодотворение.

В настоящее время подбор лекарственных препаратов для лечения больных с СШТ проводится с учетом возраста больных [1]. Так, в допубертатном периоде, начиная с 2—5 лет, рекомендуется лечение гормоном роста. После 8 лет добавляется ок- сандролон. С 15 лет используются эстрогены. В дальнейшем применяются эстроген-прогестероновые препараты, что позволяет добиться имитации функции нормальных яичников. Проведение гормональной заместительной терапии больным с СШТ, помимо развития вторичных половых признаков, улучшает минерализацию костной ткани, психологический статус и подготавливает женщину к материнству [5].

При правильном ведении больных с СШТ с раннего детства и при достижении эффекта от заместительной гормональной терапии стало возможным использовать экстракорпоральное оплодотворение для рождения у них ребенка. Показано, что процент хороших исходов у больных с СШТ сходен с результатами проведения этого метода лечения при другой патологии и составляет 24—47% [2]. Отмечено, что у больных с СШТ при проведении экстракорпорального оплодотворения в процессе беременности могут возникнуть нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, повышение артериального давления. Ввиду этого и других причин необходимо проводить подсадку 1 или 2 яйцеклеток, чтобы избежать многоплодной беременности и кардиоваскулярных осложнений [3].

Таким образом, больные с СШТ должны наблюдаться и лечиться с раннего возраста. На каждом жизненном этапе необходима адекватная терапия.

Рождение ребенка у наблюдаемой нами больной стало возможным только благодаря ранней диагностике заболевания и своевременному назначению гормональной терапии, что привело к развитию нормального фенотипа, позволило сохранить имплантированную яйцеклетку, способствовало нормальному течению беременности и появлению на свет здорового ребенка, а также кормлению его грудью в течение почти 2 лет.

1. Натаров В В, Цариковская Н. Г., Ткач Ф. С. и др. // Пробл. эндокринол. — 1985. — Т. 31, № 4. — С. 13-16.

2. Хмельницкий О. К. // Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. — СПб., 2002. — С. 54-85.

3. Falk S. A., Birken E. A., Ronquillo A. H. // Otolaryngol. Head Neck Surg. — 1985. — Vol. 93, N 1. — P. 86-91.

4. Takasu N., Yamada Т., Sato A. A. et al. // Clin. Endocrinol. — 1990. — Vol. 33, N 6. — P. 687-698.

5. Wiesli P., Knienm M., Knierim C., Schmid С. // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. — 2000. — Vol. 89, N 40. — P. 1612-1615.

6. Дедов И. И., Петеркова В. А., Волеводз И.Н., Семичева Т. В. Синдром Шерешевского-Тернера (патогенез, клиника, диагностика, лечение): Метод, рекомендации. — М., 2002.

7. Аbir R., Fisch В. et al. // Hum. Reprod. Update. — 2001. — Vol. 7, N 6. — P. 603-610.

8. Fondila Т., Soderstrom-Anttla V. et al. // Hum. Reprod. Update. — 1999. — Vol. 14, N 2. — P. 532-535.

9. Hovalta O. // Ann. Med. — 1999. — Vol. 31, N 2. — P. 106-110.

10. Kanaka-Cantenbem С. // Pediatr. Endocrinol. Rev. — 2006. — Vol. 3. — Suppl. 1. — P. 214-218.

11. Schwack M., Schindler A. E. // Zbl. Gynakol. — 2000. — Bd 122, N 2. — P. 103-105.

12. Zielinkl A, Sirko G. // Gynekol. Pol. — 2003. — Vol. 74, N 10. — P. 1367-1369.

Проблемы долгосрочного лечения больных синдромом Шерешевского–Тернера | #03/10

Синдром Шерешевского–Тернера (СШТ) — генетически детерминированное заболевание, развивающееся в результате качественного либо количественного нарушения одной половой Х-хромосомы. По данным разных авторов частота встречаемости заболевания колеблется от 1:2000 до 1:2500 новорожденных девочек. Классическое описание СШТ было сделано американским врачом Генри Тернером в 1938 году. Однако еще раньше, 12 ноября 1925 года, профессор Н. А. Шерешевский представил клинические данные женщины 25 лет: низкий рост (132 см), выраженный половой инфантилизм — первичная аменорея, отсутствие вторичных половых признаков, недоразвитие внутренних гениталий.

Основными задачами лечения больных с СШТ в детском и подростковом возрасте являются увеличение конечного роста, формирование вторичных половых признаков с установлением регулярного менструального цикла, коррекция пороков развития и профилактика остеопороза. Своевременно начатая и адекватно проводимая терапия обеспечивает в последующем женщинам с СШТ полноценную активную жизнь. Однако многообразие клинических проявлений заболевания, неоднородность патофизиологических механизмов их развития создают проблемы в достижении оптимальных результатов лечения.

Наряду с низкорослостью и гипергонадотропным гипогонадизмом у больных с СШТ часто наблюдаются пороки развития внутренних органов, обусловленные хромосомными аберрациями. По мнению некоторых авторов, хромосомные аномалии, характерные для СШТ, могут иметь до 3% всех эмбрионов женского пола, однако вследствие спонтанных абортов лишь 1% плодов сохраняется до конца беременности. Таким образом, СШТ ответственен за 7–10% всех самопроизвольных прерываний беременности [1].

Гипогонадизм встречается почти у 98% больных СШТ. Редко диагностируют сохранную функцию яичников, проявляющуюся, как правило, увеличением молочных желез. Для первичной овариальной недостаточности, развивающейся в результате дисгенезии гонад, характерно значительное увеличение уровня гонадотропных гормонов в результате отсутствия отрицательного подавляющего влияния половых гормонов на гипоталамо-гипофизарную систему. У девочек с СШТ уже в первые недели жизни определяется повышение уровня гонадотропных гормонов, преимущественно фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Такое повышение сохраняется до двухлетнего возраста. В возрасте от 2 до 6 лет происходит снижение уровня гонадотропных гормонов в результате активации универсального центрального механизма, подавляющего секрецию гонадотропин-релизинг-гормона (ЛГ-РГ) независимо от уровня половых гормонов. В возрасте 5–6 лет начинают вновь повышаться ФСГ и лютеинизирующий гормон (ЛГ). В период полового развития отмечено увеличение уровня гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) в 10 раз [1, 3, 4, 14].

У 5–7% девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом может отмечаться спонтанное половое развитие, чаще при мозаичном варианте хромосомного набора. У этих девочек спонтанное половое развитие чаще является неполным и не приводит к нормальной и длительной овариальной функции. Однако в литературе описаны случаи спонтанных и повторных беременностей и родов у женщин с СШТ. Необходимо отметить, что проявлением истинного пубертата следует считать только увеличение молочных желез. Вторичное оволосение — лобковое и аксиллярное — развивается спонтанно у всех девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом к 12–13 годам под влиянием надпочечниковых андрогенов [1, 3].

Больные с СШТ в 100% случаев имеют низкий рост. Девочки уже при рождении имеют низкую массу и длину тела. В течение первых 2–3 лет скорость роста достаточно стабильна. В последующем в возрасте от 3 до 11 лет отмечается выраженное снижение темпов роста. В возрасте пубертата ростового скачка не происходит, и отставание в росте становится максимальным [1, 14, 22, 23]. До недавнего времени патогенез низкорослости при СШТ оставался неясным.

Существовал ряд гипотез, объясняющих этот симптом заболевания. При этом влияние различных вариантов кариотипа при СШТ на конечный рост доказано не было. В последнее десятилетие было установлено, что ведущую роль в патогенезе низкорослости у пациентов с гипергонадотропным гипогонадизмом имеют непосредственные генетические нарушения, обусловленные делецией гена SHOX. Это ген, локализованный в псевдоаутосомной области на конце короткого плеча Х-хромосомы, с которым связывают низкорослость при СШТ и некоторых других синдромах, сопровождающихся мезомиелической дисплазией костной ткани. Ген SHOX (short stature homeobox gene) кодирует белок, содержащий гомеодомен, который с наибольшей вероятностью работает как регулятор транскрипции. Снижение экспрессии SHOX-гена может быть ассоциировано не только с низкорослостью, но и с деформацией скелета (деформация Маделунга, вальгусная деформация, микрогнатия, «готическое небо», укорочение конечностей и пястных костей) [3].

Пациенты с СШТ требуют не только коррекции гонадной недостаточности, но и стимуляции роста. Выраженная задержка роста начинает формироваться у детей с 5–6 лет, и конечный рост колеблется около 140 см.

Соматотропная функция у больных с СШТ на фоне стимуляционных проб продемонстрировала адекватный выброс соматотропного гормона (СТГ) в ответ на стимуляцию. У девочек с СШТ снижение секреции СТГ до периода полового развития происходит в результате дефицита эстрогенов. У пациентов также было обнаружено снижение уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), необходимого для осуществления периферического действия соматотропного гормона [1, 2, 5, 6]. Некоторые ученые полагают, что у больных с гипергонадотропным гипогонадизмом отмечается частичная резистентность к гормону роста и ИФР-1. Однако это требует дальнейшего изучения.

В мировой практике в настоящее время начато широкое применение рекомбинантных препаратов гормона роста у девочек с СШТ. Многочисленные исследования показали, что препараты соматропина ускоряют рост у этих детей и увеличивают их конечное значение до 150–155 см. Увеличение конечного роста в результате лечения супрафизиологическими дозами соматропина по данным разных авторов весьма вариабельно — от 3 до 16 см по отношению к прогнозируемому без лечения росту [14, 22, 25, 26]. В связи с тем, что спонтанный пубертат развивается лишь у 20% девочек с СШТ, возникает необходимость индукции полового развития с помощью эстрогенов. При этом эстрогены активируют закрытие эпифизарных зон роста и являются лимитирующим фактором роста костей в длину. Исследования ряда авторов свидетельствуют о том, что присоединение к терапии гормоном роста препаратов эстрогенов не оказывает влияния на показатели конечного роста пациентов.

Так, по данным Rosenfeld R. и соавт. низкие дозы парентерально введенного депо-эстрадиола на фоне лечения гормоном роста способствуют феминизации пациенток без влияния на конечный рост [21]. Вместе с тем имеются доказательства того, что раннее назначение эстрогенов на фоне лечения гормоном роста приводит к уменьшению величины конечного роста девочек с СШТ. Следовательно, назначение половых стероидов должно быть отложено насколько это возможно, несмотря на то, что отсроченное назначение эстрогенов может привести к нежелательным последствиям и замедлению костной минерализации [15]. В связи с этим до настоящего времени вопрос о сроках начала терапии гормоном роста и препаратами эстрогенов окончательно не решен. Основные рекомендации по вопросам лечения гормоном роста сводятся к тому, что необходимо начинать терапию соматропином, как только рост пациента с СШТ окажется ниже 50-й перцентили кривой роста здоровых девочек и может начинаться даже с 2-летнего возраста. Заместительная гормональная терапия эстрогенами должна начинаться в возрасте не ранее 12 и не позднее 15 лет [26].

Belgian Study Group for Pediatric Endocrinology провела ретроспективное исследование показателей роста и полового развития у 186 больных с СШТ в зависимости от сроков начала терапии гормоном роста и препаратами эстрогенов. Результаты свидетельствовали о том, что лечение гормоном роста приводило к увеличению окончательного роста у большинства девочек с СШТ. Окончательный рост у леченных пациентов составил в среднем 151,7 ± 6,0 см, что на 8,3 см выше, чем у нелеченных девочек с СШТ. При этом возраст начала терапии гормоном роста не влиял на конечный рост. Также не оказывал влияния на показатели конечного роста спонтанный или отсроченно индуцированный эстрогенами пубертат [19].

В соответствии с принятыми на V Международном совещании по синдрому Тернера в 2000 г. рекомендациями, наиболее эффективным средством лечения низкорослости у больных с гипергонадотропным гипогонадизмом являются препараты гормона роста человека (Генотропин, Нордитропин, Хуматроп, Сайзен), которые вводятся ежедневно подкожно в вечерние часы в суточной дозе 0,05 мг/кг массы тела. Терапию гормоном роста прекращают, когда костный возраст достигает 15 лет, а скорость роста падает до 2 см в год.

Заместительную терапию эстрогенами рекомендуют начинать в возрасте 14–15 лет, когда достигнут рост, близкий к конечному. Препаратами выбора для инициации пубертата у девочек в настоящее время являются конъюгированные эстрогены (Премарин 625 мкг в сутки) и производные бета-эстрадиола (Эстрофем, Прогинова 1 мг в сутки). Возможно также наружное применение эстрогеновых препаратов в виде гелей (Дивигель). Через 12–18 месяцев монотерапии эстрогенами переходят к циклической терапии эстроген-прогестагеновыми препаратами [1, 3, 9, 25]. Длительность заместительной гормональной терапии — до возраста наступления менопаузы у здоровых женщин (до 50 лет) [10]. Адекватность индивидуального подбора лечения оценивают через 3 и 6 месяцев.

Широкое развитие методов экстракорпорального оплодотворения позволяет женщине с СШТ вынашивать беременность и рожать детей. При достижении адекватного полового развития возможно возникновение беременности путем экстракорпорального оплодотворения с помощью донорской яйцеклетки. Для девочек, имеющих спонтанный, но кратковременный период овариальной активности, возможна криоконсервация ооцитов с последующим их оплодотворением и внедрением в эндометрий пациентки, желающей иметь ребенка. В подобных случаях необходимо предварительное генетическое тестирование эмбриона.

У девочек старше 8 лет лечение гормоном роста рекомендуют сочетать с оксандролоном — неароматизирующимся анаболическим стероидом, обладающим минимальной андрогенной активностью [24]. К настоящему времени в литературе отсутствуют результаты долгосрочных наблюдений по применению гормональной заместительной терапии препаратами эстрогенов и лечению гормоном роста в сочетании с оксандролоном при СШТ. Вместе с тем известен большой ряд проблем, возникающих в течение жизни этих больных, связанных с клиническими особенностями заболевания.

При СШТ общая заболеваемость пациенток выше, чем в популяции. Относительный риск (ОР) развития эндокринных заболеваний выше в 4,9 раза. В том числе риск развития аутоиммунного тиреоидита превышает 16 раз, сахарного диабета 1-го типа — 11 раз, сахарного диабета 2-го типа — 4 раза. Более чем в два раза у этих пациенток увеличен риск развития ишемической болезни сердца и гипертонии, сосудистых заболеваний мозга и атеросклероза. Наблюдается повышенный риск развития цирроза печени (ОР — 5,7), остеопороза (ОР — 10,1). Относительный риск возникновения всех раковых заболеваний составляет 1,35, в то время как риск развития рака толстой и прямой кишки значительно повышен (4,94). По итогам когортного исследования, проведенного в Великобритании, относительный риск смерти у больных с СШТ превысил 4 раза вследствие заболеваний нервной, пищеварительной, сердечно-сосудистой, дыхательной и мочеполовой систем [27].

Большую долю в увеличении заболеваемости и смертности при СШТ отводят врожденным и приобретенным заболеваниям сердца. Характерными для СШТ являются такие врожденные пороки, как коарктация аорты, двустворчатый аортальный клапан. Двустворчатый аортальный клапан является наиболее частой находкой и встречается у 13–34% больных с СШТ, в общей популяции этот порок встречается с частотой 1–2%. Коарктацию аорты обнаруживают у 4–14% больных с СШТ, преимущественно при кариотипе 45Х. По данным V. P. Sybert у 56% больных с СШТ выявляется патология сердечно-сосудистой системы. Врожденные пороки сердца, такие как: коарктация аорты, незаращение межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиция сосудов, сердца, могут приводить к гемодинамическим нарушениям [3, 14, 16, 22].

У 30% девочек с СШТ при амбулаторном суточном мониторировании артериального давления выявляется артериальная гипертензия легкой степени, у 50% выявляется ненормальный профиль суточных колебаний артериального давления. У взрослых пациенток с СШТ было отмечено значительное повышение артериального давления по сравнению со сходной по возрасту контрольной группой, причем у половины из них была клинически выраженная артериальная гипертензия [20]. Несмотря на то, что ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные нарушения у больных с СШТ встречаются значительно чаще, чем в популяции, показатели липидного спектра крови при этом синдроме не отличаются от таковых в группе контроля.

В литературе описано более 60 случаев дилятации или расслоения аорты [11]. Увеличение заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями связывают с хронической недостаточностью эстрогенов. Вместе с тем назначение гормональной заместительной терапии препаратами эстрогенов и лечение гормоном роста определяют необходимость углубленного кардиологического обследования с учетом возможного влияния терапии на функциональное состояние сердца и магистральных сосудов. Принимая во внимание развитие программ экстракорпорального оплодотворения, можно предположить увеличение в будущем количества беременностей у пациенток с СШТ [12]. При этом беременность может увеличить риск последующего расслоения аорты.

У 80% пациенток среднего возраста с СШТ наблюдается повышение уровня печеночных ферментов в крови, которое не связывают с заболеваниями печени. Вместе с тем результаты эпидемиологических исследований Gravholt C. H. et al. свидетельствуют о повышенной частоте цирроза печени при СШТ. При изучении биоптатов печени у 27 больных с СШТ, имевших повышенные уровни печеночных ферментов, были обнаружены различные патологические морфологические изменения, включая выраженную узловую регенеративную гиперплазию, множественную фокальную узловую гиперплазию, цирроз с облитерирующей портальной флебопатией, портальный фиброз, воспалительные инфильтраты, неалкогольный жировой гепатоз.

Авторы сделали заключение о том, что основной причиной таких морфологических изменений в печени при СШТ являются сосудистые нарушения врожденного характера и неалкогольный жировой гепатоз. При этом была исключена роль терапии эстрогенами в формировании патологии. Более того, лечение половыми стероидами независимо от пути их введения (таблетированная или трансдермальная формы 17 бета-эстрадиола) приводило к снижению повышеннных уровней сывороточной аланинаминотрансферазы, гамма-глутаминтрансферазы, щелочной фосфатазы. Показатели снижались в большей степени при терапии этинилэстрадиолом по сравнению с конъюгированными эстрогенами. Полученные результаты позволили сделать заключение о протективном действии эстрогенов в поддержании нормальной функции печени у пациенток с СШТ [13].

Большое количество исследований посвящено вопросам состояния костной системы и минерального обмена при СШТ. Исследователи обнаружили, что остеопороз и переломы при этом заболевании встречаются значительно чаще, чем в общей популяции. При этом снижение минеральной плотности костей повышает риск возникновения переломов любой локализации и в любом возрасте, включая детский. Механизм развития остеопороза при данной патологии до конца не установлен. Гормональные нарушения, наблюдаемые при СШТ, способствуют формированию остеопороза [4, 8]. Дефицит эстрогенов в период полового развития подавляет эндоостальный рост кортикального слоя костной ткани. Это приводит к нарушению формирования трабекулярной зоны кости. При сохраняющемся низком уровне эстрогенов у больных система соматотропный гормон — инсулиноподобный фактор роста в период полового развития не активизируется. В результате дефицита гормона роста и ИФР-1 происходит недостаточное образование костной ткани.

Рядом работ показано, что адекватная заместительная терапия препаратами эстрогенов в сочетании с гормоном роста способствует нормализации костной массы у больных с СШТ [25]. Вместе с тем до настоящего времени не опубликовано результатов долгосрочных исследований по изучению эффектов эстрадиола в сочетании с гормоном роста при лечении СШТ. Необходимость таких исследований определяется формированием оптимальной терапии в подростковом возрасте для достижения двух целей. Первая заключается в нормализации костной массы и сохранении минеральной плотности костей без риска влияния на конечный рост.

Вторая — своевременная индукция полового созревания для формирования вторичных половых признаков. Исследования Khastgir et al. показали, что применение 2 мг эстрадиола или его эквивалента для заместительной гормональной терапии при СШТ является недостаточным как в отношении формирования оптимальной костной массы, так и в отношении формирования вторичных половых признаков. Однако неизвестно, как более высокие дозы эстрогенов могут влиять на другие показатели у взрослых пациенток [18].

У значительной части подростков и взрослых больных с СШТ выявляются различные нарушения углеводного обмена. Чаще встречаются нарушенная толерантность к глюкозе и сахарный диабет 2-го типа [7, 17]. Согласно современным рекомендациям гормональная заместительная терапия препаратами эстрогенов при СШТ продолжается до возраста естественной менопаузы (50–55 лет). При этом сведений о долгосрочном влиянии эстрогенов на показатели углеводного обмена нет.

Очевидно, что основными задачами лечения этих пациентов являются увеличение конечного роста, формирование вторичных половых признаков, профилактика остеопороза. Однако остается открытым вопрос о возрасте, когда необходимо начинать лечение, о дозах и схемах комбинации препаратов, стимулирующих рост и половое созревание и предотвращающих развитие осложнений со стороны костной системы.

Литература

1. Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и патология. М., 2002. С. 160–164.

2. Дедов И. И., Тюльпаков А. Н., Петеркова В. А. Соматотропная недостаточность. М.: ИндексПринт, 1998. С. 6–32, 38–44, 132, 206.

3. Дедов И. И., Петеркова В. А., Семичева Т. В., Волеводз Н. Н. Синдром Шерешевского-Тернера. М., 2002. 47 c.

4. Драгун С. А. Оценка состояния минеральной плотности костной ткани, костного метаболизма, углеводного обмена, органов репродуктивной системы и иммунного статуса у больных с синдромом Шерешевского-Тернера в разные возрастные периоды: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2006. 23 с.

5. Коледова Е. Б. Соматотропная функция гипофиза у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1995. 21.

6. Петеркова В. А., Гончаров Н. П., Семиченко Т. В. и др. Соматотропная функция гипофиза у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера // Пробл. эндокрин. 1997. № 1, с. 14–18.

7. Bakalov V. K., Cooley M. M., Quon M. J. et al. Impaired insulinsecretion in the Turner metabolic syndrome // J Clin EndocrinolMetab. 2004; 89 (7): 3516–3520.

8. Breuil V., Euller-Ziegler L. Gonadal dysgenesis and bone metabolism // Joint Bone Spine. 2001; 68: 1: 26–33.

9. Chernausek S. D., Attie K. M., Cara J. F. et al. Growth hormone therapyof Turner syndrome: the impact of age of estrogen replacement onfinal height. Genentech, Inc., Collaborative Study Group // J ClinEndocrinol Metab. 2000; 85: 7: 2439–2445.

10. Elsheikh M., Dunger D. B., Conway G. S., Wass J. A. H. Turner’s Syndromein Adulthood // Endocr Rev. 2002; 23: 1: 120–140.

11. Elsheikh M., Casadei B., Conway G. S., Wass J. A. Hypertensionis a major risk factor for aortic root dilatation in women withTurner’s syndrome // Clin Endocrinol (Oxf). 2001; 54 (1): 69–73.

12. Foudila T., Soderstrom-Anttila V., Hovatta O. Turner’s syn drome and pregnancies after oocyte donation // Hum Reprod 1999; 14 (2): 532–535.

13. Gravholt C. H., Naeraa R. W., Nyholm В. et al. Glucose metabolism, lipid metabolism, and cardiovascular risk factors inadult Turner syndrome: the impact of sex hormone replacement // Diabetes Care. 1998; 21 (7): 1062–1070.

14. Guarneri M. P., Abusrewil S. A., Bernasconi S. et al. Turner’s syndrome // Pediatr Endocrinol Metab. 2001; 14: Suppl 2: 959–965.

15. Guttmann H., Weiner Z., Nikolski E. et al. Choosing an oestrogen replacement therapy in young adult women with Turnersyndrome // Clin Endocrinol (Oxf). 2001; 54 (2): 159–164.

16. Ho V. B., Bakalov V. K., Cooley M. et al. Major vascular anomaliesin Turner syndrome: prevalence and magnetic resonanceangiographic features // Circulation. 2004; 110 (12): 1694–1700.

17. Igarashi Y., Ogawa E., Fujieda K., Tanaka T. Treatment of Turnersyndrome with transdermal 17-p-estradiol. In: Basic and clinicalapproach to Turner syndrome. I. Hibi, K. Takano, eds. Amsterdam: Elsevier. 1993; 197–202.

18. Khastgir G., Studd J. W., Fox S. W. et al. A longitudinal study of the effect of subcutaneous estrogen replacement on bone in young women with Turner’s syndrome // J Bone Miner Res. 2003; 18 (5): 925–932.

19. Massa G., Heinrichs C., Verlinde S. et al. Late or delayed induced or spontaneous puberty in girls with Turner syndrome treated with growth hormone does not affect final height // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88 (9): 4168–4174.

20. Nathwani N. C., Unwin R., Brook C. G., Hindmarsh P. C. Bloodpressure and Turner syndrome // Clin Endocrinol (Oxf). 2000; 52 (3): 363–370.

21. Rosenfeld R. L., Devine N., Hunold J. et al. Salutary effects of combining early very low-dose systemic estradiol with growth hormone therapy in girls with Turner syndrome // J. Clin Endocrinol Metab. 2005. 90 (12): 6424–6430.

22. Ranke M. B., Saenger P. Turner’s syndrome //Lancet. 2001; 358: 9278:309–314.

23. Rosenfeld R. G., Tesch L. G., Rodriguez-Rigau L. J. Recommendationsfor diagnosis, treatment, and management of individuals with Turnersyndrome // Endocrinologist. 1994; 4: 351–358.

24. Rudman D. , Goldsmith M., Kutner M., Blackston D. Effect of growthhormone and oxandrolone singly and together on growth rate ingirls with X chromosome abnormalities // J Pediat. 1980; 96: 1: 132–135.

25. Saenger P., Wikland K. A., Conway G. S. et al. Recommendationsfor the diagnosis and management of Turner syndrome // J ClinEndocnnol Metab. 2001; 86 (7): 3061–3069.

26. Soriano-Guillen L., Coste J., Ecosse E. et al. Adult height and pubertal growth in Turner syndrome after treatment with recombinant growth hormone // J. Clin. Endocrinol Metab. 2005. 90 (9): 5188–5196.

27. Swerdlow A. J., Hermon C., Jacobs P. A. et al. Mortality and can cer incidence in persons with numerical sex chromosome abnormalities: a cohort study // Ann Hum Genet. 2001; 65 (part 2): 177–188.

Е. Б. Башнина, доктор медицинских наук, профессор
М. Ф. Персаева

СпбМАПО, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторах для переписки: baschnina@mail. ru

Ростовые и метаболические эффекты терапии рекомбинантным гормоном роста и половыми стероидами у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера

На правах рукописи

Панкратова Мария Станиславовна

Ростовые и метаболические эффекты терапии рекомбинантным гормоном роста и половыми стероидами у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера

14.00.03 — Эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о 9 АПР

Москва-2009

003466457

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (директор — академик РАН и РАМН И.И.ДЕДОВ)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Безлепкина Ольга Борисовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Марова Евгения Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Уварова Елена Витальевна

Ведущая организация: Научный центр здоровья детей

Российской Академии Медицинских наук

Защита состоится » » /-‘Ц7 2009 г. Т 2009 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Е.А. Трошина

Актуальность исследования

Синдром Шерешевского-Тернера (СШТ) встречается с частотой 1 случай на 2000-2500 новорожденных девочек, характеризуется частичной (мозаичной) или полной Х-моносомией и является наиболее распространенной хромосомной аномалией, приводящей к низкорослости и гипергонадотропному гипогонадизму.

Исследования последних 15 лет свидетельствуют, что применение препаратов рекомбинантного гормона роста (рГР) значительно увеличивает конечный рост детей с синдромом Шерешевского-Тернера, что приводит к улучшению качества жизни и социальной адаптации этих пациентов (Carel J, 1998; Betts Р, 1999; Ranke М, 2002; Bondy С, 2007).

При своевременно начатом лечении препаратами гормона роста и использовании оптимизированной эстрогенотерапии удается достоверно увеличить конечный рост (Chernausek S, 2000; Quigley Н, 2002). Вариабельность ростового ответа у девочек с СШТ зависит от множества факторов, таких как генетически детерминированный рост, степень задержки роста, возраст начала терапии, длительность лечения (Ranke М, 2000; Donaldson М, 2006). В последние годы широко обсуждается роль влияния делеционного полиморфизма гена рецептора гормона роста на эффективность терапии рГР (Binder G, 2005; Buzi F, 2007; Geffner P, 2007).

Ввиду того, что у детей с СШТ возможно возникновение нарушения углеводного и липидного обменов, обосновано проведение длительного комплексного мониторинга при терапии рГР с учетом особенностей данной патологии (SaengerP, 2001; Bakalov V, 2004; Gravholt С, 2004).

В последние годы вопрос о сроках назначения заместительной терапии эстрогенами у данных пациенток на фоне терапии рекомбинантным гормоном роста является широко обсуждаемым (Chernausek S, 2002; Sybert V, 2004; Ro senfield R, 2005). В настоящее время применяются различные схемы индукции пубертата в сочетании с ростстимулирующей терапией, однако вопрос об оптимальной схеме терапии, которая способствовала бы достижению оптимально роста остается открытым.

Цель исследования: изучить ростовые и метаболические эффекты применения гормона роста у девочек с СШТ и определить оптимальную схему индукции пубертата.

Задачи исследования:

1. Изучить основные антропометрические показатели у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера до и на фоне терапии рГР

2. Оценить показатели ИФР-1 и ИФРСБ-3 как маркеров эффективности применения гормона роста при синдроме Шерешевского-Тернера.

3. Исследовать делеционный полиморфизм гена рецептора гормона роста в оценке эффективности ростстимулирующей терапии и анализе ростового прогноза.

4. Исследовать метаболические эффекты применения рГР при синдроме Шерешевского-Тернера на основании изменения показателей липидного спектра, углеводного обмена, минеральной плотности костной ткани на фоне ростстимулирующей терапии.

5. Разработать оптимальный алгоритм инициации пубертата при синдроме Шерешевского-Тернера.

Научная новизна:

В настоящей работе впервые в Российской Федерации на когорте российских девочек представлены данные о клинических, ростовых и метаболических аспектах применения гормона роста при СШТ. В результате проведенного исследования получены достоверные данные об эффективности ростстимулирующей терапии рГР у детей с СШТ и улучшении ростового прогноза. Установлена прямая корреляционная зависимость между ростовым фактором ИФР-1 и скоростью роста на лечении рГР. Выявлена взаимосвязь делеционного полиморфизма гена рецептора гормона роста с эффективностью терапии рГР у девочек с СШТ. Показано протективное влияние терапии рГР на липидный обмен и состояние костной ткани, а также отсутствие неблагоприятных эффектов терапии рГР в отношении углеводного обмена Определено, что ранняя индукция пубертата низкими дозами эстрогенов у девочек с СШТ оптимизирует ростовой прогноз. Практическая значимость:

Полученные в работе данные свидетельствуют о том, что применение гормона роста увеличивает скорость роста и улучшает ростовой прогноз, а также оказывает протективное влияние на липидный обмен и состояние костной ткани у девочек с 4

СШТ. При этом отмечено отсутствие неблагоприятных эффектов терапии рГР на углеводный обмен, что позволяет рекомендовать применение гормона роста при лечении низкорослости у девочек с СШТ как эффективное и безопасное лечение. Разработаны схемы терапии препаратами рекомбинантного гормона роста в сочетании с препаратами половых стероидов для своевременной индукции пубертата и оптимизации ростового прогноза у девочек с СШТ. Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены в виде устных докладов на Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов (Москва, апрель 2007 г), на заседании Московской Ассоциации Эндокринологов (Москва, октябрь 2007 г), на Всероссийском конгрессе молодых ученых (Москва, октябрь 2008 г). Результаты работы внедрены в практику отделения патологии пола и развития Института детской эндокринологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий; используются в сертификационных курсах повышения квалификации педиатров-эндокринологов РФ на кафедре детской эндокринологии с курсами эндокринологии и диабетологии факультета послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова Росздрава. Диссертация апробирована на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (25 ноября 2008 года). Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1 статья в журнале,

рецензируемом ВАК РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов исследования, главы собственных результатов, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 12 отечественных и 183 зарубежных источника. Работа содержит 25 таблиц и 17 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В Эндокринологическом научном центре Росмедтехнологий на базе НИИ детской эндокринологии (директор — проф. В.А.Петеркова) за 2005-2008 гг было обследовано 92 девочки с синдромом Шерешевского-Тернера в возрасте от 2,5 до 15,5 лет (средний

возраст 9,4±2,7 лет). У всех девочек диагноз был подтвержден результатами кариотипирования. Критериями, включающими в исследование, являлись: рост ниже 5-й перцентили и/или скорость роста ниже 10-й перцентили для популяции здоровых девочек, отсутствие ранее терапии рГР, половое развитие по Таннеру — 1, открытые эпифизарные зоны роста, эутиреоз (без или под контролем соответствующей терапии). Критерием исключения являлось наличие тяжелых соматических заболеваний в стадии декомпенсации.

Также был проведен ретроспективный анализ историй болезни 23 девочек с СШТ (средний возраст 14,4±1,2 лет), не получавших терапию рекомбинантным гормоном роста и находившихся на заместительной терапии половыми стероидами. Клинический осмотр девочек с синдромом Шерешевского-Тернера и оценка параметров физического и полового развития, забор крови для определения ростовых факторов, гормонального и биохимического исследования крови проводились во время скринингового визита, непосредственно перед началом терапии рГР, затем через каждые 6 месяцев терапии.

Оценка физического развития проводилась на основании результатов антропометрических показателей — длины и массы тела. Рост пациенток измерялся с помощью механического стадиометра (Harpender stadiometer, Holtain Ltd, UK) с точностью до 0,1 см. Для оценки степени отклонения роста пациентов от среднего роста в популяции рассчитывался коэффициент стандартного отклонения SDS роста по следующей формуле: SDS = X — X’/SD, где X — рост пациента, X’ — средний рост для данного хронологического возраста и пола, SD — стандартное отклонение для данного хронологического возраста и пола. SDS роста для девочек с СШТ рассчитывался с использованием возрастных нормативов роста и SD для девочек с СШТ. SDS роста отца и матери рассчитывался по вышеуказанной формуле. SDS среднего роста родителей рассчитывался по формуле: SDS среднего роста родителей = (SDS отца + SDS матери)/1,61 (Ranke М, 1996). Для оценки отклонения скорости роста пациентки от средней скорости роста в популяции рассчитывался коэффициент стандартного отклонения SDS скорости роста по следующей формуле: SDS скорости роста = (Y — Y’) / SD, где Y — скорость роста за период между хронологическим возрастом 1 и хронологическим возрастом 2, Y’ — средняя скорость роста для данного пола и среднего хронологического возраста, SD — стандартное отклонение роста для 6

данного пола и среднего хронологического возраста. Прогнозируемая скорость роста для детей с СШТ на терапии рГР рассчитывалась по методу Ranke М (1996). Расчет прогнозируемого конечного роста для оценки потенциально возможного роста проводился двумя методами. У пациенток с СШТ до лечения и на фоне терапии рекомбинантным гормоном роста прогнозируемый конечный рост рассчитывался по методу Lion А. (1968). У пациенток с СШТ на фоне терапии половыми стероидами прогнозируемый конечный рост рассчитывался по таблицам Bayley N, Pinneau S (1982). Вес измерялся на напольных калиброванных весах в килограммах. Индекс массы тела рассчитывался по формуле: ИМТ = вес (кг)/рост (м2). SDS веса и ИМТ рассчитывались как X — X’/SD, где X — lg веса и ИМТ пациента, X’ — lg среднего веса и ИМТ для данного хронологического возраста и пола, SD — lg стандартного отклонения веса и ИМТ для данного хронологического возраста и пола. SDS длины тела и веса при рождении рассчитывали по вышеуказанным формулам. При рассчете SDS весоростовых показателей пациенток и их родителей использовались популяционные данные, используемые в базе KIGS: SDS роста пациенток, родителей, SDS скорости роста — данные Tanner J, Whitehouse Н (1966, 1976), SDS роста и скорости роста для СШТ — Ranke М. (1987), SDS веса и ИМТ — данные Freeman J, Cole Т (1995), SDS длины тела и веса при рождении — данные Niklasson А. (1991). Оценка полового развития осуществлялась согласно классификации Tanner (1968). Гормональные исследования проводились в лаборатории гормонального анализа ФГУ ЭНЦ (рук. — проф. Н.П. Гончаров). Образцы венозной крови забирались натощак в утренние часы. Определение концентрации эстрадиола (Е2), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) проводилось при помощи автоматизированной системы «Vitrus» фирмы «Johnson and Johnson company» методом усиленной люминисценции. Уровень сывороточного ИРФ-1 измерялся при помощи радиоиммунного анализа с использованием коммерческого набора IGF-1 RIA. Уровень ИФРСБ-3 определялся в центральной лаборатории MDS Pharma Service Central Lab в г. Гамбурге (Германия), при помощи иммуноферментного анализа с использованием коммерческого DSL — 10-6600 ACTIVE™ IGFBP3 ELISA производства DSL, Sinsheim, Германия. SDS ИФР-1 и SDS ИФРСБ-3 рассчитывались как X -X’/SD, где X — lg значений ИФР-1 и ИФРСБ-3 пациента, X’ — lg средних значений ИФР-1 и ИФРСБ-3 для данного хронологического возраста и пола, SD — lg

стандартного отклонения ИФР-1 и ИФРСБ-3 для данного хронологического возраста и пола по референсным данным Lofqvist С (2001, 2004).

Биохимические исследования проводились в биохимической лаборатории ФГУ ЭНЦ (рук. — A.B. Ильин) при помощи анализатора Hitachi 912 по стандартной методике. Определение концентрации глюкозы, общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов, щелочной фосфатазы, кальция, фосфора в сыворотке периферической крови проводилось при использовании стандартных наборов фирмы Roche (Швейцария). Расчет индекса атерогенности сыворотки производился по формуле: (общий холестерин — ЛПВП)/ЛПНП. Определение гликированного гемоглобина (HbAlc) проводилось на анализаторе «ДСА 2000+» фирмы «Bayer» (Германия) методом ингибирования реакции латекс-агглютинации.

Рентгенография кистей с лучезапястными суставами осуществлялась в отделении рентгенологии ФГУ ЭНЦ (рук. — д.м.н. Ремизов О.В.). Костный возраст пациентов определялся в соответствии с методикой, представленной в «Рентгенологическом атласе развития скелета руки и запястья». Greulich W, Pyle S, (второе издание, 1959). Магнитно-резонансная томография головного мозга проводилась в отделении МР-томографии ФГУ ЭНЦ (рук. — д.м.н. A.B. Воронцов) на томографе фирмы Siemens (Erlangen, Германия) с напряженностью магнитного поля 1 Тесла. Для получения сагиттальных, фронтальных и аксиальных изображений применялись параметры TR/TE/FA = 330/12/70 (импульсные последовательности «турбо-спин-эхо», взвешенные по Т1) и 5000.119.186 (импульсные последовательности «турбо-спин-эхо», взвешенные по Т2). Толщина среза составляла 3 мм для сагиттальных и фронтальных изображений и 4 мм для аксиальных изображений. Исследование осуществлялось без предварительной подготовки в положении лежа на спине. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось в отделении функциональной диагностики ФГУ ЭНЦ (рук. — Т.В. Солдатова) на ультразвуковых аппаратах Hewlett Packard Image Point (США), Agilent Sonos 4500 (США) с использованием линейного трансабдоминального датчика с частотой 3,5МГц по общепринятой методике.

Денситометрическое исследование проводилось в отделении функциональной диагностики ФГУ ЭНЦ (рук. — Т.В. Солдатова) врачом к. м.н. Н.И. Сазоновой. Содержание МПКТ определяли на денситометре фирмы «Lunar» (США) методом 8

двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Исследование проводилось в поясничном отделе позвоночника (совокупная минеральная плотность кости в регионе Ь2-Ь4). Результаты исследования выражались в абсолютном содержании (в граммах) костной ткани и сравнивались с референсной базой данных, представленной фирмой производителем. Полученные значения минеральной плотности кости выражались в г/см2. Для оценки полученных показателей использовался 2-критерий для данного хронологического и возраста и пола. Показатели денситометрии оценивались и в пересчете на костный возраст пациентки. Значения Z-кpитepия <-2,5 расценивались как остеопороз, а при его снижении от -1,0 до -2,5 ББ как остеопения. Молекулярно-генетический анализ. Исследование гена рецептора гормона роста (ёЗ-ОНК) проводилось в лаборатории молекулярной генетики человека отдела молекулярной биологии и генетики НИИФХМ Росздрава (зав. лабораторией к.б.н. Генерозов Э.В.). Выделение геномной ДНК из цельной венозной крови проводили, используя набор реактивов ОЫА РгерЮО (П1ЛЦ)т™) по методике, рекомендованной изготовителем. Изучение делеционного полиморфизма с13-СН1{ осуществлялось с использованием метода ПЦР-амплификации с последующим разделением и анализом фрагментов в агарозном геле. Для анализа наличия/отсутствия делеции 3 экзона йНН были подобраны специфичные комплементарные праймеры. Прямой праймер 01 лежал в консервативном участке, не затронутом делецией и не далеко от ее начала. Два обратных праймера были подобраны особым образом:

— 02 был комплементарен консервативной области, находящейся непосредственно после границ делеции. В норме расстояние между 01 и 02 составляет 3248 пар оснований, а при делеции 3 экзона области, комплементарные праймерам, сближаются и расстояние составляет 532 пары оснований.

— йЗ был комплементарен области, затрагиваемой делецией. В норме расстояние между 01 и вЗ составляло 935 пар оснований. В случае делеции, ПЦР с использованием данного праймера оказывалась невозможной.

Объем проведенных лабораторно-инструментальных исследований. Уровень ИФР-1 определялся у 92 пациенток до начала терапии рГР и через 1 год терапии, у 72 пациенток через 2 года терапии и у 44 пациенток через 3 года терапии рГР. Уровень ИФРСБ-3 определялся у 30 пациенток до начала терапии рГР и у 29 в течение 2-х лет терапии с интервалом в 6 месяцев. Уровни ЛГ и ФСГ определялись у 68 пациенток

различных возрастных групп без терапии половыми стероидами, уровни ЛГ, ФСГ и эстрадиола определялись у 17 пациенток на фоне заместительной терапии эстрогенами в течение 1 года. Определение уровней общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов, HbAlc, тощаковой глюкозы, щелочной фосфатазы, общего кальция и фосфора проводилось у 52 пациенток в течение 1 года терапии рГР с интервалом в 6 месяцев, у 29 пациенток в течение 2-х лет терапии рГР с интервалом в 6 месяцев. МРТ головного мозга проводилось у 65 пациенток с СШТ до начала терапии рГР. Денситометрия поясничного отдела позвоночника проводилась у 28 пациенток (13 получали терапию рГР в течение 1 года, 15 не получали ростстимулирующую и половую терапию). Рентгенография кистей рук проводилась у 92 пациентов до начала терапии рГР и через 1 год терапии, у 72 пациенток через 2 года терапии и у 44 пациенток через 3 года терапии рГР. УЗИ органов малого таза проводилось у 17 пациенток на фоне заместительной терапии эстрогенами в течение 1 года. Молекулярно-генетический анализ делеционного полиморфизма гена рецептора гормона роста проводился у 76 пациенток, получавших терапию рГР в течение 1 года. Терапия рГР. Пациентки получали терапию рекомбинантным гормоном роста, 92 девочки — в течение одного года, 72 девочки — в течение двух лет, 44 девочки — в течение трех лет. Препараты генноинженерного гормона роста (Сайзен®, Нордитропин Нордилет®, Растан®, Нутропин®, Хумагроп®) вводились ежедневно, подкожно, в вечерние часы, в рекомендованных дозах: 0,05 мг/кг/день. Терапия половыми стероидами. У 17 пациенток (средний возраст 13,2 ±0,9 лет) после 1 года терапии рекомбинантным гормоном роста проводилась инициация пубертата низкими дозами эстрогенов. Препараты половых стероидов (натуральные эстрогены — Эстрофем®, Эстримакс®, Прогинова®) принимались ежедневно, перорально, в дозе 0,2 мг в сутки в течение 6 месяцев, затем в дозе 0,25 мг в сутки в течение 6 месяцев, всего пациентки наблюдались в течение 1 года. Для сравнительной характеристики различных схем инициации пубертата проведена ретроспективная оценка данных о росте 23 пациенток (средний возраст 14,4 ±1,2 лет), не получавших терапию рекомбинантным гормоном роста и получавших препараты натуральных эстрогенов (Эстрофем®) в дозе 0,5-1 мг в сутки в течение 1 года. Статистическая обработка полученных результатов производилась с помощью стандартных методов статистического анализа с использованием программного 10

обеспечения для персонального компьютера: Microsoft Excel и Statistica 6.0. Для представления полученных данных использовались методы описательной статистики. Результаты представлены как среднее значение ± SD, при необходимости указан минимум-максимум. Количественные данные в группах проверялись на нормальность распределения с помощью теста Шапиро-Уилка, затем проверялась гипотеза о равенстве дисперсий с помощью теста Левена, при подтверждении истинности этих двух гипотез данные анализировались с помощью параметрических методов статистики, а в обратном случае использовались их непараметрические аналоги. Для проверки статистических гипотез при анализе количественных признаков с параметрическим распределением использовался Т-тест, в случае непараметрического распределения были использованы следующие критерии: критерий Вилкоксона для анализа различий данных для связанных групп; критерий Манна-Уитни для анализа различий данных для несвязанных групп; при множественных сравнениях применялся критерий Крускала-Уоллиса. Выявление меры линейной связи между параметрами проводилось с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия принимались как статистически значимые при р<0,05. Мозаицизм, связанный сХ-хромосомой

I

I П46Х,

62% □ Редкие формы

■ Мозаицизм, связанный с У-хромосомой

Рис.1. Варианты кариотипов у девочек с СШТ.

Средний возраст постановки диагноза «Синдром Шерешевского-Тернера» составил 8,7±3,5 года. У 22,8% пациенток диагноз был поставлен на первом году жизни, у 13,1% — в дошкольном возрасте (1-6 лет), у 16,3% — в младшем школьном возрасте (7-9 лет), у 43,5% — в среднем школьном возрасте (10-13 лет), у 4,3% — в подростковом возрасте (14-15 лет). Наблюдалось два возрастных пика постановки диагноза — первый год жизни, когда основными проявлениями синдрома являются выраженный лимфостаз, характерные стигмы дисэмбриогенеза и пороки развития органов, и пубертатный период, когда основными проблемами являются выраженная задержка роста и отсутствие полового развития. Распределение пациенток по возрасту на момент постановки диагноза представлено на рисунке 2.

25

* 20

0 н

1 15

го

о 10 с; о 5

У 5 0

Рис. 2. Распределение пациенток по возрасту на момент постановки диагноза.

Для синдрома Шерешевского-Тернера характерно наличие различных пороков развития органов и систем органов, а также сопутствующих заболеваний. Частота

21

1 17

Ш \ 12

Возраст, лет

встречаемости сопутствующей патологии у обследованных девочек (п = 92) представлена в таблице 2. У 52,7% пациенток отмечалось наличие двух и более пороков развития.

Таблица 2.

Частота встречаемости сопутствующей патологии у девочек с СШТ (п = 92).

Сопутствующая патология Количество пациенток %

Патология сердечно-сосудистой системы (коарктация аорты, 43 47%

бикуспидальный аортальтный клапан, дефекты межжелудочковой

перегородки, открытое овальное окно, дополнительные хорды левого

желудочка, пролапс митрального клапана)

Патология мочевыводящей системы (подковообразная почка, 52 56%

одностороннее удвоение чашечно-лоханочной системы, патология

мочеточников, гидронефроз)

Патология лимфатической системы (лимфатический отек 28 30%

конечностей, крыловидные складки шеи, дисплазия ногтевых

пластинок)

Патология костной системы (готическое небо, микрогнатия, широкая 76 82%

грудная клетка, вальгусная деформация локтевых суставов,

деформация Маделунга)

Патология органов слуха (аденоидные вегетации, кондуктивная 19 21%

тугоухость, хронические отиты)

Патология органов зрения (эпикант, птоз, альтернирующее косоглазие, 26 28%

нистагм, астигматизм)

Гастродуоденальные нарушения (хронический гастродуоденит, 5 6%

синдром мальабсорбции)

Хронический аутоиммунный тиреоидит 34 37%

Многочисленные невусы 29 32%

Данные антропометрических показателей при рождении, а также показатели роста родителей приведены в таблице 3. Показатели 508 роста родителей и целевого роста девочек с СШТ соответствовали нормативам для здоровой популяции, что свидетельствует об отсутствии отягощенной наследственности по низкорослости. Вес и рост при рождении по группе соответствовал среднепопуляционным нормативам, однако БОБ веса был на нижней границе нормы: -0,95±1,33, что характерно для пациенток с наличием СШТ.

Таблица Э.

Основные антропометрические характеристики пациенток с СШТ при _рождении и ростовые показатели родителей._

Показатель Значение

Вес при рождении, г 2688,7±580,6 (1700-4750)

SDS веса при рождении -0,95±1,33 (-3,33-2,76)

Длина тела при рождении, см 48,7±3,4 (40 — 56)

SDS длины тела при рождении 0,12±1,45 (-2,76 -3,44)

Неделя гестации 38,1±2,2(32-40)

Рост отца, см 174,5±6,8 (164- 190)

SDS роста отца -0,35±1,36 (-1,61-2,3)

Рост матери, см 164,4±5Д (152-176)

SDS роста матери 0,08±0,98 (-1,67-2,13)

Целевой рост пациенток, см 163,0±5,1 (152,5- 174)

SDS целевого роста 0,16±0,83 (-1,59 — 2,33)

При анализе ростовых показателей до лечения у детей допубертатного (до 9 лет, п = 40) и пубертатного возраста (старше 9 лет, п = 52) отмечается выраженное снижение роста и скорости роста уже в допубертатном возрасте. В среднем SDS роста в допубертатном и пубертатном возрасте составили -2,32±0,65 и -3,54±0,77 соответственно, что ниже 5-й перцентили для популяции здоровых девочек. SDS скорости роста в допубертатном и пубертатном возрасте составили -2,11±0,42 и -3,79±0,86 соответственно. Данный факт свидетельствует о наличии выраженной задержки роста с раннего возраста, прогрессирующей со временем и требующей корекции.

Динамика ростовых показателей у девочек с СШТ на фоне терапии рГР

Девочки с СШТ в течение трех лет получали ростстимулирующую терапию препаратами рГР. У девочек с СШТ до лечения наблюдалось прогрессирующее снижение темпов роста, а также отставание костного возраста от паспортного. В среднем SDS роста и скорости роста составили -3,11±0,63 и -2,46±1,52 соответственно, что ниже 5-й перцентили для популяции здоровых девочек и являлось показанием для начала терапии рГР. Средняя скорость роста составила 3,15±1,12 см/год, что также ниже 5-й перцентили для популяции здоровых девочек. 14

808 роста для популяции девочек с СШТ составил -0,41±0,83, что указывало на отсутствие сопутствующих факторов, угнетающих ростовые процессы. Данные пациенток до и на фоне лечения представлены в таблице 4 в виде среднее ± 8Б (минимум + максимум).

Таблица 4.

Показатель, единицы измерения До лечения (1) (п=92) 12 месяцев лечения (2) (п=92) 24 месяца лечения (3) (п=72) 36 месяцев лечения (4) (п=44) Р

ХВ, годы 9,4±2,7 (2,5 — 15,5) 10,3±2,7 (3,5 + 16,5) 11,2±2,1 (4,6+15,9) 12,1±2,3 (7,5 + 15,3)

КВ, годы 6,9±1,1 (2 + 11,5) 7,9±1,80 (3+11,5) 8,6±1,5 (4 + 12) 9,5±1,5 (7-11,5)

КВ/ХВ 0,72±0,13 (0,56 + 0,92) 0,73±0,12 (0,59 + 0,94) 0,81±0,13 (0,63 + 1,0) 0,78±0,12 (0,59 + 1,0) р,-2=0,072 Р:-з=0,046 р„=0,068

ЗОБ веса -1,57±1,07 (-3,77 + 0,31) -1,07±1,07 (-2,77 + 0,51) -0,63±0,83 (-2,28 + 0,83) -0,42±0,80 (-2,14+1,17) рЬ2=0,0012 р,. з=0,0041 Ры=0,017

вБв ИМТ 0,07±0,61 (-1,39+1,43) 0,05±0,62 (-1,72+ 1,20) 0,04±0,87 (-2,01 + 1,56) 0,06±0,94 (-1,81 + 1,76) Р1-2=0,49 Р2-З=0,78 Рм=0,64

Рост, см 114,9±9,7 (89,7+ 133,8) 123,5±8,8 (102,1 + 138,3) 130,7±5,8 (109,3 + 142,6) 136,3±4,2 (123,9+145,6) р,. О,000016

Скорость роста, см/год 3,15±1,12 (1,8 + 6,4) 8,93±1,59 (5,2+12) 7,10±1,02 (5,9 + 9,0) 5,21±0,84 (4,4 + 6,8) р,.2=0,000002 ри=0,000015 ры=0,000002

81)8 скорости роста -2,46±1,52 (-4,3+ -1,61) 3,89±1,61 (1,5 + 6,2) 1,97±1,27 (-1,16 + 4,52) 1,34±1,67 (-2,35 + 5,95) р,.2=0,000001 р,_з=0,00013 р,,,=0,0004

ПКР, см 145,6±6,15 (131 + 157) 149,8±6,12 (137+ 161) 152±5,9 (141+164) 154±5,8 (143,5+ 167) р,.2=0,014 р, _з=0,007 Рз_2=0,012 ры=0,001 р„=0,021

Скорость роста на фоне 12 месяцев терапии рГР составила 8,93±1,59 см/год,

что в 2,8 раза выше скорости роста до лечения. На втором году терапии скорость

роста составила 7,1±1,02 см/год. На третьем году лечения скорость роста

15

приближается к средним показателям нормальной скорости роста в популяции -5,2±0,84 см/год. Прогнозируемый конечный рост, рассчитанный по методу Lion и соавт. (1986 г) статистически значимо нарастал на протяжении 3-х лет. Прогнозируемая скорость роста на первом году терапии рГР составила 8,78±1,64 см/год, и статистически не отличалась от фактической скорости роста — 8,93±1,59 см/год (р=0,069), что свидетельствует о высокой эффективности терапии рГР. Таким образом, статистически значимое увеличение основных антропометрических показателей у девочек с СШТ на фоне терапии рГР в течение трех лет свидетельствует об эффективности ростстимулирующей терапии.

Переносимость препарата рГР пациентками, родителями и лечащим врачом по пятибалльной шкале (очень плохая, плохая, удовлетворительная, хорошая и очень хорошая) оценивалась как очень хорошая в 73,3% случаев и хорошая в 26,7% случаев. У 9% пациенток отмечались преходящие лимфатические отеки конечностей, не требовавшие снижения дозировки или отмены препарата. У 3,2% пациенток отмечались случаи местной реакции в месте введения препарата.

Динамика уровней ИФР-1 и ИФРСБ-3 на фоне терапии рГР

У всех девочек с СШТ определялись уровни ИФР-1 и ИФРСБ-3 как составляющих ростовой оси ГР — ИФР-1 — ИФРСБ-3, отражающих активность ростового процесса. Ввиду выраженной вариабельности уровня показателей в зависимости от возраста, абсолютные данные были трансформированы в показатели SDS. Мы наблюдали статистически значимое возрастание показателей SDS ИФР-1 по сравнению с базальньши показателями (р<0,001) в течение всего периода терапии. Также отмечалось статистически значимое возрастание ИФРСБ-3 (табл. 5,6).

Таблица 5.

SPS ИФР-1 на фоне терапии рГР у девочек с СШТ. _

Показател ь До лечения (п=92) 6 месяцев лечения (п=90) 12 месяца лечения (п=92) 18 месяцев лечения (п=68) 24 месяца лечения (п=72) 36 месяцев лечения (п=44)

SDS ИФР-1 -0,55±1,33 1,69±1,08 * 2,25±1,76 * ** г 2,43±1,41 * ** * 2,59±1,42 * ** » 2,76±1,53 * ** г

* -р<0,001 — по сравнению с данными, полученными до лечения.

**-р<0,05 — по сравнению сданными, полученными при предыдущем измерении.

Таблица 6.

SPS ИФРСБ-3 на фоне терапии рГР у девочек с СШТ. __

Показатель До лечения (п=30) 6 месяцев лечения (п=29) 12 месяца лечения (п=29) 18 месяцев лечения (п=29) 24 месяца лечения (п=29)

SDS ИФРСБ-3 -1,04±2,05 0,21 ±1,85 * 0,10±1,47 * 0,72±1,07 * ** 0,50±1,19 *

* -р<0,001 — по сравнению с данными, полученными до лечения.

** -р<0,05 — по сравнению с данными, полученными при предыдущем измерении.

Необходимо отметить, что уровни абсолютных показателей ИФР-1 и ИФРСБ-3 не превышали допустимых верхних значений нормы для данных показателей, что свидетельствует о безопасности ростстимулирующей терапии.

Для определения предикторной роли ИФР-1 и ИФРСБ-3 в отношении ростового ответа на фоне терапии рГР мы провели корреляционный анализ по Спирмену. Выявлена статистически значимая прямая корреляционная взаимосвязь ЗЭЭ скорости роста и БОБ ИФР-1 (г = 0,61, р = 0,000000) и взаимосвязь ЯЭЗ роста и

ИФР-1 (г = 0,37, р = 0,0023), рис. 3. Статистически значимой корреляции для ИФРСБ-3, БЭЭ роста и ЗББ скорости роста выявлено не было.

Рис.3. Корреляционная взаимосвязь 8Б8 ИФР-1 с 808 скорости роста и 808 роста через 12 месяцев терапии рГР у девочек с СШТ (п = 92).

Таким образом, нарастание уровня ЗОБ ИФР-1 и ИФРСБ-3 на фоне терапии рГР у девочек с СШТ в сочетании с прямой корреляционной связью БОБ ИФР-1 с БЭЗ роста и скорости роста на первом году терапии свидетельствует о взаимосвязи эффективности ростстимулирующей терапии и изменении уровня ИФР-1. А («дикий» тип) — 63%, сША (гетерозиготная деления экзона 3) — 28%, йЗ/йЗ (гомозиготная делеция экзона 3) — 9 %. Данные представлены на рисунке 4.

9%

Ш fl/fl (п = 48) D d3/fl (п = 21) □ d3/d3 (п = 7)

Рис.4. Частота распределения вариантов делеционного полиморфизма гена рецептора гормона роста у девочек с СШТ.

Через 1 год терапии рГР у девочек с СШТ, имеющих гомозиготную делецию экзона 3 (d3/d3) гена рецептора гормона роста (GHR), показатели SDS роста и скорости роста были статистически значимо выше, чем у пациенток, имеющих другие аллельные варианты делеционного полиморфизма GHR (табл. 6).

Таблица 6.

Ростовые показатели у девочек с СШТ на фоне терапии рГР в зависимости от

вариантов делеционного полиморфизма генаоецептора гормона роста.

Показатель, единицы измерения fl/fl (п=48) (1) d3/fl (п=21) (2) d3/d3 (п=7) (3) P

вОв роста до начала терапии -2,80 ± 0,74 -2,90 ± 0,83 -3,01 ±0,71 рм=0,023

808 роста через 1 год терапии -2,51 ±0,60 -2,42 ± 0,72 -2,31 ±0,47 р 1-3=0,042

Скорость роста до терапии, си/год 3,10 ±0,61 3,21 ±0,74 2,92 ±0,62

Скорость роста через 1 год, см/год 6,20 ±1,81 7,14 ±1,45 8,50 ±1,10 * р,-з=0,0013

Через 1 год терапии БОБ роста у пациенток с гомозиготной делецией экзона 3 (<13/с13) СНЯ был статистически значимо выше, чему пациенток с «диким» типом гена (АА) йНЯ и составил -2,31±0,47 и -2,51±0,60, соответственно (р<0,05). Скорость

роста через 1 год терапии у девочек с гомозиготной делецией 3 экзона (d3/d3) GHR была выше, чем у пациенток с «диким» типом (fl/fl) GHR и гетерозиготной делецией 3 экзона (d3/ß) GHR и составила 8,50±1,10 см/год. SDS скорости роста через 1 год терапии у пациенток с гомозиготной делецией экзона 3 (d3/d3′) GHR был статистически значимо выше, чем у пациенток с «диким» типом гена (fl/fl’) GHR и составил 3,44±2,18 и 1,61±2,52, соответственно (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют в пользу взаимосвязи наличия гомозиготной делеции экзона 3 (d3/d3) гена рецептора гормона роста (GHR) у девочек с СШТ с эффективностью ростстимулирущей терапии рГР.

Метаболические эффекты применения рГР при СШТ

Девочки с СШТ относятся к группе риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний ввиду частого наличия пороков сердечно-сосудистой системы, склонности к гиперлипидемии, артериальной гипертензии. На сегодняшний день описано л и политическое действие рГР (снижение общего холестерина, фракции ЛПНП, индекса атерогенности, увеличение фракции ЛПВП) при лечении соматотропной недостаточности. Нами проводилось изучение динамики основных показателей липидного спектра на фоне терапии рГР.

Таблица 8.

Показатели липидного спектра у девочек с СШТ на фоне терапии рГР.

Показатель, единицы измерения До лечения (п=52) 6 месяцев лечения (п=50) 12 месяцев лечения (п=52) 18 месяцев лечения (п=29) 24 месяцев лечения (п=29)

ОХ, ммоль/л 4,71±1,04 4,4810,79* 4,48±0,81* 4,49±0,52* 4,45±1,06*

(0,0-5,17)

ТГ, ммоль/л 0,80±0,27 1,22±0,77 0,92±0,37 0,97±0,64 1,02±0,62

(0,0-2,25)

ЛПВП, ммоль/л 1,48±0,32 1,4510,32 1,42±0,42 1,42±0,32 1,49±0,39

(0,91-2,5)

ЛПНП, ммоль/л 3,01±0,89 2,7610,65* 2,80±0,75* 2,56±0,52* 2,77±1,03*

(1,36-3,34)

ИА (<4) 2,26±0,85 2,1810,78 2,26±1,00 2,14±0,84 2,13±0,95

* — р<0,05 с данными, полученными до лечения

Данные средних показателей по группе у девочек СШТ приведены в таблице 8. Отмечалось статистически значимое снижение уровня общего холестерина и фракции ЛПНП после одного года лечения, сохранившееся после двух лет лечения, что подтверждает клинически значимое благоприятное влияние терапии рГР на липидный обмен. Статистически значимых изменений уровней триглицеридов, ЛПВП и индекса атерогенности в течение двух лет терапии выявлено не было.

При исследовании уровней гликозилированного гемоглобина и тощаковой глюкозы до лечения и на фоне применения рГР в течение 2-х лет у девочек с СШТ не было выявлено статистически значимых изменений среднего уровня НЬ]Аси глюкозы а также колебаний данного параметра выше верхней границы нормы Наблюдаемый факт свидетельствует о безопасности проводимой терапии.

Для оценки влияния терапии рГР на минерализацию скелета у девочек с СШТ мы проводили исследование МПКТ поясничного отдела у 28 девочек с СШТ. Из них 15 пациенток в возрасте от 8,5 до 12,9 лет (средний возраст 11,0±1,4 лет) получали терапию рГР в течение 1 года, 13 девочек в возрасте от 7,8 до 13,1 лет (средний возраст 10,8±1,7 лет) терапию рГР не получали. Данные пациенток с СШТ на фоне терапии рГР и без лечения представлены в таблице 9.

Таблица 9.

Антропометрические данные и показатели состояния МПКТ у пациенток с СШТ

Показатель, единицы измерения Пациентки, получавшие рГР (п=15) Пациентки без лечения (п=13)

ХВ, годы 11,0±1,4(8,5- 12,9) 10,8±1,7 (7,8-13,1)

Рост, см 126,8±5,8 (116,9-135,2) 118,9±7,8 (105,5 — 132,2)*

808 роста -2,4±0,7(-3,8—1,1) -3,2±0,9 (-4,5—1,1) *

КВ, годы 9,1±1,5 (7-11,5) 8,3±1,7 (5-11)

МПКТ и. -критерий = -1,44±1,2).

Между группами девочек на фоне терапии рГР и без нее выявлены статистически значимые различия абсолютных показателей МПКТ (р=0,011), г-критерия для хронологического возраста (р=0,023) и 2-критерия для костного возраста (р=0,028). Процентное состояние МПКТ в пересчете на хронологический и костный возраст представлено на рисунке 5.

г норма 1 остеопекия

I норма

востеопения

оосипороз

МПКТ у пациенток с СШТ, получавш их терапию ГР

100% 80% 60% 40% 20% П

МПКТ(ХВ) МПКТ (КВ)

МПКТ у пациенток с СШТ, не получавших терапиюГР

МПКТ (ХВ) МПКТ(КВ)

Рис. 5. МПКТ поясничного отдела позвоночника у девочек с СШТ без и на фоне терапии рГР.

При анализе процентного распределения состояния МПКТ у девочек, получавших лечение рГР, отмечалось наличие остеопении у 40% по паспортному и у 13% по костному возрасту. У девочек, не получавших терапию рГР, отмечалось наличие остеопении (у 28% по хронологическому и у 42% по костному возрасту) и остеопороза (у 31% по хронологическому и у 8% по костному возрасту). Наличие остеопороза и остеопении у нелеченых девочек с СШТ по сравнению с умеренной остеопенией у леченых, а также статистически значимые различия у данных пациенток между показателями МПКТ, 7-критерия для хронологического и костного возраста свидетельствуют в пользу благоприятного влияния терапии рГР на минерализацию костной ткани.

Индукция полового развития у девочек с СШТ

Для оценки целесообразности инициации пубертата низкими дозами половых стероидов с целью оптимизации ростового прогноза, у 17 девочек с СШТ (средний возраст 13,2±0,9 лет) через 1 год применения рГР проводилась индукция пубертата

низкими дозами натуральных эстрогенов. Антропометрические данные пациенток приведены в таблице 10

Таблица 10.

Антропометрические данные девочек с СШТ до терапии, на фоне терапии рГР и

на < »оне применения эстрогенов в сочетании рГР.

Показатель До лечения (п=17) (1) 12 мес. рГР (п=17) (2) 24 мес. рГР и 12 мес. эстрогены (п=17) (3) Р

ХВ, лет 12,2 ±0,9 13,2 ±0,9 14,2 ±1,0

КВ, лет 10,5 ±0,5 11,0 ±0,5 11,5 ±0,5

Рост, см 131,2 ±3,4 137,1 ±2,4 142,4 ±1,7 р,.2=0,004 Р 1-3=0,007 Р2-3=0,001

808 роста -2,77 ±0,9 -2,82 ±0,9 -2,86±0,89

Скорость роста, см/год 2,90 ±0,92 5,92 ±0,95 5,2 ±0,84 р,.2=0,002 р,.з=0,0034

Прогнозируемый конечный рост, см 145,9±4,9 149,3±5,1 154,6±4,1 р,.г=0,012 р„=0,023 р,.3=0,006

Стадия пубертата Таннер 1 Таннер 1 Таннер 2

На фоне комбинированной терапии эстрогенами и гормоном роста отмечалось

увеличение скорости роста по сравнению с данными до лечения рГР и половыми стероидами, при этом темпы роста были сопоставимы с темпами на монотерапии рГР. При терапии эстрогенами не наблюдалось ускорения дифференцировки скелета и отмечалось развитие вторичных половых признаков. Кроме того, отмечалось улучшение ростового прогноза по данным прогнозируемого конечного роста, рассчитанного по таблицам Вау1еу К, Ртпеаи Б (1982). Необходимо отметить, что на фоне терапии эстрогенами в низких дозах было отмечено статистически значимое снижение уровня гонадотропинов и увеличение уровня эстрадиола. Существенных изменений размеров матки выявлено не было.

Сравнительный анализ эффективности различных схем лечения препаратами рГР и половых стероидов у пациенток с СШТ.

Нами был проведен ретроспективный анализ данных пациенток, которые не

лечились рГР, а получали только терапию эстрогенами в дозе 0,5-1 мг в сутки в 22

течение 1 года. В группу вошло 23 девочки, средний возраст которых составил 14,4±1,2 лет. Сравнительные данные с пациентками, получавшими терапию рГР и эстрогенами, представлены в табл. 11.

Таблица 11.

Сравнительные данные девочек с СШТ на фоне терапии рГР и эстрогенами или _монотерапии эстрогенами.__

Показатель, единицы измерения Терапия рГР и эстрогенами (п=17) Монотерапия эстрогенами (п=23) Р

ХВ, лет 14,2 ±1,0 14,4 ±1,2

Рост, см 142,4 ±1,7 138,1 ±2,4 р=0,032

КВ, лет 11 ± 0,5 13 ±0,5 р=0,01

вБв роста -2,87±0,89 -3,39±0,6 р=0,001

Прогнозируемый конечный рост, см 154,6±4,1 143,7±2,1 р=0,003

Стадия пубертата Таннер 2 Таннер 2-3

У девочек на монотерапии эстрогенами отмечалась ускоренная дифференцировка костной ткани, что обуславливало ухудшение ростового прогноза. Таким образом, индукция пубертата низкими дозами эстрогенов в сочетании с рГР способствует оптимизации ростового прогноза.

ВЫВОДЫ:

1. Средний возраст постановки диагноза у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в российской популяции составляет 8,7±3,5 лет. Отмечаются два возрастных пика постановки диагноза — первый год жизни (22,8%) и пубертатный период (43,5%). При синдроме Шерешевского-Тернера наблюдается снижение роста и темпов роста с допубертатного периода, прогрессирующее с возрастом. Применение рГР для лечения низкорослости у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера приводит к значимому увеличению показателей роста и улучшению ростового прогноза.

2. Уровень ИФР-1 служит маркером эффективности ростстимулирующей терапии гормоном роста при синдроме Шерешевского-Тернера. На фоне применения рГР отмечалось значимое возрастание ИФР-1 и ИФРСБ-3. Отмечена прямая корреляционная взаимосвязь ИФР-1 и скорости роста на первом году терапии.

3. Общая частота аплельных вариантов гена рецептора гормона роста (d3-GHR) у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в российской популяции составила: fl/fl («дикий» тип) — 63%, d3/fl (гетерозиготная делеция экзона 3) — 28%, d3/d3 (гомозиготная делеция экзона 3) — 9 % что сопоставимо с общепопуляционными данными. У пациенток с гомозиготной делецией d3/d3-GHR отмечен максимальный ответ на ростстимулирующую терапию рГР.

4. Отмечается протективный эффект терапии рГР в отношении показателей липидного спектра и минеральной плотности костной ткани у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера При этом значимых изменений углеводного обмена, а также серьезных побочных эффектов выявлено не было.

5. Индукция пубертата низкими дозами половых стероидов у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в сочетании с терапией рГР приводит к улучшению ростового прогноза по сравнению с монотерапией половыми стероидами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

Девочкам с СШТ при задержке роста и/или снижении темпов роста показано лечение гормоном роста с целью улучшения ростового прогноза

Рекомендовано исследование уровня ИФР-1 для оценки эффективности терапии гормоном роста у девочек с СШТ.

При достижении возраста физиологического пубертата (12 лет) рекомендована индукция пубертата низкими дозами препаратов натуральных эстрогенов (0,2-0,25 мг в сутки) в сочетании с гормоном роста, способствующая оптимизации ростового прогноза и своевременному половому созреванию.

По теме диссертации опубликованы следующие научные работы:

1. «Эффективность применения рекомбинантного препарата гормона роста у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера» // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки в практику детского эндокринолога», 23 — 24 мая • 2005 г., с. 46. (в соавторстве с Ивановым A.B., Безлепкиной О.Б., Нагаевой Е.В., Петерковой В.А., Орловой Е.М., Семичевой Т.В.).

2. «Редкое сочетание сахарного диабета 1 типа с синдромом Шерешевского-Тернера у 17-летней девочки (клинический случай)» // Материалы 24

Всероссийской научно-практической конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье», Уфа, 3-4 июня, 2008 г., с. 3-10. (в соавторстве с Ширяевой Т.Ю., Александровой И.И.).

3. «Взаимосвязь между ростовыми факторами ИФР-1 и ИФРСБ-3 и показателями углеводного и липидного обмена на фоне терапии рекомбинантным гормоном роста в течение 1 месяца у допубертатных девочек с синдромом Шерешевского-Тернера». // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье», Уфа, 3-4 июня, 2008 г., с. 84. (в соавторстве с Ширяевой Т.Ю.).

4. «Влияние терапии рекомбинантным гормоном роста на минеральную плотность костной ткани у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в допубертатном возрасте» //Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье», Уфа, 3-4 июня, 2008 г, стр.85, (в соавторстве с Волеводз H.H. Сазоновой H.H.).

5. «Полиморфизм гена рецептора гормона роста и эффективность терапии рекомбинантным гормоном роста у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера» // Материалы Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии», Москва. 14 октября 2008 г., стр. 80. (в соавторстве с Генерозовым Э.В., Чоговадзе А.Г., Петерковой В.А.).

6. «Исследование минеральной плотности костной ткани у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в допубертатном возрасте и влияние терапии рекомбинантным гормоном роста на минерализацию скелета», журнал «Остеопороз и остеопатии», 2009 г. , №1, стр. 17-22 (в соавторстве с Волеводз H.H., Сазоновой Н.И.).

7. Fofanova О, Pankratova M, Shirjaeva Т. Turner syndrome in monozygotic twins: a unique case of familial short stature. Abstract, 45th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology. Rotterdam, The Netherlands, June 30 — July 3,2006. Hormone Research 2006; 65 (Suppl. 4

Список сокращений

рГР — рекомбинантный гормон роста

СШТ- синдром Шерешевского — Тернера

ХВ — хронологический возраст

KB — костный возраст

ИМТ — индекс массы тела

ПКР- прогнозируемый конечный рост

ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста-1

ИФРСБ-3 — инсулиноподобного фактора роста связывающий белок-3

ЛГ-лютеинизирующий гормон

ФСГ-фолликулостимулирующий гормон

НЬ А1с — гликозилированный гемоглобин А]с

ОХ — общий холестерин

ТГ — триглицериды

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

МПКТ- минеральная плотность костной ткани

УЗИ — ультразвуковое исследование

ИА — индекс атерогенности

ПЦР — полимеразная цепная реакция

SD — standart deviation (стандартное отклонение)

SDS — standart deviation score (коэффициент стандартного отклонения)

dЗ-GHR-дeлeция 3 экзона гена рецептора гормона роста

fl/fl — «дикий» тип

fl/d3 — гетерозиготная делеция экзона 3 d3/d3 — гомозиготная делеция экзона 3 KIGS — Международная База Данных Роста

Бумага для множительных аппаратов. Печать офсетная.

Формат 60×84/16. Тираж 100 экз. Подписано в печать 27.03.09. Заказ №891

Типография ООО «ФЭД+», Москва, ул. Кедрова, д. 15, тел. 774-26-96

Синдром Шерешевского-Тернера. ДНК-диагностика синдром Шерешевского-Тернера

Синдром Шерешевского-Тернера (синдром Тернера, Turner syndrome) – хромосомное нарушение, связанное с моносомией по Х-хромосоме, приводящее к появлению женского фенотипа; встречается с частотой 1:2000-1:5000 новорожденных.

Рис 1. Пример диагностики синдрома Шерешевского-Тернера методом КФ-ПЦР.

Пример диагностики синдрома Шерешевского-Тернера (моносомии по хромосоме Х у женщин). Красным цветом выделены маркеры хромосомы Х. В генотипе исследуемого образца по маркерам DXS6803, DXS9896, DXS1187, XHPRT и DXS8378 наблюдается 1 пик, что не противоречит наличию одной Х-хромосомы (моносомия). Коричневым цветом выделены маркеры, по которым определяется число половых хромосом. Маркер TAFL находится на хромосомах 3 и Х и позволяет установить число хромосом Х относительно хромосом 3, которых всегда две. В данном случае по маркеру TAFL определяется наличие одной хромосомы Х (пик для хромосомы 3 в 2 раза выше, чем пик для хромосомы Х). Маркеры Amg, 4SH и ZFXY находятся на хромосомах X и Y и позволяют определить число хромосом Y относительно Х. В генотипе исследуемого образца по маркерам Amg, 4SH, ZFXY отсутствуют пики, соответствующие хромосоме Y. Маркер SRY с хромосомы Y позволяет установить наличие или отсутствие хромосомы Y. В генотипе исследуемого образца пик хромосомы Y отсутствует. Таким образом, в исследуемом образце установлено наличие одной хромосомы X при отсутствии хромосомы Y, что позволяет установить диагноз «синдром Шерешевского-Тернера».

«Золотым стандартом» выявления хромосомных нарушений во всем мире долгое время являлся и продолжает оставаться метод кариотипирования с дифференциальной окраской хромосом. Этот метод позволяет анализировать кариотип в целом и определять крупные (не менее 5-10 млн пар нуклеотидов) хромосомные перестройки. Однако у него существует ряд ограничений, таких как трудоемкость, длительность (1-2 недели), высокие требования к квалификации и опыту специалиста, проводящего исследование, а также, в ряде случаев, технические проблемы (недостаточное количество и качество исследуемого материала, отсутствие митозов или роста культуры).

Этих недостатков лишен метод количественной флуоресцентной полимеразной цепной реакции (КФ-ПЦР), который все более широко применяется для диагностики анеуплоидий, в том числе и синдрома Шерешевского-Тернера (Рис. 1). Этот метод обладает достоверностью, сравнимой с достоверностью стандартного кариотипирования, является более быстрым, дешевым, менее требовательным к количеству и качеству материала (поскольку не связан с ростом культуры клеток) и позволяет одновременно анализировать большое число образцов. Однако метод КФ-ПЦР имеет и ограничения: в мозаичных случаях он позволяет выявлять только высокоуровневый мозаицизм (от 20%), кроме того, он не может исключить наличие более редких хромосомных нарушений, которые могут быть связаны с пороками развития плода. При проведении дородовой диагностики синдрома Шерешевского-Тернера, кроме материала плода, необходимо предоставлять биологический материал матери для того, чтобы исключить возможность получения ложноотрицательного результата из-за неправильного забора плодного материала. Анализ плодного материала выполняется за три рабочих дня.

В 60% случаев синдром Шерешевского-Тернера  обусловлен полной моносомией по Х-хромосоме (45,Х), т.е. отсутствием одной из половых хромосом — Х или Y. Примерно в 20% случаев наблюдаются структурные перестройки Х-хромосомы (делеция короткого или длинного плеча Х-хромосомы, изо-Х-хромосома по короткому или длинному плечу, кольцевая Х-хромосома, транслокация Х/Х и др.) и еще в 20% случаев —  хромосомный мозаицизм.

Риск рождения ребенка с синдромом Тернера не зависит от возраста матери. Причиной  развития заболевания является нерасхождение половых хромосом в 1-м делении мейоза, при этом обычно теряется отцовская Х-хромосома. Мозаицизм обусловлен нарушением дробления зиготы. У больных с мозаицизмом встречаются клоны клеток, содержащих две Х-хромосомы (45,Х/46,ХХ), Х- и Y-хромосомы (45,X/46,XY), либо клоны с полисомией Х-хромосомы (например, 45,Х/47,ХХХ). Повторный риск рождения ребенка с синдромом Тернера невелик, за исключением тех случаев, когда у одного или обоих родителей имеется наследуемая Х-аутосомная транслокация или когда мать несет клон клеток 45,Х.

Клинические проявления синдрома Шерешевского-Тернера  характеризуются триадой признаков: гипогонадизмом с недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков, гормонозависимым снижением роста и наличием врожденных пороков развития.

Пороки развития половых органов многообразны. При полной форме синдрома Шерешевского-Тернера  часто наблюдается агенезия гонад (на их месте находят недифференцированные тяжевидные зачатки, не содержащие фолликулов), отсутствие матки и фаллопиевых труб, первичная аменорея, недоразвитие вторичных половых признаков, связанное с недостатком эстрогенов. Дефицит эстрогенов способствует развитию остеопороза у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера, что вызывает высокую частоту переломов в характерных местах — запястье, позвоночник, шейка бедра. В случае мозаичного варианта синдрома  Шерешевского-Тернера нарушения менее выражены и зависят от степени мозаицизма.

Внешний вид больных достаточно характерен: низкий рост (как правило, не превышает 140 см), часто избыточная масса тела, дисплазия суставов (О-образное искривление рук, Х-образное искривление ног), сколиоз, бочкообразная или плоская  грудная клетка, высокое готическое небо, крыловидные складки кожи по бокам укороченной шеи (птеригиум-синдром), лицо сфинкса, микрогнатия, лимфостаз (лимфатический отек кистей и стоп).

Приблизительно у четверти больных диагностируют пороки развития внутренних органов: нарушения сердечно-сосудистой системы, почечные и реноваскулярные дефекты, нарушение зрения, прогрессирующая нейросенсорная тугоухость.

Пренатальная диагностика синдрома Шерешевского-Тернера включает в себя два этапа. На первом этапе, на сроке беременности 11-13 недель, проводится скрининг, который основывается преимущественно на биохимических показателях. Биохимический анализ уровня определенных белков в крови беременной женщины (свободной β-субъединицы хорионического гормона человека (β-ХГЧ) и ассоциированного с беременностью плазменного протеина А (pregnancy associated plasma protein-A, РАРР-А)), с учетом ее возраста, позволяет рассчитать для нее риск рождения больного ребенка. Однако эти методы не позволяют поставить точный диагноз, и в результате проведенного скрининга лишь формируется группа риска беременных с повышенной вероятностью рождения больного синдромом Шерешевского-Тернера. На втором этапе в группе риска проводится инвазивная процедура для получения плодного материала, необходимого для точного определения статуса плода. В зависимости от срока беременности это может быть биопсия ворсин хориона (8-12 недели), амниоцентез (14-18 недели) или кордоцентез (после 20-й недели). В полученных образцах ткани плода проводится определение хромосомного набора.

В Центре Молекулярной Генетики проводится диагностика синдрома Шерешевского-Тернера (в том числе и пренатальная) методом КФ-ПЦР.

Шерешевского-Тернера синдром

Как использовать SSH для подключения к удаленному серверу в Linux или Windows. места. Существует много способов установить соединение с удаленным компьютером в зависимости от используемой операционной системы, но наиболее часто используются следующие два протокола:

• Secure Shell (SSH) для машин на базе Linux
• Протокол удаленного рабочего стола (RDP) для компьютеров под управлением Windows

Эти два протокола используют клиентское и серверное приложения для установления удаленного подключения. Эти инструменты позволяют вам получать доступ и удаленно управлять другими компьютерами, передавать файлы и делать практически все, что вы можете делать, физически сидя перед компьютером.

Предварительные условия

Прежде чем вы сможете установить безопасный протокол удаленного рабочего стола с удаленным компьютером, необходимо выполнить несколько основных требований:

• Удаленный компьютер должен быть постоянно включен и иметь сетевое подключение.
• Необходимо установить и активировать клиентское и серверное приложения.
• Вам нужен IP-адрес или имя удаленной машины, к которой вы хотите подключиться.
• У вас должны быть необходимые разрешения для доступа к удаленному компьютеру.
• В настройках брандмауэра должно быть разрешено удаленное подключение.

Что такое SSH?

Secure Shell, иногда обозначается как Secure Socket Shell — это протокол, позволяющий безопасно подключаться к удаленному компьютеру или серверу с помощью текстового интерфейса.

Когда безопасное соединение SSH будет установлено, будет запущен сеанс оболочки, и вы сможете управлять сервером, вводя команды в клиенте на вашем локальном компьютере.

Системные и сетевые администраторы чаще всего используют этот протокол, а также все, кому необходимо удаленно управлять компьютером с высокой степенью защиты.

Как работает SSH?

Чтобы установить SSH-соединение, вам потребуются два компонента: клиент и соответствующий серверный компонент. Клиент SSH — это приложение, которое вы устанавливаете на компьютер, которое вы будете использовать для подключения к другому компьютеру или серверу. Клиент использует предоставленную информацию об удаленном хосте, чтобы инициировать соединение, и, если учетные данные проверены, устанавливает зашифрованное соединение.

На стороне сервера есть компонент, называемый демоном SSH, который постоянно прослушивает определенный порт TCP/IP для возможных клиентских запросов на подключение. Как только клиент инициирует соединение, демон SSH ответит программным обеспечением и версиями протокола, которые он поддерживает, и они будут обмениваться своими идентификационными данными. Если предоставленные учетные данные верны, SSH создает новый сеанс для соответствующей среды.

Версия протокола SSH по умолчанию для связи сервера SSH и клиента SSH — версия 2.

Как активировать соединение SSH

Поскольку для создания соединения SSH требуются как клиент, так и серверный компонент, необходимо убедиться, что они установлены на локальной и удаленной машине соответственно. Инструмент SSH с открытым исходным кодом, широко используемый для дистрибутивов Linux, — это OpenSSH. Установка OpenSSH относительно проста. Для этого требуется доступ к терминалу на сервере и к компьютеру, который вы используете для подключения. Обратите внимание, что в Ubuntu по умолчанию не установлен SSH-сервер.

Как установить клиент OpenSSH

Прежде чем приступить к установке клиента SSH, убедитесь, что он еще не установлен. Во многих дистрибутивах Linux уже есть клиент SSH. Для компьютеров с Windows вы можете установить PuTTY или любой другой клиент по вашему выбору, чтобы получить доступ к серверу.

Чтобы проверить, доступен ли клиент в вашей системе на базе Linux, вам необходимо:

1. Загрузить SSH-терминал. Вы можете выполнить поиск по слову «терминал» или нажать CTRL 9.0004 + ALT + T на клавиатуре.
2. Введите ssh и нажмите Введите в терминале.
3. Если клиент установлен, вы получите ответ следующего вида:

 [email protected]:~$ ssh
использование: ssh [-1246AaCfGgKkMNnqsTtVvXxYy] [-b bind_address] [-c cipher_spec]
[-D [адрес_привязки:]порт] [-E log_file] [-e escape_char]
[-F конфигурационный_файл] [-I pkcs11] [-i идентификационный_файл]
[-J [[email защищен]]хост[:порт]] [-L адрес] [-l имя_логина] [-m mac_spec] [-O ctl_cmd] [-o опция] [-p порт] [-Q query_option] [-R адрес] [-S ctl_path] [-W хост:порт] [-w local_tun[:remote_tun]]
[[email protected]]имя хоста [команда]
[электронная почта защищена]:~$ 

Это означает, что вы готовы удаленно подключиться к физической или виртуальной машине. В противном случае вам придется установить клиент OpenSSH:

1. Выполните следующую команду, чтобы установить клиент OpenSSH на свой компьютер:
   sudo apt-get install openssh-client
2. Введите пароль суперпользователя, когда его спросят.
3. Нажмите Enter, чтобы завершить установку.

Теперь вы можете подключиться по SSH к любому компьютеру с серверным приложением, если у вас есть необходимые привилегии для получения доступа, а также имя хоста или IP-адрес.

Как установить сервер OpenSSH

Чтобы принимать соединения SSH, машина должна иметь серверную часть программного инструментария SSH.

Если вы сначала хотите проверить, доступен ли сервер OpenSSH в системе Ubuntu удаленного компьютера, которому необходимо принимать соединения SSH, вы можете попробовать подключиться к локальному хосту:

1. Откройте терминал на сервере. Вы можете выполнить поиск «терминал» или нажать CTRL + ALT + T на клавиатуре.
2. Введите ssh localhost и нажмите Enter.
3. Для систем без установленного SSH-сервера ответ будет выглядеть примерно так:

 [электронная почта защищена]:~$ ssh localhost
ssh: подключиться к порту localhost хоста 22: в соединении отказано [email protected]:~$ 

В этом случае вам необходимо установить сервер OpenSSH. Оставьте терминал открытым и:

1. Выполните следующую команду для установки сервера SSH:

 sudo apt-get install openssh-server ii. 

2. Введите пароль суперпользователя , когда его спросят.
3. Введите и Y , чтобы продолжить установку после запроса свободного места на диске.

Необходимые файлы поддержки будут установлены, а затем вы сможете проверить, работает ли сервер SSH на машине, введя следующую команду:

 sudo service ssh status 

Ответ в терминале должен выглядеть примерно так, если Служба SSH теперь работает правильно:

 [электронная почта защищена]:-$ статус ssh службы sudo
• ssh. service — сервер OpenBSD Secure Shell
Загружено: загружено (/lib/systemd/system/ssh.service; включено; предустановка поставщика: enab
Активно: активно (работает) с пт 12 марта 2018 г. 10:53:44 CET; 1 мин 22 с назад Процесс: 1174 ExecReload=/bin/kill -HUP $MAINPID (code=exited, status=0/SUCCES
Основной PID: 3165 (sshd) 

Еще один способ проверить, правильно ли установлен сервер OpenSSH и будет ли он принимать подключения, — попробовать запустить ssh localhost 9.0076 еще раз в командной строке терминала. Ответ будет похож на этот экран при первом запуске команды:

 [электронная почта защищена]:~$ ssh localhost
Подлинность хоста «localhost (127.0.0.1)» не может быть установлена. Отпечаток ключа ECDSA: SHA256:9jqmhko9Yo1EQAS1QeNy9xKceHFG5F8W6kp7EX9U3Rs. Вы уверены, что хотите продолжить подключение (да/нет)? да
Предупреждение: 'localhost' (ECDSA) навсегда добавлен в список известных хостов.
[электронная почта защищена]:~$ 

Введите yes или y для продолжения.

Поздравляем! Вы настроили свой сервер для приема запросов на подключение SSH от другого компьютера
с помощью клиента SSH.

СОВЕТ

Теперь вы можете редактировать файл конфигурации демона SSH, например, вы можете изменить порт по умолчанию для соединений SSH. В командной строке терминала выполните следующую команду:

 sudo nano /etc/ssh/sshd_config 

Файл конфигурации откроется в выбранном вами редакторе. В данном случае мы использовали Nano.

Если вам нужно установить Nano, выполните эту команду:

 sudo apt-get install nano 

Обратите внимание, что вам необходимо перезапустить службу SSH каждый раз, когда вы вносите какие-либо изменения в файл sshd_config , выполнив эту команду:

 sudo service ssh restart 

Как подключиться через SSH

Теперь, когда у вас есть клиент и сервер OpenSSH, установленные на всех необходимых вам машинах, вы можете установить безопасное удаленное соединение со своими серверами. Для этого:

1. Откройте терминал SSH на своем компьютере и выполните следующую команду: ssh [email protected]_ip_address

   Если имя пользователя на вашем локальном компьютере совпадает с именем на сервере, к которому вы пытаетесь подключиться, вы можете просто ввести: ssh host_ip_address И нажмите Введите .

2. Введите свой пароль и нажмите Введите . Обратите внимание, что вы не получите никакой обратной связи на экране во время набора текста. Если вы вставляете свой пароль, убедитесь, что он хранится в безопасном месте, а не в текстовом файле.
3. Когда вы подключаетесь к серверу в первый раз, он спросит вас, хотите ли вы продолжить подключение. Просто введите yes и нажмите Введите . Это сообщение появляется только в этот раз, так как удаленный сервер не идентифицирован на вашем локальном компьютере.
4. Теперь отпечаток ключа ECDSA добавлен, и вы подключены к удаленному серверу.

Если компьютер, к которому вы пытаетесь удаленно подключиться, находится в той же сети, то лучше использовать частный IP-адрес вместо общедоступного IP-адреса. В противном случае вам придется использовать только общедоступный IP-адрес. Кроме того, убедитесь, что вы знаете правильный TCP-порт, который OpenSSH прослушивает для запросов на подключение, и что параметры переадресации портов верны. Порт по умолчанию — 22, если никто не менял конфигурацию в файле sshd_config. Вы также можете просто добавить номер порта после IP-адреса хоста.

Вот пример запроса на подключение с помощью клиента OpenSSH. Также укажем номер порта:

 [email protected]:~$ ssh [email protected] –p7654 [email protected] пароль:
Подлинность хоста «185.52.53.222 (185.52.53.222)» не может быть установлена. Отпечаток ключа ECDSA — SHA256:9lyrpzo5Yo1EQAS2QeHy9xKceHFH8F8W6kp7EX2O3Ps. Вы уверены, что хотите продолжить подключение (да/нет)? да
Предупреждение: «185.52.53.222» (ECDSA) навсегда добавлен в список известных хостов. 
[электронная почта защищена]:~$ 

Теперь вы можете управлять и контролировать удаленную машину с помощью своего терминала. Если у вас возникли проблемы с подключением к удаленному серверу, убедитесь, что:

• IP-адрес удаленного компьютера указан правильно.
• Порт, который слушает демон SSH, не заблокирован брандмауэром или неправильно переадресован.
• Ваше имя пользователя и пароль верны.
• Программное обеспечение SSH установлено правильно.

Дальнейшие действия по SSH

Теперь, когда вы можете установить соединение с вашим сервером с помощью SSH, мы настоятельно рекомендуем выполнить еще несколько шагов для повышения безопасности SSH. Если вы оставите настройку со значениями по умолчанию, она с большей вероятностью будет взломана, и ваш сервер может легко стать целью атаки по сценарию.

Некоторые из предложений по усилению безопасности SSH путем редактирования файла конфигурации sshd включают:

• Измените TCP-порт по умолчанию, на котором прослушивается демон SSH. Измените его с 22 на что-то намного большее, например 24596. Убедитесь, что вы не используете номер порта, который легко угадать, например 222, 2222 или 22222.
• Используйте пары ключей SSH для аутентификации для входа в SSH без пароля. Они и безопаснее, и позволяют входить в систему без необходимости использовать пароль (что быстрее и удобнее).
• Отключите на вашем сервере вход на основе пароля. Если ваш пароль будет взломан, это исключит возможность его использования для входа на ваши серверы. Прежде чем отключить возможность входа с использованием паролей, важно убедиться, что аутентификация с использованием пар ключей работает правильно.
• Отключите root-доступ к вашему серверу и используйте обычную учетную запись с командой su – для переключения на root-пользователя.

Вы также можете использовать оболочки TCP для ограничения доступа к определенным IP-адресам или именам хостов. Настройте, какой хост может подключаться с помощью оболочек TCP, отредактировав /etc/hosts. allow и etc/hosts.deny файлов.

Обратите внимание, что разрешенные узлы заменяют запрещенные узлы. Например, чтобы разрешить доступ по SSH к одному хосту, вы сначала запретите все хосты, добавив эти две строки в etc/hosts.deny :

sshd : ВСЕ
ВСЕ : ВСЕ

Затем в etc/hosts.allow добавьте строку с разрешенными хостами для службы SSH. Это может быть один IP-адрес, диапазон IP-адресов или имя хоста: sshd: 10.10.0.5, МЕСТНЫЙ .

Обеспечьте постоянную защиту информации для входа в систему и применяйте защиту на нескольких уровнях. Используйте различные методы, чтобы ограничить доступ SSH к вашим серверам, или используйте сервисы, которые будут блокировать любого, кто попытается использовать грубую силу, чтобы получить доступ к вашим серверам. Fail2ban — один из примеров такой службы.

VNC через SSH

Для пользователей, которые привыкли работать в среде графического рабочего стола с виртуальными сетевыми вычислениями (VNC), есть возможность полностью зашифровать соединения с помощью туннелирования SSH. Чтобы туннелировать соединения VNC через SSH, вам нужно будет запустить эту команду в терминале на вашем компьютере с Linux или UNIX:

 $ ssh -L 5901:localhost:5901 -N -f -l имя_пользователя имя_хоста_или_IP 

Ниже приведена разбивка команды выше: подключение к SSH-серверу на удаленном компьютере.

-l имя пользователя : введенное здесь имя пользователя будет использоваться для входа на указанный вами удаленный сервер.

Вы также можете подключиться к удаленному серверу через туннель SSH с компьютера Windows с помощью PuTTY. В окне конфигурации PuTTY:

1. Перейдите в Connection -> SSH -> Tunnels
2. В поле Source port введите 5901
3. В поле Destination введите localhost:5901
4. Запустите сеанс SSH, как обычно.
5. Подключитесь к серверу с помощью клиента VNC по вашему выбору.

Что такое RDP?

Протокол удаленного рабочего стола (RDP) — это протокол, разработанный Microsoft. Он используется для удаленного контроля и управления машинами с операционной системой Windows.

В отличие от Secure Shell, соединения, установленные с помощью клиента RDP, предоставляют пользователю графический интерфейс, через который он может получить доступ к удаленному компьютеру и управлять им так же, как и своим локальным компьютером.
Использование служб удаленного рабочего стола, ранее известных как службы терминалов, позволяет сетевым и системным инженерам легко управлять удаленными компьютерами, подключенными к локальной сети или Интернету.

За это приходится платить. Если вы не используете виртуальную частную сеть (VPN), подключение через RDP гораздо менее безопасно, чем SSH, потому что вы напрямую подключены к Интернету. Существует множество автоматизированных сценариев, постоянно ищущих слабые места в вашем соединении, особенно для открытых портов, которые используют подключения к удаленному рабочему столу Windows. В этом случае настоятельно рекомендуется иметь надежные и надежные пароли и регулярно их менять. Это не делает соединения RDP безопасными, но менее уязвимыми.

Как работает протокол удаленного рабочего стола?

Подключение к удаленному рабочему столу Windows основано на довольно простой модели клиент-сервер с использованием протокола удаленного рабочего стола (RDP). После его включения серверная служба удаленного рабочего стола Windows начинает прослушивать запросы на подключение через порт 3389. Всякий раз, когда вы пытаетесь подключиться к серверу Windows, вам нужно будет указать действительное имя пользователя для учетной записи, которую вы используете для удаленного доступа. . Получив доступ к серверу, вы сможете управлять приложениями, передавать файлы между двумя компьютерами и практически выполнять любые задачи, которые вы можете выполнять локально с соответствующей учетной записью.

Независимо от того, какая у вас версия операционной системы Windows, вы сможете установить безопасное удаленное подключение к другому компьютеру, поскольку клиент удаленного рабочего стола доступен по умолчанию. С другой стороны, удаленный доступ к компьютеру возможен только в том случае, если он работает под управлением Pro, Enterprise или Server версии операционной системы Windows. Итак, можно сделать вывод, что RDP-соединения возможны только между компьютерами с установленной на них ОС Windows.

Как включить соединение RDP

Для установления подключения к удаленному рабочему столу с другим компьютером по сети необходимо включить службу сервера удаленного рабочего стола Windows. Клиент удаленного рабочего стола интегрирован в системы Windows, готов к работе прямо из коробки и не требует специальной настройки, прежде чем вы сможете подключиться к другому компьютеру под управлением Windows. Однако прием подключений к удаленному рабочему столу с других компьютеров по умолчанию отключен во всех версиях ОС Windows.

Если вы хотите удаленно подключаться к серверу через Интернет, а не через локальную сеть, вам необходимо принять во внимание несколько вещей, прежде чем включать эту службу:

• Перенаправление портов . Если вы не используете VPN, вам необходимо убедиться, что порты правильно перенаправлены на IP-адрес удаленного хоста. Проверьте настройки маршрутизатора, чтобы узнать, направляется ли трафик TCP-порта по умолчанию для протокола удаленного рабочего стола (порт 3389) на IP-адрес сервера, с которым вы хотите установить подключение к удаленному рабочему столу. Обратите внимание, что в этом случае ваш сервер Windows напрямую подключен к Интернету и уязвим.
• Использование VPN . Это гораздо более безопасный вариант подключения к удаленному рабочему столу. При создании виртуальной частной сети на клиентском компьютере вы сможете получить доступ ко всем службам, которые доступны только при использовании локального подключения.
• Настройки брандмауэра . Убедитесь, что брандмауэр, который вы используете для удаленного компьютера, не блокирует подключение к удаленному рабочему столу. Вам нужно открыть локальный порт для RDP, будь то номер порта по умолчанию или настраиваемый.

Включение удаленного доступа в версиях Windows 7, 8, 10 и Windows Server

Процедура настройки удаленного рабочего стола и разрешения безопасного удаленного подключения к серверу или ПК с другого компьютера одинакова для всех версий операционных систем Windows. Я перечислю основные шаги для включения удаленного доступа к нужной машине. Прежде чем начать, убедитесь, что вы учли приведенные выше примечания, касающиеся переадресации портов, настроек VPN и брандмауэра.

Шаг 1: Разрешить удаленные подключения

Перейдите к информации о компьютере, на котором вы хотите разрешить удаленные подключения:

1. Щелкните правой кнопкой мыши Компьютер или Этот ПК в зависимости от версии ОС Windows.
2. Щелкните Свойства .
3. Нажмите Удаленные настройки в левой части окна.

4. Нажмите Разрешить удаленные подключения к этому компьютеру . Это должно автоматически добавить исключение брандмауэра удаленного рабочего стола. Кроме того, вы можете поставить галочку напротив «Разрешить подключения только с компьютеров, на которых запущен удаленный рабочий стол с проверкой подлинности на уровне сети (рекомендуется)» для дополнительной безопасности сеансов RDP.

5. Нажмите Применить , если вы хотите остаться на вкладке, или OK , чтобы закрыть ее.

Шаг 2. Добавьте пользователей в список удаленных пользователей

Этот шаг необходимо выполнить только в том случае, если вы хотите разрешить пользователям, не являющимся администраторами, доступ к рассматриваемому компьютеру. Если вы являетесь администратором, ваша учетная запись автоматически включается в список разрешенных пользователей, но вы ее не увидите. Чтобы выбрать больше пользователей:

1. На показанном выше экране Remote settings нажмите Select Users…
2. Нажмите Add в поле Remote Desktop Users.
3. Появится окно Select Users . Вы можете выбрать место для поиска, нажав Locations .
4. В поле Введите имена объектов для выбора введите имя пользователя и нажмите Проверить имена .
5. Когда вы найдете совпадение, выберите учетную запись пользователя и нажмите ОК .
6. Закройте окно "Свойства системы", нажав OK еще раз.

Не так много других параметров, которые нужно изменить для настройки удаленного рабочего стола. При условии, что другие настройки не мешают вашему подключению к удаленному рабочему столу, теперь вы можете удаленно подключаться и управлять этим компьютером.

Как использовать клиент подключения к удаленному рабочему столу

Использовать клиент удаленного рабочего стола несложно, и вам не нужно специально настраивать удаленный рабочий стол на локальном компьютере. Приведенные ниже шаги будут работать для всех версий Windows, начиная с Windows 7.

Шаг 1: Запустите модуль подключения Destkop

На локальном компьютере Windows найдите приложение Remote Desktop Connection. Вы можете найти его несколькими способами:

1. Для Windows 7 нажмите «Пуск» -> «Все программы», перейдите в папку «Стандартные» и нажмите «Подключение к удаленному рабочему столу». Для Windows 10 нажмите «Пуск» и найдите папку «Стандартные для Windows», где вы также можете найти приложение «Подключение к удаленному рабочему столу».

2. Нажмите «Пуск» и введите «Подключение к удаленному рабочему столу» в строке поиска. Вы получите результаты поиска, как только начнете печатать. Нажмите на приложение, когда оно появится в списке.

3. Нажмите клавиши Windows + R на клавиатуре, чтобы открыть окно «Выполнить». Введите mstsc и нажмите Enter в поле «Открыть:», чтобы запустить клиент удаленного рабочего стола.

Шаг 2. Введите IP-адрес или имя удаленного хоста

После запуска приложения «Подключение к удаленному рабочему столу» вы получите окно, в котором вы можете ввести имя или IP-адрес удаленного компьютера , который вы хотите получить доступ.

В поле Компьютер введите соответствующее имя или IP-адрес и нажмите Подключить .

Примечание: Если порт прослушивания по умолчанию для подключения к удаленному рабочему столу (порт 3389) был изменен на удаленном узле на другое значение, его необходимо будет указать после IP-адреса.

Пример: 174.163.152.141:6200

В зависимости от обстоятельств вам потребуется ввести частный или общедоступный IP-адрес удаленного хоста. Вот возможные сценарии:

• Если клиентский компьютер и удаленный хост подключаются к та же локальная сеть , вы будете использовать частный IP-адрес хоста для подключения к удаленному рабочему столу.
• Если вы используете виртуальную частную сеть ( VPN ) на клиентском компьютере для доступа к удаленному хосту, вы будете использовать частный IP-адрес хоста для подключения к удаленному рабочему столу.
• Если клиентский компьютер подключается к удаленному хосту из другой сети через Интернет без VPN , вы будете использовать общедоступный IP-адрес .

Как найти IP-адрес и имя хоста

Существует множество способов найти имя, общедоступный или частный IP-адрес компьютера, на котором вы хотите настроить службу удаленного рабочего стола. Вот самые быстрые и простые способы:

Чтобы определить частный IP-адрес компьютера:

1. Найдите CMD в меню «Пуск» или нажмите Windows + R 90 на клавиатуре CMD, введите 004 и нажмите Enter, чтобы запустить командную строку.
2. Введите ipconfig в командной строке и нажмите Enter.
3. Вы увидите частный IP-адрес вашего компьютера в строке IPv4 Address .

Чтобы определить, какой общедоступный IP-адрес использует компьютер:

1. В веб-браузере перейдите на com или воспользуйтесь поисковой строкой.
2. Введите «какой у меня IP» или просто « мой IP» и нажмите Enter.
3. В верхней части страницы Google покажет вам общедоступный IP-адрес, который использует ваш компьютер. Если это не работает для вашего региона, вы можете посетить первую веб-страницу в результатах поиска, и она покажет вам IP-адрес. Некоторые веб-сайты, такие как www.whatismyip.com, даже покажут вам ваш частный (локальный) IP-адрес.

Чтобы найти имя компьютера:

1. Щелкните правой кнопкой мыши Computer, или This PC , в зависимости от используемой версии ОС Windows.
2. Нажмите
3. . Вы найдете свое полное имя компьютера в разделе « Имя компьютера, домен и настройки рабочей группы» .

Шаг 3. Ввод учетных данных RDP и завершение подключения

После того, как вы нажмете «Подключиться», появится полоса загрузки. Когда он завершит инициацию и настройку удаленного сеанса, вы получите всплывающее окно, которое будет выглядеть примерно так:

1. Введите пароль для выбранного имени пользователя. При необходимости вы можете использовать другую учетную запись и указать другое имя пользователя и пароль.
2. Нажмите OK , когда будете готовы, и вы получите предупреждение о сертификате безопасности.
3. Нажмите Да , чтобы продолжить.

Примечание: На компьютере Windows одновременно может быть зарегистрирован только один пользователь. Если кто-то другой использует компьютер, к которому вы пытаетесь получить удаленный доступ, этот пользователь должен отключиться. В таких случаях появится предупреждающее сообщение о входе в систему.

Вы не увидите рабочий стол удаленной машины. В зависимости от настроек разрешений учетной записи пользователя теперь вы можете выполнять любую операцию, которую вы можете, работая непосредственно перед ней.

Протокол удаленного рабочего стола Дальнейшие действия

При настройке удаленного сервера или компьютера для приема подключений к удаленному рабочему столу важно принять меры предосторожности в отношении защиты RDP. Ваш сервер особенно уязвим, если вы обращаетесь к нему через Интернет.

Вот несколько советов, о которых следует помнить, если вы используете протокол удаленного рабочего стола для удаленного подключения к своим машинам:

• Используйте встроенный VPN-сервер на вашем компьютере с Windows для дополнительной защиты вашего трафика. Это обеспечит более безопасный доступ к вашему серверу и службам Windows.
• Установить уровень шифрования клиентского соединения . По умолчанию для этого параметра установлено значение «Не настроено». Вы можете включить его и установить высокий уровень шифрования для всех взаимодействий между клиентами и серверами узла сеансов удаленных рабочих столов. Мы не рекомендуем использовать настройку уровня шифрования «Совместимый с клиентом». Если оставить настройку уровня шифрования по умолчанию «Высокий», принудительно будет использоваться надежное 128-битное шифрование для данных, отправляемых с клиента на сервер и наоборот. Вы можете изменить эту конфигурацию с помощью редактора локальной групповой политики.
• Используйте двухфакторную аутентификацию с помощью стороннего инструмента, такого как Duo Security. Установив Duo Authentication для входа в Windows, вы можете добавить двухфакторную аутентификацию ко всем попыткам входа в Windows или только к сеансам RDP.
• Применить правила брандмауэра , чтобы ограничить доступ открытых портов RDP к Интернету, особенно если вы используете TCP-порт RDP по умолчанию 3389. Windows имеет встроенный брандмауэр, к которому вы можете получить доступ из панели управления и дополнительно настроить его для ограничения трафик на определенные порты и IP-адреса

Эти рекомендации по дополнительной защите RDP помогут сократить доступ к удаленному рабочему столу. Вы избежите большинства несанкционированных попыток входа в систему, не тратя слишком много времени на изменение конфигурации своих машин.

Примечание: Узнайте, как использовать SSHFS для монтирования удаленных файловых систем через SSH.

Заключение

Шаги и процессы, перечисленные в этом руководстве, подходят для большинства пользователей и большинства версий операционных систем Linux и Windows.

Теперь у вас должна быть возможность подключаться к удаленному серверу с Linux или Windows.

Конечно, существует много других способов установить соединение между двумя удаленными компьютерами, но описанные здесь наиболее распространены.

Руководство для начинающих по SSH для удаленного подключения в Linux

Изображение:

CC BY 3.0 US Mapbox Uncharted ERG

Одной из самых привлекательных особенностей Linux является возможность умело использовать компьютер, не вводя ничего, кроме команд с клавиатуры, и, что еще лучше, иметь возможность делать это на компьютерах в любой точке мира. Благодаря OpenSSH пользователи POSIX могут открыть безопасную оболочку на любом компьютере, к которому у них есть доступ, и использовать ее удаленно. Это повседневная задача для многих пользователей Linux, но она может сбивать с толку тех, кто еще не пробовал. В этой статье объясняется, как настроить два компьютера для подключения через безопасную оболочку (SSH) и как безопасно подключиться с одного компьютера к другому без пароля.

Терминология

При обсуждении более чем одного компьютера может возникнуть путаница при идентификации одного компьютера от другого. В ИТ-сообществе есть устоявшиеся термины, помогающие прояснить описание процесса объединения компьютеров в сеть.

• Служба: Служба — это программа, работающая в фоновом режиме, поэтому ее могут использовать компьютеры, отличные от того, на котором она установлена. Например, на веб-сервере размещена служба совместного использования веб-ресурсов . Термин подразумевает (но не настаивает), что это программное обеспечение без графического интерфейса.
• Хост: Хост — это любой компьютер. В ИТ компьютеры называются хостом , потому что технически на любом компьютере может размещаться приложение, полезное для другого компьютера. Вы можете не думать о своем ноутбуке как о «хосте», но вы, вероятно, используете какую-то службу, которая полезна вам, вашему мобильному телефону или какому-то другому компьютеру.
• Локальный: Локальный компьютер — это тот, который вы или какое-либо программное обеспечение используете. Например, каждый компьютер называет себя localhost .
• Удаленный: Удаленный компьютер — это компьютер, перед которым вы физически не находитесь и который физически не используете. Это компьютер в удаленном местоположении.

Теперь, когда терминология улажена, можно приступать.

Активировать SSH на каждом хосте

Чтобы два компьютера могли быть соединены через SSH, на каждом хосте должен быть установлен SSH. SSH состоит из двух компонентов: команды, которую вы используете на своем локальном компьютере для запуска соединения, и сервера для приема входящих запросов на соединение. На некоторых компьютерах уже установлена ​​одна или обе части SSH. Команды различаются в зависимости от вашей системы, чтобы проверить, установлены ли у вас и команда, и сервер, поэтому самый простой способ — найти соответствующие файлы конфигурации:

 
 $ файл /etc/ssh/ssh_config 
 /etc/ssh/ssh_config: текст ASCII 
 

Если это возвращает ошибку Нет такого файла или каталога , значит у вас не установлена ​​команда SSH.

Выполните аналогичную проверку для службы SSH (обратите внимание на d в имени файла):

 
 $ файл /etc/ssh/sshd_config 
 /etc/ssh/sshd_config: текст ASCII 
 

Установите один или другой , по мере необходимости:

 $ sudo dnf install openssh-clients openssh-server 

На удаленном компьютере включите службу SSH с помощью systemd:

 $ sudo systemctl enable --now sshd 

Кроме того, вы можете включить службу SSH из Системных настроек в GNOME или Системных настроек в macOS. На рабочем столе GNOME он находится на панели Sharing :

Изображение:

^{(Сет Кенлон, CC BY-SA 4.0)}

Запустить безопасную оболочку

Теперь, когда вы установили и включили SSH на удаленном компьютере, вы можете попробовать войти в систему с паролем в качестве теста. Для доступа к удаленному компьютеру необходимо иметь учетную запись пользователя и пароль.

Ваш удаленный пользователь не обязательно должен совпадать с вашим локальным пользователем. Вы можете войти в систему как любой пользователь на удаленной машине, если у вас есть пароль этого пользователя. Например, я sethkenlon на своем рабочем компьютере, но я seth на своем персональном компьютере. Если я нахожусь на своем персональном компьютере (сделав его своей текущей локальной машиной) и хочу подключиться к своему рабочему компьютеру по SSH, я могу сделать это, идентифицируя себя как sethkenlon и используя свой рабочий пароль.

Чтобы подключиться по SSH к удаленному компьютеру, вы должны знать его адрес интернет-протокола (IP) или разрешаемое имя хоста. Чтобы найти IP-адрес удаленной машины, используйте команда ip (на удаленном компьютере):

 
 $ ip addr show | grep "inet" 
 inet 127.0.0.1/8 scope host lo 
 inet 10.1.1.5/27 brd 10.1.1.31 [...] 
 

Если на удаленном компьютере нет команды ip , попробуйте ifconfig Вместо этого (или даже ipconfig в Windows).

Адрес 127.0.0.1 является специальным и фактически является адресом localhost . Это «петлевой» адрес, который ваша система использует для доступа к самой себе. Это бесполезно при входе на удаленный компьютер, поэтому в этом примере правильный IP-адрес удаленного компьютера — 10.1.1.5. В реальной жизни я бы знал это, потому что моя локальная сеть использует подсеть 10.1.1.0. Если удаленный компьютер находится в другой сети, то IP-адрес может быть практически любым (но не 127.0.0.1), и, вероятно, потребуется некоторая специальная маршрутизация, чтобы добраться до него через различные брандмауэры. Предположим, что ваш удаленный компьютер находится в той же сети, но если вы заинтересованы в доступе к компьютерам более удаленным, чем ваша собственная сеть, прочитайте мою статью об открытии портов в брандмауэре.

Если вы можете пропинговать удаленную машину по ее IP-адресу или ее имени хоста и иметь на ней учетную запись для входа, вы можете подключиться к ней по SSH:

 
 $ ping -c1 10. 1.1.5 
 PING 10.1.1.5 ( 10.1.1.5) 56(84) байт данных. 
 64 байта из 10.1.1.5: icmp_seq=1 ttl=64 time=4,66 мс 
 $ ping -c1 akiton.local 
 PING 10.1.1.5 (10.1.1.5) 56(84) байт данных. 
 

Это успех. Теперь используйте SSH для входа:

 
 $ whoami 
 seth 
 $ ssh [email protected] 
 bash$ whoami 
 sethkenlon 
 

Тестовый вход работает, так что теперь вы готовы активировать вход без пароля.

Создайте ключ SSH

Чтобы безопасно войти на другой компьютер без пароля, у вас должен быть ключ SSH. Возможно, у вас уже есть ключ SSH, но создать новый не помешает. Ключ SSH начинает свою жизнь на вашем локальном компьютере. Он состоит из двух компонентов: закрытого ключа, который вы никогда никому и ничему не передаете, и открытого, который вы копируете на любую удаленную машину, к которой хотите иметь доступ без пароля.

Некоторые люди создают один ключ SSH и используют его для всего, от удаленного входа в систему до аутентификации GitLab. Однако я использую разные клавиши для разных групп задач. Например, я использую один ключ дома для аутентификации на локальных компьютерах, другой ключ для аутентификации на веб-серверах, которые я обслуживаю, отдельный ключ для хостов Git, еще один для репозиториев Git, которые я размещаю, и так далее. В этом примере я создам уникальный ключ для использования на компьютерах в моей локальной сети.

Чтобы создать новый ключ SSH, используйте ssh-keygen команда:

 $ ssh-keygen -t ed25519 -f ~/.ssh/lan 

Параметр -t означает тип и гарантирует, что шифрование, используемое для ключа, выше, чем дефолт. Параметр -f означает файл и устанавливает имя и расположение файла ключа. Вам будет предложено создать пароль для вашего SSH-ключа. Вы должны создать пароль для ключа. Это означает, что вам придется вводить пароль при использовании ключа, но этот пароль остается локальным и не передается по сети. После выполнения этой команды у вас останется закрытый ключ SSH с именем 9. 0075 lan и открытый ключ SSH с именем lan.pub .

Чтобы передать открытый ключ на удаленный компьютер, используйте идентификатор ssh-copy-id . Чтобы это работало, вы должны убедиться, что у вас есть SSH-доступ к удаленному компьютеру. Если вы не можете войти на удаленный хост с паролем, вы также не можете настроить вход без пароля:

 $ ssh-copy-id -i ~/.ssh/lan.pub [email protected] 

Во время этого процесса вам будет предложено ввести пароль для входа на удаленный хост.

В случае успеха попробуйте снова войти в систему, но на этот раз с помощью параметра -i , чтобы указать команде SSH соответствующий ключ (в этом примере lan ):

 
 $ ssh -i ~/.ssh /lan [email protected] 
 bash$ whoami 
 sethkenlon 
 

Повторите этот процесс для всех компьютеров в вашей сети, и вы сможете бродить по каждому хосту, даже не задумываясь о паролях. На самом деле, как только вы настроите аутентификацию без пароля, вы сможете редактировать /etc/ssh/sshd_config , чтобы запретить аутентификацию по паролю. Это не позволяет никому использовать SSH для аутентификации на компьютере, если у него нет вашего закрытого ключа. Для этого откройте /etc/ssh/sshd_config в текстовом редакторе с разрешениями sudo и найдите строку PasswordAuthentication . Измените строку по умолчанию на эту:

 PasswordAuthentication no 

Сохраните ее и перезапустите сервер SSH (или просто перезагрузите):

 
 $ sudo systemctl restart sshd && echo "OK" 
 OK 
 $ 
 

Использование SSH каждый день

OpenSSH меняет ваше представление о вычислениях. Вы больше не привязаны только к компьютеру перед вами. С помощью SSH у вас есть доступ к любому компьютеру в вашем доме или к серверам, на которых у вас есть учетные записи, и даже к мобильным устройствам и устройствам Интернета вещей. Раскрытие возможностей SSH также открывает возможности терминала Linux. Если вы не используете SSH каждый день, начните прямо сейчас. Освойтесь с ним, соберите несколько ключей, живите более безопасно и расширяйте свой мир.

Эта работа находится под лицензией Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0 International License.

Начало работы с SSH — семафор

18 марта 2015 г. · Разработка программного обеспечения

9 минут чтения

Поделиться

Содержание

Введение

За последние пятнадцать лет SSH стал стандартным инструментом для удаленного управления Unix-подобными системами и многими сетевыми устройствами. SSH означает Secure Shell и является одним из способов получить доступ к командной строке (оболочке) на удаленной машине. Он был разработан как безопасная альтернатива предыдущим методам доступа, таким как telnet.

В отличие от некоторых предыдущих методов, SSH шифрует все данные, которые вы отправляете и получаете с удаленного сервера, и предлагает безопасную аутентификацию с использованием ключей SSH. Эта статья описывает его основы и поможет вам начать работу со следующим:

• Подключение к удаленному хосту через SSH
• Создание ключей SSH и управление ими
• Выполнение команд через SSH
• Использование агента SSH для управления несколькими ключами SSH

Предпосылки

Хотя цель этой статьи состоит в том, чтобы охватить основы, она все же потребует некоторого базового понимания командной строки и структуры Unix-подобных систем.

Также предполагается, что на вашем компьютере установлена ​​версия OpenSSH. Этот пакет предустановлен, если вы используете любой из современных дистрибутивов Linux.

Ключи SSH

Чтобы сделать SSH действительно полезным, вам понадобится пара ключей SSH. Эти ключи служат для идентификации себя на удаленном сервере с использованием криптографии с открытым ключом.

Ключ SSH состоит из двух частей: закрытого ключа, который вы должны сохранить для себя, и открытого ключа, которым можно поделиться с кем угодно. Закрытый ключ всегда должен оставаться на вашем локальном компьютере, и вы должны позаботиться о том, чтобы не потерять его и не допустить, чтобы он попал в руки злоумышленников. Публичная часть — это часть ключа, которую вы загружаете на удаленную машину, к которой хотите получить доступ через SSH.

Комбинируя эти два ключа, удаленная машина может определить вашу личность. Когда вы подключаетесь к удаленному компьютеру, на который вы уже загрузили свой открытый ключ, он отправит ответ типа запроса и попросит ваш локальный компьютер идентифицировать себя с помощью своего закрытого ключа.

Генерация ключа SSH

Чтобы сгенерировать ключ SSH, выполните следующую команду в локальном терминале:

 $ ssh-keygen
Генерация пары открытый/закрытый ключ rsa.
Введите файл для сохранения ключа (/home/igor/.ssh/id_dsa):
Введите кодовую фразу (пусто, если нет парольной фразы):
Введите тот же пароль еще раз:
Ваша идентификация сохранена в /home/igor/.ssh/id_dsa.
Ваш публичный ключ сохранен в /home/igor/.ssh/id_rsa.pub.
Ключевой отпечаток пальца:
12:23:34:56:21:g3:g9:93:86:af:4r:bb:11:5d:f8:h9

Если вы принимаете все значения по умолчанию, приведенная выше команда создаст в вашей системе два файла — файлы ~/.ssh/id_rsa и ~/.ssh/id_rsa.pub . Первый файл — это ваш закрытый SSH-ключ, а второй — ваш открытый ключ.

Настройка ключей на удаленных машинах

Если у вас есть пара ключей SSH и удаленная машина, к которой вы хотите подключиться, вы обычно передаете открытую часть этого ключа человеку, у которого уже есть доступ к этой удаленной машине.

Ваш открытый ключ должен быть помещен в ~/.ssh/authorized_keys в домашнем каталоге пользователя, которого вы хотите использовать на удаленной машине.

Например, если вы создали свои ключи SSH, как показано в приведенном выше примере, вы можете отобразить свой открытый ключ SSH, выполнив следующую команду:

 $ cat ~/.ssh/id_rsa.pub
ssh-rsa BBBB3NzaC1yc2EAAAAADAQABAAABAQCv9Gz2XJ9Rl6WzcFX0hvmm4Ipjwr2KoaX5i7SqUrn7hAg87cmCGVmvIarE5u8WJYADeRo1QN/ySNnxQkGq9h3qSYK9rnT4M5s280lg9R+YdEkAKf7HzQKSA+QVxnyvV0uLvZKtUHw13gjFCRBCd5BFCYQQ2jsz2DVpXbw58ZIJtlO6Ev3V9+HX3EqR6Q7IVNCjb9HgJql9yKZOvRk+IAlyjpIcVCgDoKYsTjsTA4aSIDqVevenmnYNsk4jFiqcJeHKoEyByoqEkt2NcU0EAG+Ff2pHg5du32Y+iSdF2d/hIMoYikXnX17hpFxXR1+9H02NP76cmzt9IxlEtsGJWYxh igor@devbox 

You can copy the above key, and give it to a person who has access to the remote machine. Допустим, имя удаленного пользователя, которого вы хотите использовать при подключении к машине, — john . Затем содержимое вашего открытого ключа должно быть добавлено к /home/john/. ssh/authorized_keys файл. That task can be achieved with the following command on the remote machine:

 echo "ssh-rsa BBBB3NzaC1yc2EAAAADAQABAAABAQCv9Gz2XJ9Rl6WzcFX0hvmm4Ipjwr2KoaX5i7SqUrn7hAg87cmCGVmvIarE5u8WJYADeRo1QN/ySNnxQkGq9h3qSYK9rnT4M5s280lg9R+YdEkAKf7HzQKSA+QVxnyvV0uLvZKtUHw13gjFCRBCd5BFCYQQ2jsz2DVpXbw58ZIJtlO6Ev3V9+HX3EqR6Q7IVNCjb9HgJql9yKZOvRk+IAlyjpIcVCgDoKYsTjsTA4aSIDqVevenmnYNsk4jFiqcJeHKoEyByoqEkt2NcU0EAG+Ff2pHg5du32Y+iSdF2d/hIMoYikXnX17hpFxXR1+9H02NP76cmzt9IxlEtsGJWYxh igor@devbox" >> /home/john/.ssh/authorized_keys 

Подключение к удаленному компьютеру

После правильной настройки открытого ключа SSH на удаленном хосте вы сможете получить доступ к компьютеру, выполнив команду ssh в вашей локальной оболочке

Например, если 1.2.3.4 — это IP-адрес вашего удаленного компьютера, вы можете создать SSH-соединение с ним с помощью этой команды:

 ssh [email protected] 

При первом подключении к удаленному компьютеру, ssh запросит у вас разрешение на размещение отпечатка пальца удаленной машины в вашем локальном файле ~/. ssh/known_hosts .

 Невозможно установить подлинность хоста «1.2.3.4».
Отпечаток ключа RSA: 12:23:34:56:21:g3:g9:93:86:af:4r:bb:11:5d:f8:h9.
Вы уверены, что хотите продолжить подключение (да/нет)? да
Предупреждение: '1.2.3.4' (RSA) навсегда добавлен в список известных хостов.
 

При первом подключении к серверу вы должны ввести да , чтобы продолжить.

Приведенный выше вопрос является неотъемлемой частью механизма SSH и защищает вас от злоумышленников, которые хотят «вынюхивать» ваши данные по сети. Отпечаток пальца — это способ идентифицировать удаленную машину. Если отпечаток удаленного сервера изменится, при следующем подключении к машине ssh распечатает предупреждающее сообщение, подобное следующему:

 @@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@
@ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: ОБНАРУЖЕН ВОЗМОЖНЫЙ ПОДДЕЛКА DNS! @
@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@
Ключ хоста RSA для 1.2.3.4 изменился,
и ключ для соответствующего IP-адреса 1. 2.3.4
неизменен. Это может означать, что
DNS SPOOFING происходит или IP-адрес хоста
и его хост-ключ изменились одновременно.
Оскорбительный ключ для IP в /home/igor/.ssh/known_hosts:10
@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@
@ ВНИМАНИЕ: ИДЕНТИФИКАЦИЯ УДАЛЕННОГО ХОСТА ИЗМЕНИЛАСЬ! @
@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@
ВОЗМОЖНО, ЧТО КТО-ТО ДЕЛАЕТ ЧТО-ТО НЕЧЕТНОЕ!
Кто-то может подслушивать вас прямо сейчас (атака «человек посередине»)!
Также возможно, что ключ хоста RSA был только что изменен.
Отпечаток ключа RSA, отправленный удаленным хостом,
12:23:34:56:21:g3:g9:93:86:af:4r:bb:11:5d:f8:h9.
Пожалуйста, обратитесь к системному администратору.
Добавьте правильный ключ хоста в /home/igor/.ssh/known_hosts, чтобы избавиться от этого сообщения.
Ошибка проверки ключа хоста.
 

Если вы получили вышеуказанное сообщение, обязательно обратитесь к системному администратору, чтобы определить, действительно ли отпечаток пальца изменился или кто-то пытается подслушать ваше соединение.

С другой стороны, если все пройдет гладко, вы сможете войти на удаленный хост через SSH:

 $ ssh джон@1.2.3.4
[email protected] ~/ $ 

Вы также можете использовать имя хоста удаленной машины. Например, чтобы подключиться к хосту ssh-test.com , вы можете выполнить следующее:

 ssh [email protected] 

Выполнение команд через SSH

Существует несколько способов запуска команд на удаленном компьютере. машина через SSH. Например, чтобы получить список содержимого домашнего каталога удаленного пользователя, вы можете запустить на своем локальном компьютере следующее:

 ssh [email protected] "ls -lah" 

Приведенная выше команда создаст соединение с удаленным сервером и немедленно выполнит команду. Когда команда остановится, соединение также будет закрыто.

Приведенная выше схема будет работать в большинстве случаев, но если вы хотите открыть vim или аналогичное интерактивное приложение на удаленном хосте, вам нужно будет использовать команду -t . Например, чтобы отредактировать test.txt на удаленном компьютере, введите на локальном компьютере следующее:

 ssh -t [email protected] "vim test.txt" 

Когда вы закрываете vim , соединение с удаленным хостом также закрывается. С другой стороны, если вы хотите открыть интерактивную оболочку на удаленной машине, вы можете войти в нее, выполнив следующую команду:

 $ ssh -t [email protected]
[email protected] ~/ $ лс
test.txt
[email protected] ~/ $ кошка
тестовый файл
 

Вышеуказанный сеанс не будет закрыт, пока вы не выполните команду exit или logout на удаленном компьютере.

Агент SSH

Если у вас есть несколько ключей SSH или если ключи SSH зашифрованы парольной фразой, агенты SSH могут помочь вам с легкостью управлять ими.

Запустить агент SSH можно, выполнив на локальном компьютере следующее:

 eval ssh-agent 

После выполнения вышеуказанной команды у вас будет возможность добавить ваши личные ключи к агенту с помощью ssh -добавить команда:

 ssh-добавить ~/. ssh/id_rsa
ssh-добавить ~/.ssh/github_private_key_rsa 

В приведенном выше примере мы добавили два закрытых ключа к ssh-агенту .

Агенты SSH наиболее полезны, когда мы хотим перенаправить наши ключи на удаленную машину. Например, они могут быть очень полезны, если у вас есть ключ SSH, который позволяет вам получить доступ к вашему репозиторию GitHub с вашего локального компьютера, но вы хотите клонировать репозиторий на удаленном компьютере, используя этот локальный ключ. К счастью, этого можно добиться, запустив агент SSH и подключившись к удаленному компьютеру.

Например, следующий рабочий процесс позволяет клонировать репозиторий на удаленном компьютере с помощью локального ключа SSH:

 $ оценочный ssh-агент
Код агента 420
$ ssh-добавить ~/.ssh/github_private_key_rsa
Добавлена ​​идентификация: /home/igor/.ssh/github_private_key_rsa (/home/igor/.ssh/github_private_key_rsa)
$ ssh джон @ 1.2.3.4
[email protected] ~ $ git clone [email protected]:shiroyasha/squash. git
Клонирование в "сквош"...
удаленный: Подсчет объектов: 31, готово.
remote: Сжатие объектов: 100% (8/8), готово.
удаленный: всего 31 (дельта 9), повторно используется 4 (дельта 4), повторно используется 19
Распаковка объектов: 100% (31/31), сделано.
Проверка подключения... сделано.
[email protected] ~ $ выход
Подключение к 1.2.3.4 закрыто.
 

Заключительные слова

В этой статье мы увидели, как использовать SSH для получения доступа к удаленным машинам. Мы рассказали, как использовать и генерировать ключи SSH, и представили агента SSH, который дает нам лучший контроль над нашими ключами.

Конечно, о SSH можно узнать гораздо больше. Вот несколько замечательных ресурсов, которые помогут вам:

• Справочная страница SSH
• Криптография с открытым ключом
• Справочная страница агента SSH

П.С. Хотели бы вы научиться создавать устойчивые приложения Rails и выпускать их чаще? Недавно мы опубликовали электронную книгу, посвященную именно этому — «Руководство по тестированию Rails». Узнайте больше и загрузите бесплатную копию.

Руководство разработчика по началу использования SSH (безопасное подключение к вашему серверу)

Возможно, вы не задумывались о том, как использовать SSH для доступа к вашему сайту WordPress. Для большинства пользователей WordPress наиболее привычным способом подключения к вашему сайту будет панель управления WordPress и экраны администратора в сочетании с SFTP и phpMyAdmin для доступа к базе данных.

Но SSH может оказаться одним из самых ценных инструментов в вашем наборе инструментов WordPress.

Если вы хотите ускорить свой рабочий процесс, вы обнаружите, что изучение того, как использовать SSH для подключения к вашему сайту WordPress, сделает вашу работу более эффективной.

В этом посте мы покажем вам, как это сделать.

Что такое SSH?

Во-первых, давайте начнем с определения того, что такое SSH и когда вы можете его использовать.

SSH означает «Безопасная оболочка». Спецификации SSH определяют его как:

«Протокол для безопасного удаленного входа в систему и других безопасных сетевых служб в небезопасной сети».

Это означает, что вы можете использовать его для удаленного доступа к своему сайту WordPress с любого компьютера и независимо от того, где размещен ваш сайт, если у вас есть учетные данные для входа. Использование этого метода по своей сути безопасно.

SSH предназначен для обеспечения безопасного входа в систему, поэтому вы можете быть уверены, что никто не сможет получить доступ к вашему соединению, пока вы его используете. Это также быстро и легко использовать, как только вы освоите его. И если вы хотите взаимодействовать с WordPress REST API, это один из способов отправки команд.

Чтобы подключиться к вашему серверу через SSH, вам понадобятся две вещи:

• Интерфейс.
• Учетные данные для входа.

Если вы используете Linux или macOS, у вас есть интерфейс, встроенный в вашу операционную систему, поэтому вам не нужно устанавливать SSH-клиент. Но если вы используете Windows, вам необходимо установить клиент. Я покажу вам, как это сделать в этом посте.

Инструменты, необходимые для подключения к вашему сайту через SSH

Для начала вам потребуется либо терминал, либо клиент SSH. Они работают очень похожим образом.

Подключение через терминал в macOS или Linux

Терминал — это приложение, поставляемое с Linux или macOS, которое позволяет вам использовать командную строку для отправки команд на ваш компьютер или на удаленный сервер.

Это не графический интерфейс, поэтому вы не будете использовать мышь. Вместо этого вы вводите текстовые команды. Начинающего пользователя это может немного сбить с толку, поскольку вы, вероятно, привыкли видеть визуальное представление своих команд. Но как только вы привыкнете к этому, вы найдете его быстрее.

Если вы работали с компьютерами до появления графических пользовательских интерфейсов, используя такие системы, как MS-DOS от Microsoft, вы могли быть знакомы с интерфейсом такого типа. Хорошая новость заключается в том, что Терминал дает вам гораздо больше возможностей, чем MS-DOS!

Чтобы открыть терминал на Mac, откройте Spotlight и введите Terminal . Вы также можете получить к нему доступ через Applications > Utilities .

Поиск терминала на Mac

Чтобы открыть терминал на Linux, найдите его в Applications меню. Если это не сразу очевидно, введите Terminal в приглашение, чтобы найти его.

Подключение через SSH-клиент в Windows

SSH-клиент — это программа, которую необходимо установить, если вы используете Windows, для подключения через SSH.

Самым популярным SSH-клиентом является PuTTY. Вам нужно будет загрузить и установить его, прежде чем вы сможете получить доступ к своему сайту из Windows.

Загрузка PuTTY

Установка SSH-клиента Putty в Windows

Начните с перехода на страницу загрузки PuTTY.

Страница загрузки PuTTY

Здесь выберите пакет, соответствующий вашей версии Windows. Если вы не уверены, загружать ли 32-разрядную или 64-разрядную версию, посетите страницу часто задаваемых вопросов. Если вы сомневаетесь, 32-разрядная версия является более безопасным вариантом.

Щелкните один из двух вариантов в разделе MSI («Установщик Windows») . Файл загрузится на ваш компьютер и запустит программу установки.

После установки PuTTY откройте его, и вы сможете использовать его для подключения к своему сайту.

Как подключиться к вашему серверу через командную строку

После того, как вы нашли или установили Терминал или SSH-клиент, следующим шагом будет подключение к удаленному сайту.

В Терминале или SSH-клиенте вы используете командную строку для подключения и отправки команд на ваш сервер. Это терминология, которую я буду использовать с этого момента, вместо того, чтобы ссылаться на Терминал или SSH-клиент.

Для этого вам понадобятся четыре элемента информации:

• Адрес сервера.
• Имя пользователя.
• Пароль.
• Порт.

Адрес сервера обычно представляет собой ваше доменное имя или IP-адрес. Если ваш сайт размещен на Kinsta, используйте свой IP-адрес.

Имя пользователя и пароль будут вашими именем пользователя и паролем FTP, а не теми, которые вы используете для администратора WordPress .

Порт предоставляется вашим хостинг-провайдером. В некоторых случаях используется порт по умолчанию, но для дополнительной безопасности в Kinsta мы используем разные порты для разных сайтов.

В MyKinsta вы можете найти подробную информацию, выбрав свой сайт и найдя раздел SFTP/SSH на экране информации.

MyKinsta SSH

Просто скопируйте это и вставьте в командную строку.

После этого вам будет предложено ввести пароль. Скопируйте это с MyKinsta, и вы получите доступ к своему серверу.

Вы увидите экран, который выглядит примерно так:

Стартовый экран Kinsta SSH

Если вы не пользуетесь хостингом Kinsta, ваш экран будет выглядеть немного иначе, но вы все равно получите доступ к своему серверу.

Как использовать SSH для взаимодействия с вашим сайтом

Теперь вы можете начать использовать SSH для взаимодействия с вашим сервером и вашим сайтом. Существует ряд команд SSH, которые вы можете использовать, а также команды, предоставляемые интерфейсом командной строки WordPress (WP-CLI).

Основные команды SSH

SSH поставляется с рядом команд, которые вы можете использовать для подключения и взаимодействия с вашим сервером.

После того, как вы просмотрели свой сервер через командную строку, вы просто вводите SSH-команды так же, как если бы вы использовали Терминал для взаимодействия с вашим собственным компьютером.

Давайте рассмотрим некоторые из наиболее полезных команд SSH, которые вы могли бы начать использовать.

• Команда ls
• Команда компакт-диска
• Команда mkdir
• Сенсорная команда
• Команда кота
• Команда РМ
• Команда cp
• Команда МВ

Команда ls

Используйте команду  ls , чтобы получить список файлов и каталогов в вашем текущем местоположении. Вы можете добавить больше к команде, чтобы получить больше информации:

• ls -l отображает сведения о файлах, такие как размер, дата и время изменения, владелец и разрешения.
• ls -a показывает скрытые файлы и каталоги.

Команда ls

Команда cd

Используйте команду cd для изменения каталогов. Вы попадете в новый каталог, и в командной строке будет указано, где вы находитесь:

Подпишитесь на рассылку новостей

Хотите узнать, как мы увеличили трафик более чем на 1000%?

Присоединяйтесь к более чем 20 000 других людей, которые получают нашу еженедельную рассылку с советами по WordPress, посвященными инсайдерской информации!

Подпишитесь сейчас

Команда cd

Затем вы можете снова использовать ls , чтобы узнать, что находится в новом каталоге.

Вы можете использовать  cd для перехода вниз более чем на один каталог или для перемещения вверх или между каталогами. Чтобы перейти вверх, введите две точки после  cd , например:

 cd .. 

А чтобы перейти в определенный каталог, введите полный путь к каталогу, например:

 cd public/wp-content/themes 

Команда mkdir

Используйте команду mkdir для создания нового каталога. Итак, если я нахожусь в каталоге тем, я могу создать новый каталог для новой темы:

 mkdir mytheme 

Команда touch

Создав новый каталог, я могу добавить в него новый файл, используя команда touch:

 touch style.css 

Команда cat

Чтобы отобразить содержимое файла, используйте кнопку  9Команда 0075 кот .

Команда cat

Команда rm

Используйте команду rm для удаления файла или папки. Используйте с осторожностью, так как это невозможно отменить :

 rm style.css 

Команда cp

Команда cp  используется для копирования файлов и папок. Вам необходимо указать имя файла или папки и место, куда вы хотите его скопировать.

 cp [опции] [источник] [назначение] 

Вы также можете добавить опции в начале команды, но это не обязательно. Итак, чтобы скопировать footer.php файл из одной темы в другую, когда вы находитесь в каталоге wp-content, вы должны использовать это:

 cp /themes/theme1/footer.php /themes/theme2/ 

Не добавлять имя целевого файла. Если вы это сделаете, и в этом месте назначения уже есть файл с таким именем, то файл будет перезаписан содержимым файла, который вы копируете.

Если вы не укажете имя файла в детонации и этот файл уже существует, то вы получите сообщение об ошибке и копирование не произойдет.

Я уже упоминал, что есть несколько необязательных элементов, которые вы можете добавить в начале этой команды. Это:

• -f : если у вас нет разрешения на запись для целевого файла, он будет удален, и команда создаст новый файл.
• -u : копировать исходный файл, только если он новее, чем целевой файл.
• -n : существующий файл не перезаписывается.
• -a : заархивировать файлы.
• -R : только для папок, скопируйте все файлы и папки внутри этой папки.

Команда mv

В качестве альтернативы копированию файла вы можете переместить его с помощью команды mv . Для этого вы просто указываете источник и место назначения: вариантов нет.

 mv /themes/theme1/footer.php /themes/theme2/ 

Это удалит файл footer.php из темы1 и переместит его в тему2. Если вы сделаете это с папкой, она всегда будет перемещать файлы и папки в этом каталоге.

Информацию о дополнительных командах SSH можно найти в документации по SSH.

Использование WP-CLI для взаимодействия с вашим сайтом

Помимо стандартных команд SSH, WordPress также предоставляет вам интерфейс WP-CLI, который предоставляет еще больше команд. Это включает в себя взаимодействие с файлами и папками, параметры администратора и вашу базу данных.

С Kinsta WP-CLI поставляется с вашим хостингом, и вы можете сразу начать его использовать. Если ваш хостинг-провайдер не предоставляет ваш WP-CLI, вы можете установить его, выполнив действия, описанные в этом руководстве по WP-CLI.

Проверка и устранение неполадок подключения SSH

Иногда вы можете обнаружить, что SSH ведет себя не так, как вам хотелось бы. Либо вы не можете подключиться, либо использованная вами команда работает не так, как вы ожидаете.

Если это произойдет, попробуйте некоторые из этих советов по устранению неполадок.

Если вы не можете подключиться через SSH

Если вы не можете подключиться к своему серверу, просмотрите все сообщения об ошибках или подсказки, которые дает вам командная строка. Иногда вам придется ответить на запрос «да/нет» или исправить опечатку в вашей команде.

Если это не сработает, проверьте правильность предоставленных вами учетных данных. Вы сможете получить их на странице Info для вашего сайта в MyKinsta. У других хостинг-провайдеров, вероятно, будет раздел SSH в cPanel или любой другой панели инструментов, которую они используют.

Если вы попытались еще раз, и это все еще не работает, попробуйте сбросить пароль SSH. Убедитесь, что ваше интернет-соединение работает, и нет брандмауэра, препятствующего доступу к вашему серверу. Если вы сомневаетесь, закройте Терминал или SSH-клиент и снова откройте его.

Войдите в свою учетную запись хостинга и убедитесь, что нет проблем с сервером, которые мешают вам получить доступ. Если вы используете Kinsta, перейдите на страницу состояния нашей системы, чтобы узнать, не работает ли что-нибудь.

Экран состояния системы Kinsta

Если вы находитесь в общедоступной сети, доступ SSH к вашему порту может быть запрещен. Попробуйте протестировать его с другими портами, которые, как вы знаете, работают.

Если ничего не помогает, отправьте запрос в службу поддержки своему хостинг-провайдеру, который сможет получить доступ к журналам и выяснить, почему вы не можете подключиться.

Если ваши команды SSH не работают должным образом

Другая распространенная проблема заключается в том, что команда SSH работает не так, как вы ожидаете. Обычно это происходит из-за неправильного ввода команды.

Вот пример, когда я набрал is вместо ls :

Ввод опечатки в терминале

Здесь мне выдается предупреждение об ошибке ( команда не найдена ), поэтому я пытаюсь еще раз, с правильной командой .

Иногда вы можете ввести команду правильно, но неверно указать параметры. Если это так, проверьте документацию SSH для команд SSH и документацию WP-CLI для команд WP-CLI.

Если ваши SSH-команды не работают из-за того, что соединение не работает, вы увидите сообщение об ошибке, сообщающее вам об этом. Командная строка постоянно предоставляет вам информацию о том, что происходит, что является одним из ее преимуществ. Фактически, он часто дает вам больше и более четкую информацию, чем графический интерфейс.

Как сгенерировать новую пару ключей SSH для дополнительной безопасности

Генерация пары ключей SSH обеспечивает дополнительный уровень безопасности по сравнению с использованием имени пользователя и пароля для подключения к SSH. Вы делаете это из Терминала или вашего SSH-клиента. Вот как.

Генерация пары ключей состоит из трех шагов:

1. Генерация пары ключей в Терминале или в клиенте SSH.
2. Добавьте пару ключей в свою учетную запись хостинга — в MyKinsta вы делаете это через экраны пользовательских настроек .
3. Подключитесь к своему серверу в Терминале или с помощью SSH-клиента, используя пару ключей.

Добавление ключа SSH в MyKinsta

Полные инструкции по этому вопросу можно найти в нашем руководстве по созданию пар ключей SSH для macOS, Linux и Windows.

Хотите стать более эффективным разработчиком? Узнайте, как подключиться к вашему сайту с помощью SSH! 🔛🔐Нажмите, чтобы твитнуть

Резюме

Использование SSH для подключения к вашему серверу и вашему сайту WordPress сделает вашу работу более эффективной, чем полагаясь на интерфейс администратора WordPress, FTP и даже phpMyAdmin.

Выполните шаги, описанные выше, чтобы подключиться к вашему серверу через SSH, и вы обнаружите, что можете делать больше на своем сайте, не переключаясь между приложениями или окнами браузера.

Теперь ваша очередь: какую команду терминала вы предпочитаете использовать каждый день? Дайте нам знать об этом в комментариях!

Экономьте время, затраты и повышайте производительность сайта с помощью:

• Мгновенная помощь от экспертов по хостингу WordPress, круглосуточно и без выходных.
• Интеграция с Cloudflare Enterprise.
• Глобальный охват аудитории благодаря 34 центрам обработки данных по всему миру.
• Оптимизация с помощью нашего встроенного мониторинга производительности приложений.

Все это и многое другое в одном плане без долгосрочных контрактов, сопровождаемой миграции и 30-дневной гарантии возврата денег. Ознакомьтесь с нашими планами или поговорите с отделом продаж, чтобы найти план, который подходит именно вам.

Как использовать SSH (Secure Shell) в Windows и Mac для доступа к вашей учетной записи

Как использовать SSH (Secure Shell) в Windows и Mac для доступа к вашей учетной записи

В этой статье описывается, как безопасно подключиться к учетной записи A2 Hosting с помощью SSH.

Содержание

• Что такое доступ по SSH и зачем вам нужно использовать SSH?
• Как работает SSH
• Что нужно для создания SSH-соединения
• Где можно найти сведения о соединении SSH?
• Как использовать SSH-клиент
  • Операционные системы Windows
  • Операционные системы macOS и Linux

Что такое доступ по SSH и зачем вам нужно использовать SSH?

Secure Shell (SSH) — это протокол, обеспечивающий безопасный доступ из командной строки к вашей учетной записи A2 Hosting. Используя SSH, вы можете удаленно войти в свою учетную запись A2 Hosting и выполнять команды, как если бы вы сидели прямо на сервере.

SSH — единственный протокол, который A2 Hosting поддерживает для доступа к командной строке. Из соображений безопасности мы не поддерживаем telnet.

Благодаря упрощенному интерфейсу командная строка позволяет выполнять задачи с помощью текстовых команд. Вы также обнаружите, что SSH — это экономящее время решение, которое в конечном итоге может помочь ускорить выполнение многих задач. Например, вы можете выполнять задачи, которые не можете выполнить с помощью панели управления хостингом своего аккаунта.

Как работает SSH

Соединение SSH создает безопасное соединение между двумя компьютерами. SSH может обеспечить безопасное зашифрованное соединение между клиентом и сервером через этот зашифрованный туннель. Отсюда вы можете легко передавать файлы между подключенными машинами или запускать программы и команды, которые в противном случае потребовали бы более сложных решений для совместного использования экрана. Вы как будто находитесь прямо перед своим сервером, в дата-центре, где он расположен.

Что нужно для создания SSH-подключения

Так же, как вам нужен FTP-клиент для управления файлами с помощью FTP, вам нужен SSH-клиент на вашем компьютере для создания SSH-подключения. PuTTY и WinSCP – два популярных решения SSH для пользователей Windows. И в Linux, и в macOS есть встроенные терминалы, поэтому загружать SSH-клиент не нужно. Наши пошаговые инструкции по доступу к учетной записи SSH, изложенные ниже, помогут вам получить удаленный доступ к вашей учетной записи.

Где можно найти информацию о соединении SSH?

Чтобы найти данные подключения SSH для своей учетной записи, войдите на портал клиентов A2 Hosting по адресу https://my.a2hosting.com.

Нажмите на свой план, расположенный в разделе Ваши активные продукты/услуги :

Нажмите в любом месте на вашем пакете. Вы перейдете на страницу «Управление «. Страница Управление содержит всю техническую информацию, необходимую для SSH, такую ​​как IP-адрес , Порт SSH , Имя пользователя и Пароль :

Дополнительную информацию об использовании портала для клиентов см. в этих статьях.

Как использовать SSH-клиент

Когда у вас есть данные для подключения к вашей учетной записи, вы готовы использовать SSH-клиент для подключения к серверу. Выполните соответствующую процедуру ниже для операционной системы вашего компьютера.

Операционные системы Windows

Вы можете использовать любой клиент SSH, но мы покажем, как использовать PuTTY, который вы можете скачать здесь. Чтобы подключиться к своей учетной записи с помощью PuTTY, выполните следующие действия:   

1. Запустить PuTTY.
2. В текстовом поле Имя хоста (или IP-адрес) введите имя хоста или IP-адрес сервера, на котором расположена ваша учетная запись.
3. В текстовом поле Порт введите 7822.

   A2 не использует SSH-порт 22 по умолчанию. Используйте SSH для порта 7822.

4. Убедитесь, что переключатель Тип подключения установлен на SSH.
5. Щелкните Открыть.
6. Предупреждение системы безопасности PuTTY о ключе хоста сервера появляется при первом подключении. Нажмите Да.
7. При появлении запроса введите имя пользователя своей учетной записи, а затем нажмите Введите .
8. При появлении запроса введите пароль своей учетной записи, а затем нажмите Введите .

   В целях безопасности при вводе пароля в терминале не отображаются никакие символы.

9. Когда появится приглашение командной строки удаленного сервера, вы подключены. Начальное приглашение командной строки:

    [email protected] [~]# 

10. Теперь вы можете запускать команды. Например, чтобы просмотреть список текущего каталога, введите ls и нажмите клавишу ВВОД.
11. Чтобы закрыть соединение SSH, когда вы закончите, введите exit и нажмите Enter.

Операционные системы macOS и Linux

И macOS, и Linux включают SSH-клиенты, поэтому подключиться к вашей учетной записи A2 Hosting в этих операционных системах очень просто. Вам не нужно скачивать специальный клиент.

Чтобы подключиться к своей учетной записи, выполните следующие действия:

1. Откройте окно терминала. Процедура для этого зависит от операционной системы и среды рабочего стола.
   • В macOS нажмите «Приложения», нажмите «Утилиты», а затем нажмите «Терминал».

2. В командной строке введите следующую команду. Замените имя пользователя на ваше имя пользователя A2 Hosting, а example.com на доменное имя вашего сайта:

    ssh -p 7822  имя пользователя  @  example.com  

   A2 не использует SSH-порт 22 по умолчанию. Подключите SSH к порту 7822.

3. Введите пароль, когда вам будет предложено это сделать.

   В целях безопасности при вводе пароля в терминале не отображаются никакие символы.

4. Когда появится приглашение командной строки удаленного сервера, вы подключены. Начальное приглашение командной строки:

    [электронная почта защищена] [~]# 

5. Теперь вы можете запускать команды. Например, чтобы просмотреть список текущего каталога, введите ls, а затем нажмите . Введите .

6. Чтобы закрыть соединение SSH, когда вы закончите, введите exit и нажмите Введите .

   В команде на шаге 2 мы явно указываем номер порта, имя пользователя и имя хоста. Однако вы также можете определить эти параметры для удаленного хоста в файле ~/.ssh/config следующим образом:

    Хост  пример 
       Имя хоста  example.com 
       Порт 7822
       Пользователь  имя пользователя 
    

   Значение Host может быть любым именем по вашему желанию; это просто метка для других настроек. Значение Hostname — это удаленный хост, к которому вы хотите получить доступ, номер порта — 7822, а значение User указывает имя пользователя вашей учетной записи A2 Hosting. После определения этой конфигурации вы можете подключиться к учетной записи, просто используя значение Host . Вам не нужно каждый раз вводить номер порта, имя пользователя и имя хоста. Следующая команда демонстрирует, как это сделать:

    пример ssh
    

Получение SSH-хостинга

Сведения о статье

• Операционная система: Хостинг Linux
• Уровень: Новичок

Другие статьи этой категории

• Доступ к панели управления хостингом
• Использование SSH (Secure Shell)
• Использование ключей SSH
• Использование FTP (протокола передачи файлов)
• Передача файлов с помощью SCP (Secure Copy)
• Настройка доступа по SFTP для нескольких пользователей
• Использование SSHFS (файловая система защищенной оболочки)
• Использование панели управления SolusVM
• Отключение входа по SSH для root
• Включение двухфакторной аутентификации для SSH
• Предупреждающее сообщение при попытке подключения к серверу с помощью SSH
• Поддержание соединений SSH
• Сообщение «Вывод усечен» при попытке вывести список файлов с помощью FTP
• Учетные записи FTP не работают после обновления FileZilla
• Сообщение об ошибке «Слишком много подключений с этого IP»
• Изменение номера порта SSH-сервера
• Использование FTP с учетными записями хостинга Linux

Показать больше

Статьи по теме

• Использование SSH-ключей
• Настройка ключей SSH с помощью cPanel
• Использование SSHFS (файловая система защищенной оболочки)

Показать больше

Развивайте свой веб-бизнес

Подпишитесь, чтобы получать еженедельные советы, стратегии и новости, необходимые для развития вашей сети
бизнес.

Бесплатно. Отписаться в любое время.

Была ли эта статья полезной для вас? Тогда вам понравится наша поддержка. Испытайте преимущества хостинга A2 уже сегодня и получите предварительно защищенный и предварительно оптимизированный веб-сайт. Ознакомьтесь с нашими планами веб-хостинга сегодня.

404: Страница не найдена

Страница, которую вы пытались открыть по этому адресу, похоже, не существует. Обычно это результат плохой или устаревшей ссылки. Мы приносим свои извинения за доставленные неудобства.

Что я могу сделать сейчас?

Если вы впервые посещаете TechTarget, добро пожаловать! Извините за обстоятельства, при которых мы встречаемся. Вот куда вы можете пойти отсюда:

Поиск

• Узнайте последние новости.
• Наша домашняя страница содержит последнюю информацию об информационной безопасности.
• Наша страница о нас содержит дополнительную информацию о сайте SearchSecurity, на котором вы находитесь.
• Если вам нужно, свяжитесь с нами, мы будем рады услышать от вас.

Поиск по категории

ПоискСеть

• 
  Советы по подготовке к аудиту аварийного восстановления сети

  Предприятия могут проводить аудит своих планов аварийного восстановления сети, чтобы обеспечить тщательную защиту и подготовку. Учитывайте такие факторы, как …

• 
  Как искусственный интеллект и машинное обучение в Open RAN упрощают работу сети

  Включение ИИ и машинного обучения в сети Open RAN может помочь операторам мобильной связи упростить операции и предоставить расширенные возможности 5G с высокой …

• 
  VMware углубляется в мультиоблачную вселенную

  Проводя ребрендинг конференции Explore, VMware ясно дала понять, что ее внимание сосредоточено на поддержке мультиоблачных и граничных вычислений клиентов …

ПоискCIO

• 
  10 примеров смарт-контрактов на блокчейне
  Смарт-контракты

  поддерживают корпоративный блокчейн за счет автоматизации задач. Эти примеры использования демонстрируют преимущества и проблемы ИТ- …

• 
  Приобретение Amazon iRobot вызывает опасения

  В пятницу многочисленные организации обратились в Федеральную торговую комиссию с письмом, в котором выразили озабоченность по поводу конфиденциальности данных и конкуренции в отношении Amazon…

• 
  Поселения Apple и Sephora проливают свет на конфиденциальность данных

  Громкие судебные процессы и потенциальные новые правила конфиденциальности данных Федеральной торговой комиссии должны послужить предупреждением для предприятий, чтобы они удостоверились, что внутренние …

SearchEnterpriseDesktop

• 
  Как выполнить сброс до заводских настроек на рабочем столе Windows 11

  Возврат к заводским настройкам может потребоваться, если устройство имеет проблемы с производительностью или настроено на переход к новому пользователю. ИТ может выполнить этот процесс…

• 
  HP и Dell сообщают о снижении продаж ПК из-за колебания спроса со стороны бизнеса

  Предприятия откладывают и сокращают заказы на настольные компьютеры и ноутбуки от HP и Dell, сообщили руководители. На рынке ПК насчитывается …

• 
  Введение в Edge Chromium против Edge

  Переход на Chromium улучшил несколько аспектов браузера Microsoft Edge — от настроек конфиденциальности до надежности.

SearchCloudComputing

• 
  Oracle оптимизирует расходы на AWS, поддержку многооблачных баз данных

  Oracle разрешает пользователям своих баз данных получать доступ к этим сервисам в конкурирующих облаках, активно преследуя клиентов AWS в …

• 
  Сравните AWS Glue и Azure Data Factory

  AWS Glue и Фабрика данных Azure имеют ключевые отличия, несмотря на то, что являются схожими сервисами.