Понижены лимфоциты при беременности в крови у женщины

Пожаловаться

Обновлено 20 дек 2021

Содержание:

Типы клеток крови и лимфы

Причины снижения популяции клеток в биологической жидкости

Видео

Беременность – особое состояние, с которым связаны физиологические изменения. В любом другом случае эти изменения являются признаками патологии, но для процесса вынашивания плода часто они нормальны.

Нормой во время беременности считается значение лимфоцитов 18–44% от общего количества лейкоцитов. Отклонение от этого числа в сторону уменьшения может быть признаком различных заболеваний и состояний. Нередко у будущих матерей незначительно понижены лимфоциты при беременности во 2–3 триместре. Данное явление чаще всего связано со снижением иммунитета.

Давайте разберемся, что такое лимфоциты и каковы причины снижения их уровня в период беременности.  

Типы клеток крови и лимфы

В крови человека свободно циркулирует определенное количество клеток, выполняющих защитную, транспортную и буферную функцию. К ним относятся эритроциты, тромбоциты, лейкоциты и их разновидности. Клетки помогают организму обнаружить проникновение чужеродных агентов – вирусов, бактерий, аллергенов, паразитов. Каждый из видов белых телец отвечает за определенный вид болезнетворных микробов. Они приближаются к вирусу или бактерии, захватывают их и поглощают или передают на уничтожение другим специализированным клеткам.

Для эффективного выполнения задач клетки делятся на группы. Во-первых, существуют гранулоциты и агранулоциты. К первой группе относят нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, отвечающие за борьбу с паразитарными инфекциями, грибками и некоторыми бактериями.

В отличие от них, вторая группа отвечает за вирусы и противоопухолевую защиту. Лимфоциты делятся на Т-хелперы, Т-киллеры и N-киллеры в зависимости от назначения. Моноциты способны захватывать и переваривать чужие клетки, сопоставимые с собственными по размерам. Снижение их популяции может повлиять на иммунную защиту у женщины, вынашивающей ребенка.

Причины снижения популяции клеток в биологической жидкости

Будущие матери обычно начинают волноваться, что это значит, если в биологической жидкости обнаруживается снижение показателей лимфоцитов или других клеток. Этот вопрос зависит от того, на каком сроке она находится. В первые 3 месяца иммунитет снижается, чтобы не атаковать будущего ребенка и не спровоцировать выкидыш. Т- и В- лимфоциты становятся менее агрессивными, в то время как активность Т-супрессоров возрастает.

Второй триместр обычно характеризуется стабилизацией ситуации. Если к концу 24 недели сохраняется снижение уровня лимфоцитов, это повод для поиска причины нарушения.

Нормой в период вынашивания плода считается значение лимфоцитов 18–44% от общего количества лейкоцитов. Отклонение от этого числа в сторону уменьшения может быть признаком:

• хронически протекающих заболеваний;
• аллергических реакций;
• ВИЧ;
• резус-конфликта между матерью и плодом.

Одновременно со снижением уровня агрессии относительно развивающегося плода возникает угроза атаки матери вирусами и бактериями. Это неблагоприятно сказывается и на ребенке, поскольку чужеродные агенты легко проникают к нему от матери. Третий триместр беременности с измененными показателями опасен возникновением угрозы преждевременныых родов.  Поэтому для предупреждения ситуации за 3–6 месяцев до зачатия необходимо пролечить все хронические очаги инфекции, позаботиться об укреплении иммунитета.

Видео

Читайте далее: чихание при беременности

Фото: ©Depositphotos

31 мая 2019 18:24 | Отредактировано: 20 декабря 2021 14:51

* Представленная информация не может быть использована для самостоятельной постановки диагноза, определения лечения и не заменяет обращение к врачу!

РубрикаПроблемы при беременности

Чихание при беременности: причины и опасность для малыша

ХГЧ при замершей беременности — изменяется ли уровень гормона

Чудеса случаются каждый день. Их нужно только научиться видеть

Комментарии

Узнавай и участвуй

Клубы на Бэби.ру — это кладезь полезной информации

Новый год с фабрикой «Красный Октябрь»Мамы делятся отзывами о новых подгузниках-трусикахКак уменьшить растяжки после беременности?Буллинг: как помочь ребенкуНовогоднее чудо: никто не останется без праздникаКак сделать шрам после кесарева менее заметным?ТОП-25 Новогодних подарков для детей всех возрастовПомощь государства детям с диабетомОцените состояние иммунитета вашего ребенкаОнлайн приёмная психолога — для мам часто болеющих детейПочему ребенок часто болеет?

Беременность: какие изменения в организме женщины, лабораторные особенности

Просмотров:
91026

Опубликовано:
15.07.2019

/

Обновлено:

07.07.2022

• Беременность

Общие сведения

Беременность — это период времени, когда плод развивается внутри матки женщины, заканчивающийся рождением ребенка.  

Во время беременности происходят многочисленные физиологические изменения, необходимые для удовлетворения потребностей растущего плода и организма матери, который приспосабливается к ним. Большинство этих изменений начинаются вскоре после зачатия и продолжаются до поздней беременности. Физиологическая адаптация находит отражение в изменениях значений лабораторных параметров. Некоторые из изменений хорошо известны, например, снижение уровня гематокрита и гемоглобина, креатинина; другие, наоборот, известны в меньшей степени и поэтому их наблюдение в бланке результата анализа может привести к неверной интерпретации. 

Сердечно-сосудистая система 

Изменения в работе сердечно-сосудистой системы происходят одними из самых первых. Их глубокая перестройка начинается уже на ранних сроках гестации. Основными событиями являются физиологическое расширение сосудов и задержка жидкости в организме. Периферическая вазодилатация приводит к снижению сосудистого сопротивления и увеличению сердечного выброса, увеличению ЧСС, увеличению венозного давления.  

Артериальное давление снижается в первом и втором триместрах, но повышается до значений у небеременных женщин в третьем триместре. 

Водный баланс 

Пониженное артериальное давление во время беременности приводит к активации ренин-ангиотензин альдостероновой системы, в результате увеличивается выделение антидиуретического гормона. Наблюдается тенденция к задержке воды и натрия, повышается вероятность формирования отеков. 

Гематологические изменения 

Беременность сопровождается стимуляцией процессов кроветворения. Наблюдается общее увеличение плазмы, числа эритроцитов (RBC) и общего объема циркулирующей крови. Объем плазмы увеличивается в течение нормальной беременности. Увеличение на 15% приходится на первый триместр, во втором триместре эта тенденция сохраняется, достигая максимума к 32 неделе. К этому сроку объем плазмы увеличен ровно наполовину.  

Количество эритроцитов увеличивается, однако происходит медленнее по сравнению с плазмой, что делает кровь более разбавленной и приводит к «физиологической анемии» беременности. Наблюдается снижение уровня гемоглобина и гематокрита и среднего содержания гемоглобина в эритроцитах (MCH). Максимум снижения показателей гемоглобина отмечается на 32–34 неделе беременности. 

В течение беременности изменяется объем эритроцитов. Первые 8 недель беременности MCV снижается, к 16 неделе возвращается к нормальным значениям, как у небеременных, а затем MCV возрастает. 

Уровень лейкоцитов (WBC) повышается в среднем на 20%. В лейкоцитарной формуле отмечаются следующие сдвиги: абсолютное число нейтрофилов (палочкоядерные и сегментоядерные) увеличивается, снижается количество лимфоцитов. 

Количество тромбоцитов (PLT) меняется неоднозначно. Беременность связана с увеличением оборота тромбоцитов. 

Увеличение объема крови сопровождается повышением СОЭ. В первом триместре значение СОЭ составляет 15 мм/ч, во втором — 25 мм/час, в третьем — 40 мм/час. 

Показатели гемостаза 

На протяжении всего периода беременности организм готовиться к предстоящей кровопотере, поэтому в системе гемостаза происходят определенные изменения. 

Изменения в системе свертывания крови во время беременности приводят к физиологическому состоянию гиперкоагуляции или повышенной склонности к тромбообразованию. В III триместре коагуляционная активность в два раза выше нормальной. Увеличивается прокоагулянтная активность системы гемостаза, с другой стороны снижается активность системы фибринолиза. 

Концентрация факторов VII, VIII, IX, X, XII и фактор фон Виллебранда увеличиваются. 

Значения фактора XI уменьшается до 60–70% от аналогичных цифр у небеременных женщин. 

Уровень фибриногена значительно повышается — до 50%.  

Уровни протеина S, антитромбина III постепенно снижаются во время беременности, активность протеина С остается без изменений. 

Фибринолитическая активность плазмы снижается на протяжении всей беременности, но возвращается к норме в течение одного часа после родов.  

Происходит генерация тромбина по мере увеличения срока гестации. Значение D-димера увеличивается на протяжении всей беременности. Только на 3–5 день после родоразрешения, значение D-димера возвращается к исходным цифрам. 

Укорочение АЧТВ наблюдается во втором и третьем триместре и связано с повышением активности прокоагулянтов в крови. В третьем триместре наблюдается укорочение протромбинового времени. 

Углеводный обмен

Беременность является диабетогенным состоянием, поскольку связана с развитием инсулинорезистентности. Повышение уровня эстрогена и прогестерона на начальных сроках приводят к гипертрофии клеток поджелудочной железы, секретирующих инсулин. В результате на ранних сроках повышается секреция инсулина и чувствительность тканей к нему. 

Во втором триместре начинает появляться инсулинорезистентность, достигая пика в III триместре. Это является результатом секреции контринсулярных гормонов: человеческий плацентарный лактоген, гормон роста, прогестерон, кортизол и пролактин. Эти гормоны вызывают снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, особенно в жировой ткани и скелетных мышцах, вмешиваясь в сигнализацию рецептора инсулина. 

Уровни инсулина во время беременности повышаются при голодании, после приема пищи. 

Уровень глюкозы натощак часто снижается из-за: 

• увеличения хранения запасов тканевого гликогена;  
• увеличения использования периферической глюкозы; 
• снижения выработки глюкозы печенью; 
• поглощения глюкозы плодом. 

Резистентность к инсулину и относительная гипогликемия приводят к усилению процесса липолиза — образования жиров, что преимущественно позволяет использовать жир в качестве топлива, сохраняя глюкозу и аминокислоты для плода. Плацента позволяет переносить глюкозу, аминокислоты и кетоны к плоду, но непроницаема для больших липидов. Если у женщины нарушена эндокринная функция поджелудочной железы, и она не может преодолеть резистентность к инсулину, связанную с беременностью, то развивается гестационный диабет. 

Во время беременности часто наблюдается физиологическая транзиторная глюкозурия, которая связана с повышением скорости клубочковой фильтрации и повышением проницаемости эпителия почечных канальцев. 

Белковый обмен

В течении всего срока беременности женщине требуется большее количество белка, поскольку процессы анаболизма преобладают над процессами катаболизма. 

Наблюдается физиологическое снижение альбумина крови, разведение крови также способствует понижению доли альбумина. 

Протеинограмма в I и II триместре имеет следующие особенности: снижение уровня альбумина, незначительное повышение a-2 и b-1 глобулиновой фракции. В III триместре отмечается резкое повышение фракции a-1 глобулина.  

И-за усиления белкового обмена, наблюдается положительный азотистый баланс. За счет увеличения СКФ на 75 %, снижаются уровни креатинина и мочевины. Снижение креатинина происходит преимущественно в I и во II триместре, когда наблюдается интенсивный рост матки. Уровень мочевины падает вследствие повышенной утилизации белка, особенно выраженной в III триместре. 

Липидный обмен 

Общие эффекты измененного липидного обмена во время беременности — это накопление жировых запасов в организме матери в первой половине и усиление мобилизации жиров во второй половине беременности. 

Гиперхолестеринемия обусловлена усилением производства половых стероидных гормонов, изменением метаболизма в печени и жировой ткани. Повышенные значения триглицеридов обеспечивают потребность матери в энергии. Увеличение холестерина ЛПНП связано с увеличением прогестерона, кроме того, холестерин ЛПНП является источником плацентарного прогестерона. Повышенная концентрация эстрогенов во время беременности вызывает увеличение общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов. 

Регионарное отложение жира в молочных железах и подкожно-жировой клетчатке связано с усилением перехода углеводов в жиры под действием инсулина. 

Минеральный обмен 

Беременность вызывает увеличение потребности в железе в 2–3 раза для синтеза гемоглобина, для производства определенных ферментов. Потребность в фолиевой кислоте возрастает в 10–20 раз, потребность в витамине В₁₂ — в два раза. 

В третьем триместре отмечается пик спроса на кальций. 

Во время беременности концентрация общего кальция в сыворотке крови снижается из-за снижения доли альбумина крови, но уровень ионизированного кальция остается без изменений. 

Натуральные киллеры и Т-лимфоциты при беременности и преэклампсии | Клиническая наука

Пропустить пункт назначения Nav

Редакция|
08 декабря 2017 г.

Эрин Б. Тейлор;

Дженнифер М. Сассер

Clin Sci (Лондон) (2017) 131 (24): 2911–2917.

https://doi.org/10.1042/CS20171070

История статьи

Получено:

28 августа 2017 г.

Редакция Получено:

24 октября 2017 г.

Принято:

06 ноября 2017 г.

• Просмотры

  • Содержание артикула
  • Рисунки и таблицы
  • Видео
  • Аудио
  • Дополнительные данные
  • Экспертная оценка

• Делиться

  • Facebook
  • Твиттер
  • LinkedIn
  • MailTo

• 
  Иконка Цитировать
  
  Цитировать

• Получить разрешения

Citation

Эрин Б. Тейлор, Дженнифер М. Сассер; Естественные киллеры и Т-лимфоциты при беременности и преэклампсии. Clin Sci (Лондон) 15 декабря 2017 г.; 131 (24): 2911–2917. doi: https://doi.org/10.1042/CS20171070

Скачать файл цитирования:

• Рис (Зотеро)
• Менеджер ссылок
• EasyBib
• Подставки для книг
• Менделей
• Бумаги
• КонецПримечание
• РефВоркс
• Бибтекс

панель инструментов поиска

Расширенный поиск

Хотя преэклампсия (ПЭ), гипертензивное расстройство беременных, вызывает значительную заболеваемость и смертность матери и плода во всем мире, механизмы, способствующие этому заболеванию, полностью не выяснены. Исследования на пациентах и ​​экспериментальных моделях показали, что изменения количества или функции иммунных клеток как адаптивной, так и врожденной иммунной системы способствуют развитию и патогенезу ПЭ. Этот комментарий обобщает наше текущее понимание роли иммунной системы в патогенезе ПЭ, уделяя особое внимание дисфункции естественных киллеров (NK) и популяций Т-лимфоцитов.

Ключевые слова:

натуральные киллеры,
преэклампсия,
беременность,
Т-лимфоциты

Предметы:

Сердечно-сосудистая система и сосудистая биология,
Иммунология и воспаление,
Молекулярные основы здоровья и болезней

В настоящее время у вас нет доступа к этому контенту.

У вас еще нет аккаунта? регистр

Получить доступ к этой статье

Роль прогестерона в иммунологических перекрестных помехах плода и матери — Полный текст — Медицинские принципы и практика 2018, Vol. 27, No. 4

Целью этого обзора является предоставление краткого исторического обзора иммунологических взаимоотношений плода и матери, которые оказывают глубокое влияние на исход беременности. Первоначальный вопрос, заданный в 1950-х годах Медаваром [Symp Soc Exp Biol. 1953 год; 7: 320–338] было основано на предположении, что материнская иммунная система распознает плод как аллотрансплантат. Действительно, на основании ассоциации между HLA-совместимостью и спонтанным выкидышем стало очевидно, что для успешного вынашивания ребенка необходимо иммунологическое распознавание беременности. Ограниченная экспрессия полиморфных HLA-антигенов на трофобласте вместе с присутствием неполиморфных продуктов MHC исключает распознавание как Т-, так и NK-клетками презентируемых трофобластом антигенов; однако γδ Т-клетки, которые составляют большинство децидуальных Т-клеток, являются вероятными кандидатами. Действительно, в периферической крови здоровых беременных женщин присутствует большое количество активированных γδ-Т-клеток, экспрессирующих прогестероновые рецепторы, и в присутствии прогестерона эти клетки секретируют иммуномодулирующий белок, называемый прогестерон-индуцированным блокирующим фактором (PIBF). Уже в периимплантационном периоде эмбрион взаимодействует с материнской иммунной системой через PIBF, содержащий внеклеточные везикулы. PIBF способствует преобладанию реактивности Th3-типа, которая характеризует нормальную беременность, вызывая повышенную продукцию цитокинов Th3. Высокая экспрессия этой молекулы в децидуальной оболочке может быть одной из причин низкой цитотоксической активности децидуальных NK-клеток.

Значение исследования

• Репродукция является одним из наиболее важных биологических процессов настолько, что при нарушении пути существуют альтернативные механизмы компенсации потери функции. Из-за этой сложности непросто охватить все аспекты и механизмы, которые позволяют плоду выживать в потенциально неблагоприятной иммунологической среде. Поэтому в этом обзоре основное внимание уделяется роли прогестерона в фето-материнских иммунологических взаимодействиях и делается попытка осветить недавние, а также наиболее важные открытия последних десятилетий.

Иммунологическое распознавание беременности

Концепция беременности как «иммунологического парадокса» была впервые представлена ​​Питером Медаваром [1] в 1953 г., и с тех пор ученые пытаются ответить на вопрос, почему полуаллогенный плод является не отвергнутый матерью. Правдоподобным и простым объяснением было бы то, что антигены плода скрыты или замаскированы, и поэтому иммунная система матери не распознает присутствие плода. Эта концепция, однако, была опровергнута демонстрацией антиплацентарных и антиотцовских антител в сыворотке повторнородящих женщин [2], что свидетельствует о том, что беременность распознается материнской иммунной системой и иммунная реакция не наносит вреда плоду.

В 1980-х годах стало очевидным, что распознавание матерью антигенов плода и последующая активация материнской иммунной системы не только безвредны, но и необходимы для нормального исхода беременности. В комбинациях мышиных штаммов, склонных к аборту, беременность может быть спасена неспецифической иммуностимуляцией беременной самки [3] или иммунизацией матери клетками селезенки штамма отца [4]. Было показано, что у людей совпадение HLA между родителями связано со спонтанным абортом [5]. Для дальнейшего изучения взаимосвязи между соответствием HLA и исходами беременности Ober [6] провел проспективные популяционные исследования гуттеритов, которые составляют высоко инбредную популяцию, в которой родители часто совпадают по HLA [7]. Эти исследования показали, что высокая степень сходства между материнскими и отцовскими типами HLA может быть фактором риска невынашивания беременности [6].

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что распознавание антигенов плода имеет решающее значение для иммунной системы матери, чтобы инициировать серию событий, которые в конечном итоге создадут благоприятную иммунологическую среду для эмбриона и развивающегося плода.

Экспрессия антигенов HLA на трофобласте

Возникает вопрос о том, как представлены антигены эмбрионального происхождения и какие типы иммунных клеток распознают эти антигены.

Ранние исследования показали, что трофобласт устойчив к уничтожению как NK-клетками, так и Т-клетками; однако в присутствии IL-2 клетки становились цитотоксическими, что свидетельствует о том, что неспособность лизировать клетки-мишени связана не с врожденным дефектом механизма уничтожения, а скорее с неспособностью лимфоцитов распознавать антигены, представленные трофобластом [8, 9]. ]. Хорионический ворсинчатый трофобласт, основная форма трофобласта при материнском контакте, лишен HLA-антигенов [10-12]. С другой стороны, экстраворсинчатые клетки цитотрофобласта реагируют с антителами к каркасным антигенам HLA класса I [13]. Позже, однако, стало очевидно, что экстраворсинчатые клетки трофобласта, которые реагируют с этими антителами, не могут реагировать с антителами анти-HLA-A или анти-HLA-B, что позволяет предположить, что экспрессия полиморфных антигенов MHC клетками трофобласта может быть ограничена. к HLA-C [14].

В дополнение к HLA-C трофобласт также экспрессирует неполиморфные антигены HLA HLA-G и HLA-E. Хотя HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E и HLA-G присутствуют в отдельных популяциях трофобластов на транскрипционном уровне, только HLA-C, HLA-G и HLA-E транслируются в белки. 15, 16]. HLA-E служит лигандом ингибиторного рецептора CD94/NKG2A/B, присутствующего на большинстве децидуальных NK-клеток [17-20], что отчасти объясняет неспособность NK-клеток лизировать трофобласт. С другой стороны, отсутствие полиморфных антигенов HLA ограничивает распознавание материнскими Т-клетками антигенов, представленных трофобластом. Поскольку цитотоксические Т-клетки должны распознавать как свой антиген-мишень, так и собственный HLA, чтобы быть эффективными [21, 22], клеточный иммунный ответ на антигены трофобласта ворсин хориона будет заблокирован из-за отсутствия материнского HLA в этой ткани [23]. γδ Т-клетки составляют основную популяцию среди децидуальных лимфоцитов. Семьдесят процентов децидуальных Т-клеток экспрессируют γδδTCR, и большинство этих клеток активированы [24-26]. Поскольку γδ Т-клетки способны распознавать антигены без ограничений MHC [27], они также являются вероятными кандидатами на распознавание фетальных антигенов, представленных трофобластом. Количество γδ Т-клеток значительно увеличено в периферической крови здоровых беременных женщин, и почти все эти клетки экспрессируют рецепторы прогестерона (PR), что свидетельствует о предшествующей активации [28, 29]. ]. На основании этих данных можно предположить, что γ/δ-клетки играют роль в распознавании антигенов плода.

Прогестерон-зависимая иммуномодуляция

Биологическая активность прогестерона опосредована геномными путями через ядерный PR или негеномными путями через мембранные рецепторы.

Связь между прогестероном и иммунной системой частично устанавливается PR лимфоцитов, которые были продемонстрированы в γδ T-клетках периферической крови [28, 29] и в NK-клетках периферической крови [30] беременных женщин, причем последние экспрессируют как PR изоформы А и В. Процент циркулирующих PR-экспрессирующих лимфоцитов увеличивается на протяжении всей беременности и значительно ниже у женщин с привычными выкидышами, чем у здоровых беременных женщин соответствующего гестационного возраста [31, 32], что указывает на связь между экспрессией лимфоцитов PR и исходом беременности. Регуляция PR лимфоцитов зависит от активации. Воздействие митогенных или аллоантигенных стимулов in vitro на небеременные лимфоциты человека увеличивает экспрессию PR лимфоцитов [33]. Высокий процент циркулирующих PR-экспрессирующих лимфоцитов, обнаруженный у пациентов с трансплантацией печени, позволяет предположить, что аллогенная стимуляция in vivo оказывает аналогичный эффект [34]. Последнее открытие позволяет сделать вывод, что экспрессия PR в лимфоцитах может быть не следствием гормональных изменений, связанных с беременностью, а скорее следствием хронической стимуляции фетальными антигенами, и предполагает, что эффективное распознавание фетальных антигенов является необходимым условием для образования прогестерона. -зависимые иммунорегуляторные механизмы.

Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор опосредует иммунологические эффекты прогестерона

В присутствии прогестерона PR-позитивные лимфоциты беременных продуцируют белок, называемый прогестерон-индуцированным блокирующим фактором (PIBF), который опосредует некоторые иммунологические эффекты прогестерона [35]. ].

кДНК PIBF1 кодирует белок из 757 аминокислотных остатков с расчетной молекулярной массой 89 кДа, который не демонстрирует значительной гомологии аминокислотной последовательности с каким-либо известным белком [36]. Хотя PIBF первоначально был описан как молекула, секретируемая лимфоцитами беременных, позже стало очевидно, что она продуцируется многими другими типами клеток и что полноразмерные PIBF и более короткие секретируемые формы, продуцируемые альтернативным сплайсингом, имеют очень разные функции.

Полноразмерный PIBF связан с ядром [37-39] и играет роль в регуляции клеточного цикла. Эта форма участвует в регуляции инвазивности как трофобласта, так и злокачественных опухолей [40-42]. Более короткие формы располагаются в цитоплазме и после секреции действуют как цитокины.

Цитокиноподобные эффекты PIBF

Эффекты PIBF на продукцию цитокинов

Беременность характеризуется Th3-зависимым цитокиновым балансом [43, 44]. Соотношение Th2/Th3 ниже в периферической крови здоровых беременных, чем у небеременных или у женщин с патологическим течением беременности [45]. Введение цитокинов Th2 беременным мышам приводит к потере беременности [46]. В целом, повышенная продукция цитокинов Th3 характерна для нормально протекающей беременности и способствует нормальному исходу [45].

PIBF изменяет баланс Th2/Th3. Активированные митогеном клетки селезенки мышей продуцируют в 8-10 раз больше ИЛ-10, ИЛ-4 и ИЛ-5 в присутствии ПИБФ, чем в его отсутствие [47]. Рагхупати и др. [48] ​​сообщили, что обработанные прогестероном лимфоциты беременных женщин продуцируют PIBF, за которым следует снижение продукции цитокинов Th2 и увеличение продукции цитокинов Th3. Кроме того, продукция цитокинов 2-го типа ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-10 митоген-стимулированными лимфоцитами женщин с привычным невынашиванием беременности или преждевременными родами, а также продукция ИЛ-4 и ИЛ-10 лимфоцитами здоровых беременных женщин также значительно увеличиваются при воздействии PIBF [49].

Рецептор PIBF представляет собой GPI-заякоренный белок, образующий гетеродимер с α-цепью рецептора IL-4 [50]. Связывание PIBF со своим рецептором индуцирует ядерную транслокацию фосфорилированных димеров STAT6. Эти данные свидетельствуют о существовании нового типа IL-4R, состоящего из α-цепи IL-4R и GPI-заякоренного рецептора PIBF. Кроме того, тот факт, что PIBF передает сигналы через α-цепь рецептора IL-4, объясняет индукцию PIBF продукции Th3-доминантных цитокинов.

PIBF регулирует активность NK во время беременности

Данные in vivo подтверждают влияние PIBF на активность NK. Адаптивный перенос клеток селезенки с высокой активностью NK беременным мышам увеличивает потерю плода [51], и этому противодействует лечение PIBF [52]. С другой стороны, повышенная скорость резорбции, наблюдаемая у мышей с истощением PIBF, корректируется путем лечения мышей антителами против NK [53], что свидетельствует о том, что PIBF способствует успешному вынашиванию мышей, контролируя активность NK.

Секретируемые формы PIBF модулируют как периферическую, так и децидуальную активность NK. Децидуальные NK-клетки составляют 60–70% всех децидуальных лимфоцитов в первом триместре беременности человека [54] и фенотипически и функционально отличаются от периферических NK-клеток. Большинство децидуальных NK-клеток представляют собой CD16 ^— CD56 ^брайт и проявляют низкую цитолитическую активность, несмотря на то, что содержат цитотоксические гранулы [55] и селективно сверхэкспрессируют гены перфорина и гранзимов А и В [54].

При нормальной гестации децидуальные NK-клетки способствуют созданию благоприятной среды для имплантации, плацентации и эмбрионального развития [56], но в то же время они полностью вооружены для борьбы с внутриутробными инфекциями в случае необходимости [57]. При определенных условиях, например при воздействии на ЦМВ-инфицированные аутологичные децидуальные клетки [58] или при самопроизвольном аборте у мышей [59], они дегранулируют, но при нормальной беременности эти клетки не являются цитотоксическими, несмотря на обильное присутствие цитотоксических молекул в их цитоплазматическом гранулы [60, 61].

Цитотоксические механизмы, проявляемые NK-клетками, потенциально могут повредить трофобласт. У человека повторные выкидыши связаны с повышенным количеством эндометриальных NK-клеток [62]. Гулан и др. [63] продемонстрировали пониженное содержание перфорина в децидуальных лимфоцитах при неудачной беременности по сравнению с лимфоцитами при нормальной беременности, предполагая, что в первом случае могла иметь место повышенная скорость дегрануляции. Лашапель и др. [64] показали, что в то время как количество NK-клеток эндометрия не менялось у рецидивирующих абортов, соотношение CD16 ^— CD56 ^яркая субпопуляция uNK-клеток и субпопуляция CD16 ⁺ CD56 ^{тусклая} была уменьшена. У пациенток с невынашиванием хромосомно нормальных эмбрионов процент CD16 ^— CD56 ^ярких uNK-клеток снижался по сравнению с теми, у кого вынашивались хромосомно аномальные эмбрионы или при нормальной беременности [65]. Эти данные позволяют предположить, что часть привычных выкидышей неизвестной этиологии у людей может быть объяснена дефицитом CD16 ⁻ .CD56 ^ярких uNK-клеток, хотя точный механизм неизвестен. Причина сниженного цитотоксического потенциала децидуальных NK-клеток лишь частично объясняется наличием на трофобласте молекул HLA-E, выступающих лигандом для ингибиторного рецептора NKG2A. До сих пор не ясно, почему эти клетки не выделяют перфорин в децидуальную оболочку.

Хотя децидуальные NK-клетки не экспрессируют ядерный PR, на них, по-видимому, влияет PIBF. PIBF блокирует регуляцию экспрессии перфорина в децидуальных лимфоцитах, культивируемых с децидуальными адгезивными клетками; кроме того, антитела против PIBF обращают вспять опосредованное прогестероном снижение цитолитической активности децидуальных лимфоцитов [66]. В децидуальной оболочке мышей наблюдается обилие PIBF+ и DBA+ децидуальных NK-клеток. Эти клетки отсутствуют в децидуальной оболочке алимфоидных мышей, но они присутствуют в децидуальной оболочке тех, которые воссозданы костным мозгом самцов мышей BALB/c. Перфорин колокализуется с PIBF в цитоплазматических гранулах в 54% PIBF+ децидуальных NK-клеток на 12,5 день беременности, тогда как у мышей, получавших антипрогестерон, все PIBF+ клетки перфорин-положительны в тот же день гестации [67]. Фауст и др. [68] показали, что PIBF ингибирует цитотоксичность периферических NK-клеток посредством блокады дегрануляции, не влияя на конъюгацию с мишенью.

Объединяя все эти наблюдения, нельзя исключить, что PIBF, присутствующий в цитоплазматических гранулах децидуальных NK-клеток, способствует низкой активности децидуальных NK, ингибируя высвобождение перфорина и других цитотоксических молекул.

Эмбрион связывается с материнской иммунной системой через внеклеточные везикулы

Ранее полученные данные свидетельствуют о том, что эмбрион сигнализирует материнской иммунной системе. Daya и Clark [69] продемонстрировали иммуносупрессивные факторы в среде для культивирования эмбрионов, а Kelemen et al. [70] сообщили об увеличении экспрессии мРНК IL-10 в периферических лимфоцитах, инкубированных с культуральной средой оплодотворенных яйцеклеток, но не в лимфоцитах, инкубированных с фолликулярной жидкостью. Таким образом, есть доказательства того, что эмбрион высвобождает сигналы, которые изменяют иммунные функции матери с самых ранних стадий беременности; однако механизм транспорта сигнала не был тщательно исследован.

Внеклеточные везикулы (ВВ) продуцируются всеми типами клеток, и, поскольку они переносят различные типы молекул из одной клетки в другую, их можно рассматривать как средство межклеточной коммуникации и как таковые кандидаты для передачи сигналов от эмбриона к мама.

Ранее мы продемонстрировали EV в культуральных средах человеческих эмбрионов, культивируемых in vitro [71]; таким образом, казалось правдоподобным, что эти структуры могут быть вовлечены в связь между эмбрионом и эндометрием во время имплантации.

ВВ, происходящие из разных типов клеток и несущие разные молекулы, могут как активировать, так и подавлять функцию иммунной системы, презентируя антигены [72, 73], молекулы МНС [74-77], цитокины [78-81] или микроРНК [ 82]. Эмбриональные EV также обнаруживаются на границе эмбрион-матерь в местах имплантации мышей [83]. Иммуно-электронная микроскопия показала, что, среди прочего, эти эмбриональные ЭВ несут PIBF. Эмбриональный EV мыши прилипает к поверхности как CD4+, так и CD8+ мышиных периферических Т-лимфоцитов, частично за счет связывания фосфатидилсерина. Эмбриональный EV индуцирует продукцию IL-10 мышиными периферическими CD8+ лимфоцитами, и этот эффект устраняется предварительной обработкой EV антителом против PIBF [83]. Эти данные свидетельствуют о том, что эмбрион связывается с материнской иммунной системой через EV, и что PIBF+ EV эмбрионального происхождения изменяют функцию периферических лимфоцитов, тем самым способствуя коммуникации между эмбрионом и матерью на ранней стадии беременности.

Цитокиноподобные эффекты PIBF способствуют сохранению беременности

PIBF присутствует в сыворотке беременных, а также в моче беременных женщин, и его концентрация является прогностическим фактором исхода беременности.

Исследование с участием 500 беременных женщин и 80 небеременных женщин показало, что во время нормальной беременности концентрация PIBF в образцах мочи постоянно увеличивается до 37-й недели гестации, а затем начинает снижаться, исчезая с началом родов. У женщин с угрозой выкидыша или угрозой преждевременных родов уровни PIBF в моче остаются значительно ниже, чем у здоровых беременных женщин соответствующего гестационного возраста [84]. В моче пациенток с преэклампсией концентрации PIBF значительно ниже, чем при нормальной беременности, и они коррелируют с количеством представленных симптомов. Начало родов также предсказуемо на основе этого теста; однако прогностическая ценность измерения PIBF зависит от интервала между взятием проб и началом родов. В образцах, взятых за 2 дня до начала родов, концентрации PIBF были значительно ниже, чем в образцах, полученных за 7–16 дней до родов [84]. Позднее это было подтверждено несколькими исследованиями. Худич и др. [85] смогли предсказать преждевременные роды на основе более низких, чем обычно, значений PIBF при беременности в течение 5 дней до родов, в то время как Beta et al. [86] показали, что у женщин со спонтанными преждевременными родами уровни PIBF в материнской сыворотке не изменяются на 11-13 неделе беременности. В соответствии с этим Check et al. [87] сообщили, что неспособность обнаружить ПИБФ на 3–5 неделе кажущейся нормальной беременности связана с более высокой частотой выкидышей. В той же группе продемонстрирована разница в процентном содержании PIBF+-лимфоцитов между беременными и небеременными женщинами [88] и повышенный процент PIBF+-клеток после лимфоцитарной иммунотерапии [89].]. Лечение мифепристоном при нехирургическом прерывании беременности привело к снижению доли PIBF-положительных лимфоцитов [90].

Эти данные, в соответствии с предыдущими данными in vivo, позволяют предположить, что продукция PIBF является характерным признаком нормальной беременности и что определение концентрации PIBF в моче или сыворотке беременных женщин может быть использовано для диагностики угрозы преждевременного прерывания беременности. .

В совокупности эти данные показывают, что распознавание фетальных антигенов инициирует изменения в функционировании материнской иммунной системы. Прогестеронзависимый медиатор PIBF играет важную роль в этом процессе, индуцируя продукцию Th3-доминантных цитокинов и контролируя активность NK, создавая тем самым благоприятную среду для эмбриона и развивающегося плода.

Подтверждение

Эта работа была поддержана GINOP-2.3.2-15-201600021, PTE ÁOK-KA 2017-22 и EFOP-3.6.1.-16-2016-00004.

Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Использование и распространение в коммерческих целях требует письменного разрешения. Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством. Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам. Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности.