Идиопатическая гиперкальциемия детей грудного возраста. Описание клинических случаев, обзор литературы. | Тихонович

Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия (Idiopathic hypercalcemia infancy, OMIM 1433880, ИИГ) — редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением инактивации активных метаболитов витамина D в результате инактивирующих мутаций в гене CYP24A1 [1].

По данным S. Skаlova и соавт. [2], распространенность ИИГ составляет 1 на 47 000 новорожденных. Частота встречаемости заболевания в нашей стране до настоящего времени не определена.

Первые случаи гиперкальциемии неясного генеза с гиперкальциурией и снижением уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) были описаны у детей раннего возраста в 50-х годах прошлого века в ряде европейских стран, использовавших для профилактики рахита высокие дозы витамина D [3—5].

В 2011 г. K. Schlingman и соавт. [1] впервые показали, что в основе данного состояния лежат инактивирующие мутации в гене CYP24A1, кодирующем 24-гидроксилазу.

Ген CYP24A1 локализован на хромосоме 20q13.2 и состоит из 12 экзонов [6].

24-гидроксилаза (CYP24A1) представляет собой сложный митохондриальный энзим из семейства цитохромов Р450, состоящий из 54 аминокислот и экспрессированный преимущественно в почках, костной ткани и энтероцитах [7]. CYP24A1 осуществляет многоступенчатый гидролиз 1,25-дигидроксивитамина D3 [1,25(ОН)2D3] до кальцитроевой кислоты и 26,23-лактонов, а также превращение 25-гидроксивитамина D3 [25(ОН)D3] в неактивный метаболит 24,25-дигидроксивитамин D3 [24,25(ОН)2D3] [8—13] (см. рисунок).

В настоящее время у пациентов с ИИГ описаны делеции, миссенс-, нонсенс-, сплайсинг-мутации, а также инсерции-делеции со сдвигом рамки считывания [1, 2, 14]. Большинство мутаций являются гомо- или компаундгетерозиготными. В 2012 г. P. Tebben и соавт. [14] описали клинические проявления ИИГ у гетерозиготных носителей сплайсинг-мутации, предположив аутосомно-доминантный путь наследования.

Метаболизм витамина D.

1,25(OH)2D3 или 1,25-дигидроксихолекальциферол (кальцийтриол) — наиболее активный метаболит витамина D, образование которого проходит в два этапа. Первый этап гидроксилирования осуществляется в печени в присутствии фермента 25-гидроксилазы (CYP2R1), второй этап — преимущественно в почках под контролем 1α-гидроксилазы (CYP27В1). Образовавшиеся продукты: 25(ОН)D3 и 1,25(OH)2D3, в процессе многоступенчатого гидроксилирования боковой цепи инактивируются 24-гидроксилазой, с образованием биологически неактивных продуктов (кальцитроевая кислота, 26,23-лактоны).

Впервые в отечественной литературе мы приводим описание группы пациентов (3 детей, 2 взрослых) с выраженной гиперкальциемией в результате гомо- или компаундгетерозиготных мутаций в гене CYP24A1.

Клинический случай 1

Пациент 1. 2 года 9 мес. Ребенок от неродственного брака, 2-й беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания, вторых срочных нормальных родов.

Масса тела при рождении 2800 г, длина тела 51 см. Родители и старший ребенок в семье здоровы.

С целью профилактики рахита с 2 мес жизни пациент получал холекальциферол (Аквадетрим) в суточной дозе 1000 МЕ; с 2,5 до 6 мес — по 500 МЕ в сутки.

В 6,5 мес при УЗИ, выполненном в связи с инфекцией мочевой системы (ИМС), впервые были выявлены признаки нефрокальциноза.

При лабораторном обследовании отмечалось повышение уровня общего кальция крови до 3,31 ммоль/л (норма 2,0—2,6), ионизированного кальция — до 1,93 ммоль/л (норма 1,03—1,29). Самочувствие ребенка оставалось удовлетворительным. Клинических признаков, характерных для повышения уровня кальция в крови, не отмечалось.

На фоне отмены витамина D в 10 мес сохранялись умеренная гиперкальциемия (кальций общий — 2,72 ммоль/л, кальций ионизированный — 1,59 ммоль/л), гиперкальциурия [соотношение кальций/креатинин — 1,31 (норма 0,1—0,8)], значительное снижение уровня ПТГ (2 пг/мл) при нормальном уровне 25-гидроксивитамина D3.

В 1 год 9 мес ребенок был впервые консультирован в ФГБУ ЭНЦ. Учитывая наличие гиперкальциемии, гиперкальциурии, нефрокальциноза, вторичного гипопаратиреоза у ребенка раннего возраста, была заподозрена инфантильная гиперкальциемия, связанная с нарушением инактивации витамина D.

При молекулярно-генетическом обследовании в гене CYP24A1 выявлена компаунд-гетерозиготная мутация E322K/R396W.

В дальнейшем на фоне ограничения инсоляции, диеты с ограничением кальция и исключения препаратов, содержащих витамин D, было отмечено снижение общего и ионизированного кальция крови до нормальных значений при сохраняющихся гиперкальциурии и вторичном снижении уровня ПТГ. В настоящее время ребенок продолжает наблюдаться нефрологами по поводу нефрокальциноза.

Клинический случай 2

Пациент 2. Мальчик, 8 мес. Мать здорова. У отца в анамнезе уролитиаз (не обследован). Брак неродственный.

Ребенок от беременности, протекавшей на фоне резус-конфликта, преждевременных родов на 36 нед путем кесарева сечения. Масса тела при рождении 3780 г, длина тела 50 см.

С целью профилактики рахита с 4 мес был назначен Аквадетрим в суточной дозе 1000 МЕ. С того же времени родители пациента отмечали недостаточную прибавку массы телf с незначительным положительным эффектом на фоне коррекции питания.

С 7 мес доза препарата была увеличена до 3000 МЕ/сут, с 8 мес — снижена до 2000 МЕ/сут. Контроль за уровнем кальция в крови не проводился.

В 8 мес появились жалобы на нарастающую слабость, сонливость, снижение аппетита, запоры, потерю массы тела до 400 г/мес.

При обследовании по месту жительства выявлено значительное повышение уровня общего кальция крови до 3,82—4,14 ммоль/л, 25-гидроксивитамина D3 до 113 нг/мл (30—100), снижение ПТГ до неопределяемых значений. Уровень фосфора в крови не был изменен; ультразвуковые признаки нефрокальциноза не выявлены. На фоне отмены витамина D, пероральной регидратации и инфузионной терапии состояние ребенка улучшилось, однако сохранялось повышение уровня общего кальция крови до 2,62 ммоль/л (2,15—2,55) и снижение ПТГ до 0,52 пмоль/л (1,45—10,41).

Для уточнения диагноза ребенок был направлен в отделение наследственных заболеваний ФГБУ ЭНЦ.

При молекулярно-генетическом обследовании в гене CYP24A1 была выявлена гомозиготная мутация E143del. Родители и сибсы пациента от проведения генетического обследования отказались.

Клинический случай 3

Пациент 3. Мальчик, 2 года 2 мес. До 4 мес физическое, психомоторное развитие без особенностей. С 4 мес появились жалобы на снижение аппетита, недостаточную прибавку в массе тела (100 г/3 мес), снижение темпов роста. Жалобы совпали с началом приема витамина D (Аквадетрим) в дозе 1500 МЕ с 4 мес, 2500 МЕ — с 5 мес.

С 6 мес появились частые срыгивания, периодически — рвота. С 7 мес — вялость, адинамия, мышечная гипотония, субфебрильная температура.

В 7 мес 20 дней в связи с перечисленными жалобами обследован по месту жительства. Выявлено повышение уровня общего кальция крови до 4,15 ммоль/л, ионизированного кальция до 2,23 ммоль/л при нормальном уровне фосфора в крови (1,27 ммоль/л) и снижении уровня ПТГ до 9,5 пг/мл. В анализах мочи отмечалась абактериальная лейкоцитурия, при УЗИ почек — признаки нефрокальциноза.

Установлен диагноз: гиперкальциемия неясной этиологии. Витамин D отменен, назначена инфузионная терапия, пероральная регидратация, фуросемид, преднизолон. Терапию преднизолоном ребенок получал в течение 3 мес в дозе 10 мг/сут с постепенной отменой препарата при стойкой нормализации уровня кальция в крови.

На фоне терапии достигнута отчетливая положительная динамика в виде улучшения общего самочувствия, аппетита, нормализации массы тела и темпов роста пациента.

Для уточнения диагноза в отделении наследственных эндокринопатий ФБГУ ЭНЦ было проведено исследование гена CYP24A1, выявлена компаунд-гетерозиготная мутация R396W/L409S.

В настоящее время ребенок продолжает наблюдаться нефрологами по поводу нефрокальциноза.

Таблица.

Показатель	Пациент 1	Пациент 2	Пациент 3	Пациент 4	Пациент 5
Возраст	2 года 9 мес	8 мес	2 года 2 мес	32 года	20 лет
Са общий, ммоль/л (2,15—2,55)1	3,31	4,14	4,15	2,9	2,87
Са общий, ммоль/л (2,15—2,55)2	2,53	2,5	2,4	2,79	2,51
Са2+, ммоль/л (1,03—1,29)1	1,93	2,1	2,23	1,46	1,45
Са2+, ммоль/л (1,03—1,29)2	1,27	1,24	1,2	1,34	1,24
Кальций/креатинин в моче (0,1—0,8)1	1,31	1,41	Нет данных	1,9	1,6
Кальций/креатинин, ммоль в моче (0,1—0,8)2	0,9	0,74	Нет данных	0,23	0,3
Паратгормон, пг/мл (15—65)1	2,4	<3,0	9,5	1,6	4,28
Паратгормон, пг/мл (15—65)2	6,12	10,2	16	22,2	14,9
Нефрокальциноз, МКБ	Нефрокальциноз	Нет	Нефрокальциноз	МКБ	МКБ
Дополнительные симптомы	Нет	Нет	Нет	Нет	Алопеция
Мутация	R396W/E322K	E143del/E143del	R396W/L409S	R396W/R396W	R439C/R396W
Терапия	Диета пероральная регидратация	Диета пероральная регидратация, инфузионная терапия	Диета пероральная, регидратация, инфузионная терапия, диуретики, глюкокортикоиды	Диета пероральная, регидратация	Диета пероральная, регидратация

Примечание. 1 — в дебюте заболевания, 2 — на фоне диеты и отмены витамина D.

Клинический случай 4

Пациент К., 32 года. Ранний анамнез неизвестен. В возрасте 21 года по месту жительства был установлен диагноз мочекаменной болезни (МКБ). Уровень кальция в крови не определялся. В 27 лет при плановом обследовании по поводу МКБ впервые была выявлена гиперкальциурия, повышение общего и ионизированного кальция крови до 2,9 ммоль/л и 1,46 ммоль/л соответственно, снижение уровня ПТГ до 1,6 пг/мл (норма 15—65). С 28 лет пациент наблюдается в ФГБУ ЭНЦ. На фоне приема жидкости до 2—2,5 л в сутки и ограничения продуктов, содержащих кальций и витамин D, в настоящее время сохраняется умеренная гиперкальциемия (кальций общий — 2,79 ммоль/л, кальций ионизированный — 1,34 ммоль/л) без гиперкальциурии при нормальном уровне ПТГ (22,2 пг/мл).

При молекулярно-генетическом обследовании в гене CYP24A1 была выявлена гомозиготная мутация R396W.

Клинический случай 5

Пациент 5, 20 лет, поступил в ФГБУ ЭНЦ впервые с подозрением на аутоиммунный полигландулярный синдром I типа (АПС1) в связи с наличием алопеции и выраженным снижением уровня ПТГ. C 7 лет пациент наблюдается по поводу субтотальной алопеции, с 13 лет отмечаются умеренная протеинурия, микрогематурия, ультразвуковые признаки нефрокальциноза, в 16 лет установлен диагноз МКБ. В 20 лет при обследовании по месту жительства впервые было выявлено снижение уровня ПТГ до 0,36 пмоль/л (норма 1,45—10,45 пмоль/л).

Родители пациента здоровы, старший брат наблюдается с алопецией и синдромом Дауна.

В ФГБУ ЭНЦ выявлена гиперкальциемия до 2,87 ммоль/л, что исключало наличие первичного гипопаратиреоза. Также отмечались умеренная гиперкальциурия, микроальбуминурия, снижение уровня ПТГ до 4,28 пг/мл (норма 15—65) (см. таблицу).

При УЗИ почек с обеих сторон были обнаружены единичные конкременты до 0,4 см в диаметре, слева в верхнем сегменте конкремент диаметром 1,5 см. Снижение минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника при денситометрии (DEXA) выявлено не было.

Принимая во внимание сочетание гиперкальцие мической гиперкальциурии с вторичным гипопаратиреозом и МКБ, было выдвинуто предположение о наличии ИИГ. При молекулярно-генетическом исследовании в гене CYP24A1 выявлена компаунд-гетерозиготная мутация R439C/R396W. Мутация R439C ранее не была описана.

Пациенту было рекомендовано строгое ограничение продуктов и препаратов, содержащих кальций и витамин D, водный режим до 2 л/сут, ограничение времени пребывания на солнце в летний период, использование кремов с ультрафиолетовым фильтром. Через 1 мес соблюдения рекомендаций достигнута нормокальциемия и нормокальциурия.

Молекулярно-генетические исследования

Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов.

Секвенирование по Сэнгеру проводили на автоматическом секвенаторе ABI Genetic Analyzer 3130 («Applied Biosystems», США).

Для высокопроизводительного параллельного секвенирования использовалась библиотека ампликонов, полученная в результате мультиплексной ПЦР с использованием панели Custom Ion AmpliSeq («Life Technologies», США), включавшей праймеры для амплификации 22 генов, ассоциированных с нарушениями кальций-фосфорного обмена («Сalcium Disorders»). Секвенирование проводилось на секвенаторе PGM, Ion Torrent («Life Technologies», США).

Найденные миссенс-мутации аннотировались с помощью программы ANNOVAR, которая позволяет сравнивать список однонуклеотидных замен, полученных в результате секвенирования, с рядом специализированных баз данных.

Обсуждение и краткий обзор литературы

Мы описали 5 генетически подтвержденных случаев ИИГ в результате дефекта 24-гидроксилазы. У 3 пациентов диагноз был установлен в раннем возрасте, в 2 случаях — у лиц старше 20 лет.

В результате молекулярно-генетического исследования в гене CYP24A1 были выявлены 4 миссенс-мутации и делеция гена без сдвига рамки считывания.

Функциональная значимость мутаций R396W, E322K, L409S и E143del была доказана [1]. Мутация R439C ранее не была описана, однако известна патогенная мутация R439H, локализованная в том же кодоне [13].

В большинстве случаев первые симптомы заболевания появляются в течение первых 6 мес жизни ребенка на фоне назначения высоких или профилактических доз витамина D3 и включают: отсутствие аппетита, потерю веса, мышечную гипотонию, изменение самочувствия (вялость или возбудимость), рвоту, склонность к запорам, нарушение сердечного ритма. Накопление кальция внутри клеток почечного эпителия, канальцев и в интерстициальной ткани почек приводит к формированию нефрокальциноза и МКБ [15, 16]. В последующем возможно развитие нефросклероза, протеинурии, артериальной гипертонии и хронической почечной недостаточности (ХПН). Персистирующая гиперкальциурия часто приводит к рецидивирующим инфекциям мочевой системы.

Возрастание уровня кальция в крови выше 3,5—4,0 ммоль/л сопровождается развитием гиперкальциемического криза. Характерны анорексия, не укротимая рвота, боли в животе, дегидратация, повышение температуры тела, резкая мышечная гипотония, тяжелые нарушения сердечного ритма, судороги, спутанность сознания вплоть до развития комы.

Лабораторные изменения у пациентов с ИИГ достаточно типичны. К основным диагностическим критериям относятся гиперкальциемия, гиперкальциурия в сочетании вторичным гипопаратиреозом, повышением уровня 1,25(ОН)2D3, снижением уровня 24,25(ОН)2D3 до неопределяемых значений, а также повышением соотношения 25(ОН)D3/24,25(ОН)2D3. Экскреция фосфора с мочой, как правило, не нарушена. При этом E. Meusburger и соавт. [17] в 2013 г. у пациента с гомозиготной мутацией W210R в гене CYP24A1 зарегистрировали умеренную фосфатурию и значительное повышение уровня фактора роста фибробластов 23 (FGF23). По мнению авторов, нарушение реадсорбции фосфора вследствие вторичного гипопаратиреоза, наряду с гиперкальциурией, играет значительную роль в камнеобразовании и может сохраняться даже после нормализации уровня кальция в крови. Генез повышения уровня FGF23 у пациента с ИИГ в настоящее время не ясен.

Среди наших пациентов типичные клинические проявления ИИГ в раннем возрасте (потеря массы тела, резкая вялость, рвота, запоры) были отмечены при мутациях E143del и R396W/L409S, что может быть связано с приемом более высокой дозы витамина D. В остальных случаях заболевание протекало бессимптомно, а поводом для исследования фосфорно-кальциевого обмена послужило наличие нефрокальциноза или МКБ. Обращает на себя внимание, что у пациента 1 профилактическая доза витамина D не выходила за рекомендуемые пределы (500 МЕ/сут), при этом формирование нефрокальциноза было выявлено уже на первом году жизни ребенка.

Лечение пациентов с инфантильной гиперкальциемией является симптоматическим. Рекомендуется исключить препараты, содержащие витамин D, ограничить употребление кальция с пищей, избегать солнечного и УФ-облучения, соблюдать оптимальный питьевой режим.

При повышении общего кальция крови до 3— 3,5 ммоль/л назначаются инфузионная терапия, петлевые диуретики, глюкокортикоиды, бифосфонаты [1, 2]. В случае жизнеугрожающей гиперкальциемии рассматривается вопрос о гемодиализе [3].

В 2012 г. было описано успешное применение кетоконазола как ингибитора цитохромов Р450 у взрослого пациента с ИИГ [14]. Известно, что кетоконазол снижает уровень 1,25(ОН)2D3, что используется для коррекции гиперкальциемии при гиперпаратиреозе и грануломатозах. Однако длительное использование препарата ограничивается его гепатотоксичностью, а также риском развития надпочечниковой недостаточности и гипогонадизма.

У большинства наших пациентов нормализация уровня кальция в крови была достигнута на фоне исключения витамина D, ограничения кальция в пище, пероральной регидратации. В 2 случаях потребовалось проведение инфузионной терапии, в одном случае были назначены глюкокортикоиды. Однако, несмотря на нормализацию кальция в крови, сохраняющаяся гиперкальциурия сопряжена с риском развития камнеобразования, что требует регулярного контроля за содержанием кальция в моче.

Заключение

Безусловно, нельзя недооценивать отрицательное влияние дефицита витамина D, однако необходимо помнить о ряде состояний, при которых назначение лечебных, а иногда и профилактических доз этого витамина приводит к тяжелым нарушениям фосфорно-кальциевого обмена.

Нарушение инактивации витамина D вследствие мутаций в гене CYP24A1 является хотя и редким, но потенциально опасным состоянием, что требует от педиатров и детских эндокринологов индивидуального подхода к пациентам при проведении профилактики или лечения рахита.

Родители пациентов должны быть информированы о возможных симптомах, связанных с избытком витамина D, и своевременно сообщать о них лечащему врачу.

О возможности ИИГ у взрослых пациентов необходимо помнить в рамках дифференциальной диагностики состояний, сопровождающихся гиперкальциемией, гиперкальциурией и вторичным гипопаратиреозом, а также при выяснении причин формирования нефрокальциноза и/или МКБ в молодом возрасте.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Молекулярно-генетическое исследование было проведено при содействии фонда поддержки и развития филантропии КАФ.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Согласие пациентов. Пациенты/законные представители дали письменное информированное согласие на публикацию медицинских данных в рамках настоящей статьи.

Гиперкальциемия (гипокальциемия) — ПроМедицина Уфа

«Лишний» кальций, как и его недостача, не несет пользу для организма, вызывая патологии внутренних органов. Кальций относится к важнейшим «строительным» элементам, благодаря которому регулируются различные процессы в организме. Основная доля участвует в развитие скелета, в росте зубов, ногтей, волос.

Гиперкальциемия — повышенное содержание кальция может вызвать сбой в работе желудка, почек (снижение клубочковой фильтрации), сердечной мышце, нервной системе.

Гипокальциемия – пониженное содержание свободного кальция в крови может быть вызвана эндокринными заболеваниями, среди которых гипопаратиреоз (псевдогипопаратиреоз), тиреотоксикоз, феохромоцитома и паратирокрининовая недостаточность. Негативное влияние оказывают метастазы при новообразованиях, болезни почек, поджелудочной железы, сепсис.

Важно определить причины как избытка, так и нехватки элемента.

Причины

Основными причинами гиперкальциемии являются избыток паратгормона в организме (гиперпаратиреоз), онкология и длительное употребление препаратов кальция.
Гипокальциемия практически всегда развивается на фоне недостаточности паратгормона, за выработку которого отвечает верхняя и нижняя паращитовидная железа. Взаимодействуя с гормоном кальцитонином (щитовидка), регулируется обмен фосфора и кальция в организме.

Избыток кальция в равной степени, как и недостача, развиваются при отклонениях в работе органов и систем.

Симптомы

Первые признаки гиперкальциемии могут быть незаметными, и только случайный анализ крови укажет на проблемы. Появление явных симптомов повышения кальция в крови зависит от длительности такого состояния, скорости развития, тяжести основного заболевания.

Эти симптомы проявляются со стороны основных систем организма: нервной, мышечной, пищеварительной, мочевыделительной, сердечно-сосудистой, болезней глаз и кожи. У больного ухудшается память, появляется заторможенность, сонливость, депрессивные состояния, слабость и боль в мышцах, синдром беспокойных ног по ночам, снижение аппетита, запоры, тошнота, рвотный рефлекс и отрыжка. Возможно снижение веса на фоне панкреатита, желчнокаменной болезни, язвы желудка с повышенной кислотностью. Развивается артрит и артроз, подагра.

Гипокальциемия часто сочетается и с недостатком калия, что приводит к избыточной возбудимости нейронов. Как следствие, возникают судороги мышц (плеч, кистей, гортани, мимических мышц). Нарушается и кожная чувствительность, возникают ощущения жжения или онемения. Развивается геморрагический синдром, который проявляется повышенной кровоточивостью. Свертываемость крови снижается. Возникают дистрофические изменения в тканях, дефекты зубов, ломкость ногтей, тусклость волос, сухость кожи, нередко нарушается сердечный ритм, развивается катаракта.

Диагностика

При обнаружении симптомов гипокальциемии необходимо обратиться к эндокринологу. Для постановки диагноза, как правило, назначаются: общий анализ крови и мочи, электрокардиография, денситометрия (анализ плотности костной ткани), МРТ внутренних органов.

При гиперкальциемии также выполняются анализы крови и мочи. Кроме того, при рентгенографии грудной клетки, черепа и конечностей можно обнаружить костные повреждения.

Лечение

Начальную стадиюгиперкальциемии, причиной которой является неумеренное употребление продуктов и лекарственных препаратов, содержащих кальций, то проблему незначительного увеличения количества кальция в организме человека помогут решить:изменение рациона питания в сторону снижения количества продуктов, содержащих большое количества кальция. Корректировка доз, замена или отказ от лекарственных препаратов, содержащих кальций. При здоровых почках достаточное употребление воды, лучше дистиллированной (не больше 2-х месяцев).

Если же гиперкальциемия развилась на фоне тяжелых заболеваний, то лечение направлено на основное заболевание и очищение организма от излишнего кальция. При нормальной работе почек, обычно кальций вымывают с помощью мочегонных средств и внутривенно вводимогофизраствора. При тяжелых состояниях проводят гемодиализ (очищение крови от продуктов распада). Если процесс усиленного вывода кальция из костей не удается остановить, то применяют гормональные препараты.

Основная задача при гипокальциемии – восполнить дефицит кальция в организме. Кроме того, лечения направляется и на устранение причины заболевания. Так, при гипопаратиреозе (недостатке паратиреоидного гормона) назначают гормональную терапию. Хроническая форма гипокальциемии лечится регулярным приемом кальция в таблетках и витамина D. Кроме того, принимаются меры для нормализации уровня магния, калия и белка в крови.

симптомы, причины, лечение, профилактика, осложнения

Гиперкальциемия у детей развивается из-за повышенного содержания кальция в крови. В детском возрасте это чаще всего происходит из-за переизбытка витамина D.

Развитию болезни могут способствовать и другие факторы:

• наследсвтенность,
• болезни крови и кроветворных органов,
• раковые заболевания,
• болезни эндокринной системы, в первую очередь щитовидной железы,
• метастазирование раковых клеток в спинной мозг и кости,
• недостаточное количество фосфатов в крови,
• молочно-щелочной синдром,
• малоподвижный образ жизни,
• необходимость соблюдения постельного режима.

При гиперкальциемии состояние ребёнка может оставаться нормальным. Первые признаки заболевания начинают манифестацию, когда уровень кальция превышает норму на 12 и более процентов.

Определить патологию можно по ряду специфических симптомов:

• судороги (их частота зависит от степени тяжести заболевания),
• тошнота, срыгивания и рвота, не приносящая облегчения,
• потеря аппетита,
• недостаточная прибавка в весе или снижение веса,
• частое мочеиспускание,
• обезвоживание несмотря на частое чувство жажды,
• жалобы на боли в животе,
• высокое давление,
• головные боли,
• боли в мышцах без конкретной локализации,
• повышенная утомляемость,
• общая слабость.

Если малыш ещё не может говорить, то о своём плохом состоянии он будет сообщать капризами и плачем, которые на первый взгляд не имеют причин.

Диагностика гиперкальциемии у ребёнка

Для постановки диагноза необходимо проведение различных диагностических процедур, которые также помогут определить степень тяжести болезни, её причины и имеющиеся осложнения.

• общий и биохимический анализ крови,
• анализы мочи и кала,
• ЭКГ или ЭхоКГ,
• магнитно-резонансная томография внутренних органов,
• УЗИ желез и органов брюшной полости,
• внутривенная пиелография,
• денистометрия,
• рентгенография.

Чрезмерное увеличение уровня кальция в крови может значительно осложнить жизнь маленького человечка. В детском возрасте гиперкальциемия особенно опасна такими осложнениями,как:

• хрупкость костей,
• сильные боли в суставах,
• резкое понижение давления,
• головокружения и обмороки, связанные с ними травмы и ушибы,
• неврологические расстройства,
• желчнокаменная болезнь,
• инвалидизация,
• сложности с адаптацией и социализацией,
• летальный исход.

Что можете сделать вы

Любое лечение должно назначаться врачом. Только он может разработать эффективную тактику с учётом индивидуальных особенностей маленького пациента. Для скорейшего излечения малыша со стороны родителей следует:

• выполнение в полной мере всех врачебных назначений,
• отказ от самолечения и использования методов народной медицины,
• переход на адаптивные смеси с определённым составом,
• соблюдение диеты ребёнка,
• укрепление его иммунитета,
• своевременное выявление и лечение всех заболеваний. 

Что делает врач

Лечение будет зависеть от степени тяжести заболевания, его природы и возраста маленького пациента. Как правило, терапия состоит из комплекса методов лечения:

• обезболивание,
• назначение диеты или переход на смеси,
• корректировка лечебной схемы основного заболевания,
• прекращение приёма витаминно-минеральных комплексов,
• назначение обильного питья,
• преоральное или внутривенное введение префосфантов,
• введение в вену физиораствора,
• адекватное лечение фонового заболевания.

Профилактика гиперкальциемии заключается в минимизации воздействия факторов риска, которые могут спровоцировать развитие патологии у ребёнка.  

В этих целях молодым родителям рекомендуется:

• заниматься укреплением детского иммунитета,
• своевременно выявлять и лечить все заболевания,
• строго следовать врачебным советам,
• не заниматься самолечением,
• отказаться от бесконтрольного приёма лекарств и витаминов,
• регулярно посещать педиатра и сдавать все необходимые анализы.

Вооружайтесь знаниями и читайте полезную информативную статью о заболевании гиперкальциемия у детей. Ведь быть родителями – значит, изучать всё то, что поможет сохранять градус здоровья в семье на отметке «36,6».

Узнайте, что может вызвать недуг , как его своевременно распознать. Найдите информацию о том, каковы признаки, по которым можно определить недомогание. И какие анализы помогут выявить болезнь и поставить верный диагноз.

В статье вы прочтёте всё о методах лечения такого заболевания, как гиперкальциемия у детей. Уточните, какой должна быть эффективная первая помощь. Чем лечить: выбрать лекарственные препараты или народные методы?

Также вы узнаете, чем может быть опасно несвоевременное лечение недуга гиперкальциемия у детей, и почему так важно избежать последствий. Всё о том, как предупредить гиперкальциемия у детей и не допустить осложнений.

А заботливые родители найдут на страницах сервиса полную информацию о симптомах заболевания гиперкальциемия у детей. Чем отличаются признаки болезни у детей в 1,2 и 3 года от проявлений недуга у деток в 4, 5, 6 и 7 лет? Как лучше лечить заболевание гиперкальциемия у детей?

Берегите здоровье близких и будьте в тонусе!

Диагностика рахита — сдать анализ в СЗЦДМ

Рахит – это заболевание, вызванное недостатком витамина D, кальция, фосфатов и нарушением усвояемости этих элементов. Наблюдается детей в возрасте до 3 лет. Выражено в несоответствии потребностей растущего организма и недоразвитости систем. У детей старшего возраста подобные отклонения называют остеомаляция (размягчение костей, недостаток минералов), у взрослых ― остеопороз (потеря кальция в костях).

Проявляется множественными патологиями костного скелета: искривление нижних конечностей, размягчением костей черепа, деформирование грудины, позвоночника. В России рахит во всех формах отмечают у 50% доношенных младенцев и у 80% недоношенных. У половины из них имеются слабо выраженные признаки заболевания.

Причины и факторы развития рахита

• 
  Недополучение ультрафиолета (недостаток прямых солнечных лучей), необходимого для синтезирования витамина D.

• 
  Нехватка витамина D в употребляемой пище, например, низкий уровень содержания витамина в организме кормящей женщины. Следует знать, что это является наиболее вероятной причиной, т. к. 80% от нормы поступает с пищей, лишь 20% синтезируется организмом под воздействием UV-лучей.

• 
  Эндогенные причины (расстройство процессов всасывания, преобразования элементов в активную форму).

• 
  Дефицит кальция и фосфатов увеличивает риск возникновения рахита. Поскольку наибольшее поступление микроэлементов к плоду осуществляется на последнем триместре беременности, то недоношенные дети автоматически попадают в группу риска.

• 
  Генетическая предрасположенность к рахиту (наиболее часто встречается у детей негроидной расы).

Наибольший процент больных в северных районах, где из-за холодов дети большую часть времени проводят в помещениях. Там, где солнце не поднимается высоко над горизонтом. В туманных районах, в местах, где небо часто покрыто облаками, а солнечных дней минимальное количество. Влияет и экологическая обстановка, загазованность воздуха, большое количество частиц. В перечисленных случаях ультрафиолетовые лучи практически не попадают на землю и людей. Исходя из этого проводить профилактику дефицита витамина D необходимо всем детям рожденным в конце лета, осенью, зимой.

Классификация

Заболевание можно разделить по этиологическим признакам, клиническим проявлениям, течению, степени тяжести. Некоторые формы можно скорректировать изменив образ жизни, начав принимать медикаменты. Отдельные виды являются врожденными и требуют наблюдения в течение всей жизни.

Этиологическая классификация (первичные рахиты)

• 
  D-дефицитный, делиться на кальцийпенический, фосфопенический и рахит без корректив уровня кальция, фосфора.

• 
  D-зависимый ― является генетическим повреждением, при котором нарушен синтез производных элементов в почках.

• 
  D-резистентный ― врожденное нарушение поглощения фосфата и других элементов.

Вторичные рахиты

Вызваны сторонними болезнями почек, ЖКТ, нарушением обмена:

• 
  Симптомокомплекс мальабсорбции (недостаточное всасывание в тонком кишечнике).

• 
  Хронические сбои в работе почек, функциональные нарушения желчевыводящих путей.

• 
  Врожденные метаболические заболевания (тирозинемия, тубулопатии и подобное).

Вызвать развитие рахита может длительный прием медикаментов, например, противосудорожных средств, диуретиков, глюкокортикоидов.

Классификация по клиническому течению

• 
  Острая форма — ярко выраженные симптомы невралгии и остеомаляции (деформация костей скелета, болевой синдром, гипотония мышц).

• 
  Подострое течение — выраженное разрастание остеоидной ткани: лобные и теменные бугорки, утолщение суставов запястий и голеностоп, на ребрах, межфаланговых суставах.

• 
  Рецидивирующее (волнообразное) течение болезни, когда на фоне перенесенного рахита в прошлом, начинается новая стадия в острой форме.

Тяжесть течения болезни

• 
  I стадия (легкая) — начальный период нехватки витамина D, фосфора или кальция. Характеризуется незначительными изменениями и симптомами. Иногда наблюдается невыраженная гипотония мышц.

• 
  II стадия — рахит средней тяжести — явные нарушения общего состояния, умеренные костные изменения, мышечной и кроветворной систем. Видна отчетливая деформация черепной коробки, грудной клетки, конечностей.

• 
  III стадия — тяжелая форма. В настоящее время практически не встречается. Характеризуется серьезными поражениями костной системы, внутренних органов и ЦНС. Это проявляется в отставании развитии на физическом и психическом уровне, заторможенностью, нарушением аппетита и сна. Нарушена функция сердечно-сосудистой системы.

Рахит имеет циклическое течение, в котором проходит четыре стадии развития: начальный период, острый, период репарации (частичное восстановление) и последний период остаточных явлений. Некоторые произошедшие изменения костной системы и суставов исправить не представляется возможным. Даже если причина возникновения патологии была своевременно определена и устранена.

Клиническая картина и симптомы рахита

Первичная симптоматика незначительна, часто не привлекает внимания родителей. Симптомы заболевания проявляются в беспокойстве, тревожном сне, капризности. Часто снижается аппетит, появляются запоры. Ребенок потеет во сне, особенно интенсивно на волосистой части головы. Зуд и постоянное трение о постельное белье приводит к облысению затылка. Пот имеет специфический кислый запах. Появляется дермографизм (красные пятна), что свидетельствует о гиперчувствительности кожи.

В период прогрессирования заболевания изменения становятся более видимыми:

• 
  Остеомаляция ― сдавливание, искажение формы грудной клетки из-за нехватки минералов в костях и суставах.

• 
  Искривление нижних конечностей из-за слабости мышц и связок под весом тела.

• 
  Рахитический остеогенез (избыточное формирование костной ткани).

Если провести тестирование, то можно обнаружить, что ребенок отстает в развитии физически и психологически.

Период выздоровления характеризуется ослабление или полным отсутствием клинических и лабораторных симптомов рахита. Однако, деформация скелета останется неизменной. Может прогрессировать при благоприятных для этого условиях во взрослом возрасте. Перенесенный рахит является причиной сужения малого таза у женщин, что затруднит нормальные роды.

Опасность рахита

У детей раннего возраста заболевание вызывает деформацию скелета. Нарушается обмен веществ, что приводит к другим патологическим состояниям. Заболевание, перенесенное в детстве, в подростковом возрасте приводит к изменению осанки, плоскостопию, деформации костей таза, является причиной кариеса. Вследствие недостатка кальция, фосфора и магния наблюдается мышечная дистрофия, нарушение моторики ЖКТ. Дети, перенесшие рахит, склонны к частым простудным заболеваниям, наблюдается дисфункция иммунитета.

При дефиците витамина D, а также при ограниченном поступлении кальция или их потери через почки в плазме крови снижается концентрация ионизированного кальция. Это сразу вызывает замедление окислительных процессов в организме и накопление недоокисленных метаболитов. Накопление в сыворотке крови кислых продуктов одновременно с понижением уровня кальция нарушает работу центральной и вегетативной нервной систем. На этом фоне наблюдается снижение работоспособности тонкой кишки ― снижение скорости всасывания макро- и микроэлементов.

Нарушение секреторной активности желудка, кишечника и поджелудочной железы выражается в метеоризме, неустойчивом стуле, увеличении печени и селезенки. Во время острого течения рахита у детей могут диагностировать гипохромную анемию. В редких случаях развивается тяжелая форма анемии Якш Гайема. Симптомы синдрома таковы: слабость, лихорадка, расстройства ЖКТ, задержка физического развития.

Диагностика

Диагноз «рахит» ставят на основании лабораторных анализов, результатов инструментальной диагностики (рентген) и клинических проявлений. Наиболее ранних биохимическим признаком, обнаруживаемым задолго до клинических проявлений и рентгенологических симптомов является повышение щелочной фосфатазы в крови. Выявить начало болезни можно по изменениям концентрации кальция и фосфора в крови. В результате гиповитаминоза уменьшается всасывание кальция, но уровень фосфора остается в норме. Эти анализы позволяют выявить необходимость дополнительного обеспечения организма витамином D.

Лабораторные анализы

Биохимическое исследование крови позволяют выявить симптомы развития рахита:

• 
  Гиперкальциемия (концентрация общего кальция ниже 1,87 ммоль/л, ионизированного — ниже 1,07 ммоль/л).

• 
  Гипофосфатемия (насыщенность фосфата менее 0,81 ммоль/л).

• 
  Повышение активности щелочной фосфатазы.

• 
  Снижение уровня лимонной кислоты.

• 
  Снижение уровня кальцитриола.

Биохимическое исследование мочи позволяет выявить:

• 
  Ацидоз (увеличение кислотности).

• 
  Гипераминоацидурия (повышенное выведение с мочой одной или нескольких аминокислот).

• 
  Гиперфосфатурия (повышение содержания солей фосфатов).

• 
  Гиперкальциурия (повышенное содержания кальция).

• 
  Рентгенографии трубчатых костей.

Важный инструментальный метод, позволяющий не только диагностировать рахит, но и определить степень патологических изменений костного скелета:

• 
  Бокаловидные расширения отдела трубчатой кости (метафиза).

• 
  Истончение кортикального слоя диафизов (центрального отдела кости).

• 
  Нечеткость границ между метафизом и эпифизарной пластинкой.

• 
  Неотчетливая визуализация ядер окостенения.

• 
  Остеопороз (снижением плотности кости, увеличение ломкости).

Проанализировать состояния костной ткани также можно используя компьютерную томографию и денситометрию. Полную картину позволяют получить следования позвоночника, ребер и черепа.

Дифференциальная диагностика

В ряде случаев необходимо провести дифференциальное диагностирование с рахитоподобными заболеваниями (первичными тубулопатиями). К ним относится почечный тубулярный ацидоз, несовершенный остеогенез, синдром Фанкони, гидроцефалия, хондродистрофия, ДЦП.

Клинические проявления

• 
  Облысение затылка.

• 
  Боль в костях.

• 
  Реберно-хрящевые утолщения.

• 
  Спинальные и тазовые деформации.

• 
  Черепные изменения.

• 
  Деформацию нижних конечностей.

• 
  «Лягушачий» живот.

• 
  Широкие запястья.

• 
  Малый рост и вес.

• 
  Нарушение прорезывания зубов.

Больного рахитом легко отличить при наличии явных физических отклонений. Среди них квадратная форма головы, горб, кривые ноги, узкий таз, огромный выпяченный живот, вдавленная грудная клетка. Иногда могут наблюдаться непроизвольные мышечные спазмы.

Лечение

Назначается индивидуальная терапия рахита в зависимости от степени клинических проявлений, сопутствующей симптоматики. Лечение проводится в следующих направлениях:

Медикаментозная терапия. Прием витамина D, препаратов кальция, фосфора и мультивитаминных комплексов. В отдельных случаях используются цитратные смеси, улучшающей всасывание кальция в кишечнике. Для нормализации функционирования паращитовидных желез включают препараты калия и магния. Для стимуляции метаболических процессов и устранения мышечной гипотонии ― оратат калия.Дозировку приема препаратов определяет только лечащий врач.

Диета: грудничкам назначается ранний прикорм, кормящим мамам полноценное питание, прием витаминно-минеральных препаратов.

Режим дня: включаются обязательные прогулки на улице в течение 2-3 часов, закаливающие процедуры. ЛФК и массаж помогут восстановить тонус мышц, предупреждают нарушение осанки и развитие плоскостопия.

Важно! Лечение рахита необходимо контролировать регулярной сдачей анализов, так называемыми биохимическими маркерами. Периодически проводятся исследование антикристаллообразующей способность мочи. Необходимо исключить развитие гипервитаминоза (избыток витамина D).

Может быть назначен курс УФО (ультрафиолетового излучения), бальнеотерапия, грязелечение. Рекомендовано санаторно-курортное лечение.

Прогноз и профилактика

Начальные стадии заболевания поддаются лечению. Своевременно оказанная помощь избавляет от негативных последствий в будущем. Однако, рекомендуется проводить комплексное обследование 2 — 3 раза в год, наблюдать за развитием детей.

Если был перенесен рахит средней тяжести, вызвавший умеренную деформацию скелета, необходимо продолжить профилактические мероприятия. Регулярно проходит ЛФК, курсы массажа, вывозить ребенка в курортные зоны. В некоторых случаях рекомендована смена места жительства, если семья проживает на севере или в городе с неблагоприятной экологической обстановкой.

Тяжелые формы рахита приведшие деформации скелета, замедлению физического и нервно-психического развития.

Профилактика рахита делится на:

• 
  Антенатальную (дородовая) профилактика. Сюда входит прием беременной женщиной, особенно на последнем триместре, микронутриентных комплексов, инсоляция, полноценное питание.

• 
  Постнатальную профилактика. После родов необходимо продолжать прием витаминно-минеральных комплексов, гулять на свежем воздухе вместе с ребенком. Нужно следить за правильным питанием матери, во время вводить прикорм ребенку, предпочесть грудное вскармливание искусственному. В осенне-зимний период следует давать малышу витамина D либо пройти курс УФО.

Особое внимание стоит уделить своему здоровью женщинам старше 30 лет. Им рекомендован прием витамина D начиная с 7-го месяца беременности. Однако, употреблять препараты следует при лабораторном контроле. Поскольку при отсутствии гиперкальциемии, избыток витамина может спровоцировать избыточные отложения кальция в плаценте и развитие гипоксии плода.

Преимущества АО «СЗДЦМ»

Сдать все необходимые анализы для диагностирования рахита и определения степени развития заболевания можно в медицинском центре или лабораторном терминале АО «СЗЦДМ». Быстрое и качественное проведение анализов гарантировано:

• 
  Новейшим оборудованием и инструментарием.

• 
  Квалифицированным обслуживающим персоналом и специалистами лаборатории.

• 
  Созданием условий для комфортного пребывания пациентов.

Лабораторные терминалы доступны жителям и гостям таких городов, как Санкт-Петербург, Ленинградская обл., Великий Новгрод, Новгородская область, Псков, Калининград. Получить результаты можно несколькими способами: лично, электронной почте.

Анализы

перейти к анализам

2019_11_19_Инструкция_Детриферол

%PDF-1.5 %
1 0 obj >/OCGs[12 0 R]>>/Pages 3 0 R/Type/Catalog>> endobj 2 0 obj >stream
application/pdf

2019_11_19_Инструкция_Детриферол

2020-11-13T15:33:12+03:002020-11-13T15:33:12+03:002020-11-13T15:33:12+04:00Adobe Illustrator 25.0 (Windows)

256200JPEG/9j/4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD/7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA+0AAAAAABAASAAAAAEA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uuid:1116770c-a01f-40c6-a5fd-bf1d245c5f2axmp.did:989c3f1b-fe4c-4747-87cc-a1ff46fcee6cuuid:5D20892493BFDB11914A8590D31508C8proof:pdfuuid:74dcb712-439e-f24c-a160-eafeb259ca27xmp.did:675c2a4f-d5e4-4738-a4e8-23b9a57f8c80uuid:5D20892493BFDB11914A8590D31508C8proof:pdf

savedxmp.iid:675c2a4f-d5e4-4738-a4e8-23b9a57f8c802019-11-20T12:31:19+03:00Adobe Illustrator CC 23.0 (Macintosh)/

savedxmp.iid:989c3f1b-fe4c-4747-87cc-a1ff46fcee6c2020-11-13T15:33:03+03:00Adobe Illustrator 25.0 (Windows)/

PrintAdobe IllustratorTrueFalse1149.999978270.000024Millimeters

ArialMTArialRegularOpen TypeVersion 7.00Falsearial.ttf

HelveticaNeueCyr-BoldItalicHelveticaNeueCyrBold ItalicOpen Type001.000FalseHelveticaNeueCyr-BoldItalic.otf

HelveticaNeueCyr-LightHelveticaNeueCyrLightOpen Type001.000FalseHelveticaNeueCyr-Light.otf

HelveticaNeueCyr-MediumHelveticaNeueCyrMediumOpen Type001.000FalseHelveticaNeueCyr-Medium.otf

HelveticaNeueCyr-LightItalicHelveticaNeueCyrLight ItalicOpen Type001.000FalseHelveticaNeueCyr-LightItalic.otf

HelveticaNeue-LightHelveticaNeue LightLightUnknownVersion 2.106;PS 2.000;hotconv 1.0.70;makeotf.lib2.5.58329FalseMyriadPro-Regular.otf

Black

PANTONE 540 U

PANTONE Black C

Группа образцов по умолчанию0

БелыйCMYKPROCESS0.0000000.0000000.0000000.000000

ЧерныйCMYKPROCESS0.0000000.0000000.000000100.000000

CMYK красныйCMYKPROCESS0.000000100.000000100.0000000.000000

CMYK желтыйCMYKPROCESS0.0000000.000000100.0000000.000000

CMYK зеленыйCMYKPROCESS100.0000000.000000100.0000000.000000

CMYK голубойCMYKPROCESS100.0000000.0000000.0000000.000000

CMYK синийCMYKPROCESS100.000000100.0000000.0000000.000000

CMYK пурпурныйCMYKPROCESS0.000000100.0000000.0000000.000000

C=15 M=100 Y=90 K=10CMYKPROCESS15.000000100.00000090.00000010.000000

C=0 M=90 Y=85 K=0CMYKPROCESS0.00000090.00000085.0000000.000000

C=0 M=80 Y=95 K=0CMYKPROCESS0.00000080.00000095.0000000.000000

C=0 M=50 Y=100 K=0CMYKPROCESS0.00000050.000000100.0000000.000000

C=0 M=35 Y=85 K=0CMYKPROCESS0.00000035.00000085.0000000.000000

C=5 M=0 Y=90 K=0CMYKPROCESS5.0000000.00000090.0000000.000000

C=20 M=0 Y=100 K=0CMYKPROCESS20.0000000.000000100.0000000.000000

C=50 M=0 Y=100 K=0CMYKPROCESS50.0000000.000000100.0000000.000000

C=75 M=0 Y=100 K=0CMYKPROCESS75.0000000.000000100.0000000.000000

C=85 M=10 Y=100 K=10CMYKPROCESS85.00000010.000000100.00000010.000000

C=90 M=30 Y=95 K=30CMYKPROCESS90.00000030.00000095.00000030.000000

C=75 M=0 Y=75 K=0CMYKPROCESS75.0000000.00000075.0000000.000000

C=80 M=10 Y=45 K=0CMYKPROCESS80.00000010.00000045.0000000.000000

C=70 M=15 Y=0 K=0CMYKPROCESS70.00000015.0000000.0000000.000000

C=85 M=50 Y=0 K=0CMYKPROCESS85.00000050.0000000.0000000.000000

C=100 M=95 Y=5 K=0CMYKPROCESS100.00000095.0000005.0000000.000000

C=100 M=100 Y=25 K=25CMYKPROCESS100.000000100.00000025.00000025.000000

C=75 M=100 Y=0 K=0CMYKPROCESS75.000000100.0000000.0000000.000000

C=50 M=100 Y=0 K=0CMYKPROCESS50.000000100.0000000.0000000.000000

C=35 M=100 Y=35 K=10CMYKPROCESS35.000000100.00000035.00000010.000000

C=10 M=100 Y=50 K=0CMYKPROCESS10.000000100.00000050.0000000.000000

C=0 M=95 Y=20 K=0CMYKPROCESS0.00000095.00000020.0000000.000000

C=25 M=25 Y=40 K=0CMYKPROCESS25.00000025.00000040.0000000.000000

C=40 M=45 Y=50 K=5CMYKPROCESS40.00000045.00000050.0000005.000000

C=50 M=50 Y=60 K=25CMYKPROCESS50.00000050.00000060.00000025.000000

C=55 M=60 Y=65 K=40CMYKPROCESS55.00000060.00000065.00000040.000000

C=25 M=40 Y=65 K=0CMYKPROCESS25.00000040.00000065.0000000.000000

C=30 M=50 Y=75 K=10CMYKPROCESS30.00000050.00000075.00000010.000000

C=35 M=60 Y=80 K=25CMYKPROCESS35.00000060.00000080.00000025.000000

C=40 M=65 Y=90 K=35CMYKPROCESS40.00000065.00000090.00000035.000000

C=40 M=70 Y=100 K=50CMYKPROCESS40.00000070.000000100.00000050.000000

C=70 M=50 Y=80 K=70CMYKPROCESS50.00000070.00000080.00000070.000000

PANTONE 540 USPOT100.000000LAB34.117599-1
-20

PANTONE Black CSPOT100.000000LAB17.2549001
3

Оттенки серого1

C=0 M=0 Y=0 K=100CMYKPROCESS0.0000000.0000000.000000100.000000

C=0 M=0 Y=0 K=90CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000089.999400

C=0 M=0 Y=0 K=80CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000079.998800

C=0 M=0 Y=0 K=70CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000069.999700

C=0 M=0 Y=0 K=60CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000059.999100

C=0 M=0 Y=0 K=50CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000050.000000

C=0 M=0 Y=0 K=40CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000039.999400

C=0 M=0 Y=0 K=30CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000029.998800

C=0 M=0 Y=0 K=20CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000019.999700

C=0 M=0 Y=0 K=10CMYKPROCESS0.0000000.0000000.0000009.999100

C=0 M=0 Y=0 K=5CMYKPROCESS0.0000000.0000000.0000004.998800

Яркость1

C=0 M=100 Y=100 K=0CMYKPROCESS0.000000100.000000100.0000000.000000

C=0 M=75 Y=100 K=0CMYKPROCESS0.00000075.000000100.0000000.000000

C=0 M=10 Y=95 K=0CMYKPROCESS0.00000010.00000095.0000000.000000

C=85 M=10 Y=100 K=0CMYKPROCESS85.00000010.000000100.0000000.000000

C=100 M=90 Y=0 K=0CMYKPROCESS100.00000090.0000000.0000000.000000

C=60 M=90 Y=0 K=0CMYKPROCESS60.00000090.0000000.0031000.003100

Adobe PDF library 15.00

endstream endobj 3 0 obj > endobj 5 0 obj >/Resources>/ExtGState>/Font>/ProcSet[/PDF/Text]/Properties>>>/Thumb 22 0 R/TrimBox[14.n?||
.I[M7WqTG|}Xy;l&.Hok[Q

Клиника Ито

Первичный гиперпаратиреоз

Что такое первичный гиперпаратиреоз?

Первичный гиперпаратиреоз представляет собой состояние, при котором паратиреоидный гормон выделяется в избыточных количествах из-за отклонений в самих паращитовидных железах. Паратиреоидный гормон, также как и другие гормоны, необходим организму, но избыточная выработка гормона оказывает пагубный эффект.

Поскольку при первичном гиперпаратиреозе паратиреоидный гормон выделяется в избыточных количествах из-за патологического состояния паращитовидных желез, включая аденому, рак и другие опухоли, а также гиперплазию, а уровень кальция в крови аномально повышается, это может вызвать разнообразные симптомы. Гиперпаратиреоз диагностируется приблизительно у 1 из 4000 – 5000 человек, при этом, на рак паращитовидной железы приходится около 1- 5 % всех случаев, поэтому можно сказать, что он ассоциируется с раком крайне редко.

Гиперпаратиреоз может вызываться не только отклонениями в паращитовидных железах, но и другими заболеваниями, в том числе, почечной недостаточностью и т.д. Заболевание, вызванное отклонениями в самих паращитовидных железах, называется «первичным» гиперпаратиреозом, заболевание, вызванное другими причинами, — «вторичным» гиперпаратиреозом.

Симптомы

Существует 3 типичных симптома:

(1)Отклонения в костях (кости становится хрупкими и подверженными переломам. В тяжелых случаях может наблюдаться уменьшение роста)

(2)Мочевые камни: (камни в почках)

(3)Гиперкальциемия (головная боль, жажда, изжога, тошнота, потеря аппетита, запоры и другие расстройства ЖКТ, раздражительность, утомляемость, снижение мышечного тонуса и т.д.)

В последнее время растет число примеров случайного обнаружения гиперкальциемии при диспансеризации и т.д. еще до проявления типичных симптомов.

При этой болезни несколько повышенный уровень кальция в крови, особенно на начальной стадии заболевания, часто не вызывает никаких явных симптомов. Однако при значительном повышении уровня кальция в крови вышеприведенные симптомы могут усугубляться.

Рак паращитовидной железы часто вызывает избыточно высокий уровень кальция, поэтому 3 вышеприведенных симптома отчетливо проявляются.

Обследование

Поскольку это редкое заболевание, такие симптомы как вялость и т.д. могут оцениваться как психологические, оставляя проблему нераспознанной в течение длительного времени. Эти симптомы, конечно, могут также вызываться другими причинами, и наличие таких симптомов не обязательно означает, что человек страдает данным заболеванием. Однако поскольку в последнее время в большинстве больниц можно провести анализ на уровень кальция и паратиреоидного гормона в крови, болезнь стала диагностироваться более эффективно.

(1)Обследования для диагностирования заболевания: анализ крови/ анализ мочи

Повышенный уровень кальция (Ca) в сыворотке крови, повышение уровня паратиреоидных гормонов (i-PTH, общий PTH), изменение в уровне кальция (Ca) в моче и т. д

(2)Обследования для определения расположения опухолей в паращитовидных железах

Ультразвуковое исследование (УЗИ), радиоизотопное обследование (сцинтиграфия паращитовидных желез (МИБИ-сцинтиграфия)), КТ шейного отдела и т.д.

Рак паращитовидной железы трудно диагностировать перед лечением. Диагноз приходится ставить после комплексной оценки всех симптомов, результатов указанных выше обследований и результатов гистопатологического исследования после хирургической операции.

Лечение

Показанием к лечению является точное диагностирование гиперкальциемии, повышенного уровня паратиреоидного гормона и подтверждение наличия гипертрофированного участка паращитовидных желез в результате обследований. Существуют такие методы лечения как чрескожные инъекции этанола (ЧИЭ) и медикаментозная терапия, но основным методом лечения является удаление пораженного участка паращитовидной железы. (На конференции NIH* была провозглашена концепция бессимптомного гиперпаратиреоза, и при выполнении условий возможен выбор наблюдения за состоянием пациента).

※Национальный институт здравоохранения

	Метод проведения операции (тип операции)
Аденома	Удаление гипертрофированных паращитовидных желез
Гиперплазия	Тотальная резекция паращитовидных желез с последующей аутологической трансплантацией (в предплечье и т.д.)
Рак	Частичная резекция щитовидной железы, включая лимфатические узлы

Повседневная жизнь

В случае чрезвычайно высокого уровня кальция в крови и наличия ярко выраженных симптомов требуется срочная госпитализация. Кроме того, при хрупкости костей необходимо соблюдать постельный режим.

При этом неотложное лечение может не требоваться, если у пациента наблюдается лишь небольшое повышение уровня кальция в крови и отсутствуют явные симптомы. Человек может поддерживать обычный образ жизни, а также продолжать работу до определения даты госпитализации.

Пациенты могут употреблять обычную пищу. При отсутствии соответствующих указаний врача, нет необходимости ограничивать себя в богатой кальцием пище, такой как молоко или мелкая рыба.

состав, побочные действия, показания, дозировка

Регистрационный номер

П N015890/01

Торговое название

Кальцемин®

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав

1 таблетка содержит Действующие вещества: кальций (кальция цитрата тетрагидрат и кальция карбонат) 250 мг, витамин D3 (колекальциферол) 50 МЕ, цинк (цинка оксид) 2 мг, медь (меди оксид) 0,5 мг, марганец (марганца сульфат) 0,5 мг, бор (натрия борат декагидрат) 50 мкг.
Вспомогательные вещества: сои полисахарид 10 мг, натрия лаурилсульфат 5 мг, кремния диоксид коллоидный 3,9 мг, кроскармеллоза натрия 28 мг, микрокристаллическая целлюлоза 199,45 мг, стеариновая кислота 35 мг, магния стеарат 10 мг.
Оболочка: гипромеллоза 11,71 мг, триацетин 2,53 мг, минеральное масло 1,27 мг, натрия лаурилсульфат 0,004 мг, титана диоксид 7,03 мг, магния силикат 5 мг.

Описание

Таблетки двояковыпуклые овальной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета с риской на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Кальциево-фосфорного обмена регулятор.

Код АТХ

A12AX

Фармакологические свойства

Комбинированный препарат, содержащий кальций, витамин D3, остеотропные минералы, регулирующие обмен кальция. Фармакологическое действие препарата определяется свойствами входящих в его состав ингредиентов.
Кальций участвует в формировании костной ткани, снижает резорбцию (рассасывание) и увеличивает плотность костной ткани, предупреждает заболевания опорно-двигательного аппарата, способствует укреплению костной системы и суставов. Кальций цитрат обеспечивает усвоение кальция вне зависимости от функционального состояния ЖКТ, что применимо для лечения пациентов со сниженной секреторной функцией ЖКТ, а также на фоне лечения препаратами для снижения секреции; снижает уровень маркеров резорбции костной ткани, что свидетельствует о замедлении процессов разрушения костной ткани; регулирует уровень паратгормона, что приводит к улучшению регуляции кальциевого гомеостаза; не увеличивает содержание оксалатов и кальция в моче, следовательно не вызывает риска образования камней в почках; не блокирует усвоение железа, что снижает риск развития железодефицитной анемии.
Колекальциферол (витамин D3) регулирует обмен кальция и фосфора в организме, участвует в формировании костного скелета, способствует сохранению структуры костей, усиливает всасывание кальция в кишечнике и реабсорбцию фосфора в почечных канальцах. Цинк способствует синтезу половых гормонов, что препятствует разрушению костной ткани.
Марганец участвует в образовании протеогликанов, что улучшает качество костной ткани и формирует протеиновый матрикс костной ткани. Медь участвует в синтезе коллагена и эластина, входящего в состав костной и соединительной ткани, что оказывает влияние на процессы образования костной массы.
Бор снижает избыточную активность паратгормона, улучшает абсорбцию кальция, уменьшает риск развития дефицита холекальциферола, способствует предотвращению остеопороза.

Показания к применению

Профилактика и комплексное лечение остеопороза различного генеза.
Для восполнения дефицита кальция и микроэлементов у детей, подростков и у женщин в период беременности и грудного вскармливания.

Противопоказания

Гиперчувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ в составе препарата. Гиперкальциемия и/или состояния, сопровождающиеся гиперкальциемией, такие как саркоидоз, злокачественные опухоли (в том числе, миелома), метастазы в кости и первичный гипертиреоидизм.
Гиперкальциурия. Нефролитиаз.
Гипервитаминоз витамина D3.
Почечная недостаточность.
Почечнокаменная болезнь.
Активная форма туберкулеза.
Детский возраст до 5 лет.
Если у Вас есть одно из перечисленных выше заболеваний/состояний или факторов риска, перед применением препарата необходимо проконсультироваться с врачом.

С осторожностью

Доброкачественный гранулематоз, у пациентов, получающих терапию сердечными гликозидами, блокаторами кальциевых каналов и/или тиазидными диуретиками, у иммобилизованных (лежачих) пациентов в связи с повышенным риском развития гиперкальциемии, у пожилых пациентов, беременность, период грудного вскармливания.
Если у Вас есть одно из перечисленных выше заболеваний/состояний или факторов риска, перед применением препарата необходимо проконсультироваться с врачом.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

В период беременности и грудного вскармливания прием препарата следует согласовать с врачом.
Суточная доза не должна превышать 1500 мг кальция и 600 МЕ витамина D3, гиперкальциемия, развивающаяся на фоне передозировки в период беременности может вызвать дефекты умственного и физического развития у плода.
У кормящих женщин следует учитывать, что колекальциферол и его метаболиты проникают в грудное молоко, поэтому необходимо учитывать поступление кальция и витамина D3.

Способ применения и дозы

Принимать внутрь во время еды, запивая достаточным количеством воды (200 мл).
Детям от 5 до 12 лет принимать по 1 таблетке 1 раз в день во время еды.
Взрослым и детям старше 12 лет — по 1 таблетке 2 раза в день во время еды.
В период беременности и грудного вскармливания: с 20-й недели беременности и весь период грудного вскармливания — по 1 таблетке 2 раза в день.
Минимальный курс приема препарата для лечения остеопороза в составе комплексной терапии для взрослых составляет 3 месяца, более продолжительный курс — после консультации с врачом.
Минимальный курс приема препарата для профилактики остеопороза для взрослых составляет 1 месяц, более продолжительный курс — после консультации с врачом. Минимальный курс приема препарата для детей и взрослых при дефиците кальция и микроэлементов составляет 2-3 месяца, более продолжительный курс — после консультации с врачом. Повторный курс приема препарата возможен через 1 месяц после окончания лечения.
Применяйте препарат только согласно тем показаниям, тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции.

Побочное действие

Были выявлены следующие нежелательные реакции в ходе пострегистрационного применения препарата. В связи с тем, что данные по нежелательным реакциям представляют собой разрозненные сообщения от пациентов или различных групп, не всегда достоверно можно установить их частоту или причинно-следственную взаимосвязь с применением препарата.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в области живота, запор, диарея, метеоризм, тошнота и рвота.
Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилактические реакции, анафилактический шок.
Редкие реакции гиперчувствительности с соответствующими лабораторными и клиническими проявлениями, включая астматический синдром, от легких до умеренных умеренных реакций кожи и/или дыхательных путей, и/или желудочно-кишечного тракта и/или сердечно-сосудистой системы. Симптомы могут включать сыпь, крапивницу, отек, зуд, респираторный дистресс-синдром и, очень редко, тяжелые реакции, включая анафилактический шок.
Если у Вас отмечаются нежелательные реакции, указанные в инструкции или они усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательные реакции, неуказанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Гипервитаминоз витамина D, гиперкальциемия, гиперкальциурия и гиперфосфатемия.
Симптомы: снижение аппетита, жажда, полиурия, головокружение, обморочные состояния, запор, тошнота и рвота, нарушение функции почек, «молочно-щелочной синдром», повышение активности «печеночных» ферментов (АЛТ и АСТ). При длительном применении избыточных доз — кальциноз сосудов и тканей. В случае передозировки препарата Кальцемин® следует немедленно обратиться к врачу. Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Соли кальция.

Соли кальция могут взаимодействовать со многими веществами из-за изменений рН желудочного сока, влияния на опорожнение желудкаили образования комплексов с определенными веществами, что приводит к снижению всасывания обоих веществ.
Поскольку указанные взаимодействия происходят в желудочно-кишечном тракте, для минимизации возможности взаимодействия препараты кальция следует принимать отдельно от других лекарственных средств. Как правило, достаточно соблюдения интервала между приемом препаратов, по крайней мере, за 2 часа до или через 4-6 часов после приема препарата кальция, если не указано иное.
Антибиотики и противовирусные препараты (например, тетрациклины, фторхинолоны) Кальций снижает всасывание тетрациклиновых антибиотиков путем образования нерастворимых комплексов. Пациенты должны принимать данные препараты, по крайней мере, за два часа до или от 4 до 6 часов после приема препарата кальция.

Левотироксин

Кальций уменьшает всасывание левотироксина, вероятно, за счет формирования нерастворимых комплексов. Пациентам следует принимать левотироксин, по крайней мере, за 4 часа до или через 4 часа после приема препаратов кальция.

Левотироксин

Кальций уменьшает всасывание левотироксина, вероятно, за счет формирования нерастворимых комплексов. Пациентам следует принимать левотироксин, по крайней мере, за 4 часа до или через 4 часа после приема препаратов кальция.

Фосфаты, бисфосфонаты и фториды

Препараты кальция уменьшают всасывание бисфосфонатов. Пациенты должны принимать бисфосфонаты, по крайней мере, за 30 минут до применения кальция, но предпочтительно в разное время суток.

Фосфаты, бисфосфонаты и фториды

Препараты кальция уменьшают всасывание бисфосфонатов. Пациенты должны принимать бисфосфонаты, по крайней мере, за 30 минут до применения кальция, но предпочтительно в разное время суток.

Элтромбопаг

Наблюдалось снижение уровня в плазме элтромбопага на 59 % при потреблении завтрака с высоким содержанием жиров и высоким содержанием кальция (427 мг), в то время как питание с низким уровнем кальция (<50 мг) не оказывает существенного влияния на уровень элтромбопага в плазме. Богатые кальцием продукты и антациды, содержащие алюминий, кальций и магний демонстрировали значительное снижение системного воздействия.

Фторид натрия

Препараты кальция ухудшают всасывание фторида натрия. Пациентам следует принимать фторид натрия, по крайней мере, за 2 часа до или через 2 часа после приема препаратов кальция.
Сердечные гликозиды и блокаторы кальциевых каналов
Гиперкальциемия увеличивает вероятность сердечных аритмий с летальным исходом при применении сердечных гликозидов, таких как дигоксин и снижает эффективность блокаторов кальциевых канальцев, таких как верапамил при фибрилляции предсердий. Рекомендуется контролировать концентрацию кальция в плазме крови у людей, принимающих кальций и/или витамин D или эти препараты одновременно.

Ингибиторы протеазы

Если продукты, содержащие кальций или магний, в том числе буферизированные препараты, вводят вместе с некоторыми ингибиторами протеазы, возможно снижение концентрации в плазме всех этих веществ. Поэтому рекомендуется применять ингибитор протеазы за 2 часа до или через 1 час после приема препаратов, содержащих алюминий, кальций или магний. Такой эффект был замечен со следующими препаратами: ампренавир, атазанавир и типранавир.

Тиазидные диуретики

Тиазидные диуретики уменьшают экскрецию кальция. В связи с повышенным риском гиперкальциемии, следует регулярно контролировать концентрацию кальция в плазме крови во время сопутствующего применения тиазидных диуретиков.
Некоторые лекарственные препараты могут уменьшить желудочно-кишечную абсорбцию витамина D. Для минимизации такого взаимодействия необходимо раздельное применение этих препаратов и витамина D, по крайней мере, 2 часа до или через 4-6 часов после приема витамина D. К данным препаратам относятся: ионобменные смолы (например, колестирамин), слабительные средства.
Орлистат, карбамазепин, фенитоин и барбитураты увеличивают превращение витамина D в его неактивный метаболит, уменьшая эффект витамина D3.

Взаимодействие с компонентами пищи

Щавелевая кислота, фитиновая кислота
Щавелевая кислота, находящаяся в шпинате и ревене, и фитиновая кислота, находящаяся в зерновых культурах, может препятствовать всасыванию кальция. Не рекомендуется принимать препараты кальция в течение 2 часов после приема пищи, содержащей высокую концентрацию щавелевой и фитиновой кислот.
Железо, цинк, магний
Препараты кальция могут уменьшить всасывание из пищи железа, цинка и магния. Однако у людей с нормальной обеспеченностью этими минералами это не имеет клинического значения в долгосрочной перспективе. Пациенты с риском дефицита железа, цинка или магния должны принимать препараты кальция перед сном, а не во время еды, чтобы избежать замедления всасывания микроэлементов.

Пищевые волокна

Некоторые компоненты пищевых волокон могут замедлять всасывание кальция. К ним относятся фитиновая кислота (содержится в пшеничных отрубях), щавелевая кислота (содержится в шпинате и ревене) и уроновая кислота (общий компонент растительных волокон). Если Вы применяете вышеперечисленные или другие лекарственные препараты (в том числе безрецептурные), перед применением препарата Кальцемин® проконсультируйтесь с врачом.

Особые указания

Доза не должна превышать ту, которая указана в инструкции, так как повышенное потребление кальция может угнетать всасывание в кишечнике железа, цинка и других необходимых минералов.
Пациентам, принимающим другие моно либо мультивитаминные препараты, содержащие витамин D и/или кальций, другие препараты, а также пациентам, находящимся под медицинским наблюдением, перед приемом данного лекарственного средства следует проконсультироваться с врачом. У пожилых пациентов, а также пациентов, принимающих сердечные гликозиды, блокаторы кальциевых каналов и/или тиазидные диуретики, при длительной терапии комбинированным препаратом кальция и витамина D следует следить за уровнем кальция в крови и моче, функциональным состоянием почек посредством определения содержания креатинина крови.
Препарат содержит натрий. Следует принять к сведению пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.

Влияние на способность управлять автомобилем и движущими механизмами

Не влияет.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
По 30, 60 и 120 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с завинчивающейся крышкой из полипропилена, опечатанной защитной полимерной пленкой. Под крышкой горлышко флакона опечатано многослойной мембраной. Свободное пространство флакона заполнено хлопковой ватой. Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению препарата помещают в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

Без рецепта.

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения: АО «БАЙЕР», Россия Производство готовой лекарственной формы: Контракт Фармакал Корпорейшн, 150 и 160 Коммерс Драйв, Хоппог, Нью-Йорк 11788, США Первичная, вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: Контракт Фармакал Корпорейшн, 135 Адамс Авеню, Хоппог, Нью-Йорк 11788, США

Организация, принимающая претензии потребителей:

АО «БАЙЕР», Россия 107113, г. Москва, ул. 3-я Рыбинская, д. 18, стр. 2 Тел.: +7 (495) 231-12-00 www.bayer.ru

Данная версия инструкции действует с 16.06.2020

Что такое гиперкальциемия? | Детская больница Филадельфии

Гиперкальциемия — это аномально высокая концентрация кальция в крови. Кальций циркулирует с кровотоком и необходим организму для здоровья костей и многих других процессов. Правильный уровень кальция обеспечивает оптимальную работу ваших нервов, мышц, пищеварительного тракта, почек и даже сердца.

Уровень кальция в крови обычно контролируется витамином D и гормонами, такими как паратироидный гормон (ПТГ), которые действуют на почки, кишечник и кости.Концентрации кальция в крови у детей выше, чем у взрослых, и для диагностики гиперкальциемии у более молодых пациентов необходимо использовать соответствующие возрасту нормальные диапазоны. Гиперкальциемия у детей встречается реже, чем у взрослых.

Появление симптомов у человека с гиперкальциемией зависит от степени гиперкальциемии, продолжительности гиперкальциемии и возраста ребенка.

Некоторые из наиболее распространенных симптомов включают:

• Боль в почках (из-за камней в почках)
• Боль в костях
• Боли и боли
• Боль в животе
• Тошнота и рвота
• Плохой аппетит
• Запор
• Хроническая усталость / утомляемость
• Чрезмерная сонливость
• Частое мочеиспускание
• Повышенная жажда
• Путаница
• Слабость мышц

Когда концентрация кальция в сыворотке повышена лишь незначительно, у младенцев и детей могут отсутствовать симптомы или могут быть неспецифические симптомы, такие как легкая утомляемость или запор.В более тяжелых случаях дети могут стать очень слабыми и раздражительными, у них может появиться тошнота и потеря аппетита, а также может наблюдаться слабая прибавка в весе, но у каждого ребенка симптомы могут отличаться.

Гиперкальциемия имеет множество различных причин, как приобретенных, так и генетических. Приобретенные причины гиперкальциемии могут быть связаны с чрезмерным потреблением витамина D и кальция, низким уровнем фосфора, некоторыми лекарствами, кетогенной диетой, некоторыми инфекциями и сниженной активностью (иммобилизация). Гиперкальциемия может возникать у очень маленьких детей из-за чрезмерного действия витамина D, которое возникает в результате повреждения кожи или жировой ткани или в результате генетических заболеваний.Гиперкальциемия также может сопровождать другие заболевания, например рак. Генетические причины гиперкальциемии могут быть связаны с различными отклонениями в метаболизме витамина D, уровнями ПТГ и тем, как организм воспринимает кальций.

Для диагностики гиперкальциемии требуется простой анализ крови для измерения уровня кальция в сыворотке. Чтобы определить причину гиперкальциемии, ребенку потребуются дополнительные лабораторные анализы, в том числе измерение сывороточного уровня фосфора, ПТГ и метаболитов витамина D.Кроме того, проводится оценка мочи для измерения уровня кальция.

Гиперкальциемия с повышенным уровнем ПТГ предполагает паращитовидную причину, такую ​​как первичный гиперпаратиреоз. При подозрении на это может быть проведена визуализация паращитовидных желез. Вашему ребенку также могут быть сделаны рентгеновские снимки скелета и денситометрия костей (DXA-сканирование) для выявления истончения и эрозий костей, которые иногда связаны с гиперпаратиреозом. Ультразвук почек может определить отложения кальция в почках. Генетическое тестирование также может быть выполнено в зависимости от причины гиперкальциемии.

Немедленное лечение гиперкальциемии будет зависеть от степени гиперкальциемии и наличия у ребенка симптомов. Легкие случаи гиперкальциемии могут не требовать лечения или могут потребовать большего потребления жидкости, ограничения потребления кальция или витамина D или смены лекарств.

В более тяжелых случаях у пациентов больше вероятность появления симптомов и может потребоваться госпитализация для введения дополнительных жидкостей через вену (внутривенно), а также использования препаратов, контролирующих кальций, которые вводятся перорально, инъекционно или внутривенно.У вашего ребенка будут часто браться анализы крови для проверки уровня кальция. Если выявлен первичный гиперпаратиреоз, можно рассмотреть возможность операции по удалению одной или нескольких паращитовидных желез.

Долгосрочное лечение гиперкальциемии основано на конкретной первопричине.

Детская гиперкальциемия

С уверенностью заявляю, что в педиатрической реанимации мы, как правило, заказываем меньше рефлексивных анализов крови. Я хотел бы думать, что это потому, что мы сознательно и внимательно рассмотрели полезность тестов, которые мы заказываем; однако я знаю, что вполне вероятно, что мы остановимся, чтобы более внимательно рассмотреть заказанные нами лаборатории просто потому, что получить эту кровь для проведения анализа труднее.Тем не менее, мы получаем меньше обычных химических панелей для наших педиатрических пациентов по сравнению с их счетчиками для взрослых.

Конечно, бывают случаи, когда нам действительно нужно получить панели по химии, и мы можем получить значения, которые заставят нас вернуться в укромные уголки нашей медицинской школы, чтобы разработать работающий дифференциальный диагноз. Гиперкальциемия — одно из тех открытий, из-за которых мои синапсы срабатывают немного медленнее, чем обычно (к сожалению, это довольно медленно). Итак, давайте вспомним несколько полезных кусочков гиперкальциемии у педиатрических пациентов в вашем отделении неотложной помощи.

Основы гиперкальциемии

• Реже встречается у педиатрических пациентов, чем у взрослых пациентов (частично из-за более привычного анализа крови у взрослых)
• Более вероятно, будет иметь клиническое значение у педиатрических пациентов, чем у взрослых.
• Уровни, регулируемые паращитовидным гормоном, который вырабатывается обратно пропорционально циркулирующему уровню Ca.
  • ПТГ действует на клетки-мишени в костях и почках
    • Приводит к увеличению остеокластической активности и увеличению почечной абсорбции.
  • ПТГ также стимулирует превращение витамина D в кальцитриол, что увеличивает транспорт Са через ЖКТ.
• Исходные уровни кальция зависят от возраста и у детей младшего возраста выше, чем у взрослых

Симптомы гиперкальциемии

• Симптомы могут быть очень неспецифическими
  1. Часто обнаруживается во время обследования Отказ развития новорожденного или младенца.
  2. Вялость, слабость, гипотония — проксимальная миопатия
• Симптомы часто зависят от уровня Ca
  1. Небольшие возвышения могут протекать бессимптомно
  2. Может привести к Полиурия, полидипсия и обезвоживание — сокращение объема
  3. Запор и анорексия
  4. Общая слабость
  5. Энцефалопатия , Кома
  6. Судороги (редко)
  7. Аритмия

Сокращенная дифференциация, которую следует учитывать для педиатрических пациентов с гиперкальциемией

• Новорожденные и Младенцы (по сути, странные вещи )
  • Фосфатное истощение (сегодня, вероятно, из-за плохой конструкции ТПС — ятрогенное)
  • Врожденная ошибка метаболизма
    • Синдром Барттера
    • Дефицит лактазы
    • Гипофосфатазия
  • Токсичность витамина А
  • Гипервитаминоз D
  • Гиперпаратиреоз
    • Врожденная гиперплазия паращитовидных желез
    • Гипопаратиреоз матери
  • Некроз подкожного жира
  • Синдром Вильямса
  • Синдром Дауна
• Дети старшего возраста
  • Гиперпаратиреоз
    • Обычно из-за одиночной аденомы
    • Часто проявляется нефролитиазом, панкреатитом или поражением костей
    • Может также быть результатом аутосомно-доминантного расстройства (МЭН, тип I)
  • Иммобилизация («Остеопороз неиспользования»)
    • Общая причина
    • У детей высокий метаболизм костной ткани… в неподвижном состоянии остеобластическое образование кости снижается.
  • Злокачественность
    • Гиперкальциемия не так сильно сопровождает злокачественные новообразования у детей (<1%), как у взрослых.
    • Из-за:
      • Прямая инвазия и деструкция кости
      • Повышенная остеокластическая активность факторов, продуцируемых опухолевыми клетками.
    • Был замечен с рабдомиосаркомой, лейкемией, лимфомой, миеломой, нейробластомой, гепатоцеллюлярной карциномой, карциномой яичников и раком мозга.
  • Гипервитаминоз D или токсичность витамина А

Начальное лечение

• Основная цель — увеличить выведение кальция с мочой.
• Гидратация физиологическим раствором
  • Это восстановит внутрисосудистый объем, снизит уровень Са в сыворотке и усилит почечную экскрецию Са.
• Фуросемид и другие петлевые диуретики нечасто требуются педиатрическим пациентам (чаще нужны взрослым).
  • При использовании необходимо контролировать внутрисосудистый объем, так как диуретики могут ухудшить его, привести к снижению клубочковой фильтрации и усугубить гиперкальциемию.
• Тогда определение этиологии! (напомним, что гиперкальциемия, особенно у молодых, обычно клинически значима.
  • Уровень PTH
  • Уровень фосфата
  • Витамин D Уровень
  • Уровень белка, связанного с ПТГ

Надеюсь, это поможет сбить пыль с некоторых из этих синапсов и укрепить план по уходу за ребенком с гиперкальциемией.

МакМахон Г. Гиперкальциемия у детей. Медицинский журнал Новой Англии; ТЕПЕРЬ @ NEJM; 11 февраля 2011 года.

Lietman SA, Germain-Lee EL, Levine MA.Гиперкальциемия у детей и подростков. Curr Opin Pediatr. 2010 август; 22 (4): 508–515.

Шон М. Фокс

Мне нравится заботиться о пациентах, и мне бесконечно полезно помогать обучать других делать то же самое. Я прошел обучение по программе резидентуры по комбинированной медицине и педиатрии в Университете Мэриленда, где мне посчастливилось учиться у всемирно известных преподавателей и клиницистов. Теперь мне выпала невероятная честь работать с невероятно одаренной группой практикующих врачей в Медицинском центре Каролины.Я каждый день стремлюсь вдохновлять своих жителей так же, как они вдохновляют меня.

Статей: 550

Гиперкальциемия у детей и подростков

Abstract

Цель обзора

В этом обзоре мы определяем уровни гиперкальциемии, распространенную этиологию гиперкальциемии у детей и методы лечения, чтобы помочь практикующему педиатру.

Последние результаты

Одной из редких причин гиперкальциемии у детей является Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (FHH) [также называемая семейной доброкачественной гиперкальциемией (FBH)].Мутации, которые инактивируют ген рецептора Ca ²⁺ FHH, были описаны как аутосомно-доминантное заболевание, но недавно было показано, что более мягкие мутации в CASR вызывают гиперкальциемию при гомозиготности.

Резюме

Нормальный уровень кальция в сыворотке поддерживается за счет взаимодействия паращитовидных, почечных и скелетных факторов. В этом обзоре мы отделили новорожденных и младенцев от детей старшего возраста и подростков, поскольку причины и клинические особенности гиперкальциемии могут различаться в этих двух возрастных группах.Однако первоначальный подход к медикаментозному лечению тяжелой или симптоматической гиперкальциемии состоит в увеличении экскреции кальция с мочой в обеих группах. В большинстве случаев гиперкальциемия возникает из-за резорбции костной ткани остеокластами, и поэтому эффективными методами лечения являются агенты, которые ингибируют или разрушают остеокласты. Хирургия околощитовидной железы — традиционное лечение взрослых с симптоматическим первичным гиперпаратиреозом — рекомендуется всем детям с первичным гиперпаратиреозом.

Ключевые слова: гиперкальциемия, педиатрия, бисфосфонаты, гиперпаратиреоз

Введение

Гиперкальциемия реже встречается у детей, чем у взрослых, но с большей вероятностью будет клинически значимой у более молодых пациентов, поскольку обычные биохимические скрининговые тесты редко проводятся у детей.Нормальный уровень кальция в сыворотке поддерживается за счет взаимодействия паращитовидных, почечных и скелетных факторов. Основным кальциотропным гормоном является паратироидный гормон (ПТГ), который синтезируется и секретируется паращитовидными железами со скоростью, обратно пропорциональной циркулирующему уровню ионизированного кальция. Секреция ПТГ регулируется посредством взаимодействия внеклеточного кальция со специфическими рецепторами, чувствительными к кальцию (CaSR), которые присутствуют на поверхности клетки паращитовидной железы.В свою очередь, ПТГ регулирует минеральный метаболизм и гомеостаз скелета путем активации специфических мембранных рецепторов на клетках-мишенях в костях и почках, которые с равным сродством связывают ПТГ и связанный с ним гормон паратироидный гормон (PTHrP). В почках ПТГ стимулирует превращение 25 (OH) D в кальцитриол (1,25 (OH) ₂ D), активный метаболит витамина D. И ПТГ, и кальцитриол активируют резорбцию костной ткани остеокластами и увеличивают абсорбцию отфильтрованного кальция почками. , в то время как кальцитриол также может увеличивать активный транспорт кальция в кишечнике.Хотя абсорбция слишком большого количества кальция из кишечника может быть причиной некоторых случаев гиперкальциемии, у большинства пациентов гиперкальциемия возникает из-за чрезмерной активности остеокластов. ПТГ и другие факторы, которые стимулируют активность остеокластов, напрямую взаимодействуют с рецепторами на остеобластах, костно-образующих клетках, для увеличения экспрессии RANKL, лиганда, который связывается с активатором рецептора NF-каппа B (RANK) на предшественниках остеокластов, и для уменьшения производство остеопротогерина (OPG), циркулирующего рецептора-ловушки для RANKL.RANKL стимулирует активацию, миграцию, дифференцировку и слияние гемопоэтических клеток линии остеокластов, чтобы стимулировать резорбцию кости (1, 2).

Концентрация кальция в сыворотке крови у детей выше, чем у взрослых ((3)), поэтому для диагностики гиперкальциемии у более молодых пациентов необходимо использовать соответствующие возрасту нормальные диапазоны. В этом обзоре мы отделили новорожденных и младенцев от детей старшего возраста и подростков, поскольку причины и клинические особенности гиперкальциемии могут различаться в этих двух возрастных группах.

Таблица 1

Типичные нормальные значения для возраста концентраций общего кальция в сыворотке

50

	Возраст (лет)	Общий кальций в сыворотке (мг / дл)
Младенцы	0-0	8,8-11,3
	1-5	9,4-10,8
Дети	6-12	9,4-10,3
Мужчины	20
	8.9-10,0
	70	8,8-9,9
Женщины	20	8,8-10,0
	50	8,8-10,0
	708328		Диагностика гиперкальциемии у новорожденных и младенцев Дифференциальная диагностика гиперкальциемии у новорожденных и младенцев в возрасте до 2 лет приведена в. (4, 5) Клинические признаки гиперкальциемии могут быть неспецифическими у новорожденных и младенцев, а гиперкальциемия часто обнаруживается, когда проводится химическая панель для оценки задержки развития.Тяжелая гиперкальциемия может повлиять на нервную систему и вызвать слабость, гипотонию с проксимальной миопатией, вялость и ступор, а в редких случаях — судороги. Гиперкальциемия также может вызывать полиурию и обезвоживание, поскольку стимуляция почечных CaSR в собирательных канальцах снижает экспрессию аквапорина-2 на апикальной плазматической мембране (6, 7) и приводит к устойчивости к вазопрессину и несахарному диабету. Кроме того, возможно поражение почек нефрокальцинозом (4, 5). Таблица 2 Дифференциальная диагностика гиперкальциемии у новорожденных и младенцев (до 2 лет) Ятрогенный Истощение фосфатов Недоношенные дети, получающие грудное молоко или стандартную смесь Парентеральное питание Гиперпаратиреоз Инактивирующие мутации 9028 -287, вызывающие мутации рецепторов Са Метафизальная хондродисплазия Янсена Стойкий PTHrP Гипервитаминоз D Некроз подкожно-жировой клетчатки Синдром Вильямса 02 2 9000 9000 9000 9000 9000 Диаперкаль 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 Дефицит лактазы Непереносимость дисахаридов Синдром Барттера Гипофосфатазия IMAGe 9000 2 Синдром Дауна Тяжелый врожденный гипотиреоз Гиперкальциемия матери Интоксикация витамином А У маленьких детей гиперкальциемия быстро приводит к избытку кальция.Истощение запасов фосфатов может вызвать дефект минерализации и гиперкальциемию и в прошлом часто возникало в результате кормления грудным молоком недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении (4, 5). Введение обогатителей грудного молока, которые содержат 30-40 мг / кг / день фосфата, для этих младенцев почти устранило эту проблему. Напротив, гораздо более частой причиной дефицита фосфатов является неправильное парентеральное питание (8, 9). Гипофосфатемия подавляет циркулирующие уровни фактора роста фибробластов 23 (FGF23), фосфат-регулирующего гормона или «фосфатонина» с последующим подавлением выработки кальцитриола.Повышенный уровень кальцитриола в сыворотке крови стимулирует всасывание кальция в кишечнике и активирует резорбцию костной ткани остеокластами. Наконец, экстракорпоральная мембранная оксигенация также может вызывать гиперкальциемию, но механизм неясен (10). Неонатальный гиперпаратиреоз Неонатальный гиперпаратиреоз встречается редко и обычно возникает из-за гиперплазии нескольких желез, а не из-за аденомы паращитовидной железы, как у пожилых пациентов (11). Тяжелые деформации костей, а также переломы могут присутствовать при рождении и отражать нарушение минерализации и интенсивную резорбцию костной ткани остеокластами.При поражении грудной клетки могут возникнуть проблемы с дыханием. Возможны гепатоспленомегалия и анемия. Неспособность нормализовать уровень кальция в сыворотке может иметь серьезные последствия для развития (12). У некоторых младенцев неонатальный гиперпаратиреоз представляет собой адаптацию к материнской гипокальциемии, чаще всего от материнского гипопаратиреоза или дефицита витамина D (13), но также от псевдогипопаратиреоза (14) и почечного канальцевого ацидоза (15). Уровни кальция в сыворотке в целом нормальные, но гиперкальциемия была зарегистрирована у 25% этих младенцев (16).Гиперпаратиреоз обычно проходит в течение нескольких недель. Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (FHH) [также называемая семейной доброкачественной гиперкальциемией (FBH)] характеризуется бессимптомной гиперкальциемией и очень низким уровнем кальция в моче. Мутации, которые инактивируют ген рецептора Ca 2+ (CASR) , локализованный на хромосоме 3q, являются наиболее частой причиной СГГ, а также связаны с тяжелым гиперпаратиреозом новорожденных (НСГПТ), опасной для жизни формой первичного гиперпаратиреоз, связанный с очень высоким уровнем сывороточного кальция и ПТГ.FHH и NSHPT могут происходить в одном семействе и отражать наличие одного или двух дефектных аллелей CASR соответственно (17-21). NSHPT также может возникать у гетерозиготных потомков, рожденных от пораженных отцов, но здоровых матерей с нормокальциемией, или у новорожденных с явной de novo гетерозиготной мутацией в гене CASR (22, 23). Помимо гиперкальциемии, у младенцев с NSHPT при рождении наблюдаются гипофосфатемия и остеопения (20). Заболевание костей, вероятно, является отражением как повышенного уровня ПТГ, так и снижения активности CASR в остеобластах и ​​остеокластах (24). Пониженная экспрессия CaSR снижает чувствительность клеток паращитовидной железы к внеклеточному Ca 2+ и приводит к легкой гиперплазии всех паращитовидных желез. CaSR также экспрессируется в почках, а снижение активности рецепторов в дистальном отделе нефрона является причиной относительной гипокальциурии (то есть фракционное выведение кальция составляет менее 1%), что является признаком заболевания. Традиционным лечением NSHPT была срочная субтотальная паратиреоидэктомия, но внутривенные бисфосфонаты могут использоваться для быстрого снижения уровня кальция в сыворотке крови и либо отсрочки, либо предотвращения хирургического вмешательства (23, 25).Недавние исследования кальцимиметических соединений, которые активируют CaSR клеток паращитовидной железы и ингибируют секрецию ПТГ, у взрослых пациентов (26) и одинокого подростка (27) с первичным гиперпаратиреозом показывают, что эти агенты могут быть полезными медицинскими альтернативами или дополнениями к хирургическому вмешательству для контроля гиперкальциемии. . Кальцимиметики типа I являются прямыми агонистами рецепторов, в то время как кальцимиметики типа II являются аллостерическими активаторами, которые взаимодействуют с охватывающими мембрану сегментами CaSR и усиливают передачу сигнала, предположительно за счет индукции конформационных изменений рецептора.Предполагаемое конформационное изменение снижает порог активации CaSR эндогенным лигандом Ca 2+ , тем самым снижая секрецию ПТГ в отсутствие изменения уровня внеклеточного Ca 2+ . Было показано, что кальцимиметики типа II in vitro, , повышают эффективность внеклеточного Ca 2+ для активации мутантных CaSR (28, 29) и успешно применялись у пожилых пациентов с СГГ и симптоматической гиперкальциемией (30), но были эффективны. у детей с СГГ или НШПГ не сообщалось. FHH обычно является аутосомно-доминантным заболеванием, но некоторые более легкие мутации в CASR вызывают гиперкальциемию только в случае гомозиготности (31). Почти во всех случаях FHH (и NSHPT) возникает из-за мутации гена CASR , но заболевание также связано с длинным (32, 33) и коротким (34) плечами хромосомы 19, что указывает на генетическую гетерогенность этого беспорядок. Непаратиреоидные причины гиперкальциемии Гиперкальциемия может быть проявлением интоксикации витамином D у новорожденных, матери которых потребляли чрезмерных количества витамина D и / или его производных во время беременности (14).Из-за жесткой регуляции почечной 25 (OH) D-1 альфа-гидроксилазы в почках у этих младенцев повышены сывороточные уровни 25 (OH) D, но не кальцитриола. Напротив, уровни кальцитриола в сыворотке заметно повышены у младенцев с гиперкальциемией и некрозом подкожно-жировой клетчатки , необычным заболеванием, которое возникает у некоторых новорожденных после осложненных родов. Гиперкальциемия может возникать через несколько дней или недель после рождения и является результатом производства избыточного кальцитриола макрофагами в рамках гранулематозной реакции на некротический жир.Кальций, высвобождаемый из некротизированной жировой ткани, и повышенная активность простагландина Е еще больше усугубляют гиперкальциемию (35–37). Отказ от роста — наиболее частый клинический признак, связанный с некрозом подкожно-жировой клетчатки, который связан со значительной 15% смертностью (37). Синдром Вильямса связан с гиперкальциемией примерно в 15% случаев. Гиперкальциемия обычно возникает в младенчестве и разрешается в возрасте от 2 до 4 лет. Однако есть случаи, когда дети старшего возраста и взрослые страдают стойкой гиперкальциемией.Уровни циркулирующего кальцитриола повышены у некоторых, но не у всех пациентов с синдромом Вильямса, а уровни ПТГ низкие (38). Общей находкой является повышенная чувствительность к витамину D, которая, по-видимому, связана со сниженной способностью связанного с лигандом рецептора витамина D (VDR) опосредовать трансрепрессию гена 25 (OH) D 3 1α-гидроксилазы, CYP27B1 . Возможное объяснение этого дефекта — гаплонедостаточность транскрипционного фактора синдрома Вильямса (WSTF), который расположен в 7q11.23 удаленных региона. VDR взаимодействует с многофункциональным АТФ-зависимым комплексом ремоделирования хроматина, называемым WINAC, лиганд-независимым образом через WSTF, а потеря WSTF предотвращает связанную с кальцитриолом VDR-индуцированную трансрепрессию CYP27B1 (39, 40). Врожденные нарушения метаболизма, вызывающие гиперкальциемию Гипофосфатазия , метаболическое заболевание костей, характеризующееся гипоминерализацией костей и зубов из-за нарушения функции тканеспецифической щелочной фосфатазы (TNSALP), также связано с гиперкальциемией.Гипофосфатазия вызывается различными мутациями в гене ALPL в 1p34–36 (41–44) и классифицируется на шесть клинических форм в зависимости от возраста на момент постановки диагноза и тяжести симптомов: перинатальная летальная; инфантильный; детство; взрослый; одонтогипофосфатазия; и перинатальный доброкачественный. Детская гипофосфатазия проявляется в возрасте до шести месяцев и может вызвать тяжелую гиперкальциемию. Дефицит щелочной фосфатазы нарушает минерализацию скелета и усвоение кальция, что приводит к гиперкальциемии с гиперкальциурией и нефрокальцинозом.У заболевших младенцев возникают респираторные осложнения из-за рахитической деформации грудной клетки. Несмотря на наличие открытого родничка, преждевременный краниосиностоз — частая находка, которая может привести к повышению внутричерепного давления. Уровни общей и специфической для костей щелочной фосфатазы в сыворотке низкие, и диагноз подтверждается наличием очень высоких уровней фосфоэтаноламина в моче. Мутационный анализ гена ALPL может предоставить молекулярное подтверждение. У выживших младенцев часто наблюдается спонтанное улучшение минерализации и ремиссии клинических проблем, за исключением краниосиностоза.Хотя лечение гипофосфатазии не известно, у некоторых пациентов наблюдается улучшение после трансплантации костного мозга, костных или мезенхимальных стволовых клеток (45). Нацеленная на кости форма заместительной ферментной терапии (46) в настоящее время проходит клинические испытания. Синдром синего подгузника — это необычное нарушение обмена веществ, вызванное нарушением метаболизма триптофана (47). Блокировка метаболизма триптофана приводит к выделению с мочой чрезмерного количества производных индола, включая производное, называемое «индиканом», которое придает подгузнику, пропитанному мочой, синий оттенок.У пораженных младенцев наблюдается гиперкальциемия, гиперкальциурия и нефрокальциноз, но механизм неизвестен. Гиперкальциемия была описана у младенцев с врожденной недостаточностью лактазы . Гиперкальциемия обычно проходит после начала безлактозной диеты, но гиперкальциурия и нефрокальциноз могут сохраняться (48). Этиология гиперкальциемии неясна, но может быть связана с метаболическим ацидозом и / или повышением всасывания кальция в кишечнике, вторичным по отношению к увеличению содержания лактозы в кишечнике (48).Подобный механизм может объяснять гиперкальциемию у младенцев с непереносимостью дисахаридов (49). Синдром Барттера обычно ассоциируется с гиперкальциурией (50), но у некоторых младенцев была описана гиперкальциемия с гомозиготной инактивацией в гене либо фуросемид-чувствительного NaK-2Cl-котранспортера NKCC2 ( SLC12A1 ), либо внутреннего ректификации. калиевый канал ROMK ( KCNJ1 ) (51, 52). Гиперкальциемия и / или гиперкальциурия также могут возникать у детей с синдромом IMAGe , плохо определенным заболеванием, которое включает в себя задержку внутриутробного развития I , фазовую дисплазию M , врожденную гипоплазию дна A и врожденную Ge. нитальные дефекты (53).Ни молекулярный дефект, ни причина гиперкальциемии не выявлены. Гиперкальциемия у детей старшего возраста Список биохимических характеристик, которые помогают в дифференциальной диагностике гиперкальциемии у детей, представлен в, а алгоритм оценки ребенка с гиперкальциемией представлен в (54). У детей старшего возраста основными причинами гиперкальциемии являются первичный гиперпаратиреоз, иммобилизация и злокачественные новообразования. Алгоритм гиперкальциемии (54) FeCa = Фракционная (с мочой) экскреция кальция По материалам: Kelly A, Levine MA.Нарушения, связанные с кальцием, фосфатом, паратиреоидным гормоном и витамином D. В: Kappy MS, Allen DB, Geffner ME editor. Педиатрическая практика: эндокринология. Спрингфилд: Charles C. Thomas Publisher, LTD; 2009. с. 191-256. Таблица 3 Лабораторные показатели в дифференциальной диагностике гиперкальциемии. гиперкал. 90↓↓ Синдром Вильямса ↓ Кальций в сыворотке Фосфор в сыворотке Фракционная экскреция кальция PTH PTHrP 25 (OH) D 1,25 (OH) 2D ↑ N или ↓ <0.01 N или ↑ ↓ N ↑ NSHPT ↑↑↑ ↓ <0,01 ↑↑ 328 ↓ ↓ ↑↑ Некроз подкожно-жировой клетчатки ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ N ↑↑ ↑ ↑ N или ↑ Первичный гиперпаратиреоз ↑ ↓ > 0.01 ↑ ↓ N ↑ Гуморальная злокачественная опухоль ↑↑ ↓ ↑ ↑ ↑↑ ↑ ↑↑ ↓ ↓ N ↓ Гранулематозная болезнь ↑ ↑ ↑↑ Интоксикация витамином D ↑ ↑ ↑↑ ↓ ↓ ↑↑ N or ↓ Иммобилизация ↓ ↓ N ↓ Первичный гиперпаратиреоз у детей и подростков Первичный гиперпаратиреоз обычно спорадически у детей или подростков, и почти всегда (65%) возникает из-за единственной аденомы паращитовидной железы.Возрастной диапазон составляет от 3 до 19 лет, в среднем 12,8 года и соотношение женщин и мужчин 3: 2 (55). Первичный гиперпаратиреоз у детей и подростков встречается гораздо реже, чем у взрослых. Почти все пациенты (79%) имеют симптомы при поступлении, и поражение органов-мишеней (нефрокальциноз, нефролитиаз, острый панкреатит или поражение костей) является обычным (44%). Первичный гиперпаратиреоз также может быть аутосомно-доминантным генетическим заболеванием , которое обычно связано с гиперплазией нескольких желез (56).Первичный гиперпаратиреоз чаще всего (57%) представляет собой проявление МЭН I типа (55), но также может быть начальным признаком гиперпаратиреозно-опухолевого синдрома челюсти, который связан с карциномой паращитовидной железы (57, 58). Первичный гиперпаратиреоз реже является проявлением МЭН II типа. Дети с бессимптомной гиперкальциемией легкой степени подвержены СГГ. Непаратиреоидные причины гиперкальциемии у детей старшего возраста и подростков Гипервитаминоз D может возникать у детей, которые потребляют чрезмерного количества витамина D (или его метаболитов).Хотя верхний предел переносимости витамина D для взрослых составляет 10 000 единиц в день, со временем у маленьких детей и младенцев может развиться интоксикация витамином D при приеме только 2000-4000 единиц в день (14,54). Уровни 25 (OH) D в сыворотке повышены, но уровни кальцитриола в сыворотке обычно в норме; Уровни ПТГ подавлены. Эндогенная интоксикация витамином D может возникать у пациентов с гранулематозной болезнью и другими воспалительными заболеваниями. Инфекционные заболевания, такие как лихорадка кошачьих царапин (59), а также гистоплазмоз, кокцидомикоз, проказа и туберкулез, были связаны с гиперкальциемией у детей.В этих условиях активированные Т-клетки и макрофаги проявляют активность 25- (ОН) D-1-альфа-гидроксилазы, которая превращает 25 (ОН) D в кальцитриол (60). Иммобилизация Иммобилизация является частой причиной гиперкальциурии у детей и подростков, а также может вызывать гиперкальциемию. Когда быстро растущего ребенка обездвиживают или помещают на постельный режим, наблюдается заметное снижение остеобластического образования кости и соответствующее увеличение резорбции остеокластической кости. Этот дисбаланс в ремоделировании костей приводит к чрезмерной мобилизации кальция (и фосфата) из скелета; последующая чистая потеря костной массы называется остеопорозом неиспользования (61). Гиперкальциемия злокачественных новообразований Гиперкальциемия встречается менее чем у 1% детей с онкологическими заболеваниями, и сообщалось о лейкемии, лимфоме, миеломе, нейробластоме, гепатоцеллюлярной карциноме, карциноме яичников, гепатобластоме, рабдомиосаркоме, раке мозга и дисгармонии. Гиперкальциемия, связанная со злокачественными новообразованиями, может быть объяснена двумя общими механизмами: 1) остеолитическим из-за прямого проникновения в скелет опухолевыми клетками и 2) гуморальным из-за продуцирования опухолью циркулирующих факторов, которые активируют резорбцию остеокластической кости.Наиболее часто выявляемым гуморальным фактором, вызывающим злокачественную гиперкальциемию, является PTHrP. PTHrP обычно действует как паракринный и внутрикринный фактор, но некоторые опухоли могут секретировать в кровоток достаточно PTHrP, чтобы вызвать гиперкальциемию через взаимодействие с рецептором PTH / PTHrP 1 типа. Специфические опухоли, которые характерно вызывают гуморальную гиперкальциемию злокачественной опухоли через секрецию PTHrP, включают плоскоклеточный рак легкого, головы и шеи, почечно-клеточный рак, карциному груди и яичников, Т-клеточный лейкоз взрослых и дисгерминому.Другие продуцируемые опухолью факторы, которые играют роль в возникновении гиперкальциемии, включают кальцитриол, простагландины, интерлейкин 1 и интерлейкин 6, трансформирующий фактор роста β и фактор некроза опухоли. Разные причины У детей, не страдающих ни одним из расстройств, описанных выше, следует учитывать множество необычных причин гиперкальциемии (). Гиперкальциемия может возникнуть после хронического приема витамина А . У ребенка развиваются анорексия, кожный зуд, раздражительность, боли в костях и болезненные опухоли костей.Сопутствующие признаки включают остеопению из-за повышенной резорбции остеокластической кости, гиперостоз стволов длинных костей и образование остеофитов, особенно в грудном отделе позвоночника. Тяжелая гиперкальциемия также была связана с назначением аналога витамина А полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) во время терапии острого промиелоцитарного лейкоза. Таблица 4 Гиперкальциемия у детей (старше 2 лет) и подростков 903 22 Избыточное потребление кальция Истощение фосфатов Парентеральное питание Гиперпаратиреоз Приобретенный первичный аденома Генетическая первичная аутосомно-доминантная / рецессивная FHH семейная МЭН I и IIa (IIb) типов Гиперпаратиреоз-опухоль челюсти Гипервитаминоз D Чрезмерное потребление Гранулематозные заболевания: лихорадка кошачьих царапин; саркоидоз; туберкулез; гистоплазмоз; кокцидиомикоз; проказа; ВИЧ Хронические воспалительные заболевания Синдром Вильямса / Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия Иммобилизация Гиперкальциемия, ассоциированная со злокачественными новообразованиями Метатик 02 Первичные опухоли костей 0 Опухоли, секретирующие PTHrP, простагландины, цитокины, факторы роста Заболевания печени Гипертиреоз Надпочечниковая недостаточность -Фехромоцитома 0 o11 секретирующая феохромоцитома (тиазиды, литий, системные производные ретиноидов, теофиллин, ацетосалициловая кислота) Молочный щелочной синдром / кальциевое обжорство Почечный канальцевый ацидоз Дети с метафизарной хондродисплазией Янсена имеют гиперкалиемию и поражения костей, которые типичны для первичного гиперпаратиреоза, но имеют подавленный уровень ПТГ.Это необычное заболевание происходит из-за мутаций в гене PTHR1 , кодирующем рецептор PTH / PTHrP типа 1, которые приводят к независимой от лиганда активации передачи сигналов. Это вызывает повышенную резорбцию костей, дефекты метафиза, повышенный уровень кальцитриола в сыворотке и задержку роста. Лечение Первоначальный подход к медикаментозному лечению тяжелой или симптоматической гиперкальциемии заключается в увеличении выведения кальция с мочой. Младенцы часто обезвоживаются, и для коррекции обезвоживания и увеличения скорости клубочковой фильтрации необходимо вводить солевой раствор, содержащий 30 мг-экв хлорида калия на литр.Фуросемид и другие мощные петлевые диуретики необходимы редко и могут вызывать чрезмерный диурез и обезвоживание; последующее снижение скорости клубочковой фильтрации может усугубить гиперкальциемию. В большинстве случаев гиперкальциемия возникает из-за резорбции костной ткани остеокластами, и эффективными средствами лечения могут быть средства, подавляющие или разрушающие остеокласты. Кальцитонин (2-4 Ед / кг каждые 12 часов), вводимый подкожно, сначала эффективен, но резистентность к гормону возникает довольно быстро. Азотсодержащие бисфосфонаты, включая алендронат, ибандронат, динатрий памидронат, ризедронат и золедроновую кислоту, вызывают апоптоз остеокластов и являются мощными ингибиторами резорбции костей.Золедроновая кислота — это гетероциклический азотсодержащий бисфосфонат нового поколения и самый мощный ингибитор резорбции костной ткани, идентифицированный на сегодняшний день. Как памидронат динатрий, так и золедроновая кислота могут быстро снизить уровень кальция в сыворотке и моче у пациентов с гиперкальциемией из-за различных причин, и эффект может длиться несколько недель. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку эти сильнодействующие агенты могут вызвать тяжелую гипокальциемию, гипофосфатемию и гипомагниемию. Кроме того, примерно у 20% пациентов после первичной внутривенной инфузии будет наблюдаться нежелательная реакция острой фазы.Растет беспокойство по поводу развития остеонекроза челюсти у пациентов, получающих хроническую или длительную терапию бисфосфонатами. Взрослые пациенты с множественной миеломой и метастатической карциномой в скелет, которые получают многократные частые дозы внутривенных азотсодержащих бисфосфонатов, по-видимому, подвержены наибольшему риску остеонекроза челюсти, и на этих пациентов приходится почти все опубликованные случаи. Нижняя челюсть поражается чаще, чем верхняя челюсть (соотношение 2: 1), и большинству случаев предшествует недавняя стоматологическая хирургическая процедура (62).Чрезмерное подавление метаболизма костной ткани, вероятно, является основным механизмом развития этого состояния, хотя могут присутствовать сопутствующие факторы. Об остеонекрозе челюсти у детей, получающих бисфосфонаты, не сообщалось. Из-за низкой частоты гиперкальциемии у детей комплексные клинические испытания безопасности и эффективности бисфосфонатов у детей отсутствуют, хотя в нескольких небольших исследованиях сообщалось о многообещающих результатах для этих агентов при лечении молодых пациентов с гиперкальциемией (25, 12). 63-65).В частности, бисфосфонаты могут быстро обратить вспять гиперкальциемию и гиперкальциурию иммобилизации (66). Из-за опасений относительно возможных поздних побочных эффектов бисфосфонатов на рост и развитие скелета кальцитонин, как правило, чаще используется у детей, поскольку он не имеет долгосрочных последствий. Глюкокортикоидные стероиды, которые являются эффективным средством лечения гиперкальциемии, связанной с избытком витамина D, используются у детей с осторожностью, поскольку они ухудшают линейный рост и минерализацию костей.Дети с синдромом Вильямса или идиопатической детской гиперкальциемией часто имеют слегка повышенные уровни кальцитриола в сыворотке крови, и для лечения гиперкальциемии и / или гиперкальциурии может быть достаточно смеси с низким содержанием кальция у младенцев или диеты с пониженным содержанием кальция у детей старшего возраста, особенно когда необходимо длительное лечение. CalciloXD (Ross Laboratories, Северный Чикаго, Иллинойс) — это широко используемая детская смесь с низким содержанием кальция и витамином D. По мере улучшения гиперкальциемии CalciloXD можно постепенно смешивать с обычной смесью или грудным молоком.Тем не менее, младенцы и дети, соблюдающие диету с низким содержанием кальция, нуждаются в тщательном наблюдении во избежание возможного развития гипокальциемии и рахита. Операция на паращитовидной железе, традиционное лечение взрослых с симптоматическим первичным гиперпаратиреозом, рекомендуется для всех детей с первичным гиперпаратиреозом. Действительно, более молодой возраст педиатрических пациентов является еще более убедительным основанием для рекомендации хирургического вмешательства для большинства пациентов. Конечно, детям с гиперкальциемией и СГГ редко требуется какое-либо вмешательство, если у них нет НШПГ, и тогда может потребоваться паратиреоидэктомия.Кальцимиметик цинакальцет использовался в небольших исследованиях с участием детей и подростков с гиперпаратиреозом, вторичным по отношению к почечной недостаточности, и эффективно снижает содержание кальция в сыворотке и ПТГ, но не влияет на метаболизм костной ткани и не увеличивает минеральную плотность костей. (67) Гиперкальциемия у детей и подростков Abstract Цель обзора В этом обзоре мы определяем уровни гиперкальциемии, распространенную этиологию гиперкальциемии у детей и методы лечения, чтобы помочь практикующему педиатру. Последние результаты Одной из редких причин гиперкальциемии у детей является Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (FHH) [также называемая семейной доброкачественной гиперкальциемией (FBH)]. Мутации, которые инактивируют ген рецептора Ca 2+ FHH, были описаны как аутосомно-доминантное заболевание, но недавно было показано, что более мягкие мутации в CASR вызывают гиперкальциемию при гомозиготности. Резюме Нормальный уровень кальция в сыворотке поддерживается за счет взаимодействия паращитовидных, почечных и скелетных факторов.В этом обзоре мы отделили новорожденных и младенцев от детей старшего возраста и подростков, поскольку причины и клинические особенности гиперкальциемии могут различаться в этих двух возрастных группах. Однако первоначальный подход к медикаментозному лечению тяжелой или симптоматической гиперкальциемии состоит в увеличении экскреции кальция с мочой в обеих группах. В большинстве случаев гиперкальциемия возникает из-за резорбции костной ткани остеокластами, и поэтому эффективными методами лечения являются агенты, которые ингибируют или разрушают остеокласты. Хирургия околощитовидной железы — традиционное лечение взрослых с симптоматическим первичным гиперпаратиреозом — рекомендуется всем детям с первичным гиперпаратиреозом. Ключевые слова: гиперкальциемия, педиатрия, бисфосфонаты, гиперпаратиреоз Введение Гиперкальциемия реже встречается у детей, чем у взрослых, но с большей вероятностью будет клинически значимой у более молодых пациентов, поскольку обычные биохимические скрининговые тесты редко проводятся у детей. Нормальный уровень кальция в сыворотке поддерживается за счет взаимодействия паращитовидных, почечных и скелетных факторов. Основным кальциотропным гормоном является паратироидный гормон (ПТГ), который синтезируется и секретируется паращитовидными железами со скоростью, обратно пропорциональной циркулирующему уровню ионизированного кальция.Секреция ПТГ регулируется посредством взаимодействия внеклеточного кальция со специфическими рецепторами, чувствительными к кальцию (CaSR), которые присутствуют на поверхности клетки паращитовидной железы. В свою очередь, ПТГ регулирует минеральный метаболизм и гомеостаз скелета путем активации специфических мембранных рецепторов на клетках-мишенях в костях и почках, которые с равным сродством связывают ПТГ и связанный с ним гормон паратироидный гормон (PTHrP). В почках ПТГ стимулирует превращение 25 (OH) D в кальцитриол (1,25 (OH) 2 D), активный метаболит витамина D.И ПТГ, и кальцитриол активируют резорбцию костной ткани остеокластами и увеличивают почечное всасывание отфильтрованного кальция, в то время как кальцитриол также может увеличивать активный транспорт кальция в кишечнике. Хотя абсорбция слишком большого количества кальция из кишечника может быть причиной некоторых случаев гиперкальциемии, у большинства пациентов гиперкальциемия возникает из-за чрезмерной активности остеокластов. ПТГ и другие факторы, которые стимулируют активность остеокластов, напрямую взаимодействуют с рецепторами на остеобластах, костно-образующих клетках, для увеличения экспрессии RANKL, лиганда, который связывается с активатором рецептора NF-каппа B (RANK) на предшественниках остеокластов, и для уменьшения производство остеопротогерина (OPG), циркулирующего рецептора-ловушки для RANKL.RANKL стимулирует активацию, миграцию, дифференцировку и слияние гемопоэтических клеток линии остеокластов, чтобы стимулировать резорбцию кости (1, 2). Концентрация кальция в сыворотке крови у детей выше, чем у взрослых ((3)), поэтому для диагностики гиперкальциемии у более молодых пациентов необходимо использовать соответствующие возрасту нормальные диапазоны. В этом обзоре мы отделили новорожденных и младенцев от детей старшего возраста и подростков, поскольку причины и клинические особенности гиперкальциемии могут различаться в этих двух возрастных группах. Таблица 1 Типичные нормальные значения для возраста концентраций общего кальция в сыворотке 50 Возраст (лет) Общий кальций в сыворотке (мг / дл) Младенцы 0-0 8,8-11,3 1-5 9,4-10,8 Дети 6-12 9,4-10,3 Мужчины 20 8.9-10,0 70 8,8-9,9 Женщины 20 8,8-10,0 50 8,8-10,0 708328 Диагностика гиперкальциемии у новорожденных и младенцев Дифференциальная диагностика гиперкальциемии у новорожденных и младенцев в возрасте до 2 лет приведена в. (4, 5) Клинические признаки гиперкальциемии могут быть неспецифическими у новорожденных и младенцев, а гиперкальциемия часто обнаруживается, когда проводится химическая панель для оценки задержки развития.Тяжелая гиперкальциемия может повлиять на нервную систему и вызвать слабость, гипотонию с проксимальной миопатией, вялость и ступор, а в редких случаях — судороги. Гиперкальциемия также может вызывать полиурию и обезвоживание, поскольку стимуляция почечных CaSR в собирательных канальцах снижает экспрессию аквапорина-2 на апикальной плазматической мембране (6, 7) и приводит к устойчивости к вазопрессину и несахарному диабету. Кроме того, возможно поражение почек нефрокальцинозом (4, 5). Таблица 2 Дифференциальная диагностика гиперкальциемии у новорожденных и младенцев (до 2 лет) Ятрогенный Истощение фосфатов Недоношенные дети, получающие грудное молоко или стандартную смесь Парентеральное питание Гиперпаратиреоз Инактивирующие мутации 9028 -287, вызывающие мутации рецепторов Са Метафизальная хондродисплазия Янсена Стойкий PTHrP Гипервитаминоз D Некроз подкожно-жировой клетчатки Синдром Вильямса 02 2 9000 9000 9000 9000 9000 Диаперкаль 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 Дефицит лактазы Непереносимость дисахаридов Синдром Барттера Гипофосфатазия IMAGe 9000 2 Синдром Дауна Тяжелый врожденный гипотиреоз Гиперкальциемия матери Интоксикация витамином А У маленьких детей гиперкальциемия быстро приводит к избытку кальция.Истощение запасов фосфатов может вызвать дефект минерализации и гиперкальциемию и в прошлом часто возникало в результате кормления грудным молоком недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении (4, 5). Введение обогатителей грудного молока, которые содержат 30-40 мг / кг / день фосфата, для этих младенцев почти устранило эту проблему. Напротив, гораздо более частой причиной дефицита фосфатов является неправильное парентеральное питание (8, 9). Гипофосфатемия подавляет циркулирующие уровни фактора роста фибробластов 23 (FGF23), фосфат-регулирующего гормона или «фосфатонина» с последующим подавлением выработки кальцитриола.Повышенный уровень кальцитриола в сыворотке крови стимулирует всасывание кальция в кишечнике и активирует резорбцию костной ткани остеокластами. Наконец, экстракорпоральная мембранная оксигенация также может вызывать гиперкальциемию, но механизм неясен (10). Неонатальный гиперпаратиреоз Неонатальный гиперпаратиреоз встречается редко и обычно возникает из-за гиперплазии нескольких желез, а не из-за аденомы паращитовидной железы, как у пожилых пациентов (11). Тяжелые деформации костей, а также переломы могут присутствовать при рождении и отражать нарушение минерализации и интенсивную резорбцию костной ткани остеокластами.При поражении грудной клетки могут возникнуть проблемы с дыханием. Возможны гепатоспленомегалия и анемия. Неспособность нормализовать уровень кальция в сыворотке может иметь серьезные последствия для развития (12). У некоторых младенцев неонатальный гиперпаратиреоз представляет собой адаптацию к материнской гипокальциемии, чаще всего от материнского гипопаратиреоза или дефицита витамина D (13), но также от псевдогипопаратиреоза (14) и почечного канальцевого ацидоза (15). Уровни кальция в сыворотке в целом нормальные, но гиперкальциемия была зарегистрирована у 25% этих младенцев (16).Гиперпаратиреоз обычно проходит в течение нескольких недель. Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (FHH) [также называемая семейной доброкачественной гиперкальциемией (FBH)] характеризуется бессимптомной гиперкальциемией и очень низким уровнем кальция в моче. Мутации, которые инактивируют ген рецептора Ca 2+ (CASR) , локализованный на хромосоме 3q, являются наиболее частой причиной СГГ, а также связаны с тяжелым гиперпаратиреозом новорожденных (НСГПТ), опасной для жизни формой первичного гиперпаратиреоз, связанный с очень высоким уровнем сывороточного кальция и ПТГ.FHH и NSHPT могут происходить в одном семействе и отражать наличие одного или двух дефектных аллелей CASR соответственно (17-21). NSHPT также может возникать у гетерозиготных потомков, рожденных от пораженных отцов, но здоровых матерей с нормокальциемией, или у новорожденных с явной de novo гетерозиготной мутацией в гене CASR (22, 23). Помимо гиперкальциемии, у младенцев с NSHPT при рождении наблюдаются гипофосфатемия и остеопения (20). Заболевание костей, вероятно, является отражением как повышенного уровня ПТГ, так и снижения активности CASR в остеобластах и ​​остеокластах (24). Пониженная экспрессия CaSR снижает чувствительность клеток паращитовидной железы к внеклеточному Ca 2+ и приводит к легкой гиперплазии всех паращитовидных желез. CaSR также экспрессируется в почках, а снижение активности рецепторов в дистальном отделе нефрона является причиной относительной гипокальциурии (то есть фракционное выведение кальция составляет менее 1%), что является признаком заболевания. Традиционным лечением NSHPT была срочная субтотальная паратиреоидэктомия, но внутривенные бисфосфонаты могут использоваться для быстрого снижения уровня кальция в сыворотке крови и либо отсрочки, либо предотвращения хирургического вмешательства (23, 25).Недавние исследования кальцимиметических соединений, которые активируют CaSR клеток паращитовидной железы и ингибируют секрецию ПТГ, у взрослых пациентов (26) и одинокого подростка (27) с первичным гиперпаратиреозом показывают, что эти агенты могут быть полезными медицинскими альтернативами или дополнениями к хирургическому вмешательству для контроля гиперкальциемии. . Кальцимиметики типа I являются прямыми агонистами рецепторов, в то время как кальцимиметики типа II являются аллостерическими активаторами, которые взаимодействуют с охватывающими мембрану сегментами CaSR и усиливают передачу сигнала, предположительно за счет индукции конформационных изменений рецептора.Предполагаемое конформационное изменение снижает порог активации CaSR эндогенным лигандом Ca 2+ , тем самым снижая секрецию ПТГ в отсутствие изменения уровня внеклеточного Ca 2+ . Было показано, что кальцимиметики типа II in vitro, , повышают эффективность внеклеточного Ca 2+ для активации мутантных CaSR (28, 29) и успешно применялись у пожилых пациентов с СГГ и симптоматической гиперкальциемией (30), но были эффективны. у детей с СГГ или НШПГ не сообщалось. FHH обычно является аутосомно-доминантным заболеванием, но некоторые более легкие мутации в CASR вызывают гиперкальциемию только в случае гомозиготности (31). Почти во всех случаях FHH (и NSHPT) возникает из-за мутации гена CASR , но заболевание также связано с длинным (32, 33) и коротким (34) плечами хромосомы 19, что указывает на генетическую гетерогенность этого беспорядок. Непаратиреоидные причины гиперкальциемии Гиперкальциемия может быть проявлением интоксикации витамином D у новорожденных, матери которых потребляли чрезмерных количества витамина D и / или его производных во время беременности (14).Из-за жесткой регуляции почечной 25 (OH) D-1 альфа-гидроксилазы в почках у этих младенцев повышены сывороточные уровни 25 (OH) D, но не кальцитриола. Напротив, уровни кальцитриола в сыворотке заметно повышены у младенцев с гиперкальциемией и некрозом подкожно-жировой клетчатки , необычным заболеванием, которое возникает у некоторых новорожденных после осложненных родов. Гиперкальциемия может возникать через несколько дней или недель после рождения и является результатом производства избыточного кальцитриола макрофагами в рамках гранулематозной реакции на некротический жир.Кальций, высвобождаемый из некротизированной жировой ткани, и повышенная активность простагландина Е еще больше усугубляют гиперкальциемию (35–37). Отказ от роста — наиболее частый клинический признак, связанный с некрозом подкожно-жировой клетчатки, который связан со значительной 15% смертностью (37). Синдром Вильямса связан с гиперкальциемией примерно в 15% случаев. Гиперкальциемия обычно возникает в младенчестве и разрешается в возрасте от 2 до 4 лет. Однако есть случаи, когда дети старшего возраста и взрослые страдают стойкой гиперкальциемией.Уровни циркулирующего кальцитриола повышены у некоторых, но не у всех пациентов с синдромом Вильямса, а уровни ПТГ низкие (38). Общей находкой является повышенная чувствительность к витамину D, которая, по-видимому, связана со сниженной способностью связанного с лигандом рецептора витамина D (VDR) опосредовать трансрепрессию гена 25 (OH) D 3 1α-гидроксилазы, CYP27B1 . Возможное объяснение этого дефекта — гаплонедостаточность транскрипционного фактора синдрома Вильямса (WSTF), который расположен в 7q11.23 удаленных региона. VDR взаимодействует с многофункциональным АТФ-зависимым комплексом ремоделирования хроматина, называемым WINAC, лиганд-независимым образом через WSTF, а потеря WSTF предотвращает связанную с кальцитриолом VDR-индуцированную трансрепрессию CYP27B1 (39, 40). Врожденные нарушения метаболизма, вызывающие гиперкальциемию Гипофосфатазия , метаболическое заболевание костей, характеризующееся гипоминерализацией костей и зубов из-за нарушения функции тканеспецифической щелочной фосфатазы (TNSALP), также связано с гиперкальциемией.Гипофосфатазия вызывается различными мутациями в гене ALPL в 1p34–36 (41–44) и классифицируется на шесть клинических форм в зависимости от возраста на момент постановки диагноза и тяжести симптомов: перинатальная летальная; инфантильный; детство; взрослый; одонтогипофосфатазия; и перинатальный доброкачественный. Детская гипофосфатазия проявляется в возрасте до шести месяцев и может вызвать тяжелую гиперкальциемию. Дефицит щелочной фосфатазы нарушает минерализацию скелета и усвоение кальция, что приводит к гиперкальциемии с гиперкальциурией и нефрокальцинозом.У заболевших младенцев возникают респираторные осложнения из-за рахитической деформации грудной клетки. Несмотря на наличие открытого родничка, преждевременный краниосиностоз — частая находка, которая может привести к повышению внутричерепного давления. Уровни общей и специфической для костей щелочной фосфатазы в сыворотке низкие, и диагноз подтверждается наличием очень высоких уровней фосфоэтаноламина в моче. Мутационный анализ гена ALPL может предоставить молекулярное подтверждение. У выживших младенцев часто наблюдается спонтанное улучшение минерализации и ремиссии клинических проблем, за исключением краниосиностоза.Хотя лечение гипофосфатазии не известно, у некоторых пациентов наблюдается улучшение после трансплантации костного мозга, костных или мезенхимальных стволовых клеток (45). Нацеленная на кости форма заместительной ферментной терапии (46) в настоящее время проходит клинические испытания. Синдром синего подгузника — это необычное нарушение обмена веществ, вызванное нарушением метаболизма триптофана (47). Блокировка метаболизма триптофана приводит к выделению с мочой чрезмерного количества производных индола, включая производное, называемое «индиканом», которое придает подгузнику, пропитанному мочой, синий оттенок.У пораженных младенцев наблюдается гиперкальциемия, гиперкальциурия и нефрокальциноз, но механизм неизвестен. Гиперкальциемия была описана у младенцев с врожденной недостаточностью лактазы . Гиперкальциемия обычно проходит после начала безлактозной диеты, но гиперкальциурия и нефрокальциноз могут сохраняться (48). Этиология гиперкальциемии неясна, но может быть связана с метаболическим ацидозом и / или повышением всасывания кальция в кишечнике, вторичным по отношению к увеличению содержания лактозы в кишечнике (48).Подобный механизм может объяснять гиперкальциемию у младенцев с непереносимостью дисахаридов (49). Синдром Барттера обычно ассоциируется с гиперкальциурией (50), но у некоторых младенцев была описана гиперкальциемия с гомозиготной инактивацией в гене либо фуросемид-чувствительного NaK-2Cl-котранспортера NKCC2 ( SLC12A1 ), либо внутреннего ректификации. калиевый канал ROMK ( KCNJ1 ) (51, 52). Гиперкальциемия и / или гиперкальциурия также могут возникать у детей с синдромом IMAGe , плохо определенным заболеванием, которое включает в себя задержку внутриутробного развития I , фазовую дисплазию M , врожденную гипоплазию дна A и врожденную Ge. нитальные дефекты (53).Ни молекулярный дефект, ни причина гиперкальциемии не выявлены. Гиперкальциемия у детей старшего возраста Список биохимических характеристик, которые помогают в дифференциальной диагностике гиперкальциемии у детей, представлен в, а алгоритм оценки ребенка с гиперкальциемией представлен в (54). У детей старшего возраста основными причинами гиперкальциемии являются первичный гиперпаратиреоз, иммобилизация и злокачественные новообразования. Алгоритм гиперкальциемии (54) FeCa = Фракционная (с мочой) экскреция кальция По материалам: Kelly A, Levine MA.Нарушения, связанные с кальцием, фосфатом, паратиреоидным гормоном и витамином D. В: Kappy MS, Allen DB, Geffner ME editor. Педиатрическая практика: эндокринология. Спрингфилд: Charles C. Thomas Publisher, LTD; 2009. с. 191-256. Таблица 3 Лабораторные показатели в дифференциальной диагностике гиперкальциемии. гиперкал. 90↓↓ Синдром Вильямса ↓ Кальций в сыворотке Фосфор в сыворотке Фракционная экскреция кальция PTH PTHrP 25 (OH) D 1,25 (OH) 2D ↑ N или ↓ <0.01 N или ↑ ↓ N ↑ NSHPT ↑↑↑ ↓ <0,01 ↑↑ 328 ↓ ↓ ↑↑ Некроз подкожно-жировой клетчатки ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ N ↑↑ ↑ ↑ N или ↑ Первичный гиперпаратиреоз ↑ ↓ > 0.01 ↑ ↓ N ↑ Гуморальная злокачественная опухоль ↑↑ ↓ ↑ ↑ ↑↑ ↑ ↑↑ ↓ ↓ N ↓ Гранулематозная болезнь ↑ ↑ ↑↑ Интоксикация витамином D ↑ ↑ ↑↑ ↓ ↓ ↑↑ N or ↓ Иммобилизация ↓ ↓ N ↓ Первичный гиперпаратиреоз у детей и подростков Первичный гиперпаратиреоз обычно спорадически у детей или подростков, и почти всегда (65%) возникает из-за единственной аденомы паращитовидной железы.Возрастной диапазон составляет от 3 до 19 лет, в среднем 12,8 года и соотношение женщин и мужчин 3: 2 (55). Первичный гиперпаратиреоз у детей и подростков встречается гораздо реже, чем у взрослых. Почти все пациенты (79%) имеют симптомы при поступлении, и поражение органов-мишеней (нефрокальциноз, нефролитиаз, острый панкреатит или поражение костей) является обычным (44%). Первичный гиперпаратиреоз также может быть аутосомно-доминантным генетическим заболеванием , которое обычно связано с гиперплазией нескольких желез (56).Первичный гиперпаратиреоз чаще всего (57%) представляет собой проявление МЭН I типа (55), но также может быть начальным признаком гиперпаратиреозно-опухолевого синдрома челюсти, который связан с карциномой паращитовидной железы (57, 58). Первичный гиперпаратиреоз реже является проявлением МЭН II типа. Дети с бессимптомной гиперкальциемией легкой степени подвержены СГГ. Непаратиреоидные причины гиперкальциемии у детей старшего возраста и подростков Гипервитаминоз D может возникать у детей, которые потребляют чрезмерного количества витамина D (или его метаболитов).Хотя верхний предел переносимости витамина D для взрослых составляет 10 000 единиц в день, со временем у маленьких детей и младенцев может развиться интоксикация витамином D при приеме только 2000-4000 единиц в день (14,54). Уровни 25 (OH) D в сыворотке повышены, но уровни кальцитриола в сыворотке обычно в норме; Уровни ПТГ подавлены. Эндогенная интоксикация витамином D может возникать у пациентов с гранулематозной болезнью и другими воспалительными заболеваниями. Инфекционные заболевания, такие как лихорадка кошачьих царапин (59), а также гистоплазмоз, кокцидомикоз, проказа и туберкулез, были связаны с гиперкальциемией у детей.В этих условиях активированные Т-клетки и макрофаги проявляют активность 25- (ОН) D-1-альфа-гидроксилазы, которая превращает 25 (ОН) D в кальцитриол (60). Иммобилизация Иммобилизация является частой причиной гиперкальциурии у детей и подростков, а также может вызывать гиперкальциемию. Когда быстро растущего ребенка обездвиживают или помещают на постельный режим, наблюдается заметное снижение остеобластического образования кости и соответствующее увеличение резорбции остеокластической кости. Этот дисбаланс в ремоделировании костей приводит к чрезмерной мобилизации кальция (и фосфата) из скелета; последующая чистая потеря костной массы называется остеопорозом неиспользования (61). Гиперкальциемия злокачественных новообразований Гиперкальциемия встречается менее чем у 1% детей с онкологическими заболеваниями, и сообщалось о лейкемии, лимфоме, миеломе, нейробластоме, гепатоцеллюлярной карциноме, карциноме яичников, гепатобластоме, рабдомиосаркоме, раке мозга и дисгармонии. Гиперкальциемия, связанная со злокачественными новообразованиями, может быть объяснена двумя общими механизмами: 1) остеолитическим из-за прямого проникновения в скелет опухолевыми клетками и 2) гуморальным из-за продуцирования опухолью циркулирующих факторов, которые активируют резорбцию остеокластической кости.Наиболее часто выявляемым гуморальным фактором, вызывающим злокачественную гиперкальциемию, является PTHrP. PTHrP обычно действует как паракринный и внутрикринный фактор, но некоторые опухоли могут секретировать в кровоток достаточно PTHrP, чтобы вызвать гиперкальциемию через взаимодействие с рецептором PTH / PTHrP 1 типа. Специфические опухоли, которые характерно вызывают гуморальную гиперкальциемию злокачественной опухоли через секрецию PTHrP, включают плоскоклеточный рак легкого, головы и шеи, почечно-клеточный рак, карциному груди и яичников, Т-клеточный лейкоз взрослых и дисгерминому.Другие продуцируемые опухолью факторы, которые играют роль в возникновении гиперкальциемии, включают кальцитриол, простагландины, интерлейкин 1 и интерлейкин 6, трансформирующий фактор роста β и фактор некроза опухоли. Разные причины У детей, не страдающих ни одним из расстройств, описанных выше, следует учитывать множество необычных причин гиперкальциемии (). Гиперкальциемия может возникнуть после хронического приема витамина А . У ребенка развиваются анорексия, кожный зуд, раздражительность, боли в костях и болезненные опухоли костей.Сопутствующие признаки включают остеопению из-за повышенной резорбции остеокластической кости, гиперостоз стволов длинных костей и образование остеофитов, особенно в грудном отделе позвоночника. Тяжелая гиперкальциемия также была связана с назначением аналога витамина А полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) во время терапии острого промиелоцитарного лейкоза. Таблица 4 Гиперкальциемия у детей (старше 2 лет) и подростков 903 22 Избыточное потребление кальция Истощение фосфатов Парентеральное питание Гиперпаратиреоз Приобретенный первичный аденома Генетическая первичная аутосомно-доминантная / рецессивная FHH семейная МЭН I и IIa (IIb) типов Гиперпаратиреоз-опухоль челюсти Гипервитаминоз D Чрезмерное потребление Гранулематозные заболевания: лихорадка кошачьих царапин; саркоидоз; туберкулез; гистоплазмоз; кокцидиомикоз; проказа; ВИЧ Хронические воспалительные заболевания Синдром Вильямса / Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия Иммобилизация Гиперкальциемия, ассоциированная со злокачественными новообразованиями Метатик 02 Первичные опухоли костей 0 Опухоли, секретирующие PTHrP, простагландины, цитокины, факторы роста Заболевания печени Гипертиреоз Надпочечниковая недостаточность -Фехромоцитома 0 o11 секретирующая феохромоцитома (тиазиды, литий, системные производные ретиноидов, теофиллин, ацетосалициловая кислота) Молочный щелочной синдром / кальциевое обжорство Почечный канальцевый ацидоз Дети с метафизарной хондродисплазией Янсена имеют гиперкалиемию и поражения костей, которые типичны для первичного гиперпаратиреоза, но имеют подавленный уровень ПТГ.Это необычное заболевание происходит из-за мутаций в гене PTHR1 , кодирующем рецептор PTH / PTHrP типа 1, которые приводят к независимой от лиганда активации передачи сигналов. Это вызывает повышенную резорбцию костей, дефекты метафиза, повышенный уровень кальцитриола в сыворотке и задержку роста. Лечение Первоначальный подход к медикаментозному лечению тяжелой или симптоматической гиперкальциемии заключается в увеличении выведения кальция с мочой. Младенцы часто обезвоживаются, и для коррекции обезвоживания и увеличения скорости клубочковой фильтрации необходимо вводить солевой раствор, содержащий 30 мг-экв хлорида калия на литр.Фуросемид и другие мощные петлевые диуретики необходимы редко и могут вызывать чрезмерный диурез и обезвоживание; последующее снижение скорости клубочковой фильтрации может усугубить гиперкальциемию. В большинстве случаев гиперкальциемия возникает из-за резорбции костной ткани остеокластами, и эффективными средствами лечения могут быть средства, подавляющие или разрушающие остеокласты. Кальцитонин (2-4 Ед / кг каждые 12 часов), вводимый подкожно, сначала эффективен, но резистентность к гормону возникает довольно быстро. Азотсодержащие бисфосфонаты, включая алендронат, ибандронат, динатрий памидронат, ризедронат и золедроновую кислоту, вызывают апоптоз остеокластов и являются мощными ингибиторами резорбции костей.Золедроновая кислота — это гетероциклический азотсодержащий бисфосфонат нового поколения и самый мощный ингибитор резорбции костной ткани, идентифицированный на сегодняшний день. Как памидронат динатрий, так и золедроновая кислота могут быстро снизить уровень кальция в сыворотке и моче у пациентов с гиперкальциемией из-за различных причин, и эффект может длиться несколько недель. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку эти сильнодействующие агенты могут вызвать тяжелую гипокальциемию, гипофосфатемию и гипомагниемию. Кроме того, примерно у 20% пациентов после первичной внутривенной инфузии будет наблюдаться нежелательная реакция острой фазы.Растет беспокойство по поводу развития остеонекроза челюсти у пациентов, получающих хроническую или длительную терапию бисфосфонатами. Взрослые пациенты с множественной миеломой и метастатической карциномой в скелет, которые получают многократные частые дозы внутривенных азотсодержащих бисфосфонатов, по-видимому, подвержены наибольшему риску остеонекроза челюсти, и на этих пациентов приходится почти все опубликованные случаи. Нижняя челюсть поражается чаще, чем верхняя челюсть (соотношение 2: 1), и большинству случаев предшествует недавняя стоматологическая хирургическая процедура (62).Чрезмерное подавление метаболизма костной ткани, вероятно, является основным механизмом развития этого состояния, хотя могут присутствовать сопутствующие факторы. Об остеонекрозе челюсти у детей, получающих бисфосфонаты, не сообщалось. Из-за низкой частоты гиперкальциемии у детей комплексные клинические испытания безопасности и эффективности бисфосфонатов у детей отсутствуют, хотя в нескольких небольших исследованиях сообщалось о многообещающих результатах для этих агентов при лечении молодых пациентов с гиперкальциемией (25, 12). 63-65).В частности, бисфосфонаты могут быстро обратить вспять гиперкальциемию и гиперкальциурию иммобилизации (66). Из-за опасений относительно возможных поздних побочных эффектов бисфосфонатов на рост и развитие скелета кальцитонин, как правило, чаще используется у детей, поскольку он не имеет долгосрочных последствий. Глюкокортикоидные стероиды, которые являются эффективным средством лечения гиперкальциемии, связанной с избытком витамина D, используются у детей с осторожностью, поскольку они ухудшают линейный рост и минерализацию костей.Дети с синдромом Вильямса или идиопатической детской гиперкальциемией часто имеют слегка повышенные уровни кальцитриола в сыворотке крови, и для лечения гиперкальциемии и / или гиперкальциурии может быть достаточно смеси с низким содержанием кальция у младенцев или диеты с пониженным содержанием кальция у детей старшего возраста, особенно когда необходимо длительное лечение. CalciloXD (Ross Laboratories, Северный Чикаго, Иллинойс) — это широко используемая детская смесь с низким содержанием кальция и витамином D. По мере улучшения гиперкальциемии CalciloXD можно постепенно смешивать с обычной смесью или грудным молоком.Тем не менее, младенцы и дети, соблюдающие диету с низким содержанием кальция, нуждаются в тщательном наблюдении во избежание возможного развития гипокальциемии и рахита. Операция на паращитовидной железе, традиционное лечение взрослых с симптоматическим первичным гиперпаратиреозом, рекомендуется для всех детей с первичным гиперпаратиреозом. Действительно, более молодой возраст педиатрических пациентов является еще более убедительным основанием для рекомендации хирургического вмешательства для большинства пациентов. Конечно, детям с гиперкальциемией и СГГ редко требуется какое-либо вмешательство, если у них нет НШПГ, и тогда может потребоваться паратиреоидэктомия.Кальцимиметик цинакальцет использовался в небольших исследованиях с участием детей и подростков с гиперпаратиреозом, вторичным по отношению к почечной недостаточности, и эффективно снижает содержание кальция в сыворотке и ПТГ, но не влияет на метаболизм костной ткани и не увеличивает минеральную плотность костей. (67) Гиперкальциемия у детей и подростков Abstract Цель обзора В этом обзоре мы определяем уровни гиперкальциемии, распространенную этиологию гиперкальциемии у детей и методы лечения, чтобы помочь практикующему педиатру. Последние результаты Одной из редких причин гиперкальциемии у детей является Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (FHH) [также называемая семейной доброкачественной гиперкальциемией (FBH)]. Мутации, которые инактивируют ген рецептора Ca 2+ FHH, были описаны как аутосомно-доминантное заболевание, но недавно было показано, что более мягкие мутации в CASR вызывают гиперкальциемию при гомозиготности. Резюме Нормальный уровень кальция в сыворотке поддерживается за счет взаимодействия паращитовидных, почечных и скелетных факторов.В этом обзоре мы отделили новорожденных и младенцев от детей старшего возраста и подростков, поскольку причины и клинические особенности гиперкальциемии могут различаться в этих двух возрастных группах. Однако первоначальный подход к медикаментозному лечению тяжелой или симптоматической гиперкальциемии состоит в увеличении экскреции кальция с мочой в обеих группах. В большинстве случаев гиперкальциемия возникает из-за резорбции костной ткани остеокластами, и поэтому эффективными методами лечения являются агенты, которые ингибируют или разрушают остеокласты. Хирургия околощитовидной железы — традиционное лечение взрослых с симптоматическим первичным гиперпаратиреозом — рекомендуется всем детям с первичным гиперпаратиреозом. Ключевые слова: гиперкальциемия, педиатрия, бисфосфонаты, гиперпаратиреоз Введение Гиперкальциемия реже встречается у детей, чем у взрослых, но с большей вероятностью будет клинически значимой у более молодых пациентов, поскольку обычные биохимические скрининговые тесты редко проводятся у детей. Нормальный уровень кальция в сыворотке поддерживается за счет взаимодействия паращитовидных, почечных и скелетных факторов. Основным кальциотропным гормоном является паратироидный гормон (ПТГ), который синтезируется и секретируется паращитовидными железами со скоростью, обратно пропорциональной циркулирующему уровню ионизированного кальция.Секреция ПТГ регулируется посредством взаимодействия внеклеточного кальция со специфическими рецепторами, чувствительными к кальцию (CaSR), которые присутствуют на поверхности клетки паращитовидной железы. В свою очередь, ПТГ регулирует минеральный метаболизм и гомеостаз скелета путем активации специфических мембранных рецепторов на клетках-мишенях в костях и почках, которые с равным сродством связывают ПТГ и связанный с ним гормон паратироидный гормон (PTHrP). В почках ПТГ стимулирует превращение 25 (OH) D в кальцитриол (1,25 (OH) 2 D), активный метаболит витамина D.И ПТГ, и кальцитриол активируют резорбцию костной ткани остеокластами и увеличивают почечное всасывание отфильтрованного кальция, в то время как кальцитриол также может увеличивать активный транспорт кальция в кишечнике. Хотя абсорбция слишком большого количества кальция из кишечника может быть причиной некоторых случаев гиперкальциемии, у большинства пациентов гиперкальциемия возникает из-за чрезмерной активности остеокластов. ПТГ и другие факторы, которые стимулируют активность остеокластов, напрямую взаимодействуют с рецепторами на остеобластах, костно-образующих клетках, для увеличения экспрессии RANKL, лиганда, который связывается с активатором рецептора NF-каппа B (RANK) на предшественниках остеокластов, и для уменьшения производство остеопротогерина (OPG), циркулирующего рецептора-ловушки для RANKL.RANKL стимулирует активацию, миграцию, дифференцировку и слияние гемопоэтических клеток линии остеокластов, чтобы стимулировать резорбцию кости (1, 2). Концентрация кальция в сыворотке крови у детей выше, чем у взрослых ((3)), поэтому для диагностики гиперкальциемии у более молодых пациентов необходимо использовать соответствующие возрасту нормальные диапазоны. В этом обзоре мы отделили новорожденных и младенцев от детей старшего возраста и подростков, поскольку причины и клинические особенности гиперкальциемии могут различаться в этих двух возрастных группах. Таблица 1 Типичные нормальные значения для возраста концентраций общего кальция в сыворотке 50 Возраст (лет) Общий кальций в сыворотке (мг / дл) Младенцы 0-0 8,8-11,3 1-5 9,4-10,8 Дети 6-12 9,4-10,3 Мужчины 20 8.9-10,0 70 8,8-9,9 Женщины 20 8,8-10,0 50 8,8-10,0 708328 Диагностика гиперкальциемии у новорожденных и младенцев Дифференциальная диагностика гиперкальциемии у новорожденных и младенцев в возрасте до 2 лет приведена в. (4, 5) Клинические признаки гиперкальциемии могут быть неспецифическими у новорожденных и младенцев, а гиперкальциемия часто обнаруживается, когда проводится химическая панель для оценки задержки развития.Тяжелая гиперкальциемия может повлиять на нервную систему и вызвать слабость, гипотонию с проксимальной миопатией, вялость и ступор, а в редких случаях — судороги. Гиперкальциемия также может вызывать полиурию и обезвоживание, поскольку стимуляция почечных CaSR в собирательных канальцах снижает экспрессию аквапорина-2 на апикальной плазматической мембране (6, 7) и приводит к устойчивости к вазопрессину и несахарному диабету. Кроме того, возможно поражение почек нефрокальцинозом (4, 5). Таблица 2 Дифференциальная диагностика гиперкальциемии у новорожденных и младенцев (до 2 лет) Ятрогенный Истощение фосфатов Недоношенные дети, получающие грудное молоко или стандартную смесь Парентеральное питание Гиперпаратиреоз Инактивирующие мутации 9028 -287, вызывающие мутации рецепторов Са Метафизальная хондродисплазия Янсена Стойкий PTHrP Гипервитаминоз D Некроз подкожно-жировой клетчатки Синдром Вильямса 02 2 9000 9000 9000 9000 9000 Диаперкаль 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 Дефицит лактазы Непереносимость дисахаридов Синдром Барттера Гипофосфатазия IMAGe 9000 2 Синдром Дауна Тяжелый врожденный гипотиреоз Гиперкальциемия матери Интоксикация витамином А У маленьких детей гиперкальциемия быстро приводит к избытку кальция.Истощение запасов фосфатов может вызвать дефект минерализации и гиперкальциемию и в прошлом часто возникало в результате кормления грудным молоком недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении (4, 5). Введение обогатителей грудного молока, которые содержат 30-40 мг / кг / день фосфата, для этих младенцев почти устранило эту проблему. Напротив, гораздо более частой причиной дефицита фосфатов является неправильное парентеральное питание (8, 9). Гипофосфатемия подавляет циркулирующие уровни фактора роста фибробластов 23 (FGF23), фосфат-регулирующего гормона или «фосфатонина» с последующим подавлением выработки кальцитриола.Повышенный уровень кальцитриола в сыворотке крови стимулирует всасывание кальция в кишечнике и активирует резорбцию костной ткани остеокластами. Наконец, экстракорпоральная мембранная оксигенация также может вызывать гиперкальциемию, но механизм неясен (10). Неонатальный гиперпаратиреоз Неонатальный гиперпаратиреоз встречается редко и обычно возникает из-за гиперплазии нескольких желез, а не из-за аденомы паращитовидной железы, как у пожилых пациентов (11). Тяжелые деформации костей, а также переломы могут присутствовать при рождении и отражать нарушение минерализации и интенсивную резорбцию костной ткани остеокластами.При поражении грудной клетки могут возникнуть проблемы с дыханием. Возможны гепатоспленомегалия и анемия. Неспособность нормализовать уровень кальция в сыворотке может иметь серьезные последствия для развития (12). У некоторых младенцев неонатальный гиперпаратиреоз представляет собой адаптацию к материнской гипокальциемии, чаще всего от материнского гипопаратиреоза или дефицита витамина D (13), но также от псевдогипопаратиреоза (14) и почечного канальцевого ацидоза (15). Уровни кальция в сыворотке в целом нормальные, но гиперкальциемия была зарегистрирована у 25% этих младенцев (16).Гиперпаратиреоз обычно проходит в течение нескольких недель. Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (FHH) [также называемая семейной доброкачественной гиперкальциемией (FBH)] характеризуется бессимптомной гиперкальциемией и очень низким уровнем кальция в моче. Мутации, которые инактивируют ген рецептора Ca 2+ (CASR) , локализованный на хромосоме 3q, являются наиболее частой причиной СГГ, а также связаны с тяжелым гиперпаратиреозом новорожденных (НСГПТ), опасной для жизни формой первичного гиперпаратиреоз, связанный с очень высоким уровнем сывороточного кальция и ПТГ.FHH и NSHPT могут происходить в одном семействе и отражать наличие одного или двух дефектных аллелей CASR соответственно (17-21). NSHPT также может возникать у гетерозиготных потомков, рожденных от пораженных отцов, но здоровых матерей с нормокальциемией, или у новорожденных с явной de novo гетерозиготной мутацией в гене CASR (22, 23). Помимо гиперкальциемии, у младенцев с NSHPT при рождении наблюдаются гипофосфатемия и остеопения (20). Заболевание костей, вероятно, является отражением как повышенного уровня ПТГ, так и снижения активности CASR в остеобластах и ​​остеокластах (24). Пониженная экспрессия CaSR снижает чувствительность клеток паращитовидной железы к внеклеточному Ca 2+ и приводит к легкой гиперплазии всех паращитовидных желез. CaSR также экспрессируется в почках, а снижение активности рецепторов в дистальном отделе нефрона является причиной относительной гипокальциурии (то есть фракционное выведение кальция составляет менее 1%), что является признаком заболевания. Традиционным лечением NSHPT была срочная субтотальная паратиреоидэктомия, но внутривенные бисфосфонаты могут использоваться для быстрого снижения уровня кальция в сыворотке крови и либо отсрочки, либо предотвращения хирургического вмешательства (23, 25).Недавние исследования кальцимиметических соединений, которые активируют CaSR клеток паращитовидной железы и ингибируют секрецию ПТГ, у взрослых пациентов (26) и одинокого подростка (27) с первичным гиперпаратиреозом показывают, что эти агенты могут быть полезными медицинскими альтернативами или дополнениями к хирургическому вмешательству для контроля гиперкальциемии. . Кальцимиметики типа I являются прямыми агонистами рецепторов, в то время как кальцимиметики типа II являются аллостерическими активаторами, которые взаимодействуют с охватывающими мембрану сегментами CaSR и усиливают передачу сигнала, предположительно за счет индукции конформационных изменений рецептора.Предполагаемое конформационное изменение снижает порог активации CaSR эндогенным лигандом Ca 2+ , тем самым снижая секрецию ПТГ в отсутствие изменения уровня внеклеточного Ca 2+ . Было показано, что кальцимиметики типа II in vitro, , повышают эффективность внеклеточного Ca 2+ для активации мутантных CaSR (28, 29) и успешно применялись у пожилых пациентов с СГГ и симптоматической гиперкальциемией (30), но были эффективны. у детей с СГГ или НШПГ не сообщалось. FHH обычно является аутосомно-доминантным заболеванием, но некоторые более легкие мутации в CASR вызывают гиперкальциемию только в случае гомозиготности (31). Почти во всех случаях FHH (и NSHPT) возникает из-за мутации гена CASR , но заболевание также связано с длинным (32, 33) и коротким (34) плечами хромосомы 19, что указывает на генетическую гетерогенность этого беспорядок. Непаратиреоидные причины гиперкальциемии Гиперкальциемия может быть проявлением интоксикации витамином D у новорожденных, матери которых потребляли чрезмерных количества витамина D и / или его производных во время беременности (14).Из-за жесткой регуляции почечной 25 (OH) D-1 альфа-гидроксилазы в почках у этих младенцев повышены сывороточные уровни 25 (OH) D, но не кальцитриола. Напротив, уровни кальцитриола в сыворотке заметно повышены у младенцев с гиперкальциемией и некрозом подкожно-жировой клетчатки , необычным заболеванием, которое возникает у некоторых новорожденных после осложненных родов. Гиперкальциемия может возникать через несколько дней или недель после рождения и является результатом производства избыточного кальцитриола макрофагами в рамках гранулематозной реакции на некротический жир.Кальций, высвобождаемый из некротизированной жировой ткани, и повышенная активность простагландина Е еще больше усугубляют гиперкальциемию (35–37). Отказ от роста — наиболее частый клинический признак, связанный с некрозом подкожно-жировой клетчатки, который связан со значительной 15% смертностью (37). Синдром Вильямса связан с гиперкальциемией примерно в 15% случаев. Гиперкальциемия обычно возникает в младенчестве и разрешается в возрасте от 2 до 4 лет. Однако есть случаи, когда дети старшего возраста и взрослые страдают стойкой гиперкальциемией.Уровни циркулирующего кальцитриола повышены у некоторых, но не у всех пациентов с синдромом Вильямса, а уровни ПТГ низкие (38). Общей находкой является повышенная чувствительность к витамину D, которая, по-видимому, связана со сниженной способностью связанного с лигандом рецептора витамина D (VDR) опосредовать трансрепрессию гена 25 (OH) D 3 1α-гидроксилазы, CYP27B1 . Возможное объяснение этого дефекта — гаплонедостаточность транскрипционного фактора синдрома Вильямса (WSTF), который расположен в 7q11.23 удаленных региона. VDR взаимодействует с многофункциональным АТФ-зависимым комплексом ремоделирования хроматина, называемым WINAC, лиганд-независимым образом через WSTF, а потеря WSTF предотвращает связанную с кальцитриолом VDR-индуцированную трансрепрессию CYP27B1 (39, 40). Врожденные нарушения метаболизма, вызывающие гиперкальциемию Гипофосфатазия , метаболическое заболевание костей, характеризующееся гипоминерализацией костей и зубов из-за нарушения функции тканеспецифической щелочной фосфатазы (TNSALP), также связано с гиперкальциемией.Гипофосфатазия вызывается различными мутациями в гене ALPL в 1p34–36 (41–44) и классифицируется на шесть клинических форм в зависимости от возраста на момент постановки диагноза и тяжести симптомов: перинатальная летальная; инфантильный; детство; взрослый; одонтогипофосфатазия; и перинатальный доброкачественный. Детская гипофосфатазия проявляется в возрасте до шести месяцев и может вызвать тяжелую гиперкальциемию. Дефицит щелочной фосфатазы нарушает минерализацию скелета и усвоение кальция, что приводит к гиперкальциемии с гиперкальциурией и нефрокальцинозом.У заболевших младенцев возникают респираторные осложнения из-за рахитической деформации грудной клетки. Несмотря на наличие открытого родничка, преждевременный краниосиностоз — частая находка, которая может привести к повышению внутричерепного давления. Уровни общей и специфической для костей щелочной фосфатазы в сыворотке низкие, и диагноз подтверждается наличием очень высоких уровней фосфоэтаноламина в моче. Мутационный анализ гена ALPL может предоставить молекулярное подтверждение. У выживших младенцев часто наблюдается спонтанное улучшение минерализации и ремиссии клинических проблем, за исключением краниосиностоза.Хотя лечение гипофосфатазии не известно, у некоторых пациентов наблюдается улучшение после трансплантации костного мозга, костных или мезенхимальных стволовых клеток (45). Нацеленная на кости форма заместительной ферментной терапии (46) в настоящее время проходит клинические испытания. Синдром синего подгузника — это необычное нарушение обмена веществ, вызванное нарушением метаболизма триптофана (47). Блокировка метаболизма триптофана приводит к выделению с мочой чрезмерного количества производных индола, включая производное, называемое «индиканом», которое придает подгузнику, пропитанному мочой, синий оттенок.У пораженных младенцев наблюдается гиперкальциемия, гиперкальциурия и нефрокальциноз, но механизм неизвестен. Гиперкальциемия была описана у младенцев с врожденной недостаточностью лактазы . Гиперкальциемия обычно проходит после начала безлактозной диеты, но гиперкальциурия и нефрокальциноз могут сохраняться (48). Этиология гиперкальциемии неясна, но может быть связана с метаболическим ацидозом и / или повышением всасывания кальция в кишечнике, вторичным по отношению к увеличению содержания лактозы в кишечнике (48).Подобный механизм может объяснять гиперкальциемию у младенцев с непереносимостью дисахаридов (49). Синдром Барттера обычно ассоциируется с гиперкальциурией (50), но у некоторых младенцев была описана гиперкальциемия с гомозиготной инактивацией в гене либо фуросемид-чувствительного NaK-2Cl-котранспортера NKCC2 ( SLC12A1 ), либо внутреннего ректификации. калиевый канал ROMK ( KCNJ1 ) (51, 52). Гиперкальциемия и / или гиперкальциурия также могут возникать у детей с синдромом IMAGe , плохо определенным заболеванием, которое включает в себя задержку внутриутробного развития I , фазовую дисплазию M , врожденную гипоплазию дна A и врожденную Ge. нитальные дефекты (53).Ни молекулярный дефект, ни причина гиперкальциемии не выявлены. Гиперкальциемия у детей старшего возраста Список биохимических характеристик, которые помогают в дифференциальной диагностике гиперкальциемии у детей, представлен в, а алгоритм оценки ребенка с гиперкальциемией представлен в (54). У детей старшего возраста основными причинами гиперкальциемии являются первичный гиперпаратиреоз, иммобилизация и злокачественные новообразования. Алгоритм гиперкальциемии (54) FeCa = Фракционная (с мочой) экскреция кальция По материалам: Kelly A, Levine MA.Нарушения, связанные с кальцием, фосфатом, паратиреоидным гормоном и витамином D. В: Kappy MS, Allen DB, Geffner ME editor. Педиатрическая практика: эндокринология. Спрингфилд: Charles C. Thomas Publisher, LTD; 2009. с. 191-256. Таблица 3 Лабораторные показатели в дифференциальной диагностике гиперкальциемии. гиперкал. 90↓↓ Синдром Вильямса ↓ Кальций в сыворотке Фосфор в сыворотке Фракционная экскреция кальция PTH PTHrP 25 (OH) D 1,25 (OH) 2D ↑ N или ↓ <0.01 N или ↑ ↓ N ↑ NSHPT ↑↑↑ ↓ <0,01 ↑↑ 328 ↓ ↓ ↑↑ Некроз подкожно-жировой клетчатки ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ N ↑↑ ↑ ↑ N или ↑ Первичный гиперпаратиреоз ↑ ↓ > 0.01 ↑ ↓ N ↑ Гуморальная злокачественная опухоль ↑↑ ↓ ↑ ↑ ↑↑ ↑ ↑↑ ↓ ↓ N ↓ Гранулематозная болезнь ↑ ↑ ↑↑ Интоксикация витамином D ↑ ↑ ↑↑ ↓ ↓ ↑↑ N or ↓ Иммобилизация ↓ ↓ N ↓ Первичный гиперпаратиреоз у детей и подростков Первичный гиперпаратиреоз обычно спорадически у детей или подростков, и почти всегда (65%) возникает из-за единственной аденомы паращитовидной железы.Возрастной диапазон составляет от 3 до 19 лет, в среднем 12,8 года и соотношение женщин и мужчин 3: 2 (55). Первичный гиперпаратиреоз у детей и подростков встречается гораздо реже, чем у взрослых. Почти все пациенты (79%) имеют симптомы при поступлении, и поражение органов-мишеней (нефрокальциноз, нефролитиаз, острый панкреатит или поражение костей) является обычным (44%). Первичный гиперпаратиреоз также может быть аутосомно-доминантным генетическим заболеванием , которое обычно связано с гиперплазией нескольких желез (56).Первичный гиперпаратиреоз чаще всего (57%) представляет собой проявление МЭН I типа (55), но также может быть начальным признаком гиперпаратиреозно-опухолевого синдрома челюсти, который связан с карциномой паращитовидной железы (57, 58). Первичный гиперпаратиреоз реже является проявлением МЭН II типа. Дети с бессимптомной гиперкальциемией легкой степени подвержены СГГ. Непаратиреоидные причины гиперкальциемии у детей старшего возраста и подростков Гипервитаминоз D может возникать у детей, которые потребляют чрезмерного количества витамина D (или его метаболитов).Хотя верхний предел переносимости витамина D для взрослых составляет 10 000 единиц в день, со временем у маленьких детей и младенцев может развиться интоксикация витамином D при приеме только 2000-4000 единиц в день (14,54). Уровни 25 (OH) D в сыворотке повышены, но уровни кальцитриола в сыворотке обычно в норме; Уровни ПТГ подавлены. Эндогенная интоксикация витамином D может возникать у пациентов с гранулематозной болезнью и другими воспалительными заболеваниями. Инфекционные заболевания, такие как лихорадка кошачьих царапин (59), а также гистоплазмоз, кокцидомикоз, проказа и туберкулез, были связаны с гиперкальциемией у детей.В этих условиях активированные Т-клетки и макрофаги проявляют активность 25- (ОН) D-1-альфа-гидроксилазы, которая превращает 25 (ОН) D в кальцитриол (60). Иммобилизация Иммобилизация является частой причиной гиперкальциурии у детей и подростков, а также может вызывать гиперкальциемию. Когда быстро растущего ребенка обездвиживают или помещают на постельный режим, наблюдается заметное снижение остеобластического образования кости и соответствующее увеличение резорбции остеокластической кости. Этот дисбаланс в ремоделировании костей приводит к чрезмерной мобилизации кальция (и фосфата) из скелета; последующая чистая потеря костной массы называется остеопорозом неиспользования (61). Гиперкальциемия злокачественных новообразований Гиперкальциемия встречается менее чем у 1% детей с онкологическими заболеваниями, и сообщалось о лейкемии, лимфоме, миеломе, нейробластоме, гепатоцеллюлярной карциноме, карциноме яичников, гепатобластоме, рабдомиосаркоме, раке мозга и дисгармонии. Гиперкальциемия, связанная со злокачественными новообразованиями, может быть объяснена двумя общими механизмами: 1) остеолитическим из-за прямого проникновения в скелет опухолевыми клетками и 2) гуморальным из-за продуцирования опухолью циркулирующих факторов, которые активируют резорбцию остеокластической кости.Наиболее часто выявляемым гуморальным фактором, вызывающим злокачественную гиперкальциемию, является PTHrP. PTHrP обычно действует как паракринный и внутрикринный фактор, но некоторые опухоли могут секретировать в кровоток достаточно PTHrP, чтобы вызвать гиперкальциемию через взаимодействие с рецептором PTH / PTHrP 1 типа. Специфические опухоли, которые характерно вызывают гуморальную гиперкальциемию злокачественной опухоли через секрецию PTHrP, включают плоскоклеточный рак легкого, головы и шеи, почечно-клеточный рак, карциному груди и яичников, Т-клеточный лейкоз взрослых и дисгерминому.Другие продуцируемые опухолью факторы, которые играют роль в возникновении гиперкальциемии, включают кальцитриол, простагландины, интерлейкин 1 и интерлейкин 6, трансформирующий фактор роста β и фактор некроза опухоли. Разные причины У детей, не страдающих ни одним из расстройств, описанных выше, следует учитывать множество необычных причин гиперкальциемии (). Гиперкальциемия может возникнуть после хронического приема витамина А . У ребенка развиваются анорексия, кожный зуд, раздражительность, боли в костях и болезненные опухоли костей.Сопутствующие признаки включают остеопению из-за повышенной резорбции остеокластической кости, гиперостоз стволов длинных костей и образование остеофитов, особенно в грудном отделе позвоночника. Тяжелая гиперкальциемия также была связана с назначением аналога витамина А полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) во время терапии острого промиелоцитарного лейкоза. Таблица 4 Гиперкальциемия у детей (старше 2 лет) и подростков 903 22 Избыточное потребление кальция Истощение фосфатов Парентеральное питание Гиперпаратиреоз Приобретенный первичный аденома Генетическая первичная аутосомно-доминантная / рецессивная FHH семейная МЭН I и IIa (IIb) типов Гиперпаратиреоз-опухоль челюсти Гипервитаминоз D Чрезмерное потребление Гранулематозные заболевания: лихорадка кошачьих царапин; саркоидоз; туберкулез; гистоплазмоз; кокцидиомикоз; проказа; ВИЧ Хронические воспалительные заболевания Синдром Вильямса / Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия Иммобилизация Гиперкальциемия, ассоциированная со злокачественными новообразованиями Метатик 02 Первичные опухоли костей 0 Опухоли, секретирующие PTHrP, простагландины, цитокины, факторы роста Заболевания печени Гипертиреоз Надпочечниковая недостаточность -Фехромоцитома 0 o11 секретирующая феохромоцитома (тиазиды, литий, системные производные ретиноидов, теофиллин, ацетосалициловая кислота) Молочный щелочной синдром / кальциевое обжорство Почечный канальцевый ацидоз Дети с метафизарной хондродисплазией Янсена имеют гиперкалиемию и поражения костей, которые типичны для первичного гиперпаратиреоза, но имеют подавленный уровень ПТГ.Это необычное заболевание происходит из-за мутаций в гене PTHR1 , кодирующем рецептор PTH / PTHrP типа 1, которые приводят к независимой от лиганда активации передачи сигналов. Это вызывает повышенную резорбцию костей, дефекты метафиза, повышенный уровень кальцитриола в сыворотке и задержку роста. Лечение Первоначальный подход к медикаментозному лечению тяжелой или симптоматической гиперкальциемии заключается в увеличении выведения кальция с мочой. Младенцы часто обезвоживаются, и для коррекции обезвоживания и увеличения скорости клубочковой фильтрации необходимо вводить солевой раствор, содержащий 30 мг-экв хлорида калия на литр.Фуросемид и другие мощные петлевые диуретики необходимы редко и могут вызывать чрезмерный диурез и обезвоживание; последующее снижение скорости клубочковой фильтрации может усугубить гиперкальциемию. В большинстве случаев гиперкальциемия возникает из-за резорбции костной ткани остеокластами, и эффективными средствами лечения могут быть средства, подавляющие или разрушающие остеокласты. Кальцитонин (2-4 Ед / кг каждые 12 часов), вводимый подкожно, сначала эффективен, но резистентность к гормону возникает довольно быстро. Азотсодержащие бисфосфонаты, включая алендронат, ибандронат, динатрий памидронат, ризедронат и золедроновую кислоту, вызывают апоптоз остеокластов и являются мощными ингибиторами резорбции костей.Золедроновая кислота — это гетероциклический азотсодержащий бисфосфонат нового поколения и самый мощный ингибитор резорбции костной ткани, идентифицированный на сегодняшний день. Как памидронат динатрий, так и золедроновая кислота могут быстро снизить уровень кальция в сыворотке и моче у пациентов с гиперкальциемией из-за различных причин, и эффект может длиться несколько недель. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку эти сильнодействующие агенты могут вызвать тяжелую гипокальциемию, гипофосфатемию и гипомагниемию. Кроме того, примерно у 20% пациентов после первичной внутривенной инфузии будет наблюдаться нежелательная реакция острой фазы.Растет беспокойство по поводу развития остеонекроза челюсти у пациентов, получающих хроническую или длительную терапию бисфосфонатами. Взрослые пациенты с множественной миеломой и метастатической карциномой в скелет, которые получают многократные частые дозы внутривенных азотсодержащих бисфосфонатов, по-видимому, подвержены наибольшему риску остеонекроза челюсти, и на этих пациентов приходится почти все опубликованные случаи. Нижняя челюсть поражается чаще, чем верхняя челюсть (соотношение 2: 1), и большинству случаев предшествует недавняя стоматологическая хирургическая процедура (62).Чрезмерное подавление метаболизма костной ткани, вероятно, является основным механизмом развития этого состояния, хотя могут присутствовать сопутствующие факторы. Об остеонекрозе челюсти у детей, получающих бисфосфонаты, не сообщалось. Из-за низкой частоты гиперкальциемии у детей комплексные клинические испытания безопасности и эффективности бисфосфонатов у детей отсутствуют, хотя в нескольких небольших исследованиях сообщалось о многообещающих результатах для этих агентов при лечении молодых пациентов с гиперкальциемией (25, 12). 63-65).В частности, бисфосфонаты могут быстро обратить вспять гиперкальциемию и гиперкальциурию иммобилизации (66). Из-за опасений относительно возможных поздних побочных эффектов бисфосфонатов на рост и развитие скелета кальцитонин, как правило, чаще используется у детей, поскольку он не имеет долгосрочных последствий. Глюкокортикоидные стероиды, которые являются эффективным средством лечения гиперкальциемии, связанной с избытком витамина D, используются у детей с осторожностью, поскольку они ухудшают линейный рост и минерализацию костей.Дети с синдромом Вильямса или идиопатической детской гиперкальциемией часто имеют слегка повышенные уровни кальцитриола в сыворотке крови, и для лечения гиперкальциемии и / или гиперкальциурии может быть достаточно смеси с низким содержанием кальция у младенцев или диеты с пониженным содержанием кальция у детей старшего возраста, особенно когда необходимо длительное лечение. CalciloXD (Ross Laboratories, Северный Чикаго, Иллинойс) — это широко используемая детская смесь с низким содержанием кальция и витамином D. По мере улучшения гиперкальциемии CalciloXD можно постепенно смешивать с обычной смесью или грудным молоком.Тем не менее, младенцы и дети, соблюдающие диету с низким содержанием кальция, нуждаются в тщательном наблюдении во избежание возможного развития гипокальциемии и рахита. Операция на паращитовидной железе, традиционное лечение взрослых с симптоматическим первичным гиперпаратиреозом, рекомендуется для всех детей с первичным гиперпаратиреозом. Действительно, более молодой возраст педиатрических пациентов является еще более убедительным основанием для рекомендации хирургического вмешательства для большинства пациентов. Конечно, детям с гиперкальциемией и СГГ редко требуется какое-либо вмешательство, если у них нет НШПГ, и тогда может потребоваться паратиреоидэктомия.Кальцимиметик цинакальцет использовался в небольших исследованиях с участием детей и подростков с гиперпаратиреозом, вторичным по отношению к почечной недостаточности, и эффективно снижает содержание кальция в сыворотке и ПТГ, но не влияет на метаболизм костной ткани и не увеличивает минеральную плотность костей. (67) % PDF-1.4 % 1 0 obj> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / ExtGState >>> / Type / Page >> эндобдж 2 0 obj> эндобдж 3 0 obj> эндобдж 4 0 obj> эндобдж 5 0 obj> эндобдж 6 0 obj> эндобдж 7 0 obj> эндобдж 8 0 obj> эндобдж 9 0 obj> эндобдж 10 0 obj> эндобдж 11 0 obj> эндобдж 12 0 obj> эндобдж 13 0 obj> эндобдж 14 0 obj> эндобдж 15 0 obj> эндобдж 16 0 obj> эндобдж 17 0 obj> эндобдж 18 0 obj> эндобдж 19 0 obj> эндобдж 22 0 obj> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / ExtGState >>> / Type / Page >> эндобдж 23 0 obj> эндобдж 24 0 obj> эндобдж 25 0 obj> эндобдж 26 0 obj> эндобдж 27 0 obj> эндобдж 28 0 obj> эндобдж 29 0 obj> эндобдж 30 0 obj> эндобдж 31 0 объект> эндобдж 32 0 obj> эндобдж 33 0 obj> эндобдж 34 0 obj> эндобдж 35 0 obj> эндобдж 36 0 obj> эндобдж 37 0 obj> эндобдж 38 0 obj> эндобдж 39 0 obj> эндобдж 42 0 obj> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / ExtGState >>> / Type / Page >> эндобдж 43 0 obj> эндобдж 44 0 obj> эндобдж 45 0 obj> эндобдж 46 0 obj> эндобдж 47 0 obj> эндобдж 48 0 obj> эндобдж 49 0 obj> эндобдж 50 0 obj> эндобдж 51 0 obj> эндобдж 52 0 obj> эндобдж 53 0 obj> эндобдж 54 0 obj> эндобдж 55 0 obj> эндобдж 56 0 obj> эндобдж 57 0 obj> эндобдж 58 0 obj> эндобдж 59 0 obj> эндобдж 60 0 obj> эндобдж 63 0 obj> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / Properties> / ExtGState >>> / Type / Page >> эндобдж 64 0 obj> эндобдж 65 0 obj> эндобдж 66 0 obj> эндобдж 67 0 obj> эндобдж 70 0 obj> поток HLTTavf! Έ PX (‘(, / MM6-6h / Dk FE | `# Qјh.ӷ3Er7; 5wt / 쫬; ߧ p> {zIl-j @ [cW3_AccPaoq: f [# W] SpSVdW] -Jhn󩢃jyM65hbZ Границы | Гиперкальциемия, вызванная злокачественными новообразованиями — проблемы диагностики Введение Тяжелая гиперкальциемия у детей требует неотложной медицинской помощи и часто проявляется неспецифическими симптомами, такими как тошнота, рвота, потеря веса и анорексия. У большинства пациентов с гиперкальциемией обнаруживаются эндокринные нарушения (гиперпаратиреоз и аномалии сенсоров кальция), интоксикация витамином D (реальная или связанная с генетическим заболеванием), а также воспалительные, злокачественные или генетические образования.Гиперкальциемия, вызванная злокачественными новообразованиями, часто встречается у взрослых на момент постановки диагноза в детском возрасте (<1% детских онкологических заболеваний) (1), и ее основной биологической особенностью является подавление секреции паратироидного гормона (ПТГ). Различные типы опухолей могут вызывать гиперкальциемию, из которых наиболее распространены острый лейкоз, лимфома и солидные опухоли (2). Считается, что за патофизиологию гиперкальциемии, связанной с раком, ответственны несколько механизмов. Наиболее обсуждаемым механизмом является производство пептида, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), который влияет на кости и почки вместе с повышением уровня кальция.Связи между уровнями PTHrP и гиперкальциемией в сыворотке нет, поскольку они демонстрируют эндокринные (некоторые PTH-подобные) эффекты и паракринные (прямая остеокластическая активность PTHrP) (3). Независимо от этиологии, лечение гиперкальциемии включает выявление основной причины и снижение уровня кальция в плазме, чтобы избежать / минимизировать последствия для органов-мишеней. При наличии симптомов, осложнений или очень высоких уровней кальция требуется неотложный терапевтический подход. Принцип этого вмешательства основан на улучшении физиологического выведения кальция и обращении внимания на состояние гидратации ребенка.Лечение первой линии включает регидратацию и петлевые диуретики, но в качестве терапии второй линии могут потребоваться бисфосфонаты и кортикостероиды. Диализ — это экстренное вмешательство. Мы представляем случай сложной гиперкальциемии, вызванной злокачественными новообразованиями, и подчеркиваем этиологический подход и диагностические трудности, в основном, если первые биопсии нормальны. Отчет о болезни В отделение неотложной помощи поступил мальчик 3 лет с 2-дневным анамнезом болей в животе и рвоты на фоне изолированного запора.Других симптомов (лихорадки, боли в костях, полиурии, похудания или летаргии) у него не было. В остальном он был здоров и не принимал никаких лекарств. История его болезни ничем не примечательна, как и история его семьи. При поступлении в больницу он был нездоров с нормальными показателями жизнедеятельности, за исключением высокого кровяного давления (126/80 мм рт. Ст.). При физикальном обследовании замечательных результатов не было, за исключением вздутия живота с диффузной болезненностью, но без отскока или органомегалии. Лабораторная оценка при поступлении в больницу показала уровень калия 2.2 ммоль / л, pH 7,44, уровень бикарбоната 30,3 ммоль / л и уровень мочевины 50 мг / дл. Анализ крови нормальный. Рентгенография брюшной полости показала множественные литические поражения по всей визуализированной грудной клетке (ребра) и скелету бассейна (подвздошные кости). Ребенок госпитализирован на дополнительные лабораторные анализы и визуализацию. Наиболее важные результаты и их эволюция показаны в таблице 1. Биологические результаты отличались повышенным общим (4,57 ммоль / л) и ионизированным (2,33 ммоль / л) уровнями кальция в контексте стойкой гипокалиемии и метаболического алкалоза, а также резко сниженный уровень витамина D, 1,25-дигидроксихолекальциферола [1,25 (OH) 2 D] и ПТГ (5 нг / мл).Общий анализ крови в норме. Укороченный интервал QT (но не аритмия) был отмечен на нескольких электрокардиограммах. УЗИ брюшной полости показало двустороннее симметричное увеличение почек с легким нефрокальцинозом. Компьютерная томография (КТ) выявила четко очерченные рентгенопрозрачные костные образования разного размера без склеротического ободка на ребрах, костях таза, проксимальном эпифизе бедренной кости или метафизе. Другие отклонения от нормы (аденопатия, висцеромегалия, солидная масса и поражения легких) не описаны. Таблица 1 . От поступления до постановки диагноза — биохимическая, радиологическая и гистологическая эволюция. Эти биологические (гиперкальциемия с подавлением паратгормона) и результаты визуализации (диссеминированные литические поражения костей и симметричная нефромегалия) явно свидетельствовали о злокачественности. Однако первые биопсии (биопсия заднего гребня подвздошной кости и почек, а также аспирация костного мозга) не выявили аномальных клеток. Повторный подсчет клеток крови и панель онкомаркеров (С-реактивный белок, лактатдегидрогеназа, мочевая кислота, хорионический гонадотропин человека, альфа-фетопротеин и нейрон-специфическая энолаза) также были нормальными.Сцинтиграфия костей ( 99m Tc) не показала поглощения в остеолитических поражениях, а позитронно-эмиссионная томография / компьютерная томография 18 F-фтордезоксиглюкозы не выявила гиперметаболической активности. Были исследованы другие причины гиперкальциемии с подавлением ПТГ: гипофосфатазия, лимфангиоматоз и гранулематозные заболевания. Ни одна из особенностей анамнеза ребенка, физического, биологического обследования или визуализации не указывала на конкретную причину. Его клиническое развитие было отмечено двумя осложнениями.На второй неделе госпитализации у него появилась сильная боль в животе с повышением уровня ферментов поджелудочной железы (панкреатит, вызванный гиперкальциемией). Через неделю он отказался ходить, из-за прогрессирующей двусторонней боли в коленях. Рентгенография полного скелета показала дополнительные литические поражения черепа (рис. 1) и коленей, с двусторонними переломами дистального отдела бедренной кости и компрессией позвоночника на уровне Т7. В это время была проведена хирургическая биопсия кости (поражения коленного сустава) и вторая аспирация костного мозга, которые показали инфильтрацию лимфобластов.Гистология костного мозга выявила популяцию бластов, экспрессирующих CD45dim, CD34 +, HLA DR +, CD10 +, cCD22 +, cCD97a +, CD24 +, TdT +, но не CD19, sCD22 или CD20. Маркеры Т-клеток и NK-клеток также были отрицательными. Эти данные свидетельствуют о первичной костной пре-В-клеточной лимфобластной лимфоме с поражением костного мозга (стадия IV) и подтверждают диагноз гиперкальциемии, вызванной злокачественными новообразованиями. Анализ крови оставался нормальным, на момент гистологической диагностики бластов в мазке периферической крови не было. Рисунок 1 . Рентгенограмма черепа — множественные литические области. Первичная пре-В лимфобластная лимфома кости является редкой формой злокачественного новообразования, а поражение костного мозга встречается еще реже. Поражения костей, наряду с кожными или подкожными инфильтрациями, являются наиболее частыми клиническими проявлениями (4). Позвонки, таз, ребра и концы длинных костей являются предпочтительными направлениями метастазов из-за высокого содержания в них красного костного мозга. Терапевтический подход к этой тяжелой гиперкальциемии начался через 48 часов после поступления и был направлен на постепенное снижение уровня кальция, нормализацию гомеостаза калия и контроль сердечных осложнений.Внутривенная гидратация (0,9% физиологический раствор, 3 л / м 2 /24 ч) хлоридом калия (3 ммоль / кг / день) началась на 2-й день госпитализации и не повлияла на уровень кальция. Через 2 дня калемия нормализовалась, и было добавлено мочегонное средство фуросемид в дозе 1 мг / кг / доза. Уровень кальция в сыворотке крови постепенно снижался, но первое повышение было замечено быстро. Бисфосфонатная терапия (одна доза памидроната в дозе 1 мг / кг, внутривенно) была начата на 7-й день и привела к частичной коррекции уровня кальция. Однако на 15-й день у него снова развилась гиперкальциемия и 3-дневное излечение памидронатом (0.5 мг / кг / день) без последующей гипокальциемии. В это время не было исключено злокачественное новообразование, поэтому кортикостероиды не применялись. После установления диагноза гиперкальциемию лечили индукционной химиотерапией (рис. 2). Рисунок 2 . Продольная эволюция кальциемии. На момент написания этого отчета ребенок проходил курс химиотерапии, и его развитие (клиническое, биологическое и визуализационное) было благоприятным. Присутствует двусторонняя нефромегалия и артериальное давление в норме, без антигипертензивных препаратов. Обсуждение Тяжелая гиперкальциемия отражает серьезное нарушение гомеостаза кальция, а ее осложнения со стороны органов-мишеней (сердечные, неврологические и почечные) представляют собой метаболическую катастрофу, требующую немедленного диагностического исследования и коррекции электролитных нарушений. Первым шагом диагностического алгоритма является биохимическая оценка, включая уровни кальция в плазме и моче (с соотношением кальций / креатинин в моче), ПТГ, витамина D и фосфатов.Также требуется стандартное биологическое обследование (гематологический, почечный, печеночный, электролитный и кислотно-щелочной баланс) (5), а также измерения надпочечников и щитовидной железы. Уровень ПТГ особенно полезен для этиологического подхода (5). Второй этап — визуализация, включая УЗИ брюшной полости и рентгенографию всего скелета. КТ, сцинтиграфия костей ( 99m Tc) и оценка ПЭТ / КТ могут быть необходимы для обеспечения согласованных морфологических и метаболических оценок. Третий этап, особенно если присутствуют подавленные уровни ПТГ, требует биопсии ткани с гистологическим и иммунохимическим анализами. В нашем случае (гиперкальциемия с подавлением ПТГ с множественными остеолитическими поражениями костей) диагноз злокачественной гиперкальциемии был весьма подозрительным. Нормальный биохимический профиль в отсутствие злокачественных клеток в трех образцах тканей (костный мозг, кость и почка) вынудил нас провести дифференциальный диагноз с другими объектами, связанными с подавленным уровнем ПТГ, гиперкальциемией и литическими поражениями костей. Гипофосфатазия вызывается инактивированной мутацией ALPL , которая приводит к низкой активности щелочной фосфатазы, а также к дефектной минерализации костей и зубов (6).Гипофосфатазия была исключена на основании нормальных специфических биологических маркеров (пиридоксаль-5′-фосфат, уровень фосфоэтаноламина в моче и сыворотке). Одним из возможных объяснений умеренной гипофосфатаземии в нашем случае было подавление активности фосфатазы в скелете на фоне длительных диссеминированных литических поражений с прогрессирующим разрушением и резорбцией. Лимфангиоматоз характеризуется диффузной или многоцентровой пролиферацией расширенных лимфатических сосудов и имеет различные клинические проявления, поражая кости, печень, селезенку, средостение, легкие и мягкие ткани.Остеолиз — наиболее частая находка, при которой преимущественно задействован осевой скелет (череп, позвоночник и ребра) (7), а гиперкальциемия может быть вторичной по отношению к резорбции кости, недостаточной минерализации костного матрикса, а также усиленному кишечному или почечному всасыванию. При гранулематозных заболеваниях активация Т-клеток и макрофагов приводит к чрезмерному эндогенному синтезу 1,25 (OH) 2 D и чрезмерной резорбции костной ткани и всасыванию кальция в кишечнике (8). У ребенка с тяжелой гиперкальциемией с подавлением ПТГ следует помнить о подозрении на злокачественное новообразование, даже если биологические особенности и особенности визуализации делают такую ​​возможность маловероятной. Повторные биопсии — это, в конечном счете, необходимый инструмент для постановки гистологического и иммунохимического диагноза. В патогенезе гиперкальциемии, вызванной злокачественными новообразованиями, обсуждались два сопутствующих механизма: (а) остеолиз из-за пролиферации и инвазии костной ткани опухолевыми клетками и (б) остеокластическая резорбция кости, вызванная гуморальными факторами опухоли (PTHrP и цитокинами) (1). ). Исследования на взрослых продемонстрировали повышенные уровни мРНК для PTHrP в культивируемых лейкозных клетках, а также повышенные уровни в плазме у пациентов с T-клеточным лейкозом и B-клеточной лимфомой (9). эффекты костей и уровни кальция в сыворотке.В нашем случае уровни PTHrP были нормальными, и это открытие не могло исключить участие PTHrP в патогенезе гиперкальциемии. Молекула PTHrP быстро разрушается внеклеточно и может действовать паракринным образом, повышая остеокластическую активность (10). Документально подтверждена более низкая распространенность повышенных уровней PTHrP при злокачественных новообразованиях кроветворения по сравнению с таковыми при солидных опухолях у взрослых (10). В нашем случае интерпретация нормальной сцинтиграфии костей и ПЭТ была затруднена.Rajarubendra и его коллеги сообщили, что у взрослых сцинтиграфия костей оценивает остеобластические процессы, а не пролиферацию опухоли, и, следовательно, могут иметь место ложноотрицательные результаты (11). Кроме того, первичные остеолитические поражения с ограниченными реактивными остеобластическими реакциями и некоторые хорошо дифференцированные опухоли могут оставаться незамеченными 18 F-FDG из-за плохого накопления 18 F-FDG (12). Особенностью гуморальной гиперкальциемии злокачественной опухоли является связанный с ней метаболический алкалоз и гипокалиемия.Алкалоз может быть вызван буферами (карбонатом и фосфатом кальция), высвобождаемыми из кости с метастатическими поражениями (13). В 1977 г. Aldinger с соавторами (14) показали, что гиперкальциемия, вызванная злокачественными новообразованиями, часто связана с гипокалиемией. В 2010 году в обзоре, посвященном роли кальций-чувствительного рецептора (CaSR) в физиологии и патофизиологии почек (13), было описано влияние гиперкальциемии на транспорт моновалентных и двухвалентных катионов и высвобождение ренина.Во время гиперкальциемии активация базолатерального CaSR ингибирует почечные наружно-мозговые калиевые каналы (ROMK), ответственные за рециркуляцию ионов калия в просвет толстой восходящей конечности. Чем тяжелее гиперкальциемия, тем сильнее подавляются эффекты ROMK и синдрома Барттера. С терапевтической точки зрения сочетание гипокалиемии и метаболического алкалоза в условиях гиперкальциемии является сложной задачей. Первый шаг лечения гиперкальциемии должен ограничиваться гидратацией и добавками хлорида калия и не должен включать фуросемид. Заключение Тяжелая симптоматическая гиперкальциемия может быть первым проявлением злокачественной опухоли, локализованной в костях, но ее точный и окончательный диагноз остается сложной задачей. В ожидании гистологических результатов, этиологическое обсуждение незлокачественных причин гиперкальциемии с подавлением ПТГ может быть необходимым и обнадеживающим. Заявление об этике Этот случай был одобрен этическим комитетом Регионального госпитального центра Цитадели (Льежский университет, Льеж, Бельгия).Родители ребенка дали письменное информированное согласие в соответствии с Хельсинкской декларацией. Авторские взносы CH, JL и CN внесли равный вклад в концепцию и дизайн этой работы. Сбор данных, составление рукописи, окончательная доработка и критическая редакция были выполнены CN. Заявление о конфликте интересов Авторы заявляют, что работа проводилась при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов. Благодарности Мы благодарим группы радиологов и гистопатологов Регионального госпитального центра Цитадели за все результаты визуализации и гистологии, которые так эффективно сопровождали диагностический подход. Мы также благодарим команду онкологов Регионального госпитального центра Цитадели за их квалифицированную помощь, поддержку и уход, предоставленные этому ребенку и его семье. Список литературы 2. Кердудо С., Аэртс И., Фаттет С., Шевре Л., Пакмент Л., Доз Ф и др.Гиперкальциемия и детский рак. J Pediatr Hematol Oncol (2005) 27: 23–7. DOI: 10.1097 / 01.mph.0000151932.47598.00 CrossRef Полный текст | Google Scholar 4. Ducassou S, Ferlay C., Bergeron C., Girard S, Laureys G, Pacquement H, et al. Клиническая картина, развитие и прогноз предшественника В-клеточной лимфобластной лимфомы в исследованиях LMT96, EORTC 58881 и EORTC 58951. Br J Haematol (2011) 152: 441–51. DOI: 10.1111 / j.1365-2141.2010.08541.x PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar 6.Сарафф В., Нараянан В.К., Лоусон А.Дж., Шоу Н.Дж., Прис М.А., Хоглер В. Диагностический алгоритм для детей с низкой активностью щелочной фосфатазы: уроки лабораторного скрининга на гипофосфатазию. J Pediatr (2016) 172: 181–6. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2016.01.045 CrossRef Полный текст | Google Scholar 7. Озэки М., Фуджино А., Мацуока К., Носака С., Курода Т., Фукао Т. Клинические особенности генерализованной лимфатической аномалии, капозиформного лимфангиоматоза и болезни Горхэма-Стаута. Педиатр по раку крови (2016) 63: 832–8. DOI: 10.1002 / pbc.25914 CrossRef Полный текст | Google Scholar 8. Рейнольдс BC, Cheetham TD. Кости, камни, стоны: снова гиперкальциемия. Arch Dis. Детское образование, изд. (2015) 100: 44–51. DOI: 10.1136 / archdischild-2013-305406 CrossRef Полный текст | Google Scholar 9. Clines GA, Guise TA. Гиперкальциемия злокачественных новообразований и фундаментальные исследования механизмов, ответственных за остеолитические и остеобластические метастазы в кости. Endocr Relat Cancer (2005) 12: 549–83. DOI: 10.1677 / erc.1.00543 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar 10. Сарджент Дж. Т., Смит ОП. Гематологические неотложные состояния при гиперкальциемии у взрослых и детей с гематологическими нарушениями. Br J Haematol (2010) 149: 465–77. DOI: 10.1111 / j.1365-2141.2010.08173.x PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar 11. Rajarubendra N, Bolton D, Lawrentschuk N.Диагностика метастазов в кости при урологических злокачественных новообразованиях — актуальная информация. Урология (2010) 76: 782–90. DOI: 10.1016 / j.urology.2009.12.050 CrossRef Полный текст | Google Scholar 12. Чесон Б.Д., Фишер Р.И., Баррингтон С.Ф., Кавалли Ф., Шварц Л.Х., Зукка Э. и др. Рекомендации по первоначальной оценке, стадированию и оценке ответа на лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому: классификация Лугано. J Clin Oncol (2014) 32: 3059–68. DOI: 10.1200 / JCO.2013.54.8800 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar 13.Riccardi D, Brown EM. Физиология и патофизиология рецептора, чувствительного к кальцию в почках. Am J Physiol Renal Physiol (2010) 298: F485–99. DOI: 10.1152 / ajprenal.00608.2009 PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar 14. Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт