Галоперидол инструкция рихтер: Галоперидол-Рихтер инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Haloperidol-Richter р-р д/в/м введения 5 мг/1 мл: амп. 5 шт. (172)
📜 Инструкция по применению Галоперидол-Рихтер 💊 Состав препарата Галоперидол-Рихтер ✅ Применение препарата Галоперидол-Рихтер 📅 Условия хранения Галоперидол-Рихтер ⏳ Срок годности Галоперидол-Рихтер Сохраните у себя Поделиться с друзьями Пожалуйста, заполните поля e-mail адресов и убедитесь в их правильности Описание лекарственного препарата Галоперидол-Рихтер Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем Владелец регистрационного удостоверения:Контакты для обращений: ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО Лекарственные формы
Форма выпуска, упаковка и состав | ||||
| 1 таб. | |
| галоперидол | 1.5 мг |
Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, кремния диоксид коллоидный, желатин, магния стеарат, тальк, крахмал кукурузный, лактозы моногидрат.
25 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоские, с фаской, практически без запаха.
| 1 таб. | |
| галоперидол | 5 мг |
Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, кремния диоксид коллоидный, желатин, магния стеарат, тальк, крахмал кукурузный, лактозы моногидрат.
25 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Галоперидол является антипсихотическим препаратом (нейролептиком), относящимся к группе производных бутирофенона. Он является мощным антагонистом центральных дофаминовых рецепторов 2 типа, в рекомендуемых дозах также проявляет низкую альфа1-адреноблокирующую активность, не обладает антигистаминным или холиноблокирующим действием.
Фармакодинамические эффекты
В результате блокады дофаминергических сигнальных путей в мезолимбических структурах галоперидол подавляет бред и галлюцинации. Центральное антидофаминергическое действие проявляется в базальных ядрах (нигростриарных волокнах). Галоперидол эффективно устраняет психомоторное возбуждение, поэтому он эффективен при маниях и других синдромах, сопровождающихся возбуждением.
Влияние на базальные ядра, вероятно, лежит в основе нежелательных экстрапирамидных двигательных нарушений (мышечная дистония, акатизия и паркинсонизм).
Антидофаминергическое действие галоперидола на лактотрофные клетки передней доли гипофиза обусловливает гиперпролактинемию вследствие устранения дофамин-опосредованного тонического торможения секреции пролактина.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсорбция галоперидола после приема таблетки внутрь составляет в среднем 60-70%. При приеме внутрь Cmax в плазме крови достигаются через 2-6 ч. Отмечается выраженная межиндивидуальная изменчивость концентраций галоперидола в плазме крови. Равновесное состояние достигается в течение 1 недели от начала терапии.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови составляет в среднем от 88 до 92%. Степень связывания с белками плазмы крови характеризуется высокой межиндивидуальной изменчивостью. Галоперидол быстро распределяется по разным тканям и органам, о чем свидетельствует большой Vd. Галоперидол легко проникает через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. Он также проникает через плаценту и в грудное молоко.
Метаболизм
Галоперидол подвергается активному метаболизму в печени. Основными путями метаболизма галоперидола в организме человека являются глюкуронирование, восстановление до кетонов, окислительное N-деалкилирование и образование метаболитов пиридиния. Считается, что метаболиты галоперидола не вносят существенного вклада в его активность; тем не менее, около 23% препарата метаболизируется путем восстановления, и обратный переход восстановленного метаболита галоперидола в первоначальное соединение полностью исключить нельзя. В метаболизме галоперидола участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP3A4 и CYP2D6. Ингибирование или индукция изофермента CYP3A4 или ингибирование изофермента CYP2D6 может повлиять на метаболизм галоперидола. Снижение активности изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации галоперидола в плазме крови.
Выведение
После приема внутрь конечный T1/2 галоперидола составляет в среднем 24 ч (средний диапазон от 15 до 37 ч). Кажущийся клиренс галоперидола после внесосудистого введения колеблется от 0.9 до 1.5 л/ч/кг и снижен у медленных метаболизаторов по изоферменту CYP2D6. Снижение активности изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации галоперидола в плазме крови. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации, %) клиренса галоперидола у пациентов с шизофренией в популяционном фармакокинетическом анализе составила 44%. Галоперидол выводится в виде метаболитов через кишечник и почками (менее 3% дозы галоперидола выводится в неизмененном виде). Галоперидол проникает в грудное молоко.
Линейность/нелинейность
Существует линейная зависимость между дозой галоперидола и концентрацией в плазме крови у взрослых.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Концентрации галоперидола в плазме крови у пациентов пожилого возраста были выше, чем у более молодых взрослых пациентов при применении такой же дозы. Результаты небольших клинических исследований указывают на сниженный клиренс и более продолжительный T1/2 галоперидола у пациентов пожилого возраста. Результаты находятся в пределе диапазона наблюдаемых колебаний фармакокинетических показателей галоперидола. При применении галоперидола у пациентов пожилого возраста рекомендуется коррекция дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не изучалось. Около трети принятой дозы галоперидола выводится почками, главным образом, в виде метаболитов. Несмотря на то, что нарушение функции почек не должно влиять на выведение галоперидола в клинически значимой степени, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью, особенно при тяжелой почечной недостаточности, в связи с длительным T1/2 галоперидола и его восстановленного метаболита и возможностью накопления.
Ввиду большого Vd галоперидола и высокой степени связывания с белками плазмы крови, с помощью диализа можно удалить крайне незначительное количество препарата.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не изучалось. Тем не менее, печеночная недостаточность может оказывать существенное влияние на фармакокинетику галоперидола, т. к. он активно метаболизируется в печени. Следовательно, рекомендуется снижение дозы и соблюдение мер предосторожности при лечении пациентов с печеночной недостаточностью.
Дети. Ограниченные данные о концентрации в плазме крови были зафиксированы в педиатрических исследованиях, в которых приняли участие 78 пациентов с различными заболеваниями (шизофрения, психотическое состояние, синдром Туретта, аутизм), получавшие галоперидол в дозах до 30 мг/сут максимально. В этих исследованиях в основном участвовали дети и подростки в возрасте от 2 до 17 лет. Концентрации в плазме крови, измеренные в различные временные точки и после терапии различной продолжительности, либо не определялись, либо доходили до 44.3 нг/мл максимум. Отмечается выраженная межиндивидуальная изменчивость концентрации галоперидола в плазме крови, как и у взрослых. Была отмечена тенденция к укорочению периода полувыведения у детей по сравнению с таковым у взрослых.
В двух исследованиях у детей, получавших терапию галоперидолом при лечении тиков и синдрома Туретта, ответ на терапию отмечался на фоне концентрации препарата в плазме крови от 1 до 4 нг/мл.
Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость
Терапевтические концентрации. На основании опубликованных данных многочисленных клинических исследований терапевтический эффект у большинства пациентов с острой или хронической формами шизофрении достигается при концентрациях галоперидола в плазме крови от 1 до 10 нг/мл. Некоторым пациентам могут потребоваться более высокие концентрации вследствие высокой межиндивидуальной изменчивости фармакокинетических показателей галоперидола.
У пациентов с первым приступом шизофрении терапевтический ответ может быть достигнут при концентрациях от 0.6 до 3.2 нг/мл, как показывает оценка доли связанных D2-рецепторов при условии, что 60-80% занятых D2-рецепторов лучше всего обеспечивают достижение терапевтического ответа при минимальных экстрапирамидных симптомах. В среднем, концентрации в данном диапазоне можно достичь при дозах галоперидола от 1 до 4 мг/сут.
В связи с высокой межиндивидуальной изменчивостью фармакокинетических показателей галоперидола и зависимостью эффекта от концентрации рекомендуется подбирать индивидуальную дозу галоперидола исходя из реакции пациента на лечение, с учетом того, что на развитие половины максимального ответа на лечение требуется 5 дней. В отдельных случаях может быть целесообразным измерение концентрации галоперидола в крови.
Влияние на сердечно-сосудистую систему. Риск удлинения интервала QTc возрастает с увеличением дозы и концентрации галоперидола в плазме крови.
Экстрапирамидные симптомы. Экстрапирамидные симптомы могут развиваться при применении галоперидола в терапевтическом диапазоне, хотя их частота, как правило, возрастает при применении в дозах, соответствующих концентрациям выше терапевтических.
Показания препарата
Галоперидол-Рихтер
Взрослые (старше 18 лет)
- лечение шизофрении или шизоаффективного расстройства;
- купирование делирия при неэффективности нефармакологических методов;
- лечение маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени тяжести при биполярном расстройстве I типа;
- лечение острого психомоторного возбуждения, связанного с психотическим расстройством или маниакальными эпизодами при биполярном расстройстве I типа;
- лечение стойкой агрессии и психотических симптомов у пациентов с умеренной и тяжелой деменцией типа Альцгеймера и сосудистой деменцией, при неэффективности нефармакологических методов и при наличии риска причинения вреда себе или другим;
- лечение тиков, включая синдром Туретта, у пациентов с тяжелыми нарушениями при неэффективности педагогической терапии, психотерапии и других лекарственных средств;
- лечение хореи Гентингтона легкой и умеренной степени тяжести, когда другие лекарственные средства неэффективны или плохо переносятся.
Применение у детей
- лечение шизофрении у подростков в возрасте от 13 до 17 лет, когда другие лекарственные средства неэффективны или плохо переносятся;
- лечение стойкой выраженной агрессии у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет, с явлениями аутизма или первазивными расстройствами развития, когда другие лекарственные средства неэффективны или плохо переносятся;
- лечение тиков, включая синдром Туретта, у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с тяжелыми нарушениями при неэффективности педагогической терапии, психотерапии и другой фармакотерапии.
Режим дозирования
Для приема внутрь. Препарат следует принимать во время или после еды, запивая стаканом воды.
Доза препарата Галоперидол-Рихтер зависит от клинического ответа пациента. Как правило, это титрование дозы в острой фазе болезни и постепенное снижение дозы во время поддерживающей терапии для достижения самой низкой эффективной дозы. Более высокие дозы должны применяться только тогда, когда более низкие дозы неэффективны. Пациенты должны всегда получать минимальную эффективную дозу.
Средние дозы представлены ниже.
Взрослые
Рекомендации по дозированию препарата Галоперидол-Рихтер. таблетки, представлены в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по дозированию галоперидола у взрослых пациентов старше 18 лет
| Лечение шизофрении или шизоаффективного расстройства — 2-10 мг/сут внутрь, однократно или разделить на 2 приема. Пациенты с первым эпизодом шизофрении, как правило, отвечают на дозу 2-4 мг/сут. Пациентам с множественными эпизодами шизофрении может потребоваться доза до 10 мг/сут. — Коррекцию дозы можно проводить каждые 1-7 дней. — Дозы выше 10 мг/сут не демонстрируют более высокую эффективность по сравнению с более низкими дозами у большинства пациентов, однако связаны с более высокой частотой экстрапирамидных симптомов. При назначении доз выше 10 мг/сут следует в индивидуальном порядке оценить риски и преимущества для пациента. — Максимальная доза составляет 20 мг/сут, поскольку опасения относительно безопасности перевешивают клинические преимущества терапии в более высоких дозах. |
| Купирование делирия при неэффективности нефармакологических методов — 1-10 мг/сут внутрь, однократно или разделить на 2-3 приема. Лечение следует начинать с минимальной возможной дозы. В случае, если возбуждение сохраняется, дозу следует увеличивать с интервалом от 2 до 4 часов, до достижения максимальной дозы 10 мг/сут. |
| Лечение маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени тяжести при биполярном расстройстве I типа — 2-10 мг/сут внутрь, однократно или разделить на 2 приема. — Коррекцию дозы можно проводить каждые 1-3 дня. — Дозы выше 10 мг/сут не демонстрируют более высокую эффективность по сравнению с более низкими дозами у большинства пациентов, однако связаны с более высокой частотой экстрапирамидных симптомов. При назначении доз выше 10 мг/сут следует в индивидуальном порядке оценить риски и преимущества для пациента. — Максимальная доза составляет 15 мг/сут, поскольку опасения относительно безопасности перевешивают клинические преимущества терапии в более высоких дозах. — Необходимость более длительного применения препарата Галоперидол-Рихтер, таблетки, следует оценить на ранней стадии лечения (см. раздел «Особые указания»). |
| Лечение острого психомоторного возбуждения, связанного с психотическим расстройством или маниакальными эпизодами при биполярном расстройстве I типа — 5-10 мг внутрь, при необходимости повторить прием через 12 часов: максимальная доза не должна превышать 20 мг/сут. — Необходимость более длительного применения препарата Галоперидол- Рихтер следует оценить на ранней стадии лечения (см. раздел «Особые указания»). — При переходе с в/м инъекций галоперидола на прием внутрь, препарат Галоперидол-Рихтер следует начать принимать в той же дозе (коэффициент пересчета дозы 1:1) с последующей корректировкой дозы в соответствии с клиническим ответом. |
| Лечение стойкой агрессии и психотических симптомов у пациентов с умеренной и тяжелой деменцией тина Альцгеймера и сосудистой деменцией, при неэффективности нефармакологических методов и при наличии риска причинения вреда себе или другим — 0.5-5 мг/сут внутрь, однократно или разделить на 2 приема. — Коррекцию дозы можно проводить каждые 1-3 дня. — Целесообразность продолжения лечения следует оценивать не реже, чем через 6 недель. |
| Лечение тиков, включая синдром Туретта, у пациентов с тяжелыми нарушениями при неэффективности педагогической терапии, психотерапии и других лекарственных средств — 0.5-5 мг/сут внутрь, однократно или разделить на 2 приема. — Коррекцию дозы можно проводить каждые 1-7 дней. — Целесообразность продолжения лечения следует оценивать каждые 6-12 месяцев. |
| Лечение хореи Гентингтона легкой и умеренной степени тяжести, когда другие лекарственные средства неэффективны или плохо переносятся — 2-10 мг/сут внутрь, однократно или разделить на 2 приема. — Коррекцию дозы можно проводить каждые 1-3 дня. |
Отмена терапии
Рекомендовано постепенное снижение дозы галоперидола (см. раздел «Особые указания»).
Пропуск приема препарата
Если пациент пропустил прием препарата, он должен принять следующую дозу как обычно. Не следует принимать двойную дозу.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Пожилым пациентам рекомендованы следующие начальные дозы галоперидола:
Лечение стойкой агрессии и психотических симптомов у пациентов с умеренной и тяжелой деменцией типа Альцгеймера и сосудистой деменцией, при неэффективности нефармакологических методов и при наличии риска причинения вреда себе или другим — 0.5 мг/сут.
Все остальные показания — половина минимальной дозы для взрослых.
Доза галоперидола может быть подобрана в соответствии с ответом пациента. У пожилых пациентов рекомендуется осторожное и постепенное повышение дозы.
Максимальная суточная доза у пациентов пожилого возраста составляет 5 мг.
Дозы выше 5 мг/сут можно рассматривать только у пациентов, которые переносят более высокие дозы, и только после повторной оценки индивидуального соотношения пользы и риска для пациента.
Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не изучалось. Коррекция дозы не рекомендуется, но при лечении пациентов с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Тем не менее, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью может потребоваться более низкая начальная доза с последующим повышением дозы с меньшим шагом и через более продолжительные интервалы, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не изучалось. Т.к. галоперидол подвергается активному метаболизму в печени, рекомендуется снизить начальную дозу в два раза и повышать ее с меньшим шагом и через более продолжительные интервалы, чем у пациентов с нормальной функцией печени.
Дети и подростки до 18 лет
Рекомендации по дозированию препарата Галоперидол-Рихтер. таблетки, представлены в таблице 2.
Таблица 2. Рекомендации по дозированию галоперидола у детей
| Лечение шизофрении у подростков в возрасте от 13 до 17 лет, когда другие лекарственные средства неэффективны или плохо переносятся — Рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 0,5-3 мг/сут, разделенная на несколько приемов (2-3 раза в день). При необходимости назначения доз выше 3 мг/сут рекомендуется оценить индивидуальное соотношение пользы и риска. — Максимальная рекомендуемая доза составляет 5 мг/сут. — Длительность терапии определяется индивидуально. |
| Лечение стойкой выраженной агрессии у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет, с явлениями аутизма или первазивными расстройствами развития, когда другие лекарственные средства неэффективны или плохо переносятся — Рекомендуемые дозы у детей в возрасте от 6 до 11 лет составляют 0,5-3 мг/сут, у подростков в возрасте от 12 до 17 лет — 0.5-5 мг/сут, разделенные на несколько приемов (2-3 раза/сут). — Целесообразность продолжения лечения следует оценить через 6 недель. |
| Лечение тиков, включая синдром Туретта, у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с тяжелыми нарушениями при неэффективности педагогической терапии, психотерапии и другой фармакотерапии — Рекомендуемая доза у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет составляет 0.5-3 мг/сут, разделенная на несколько приемов (2-3 раза/сут). — Целесообразность продолжения лечения следует оценивать каждые 6-12 месяцев. |
Безопасность и эффективность препарата Галоперидол-Рихтер, таблетки, у детей младше указанного в показаниях возраста, не установлена. Данные для детей до 3 лет отсутствуют.
Побочное действие
Частота нежелательных реакций основана на данных клинических или эпидемиологических исследований галоперидола и представлена в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (определить частоту возникновения нежелательной реакции по имеющимся данным не представляется возможным).
В каждой частотной категории нежелательные реакции распределены по системноорганным классам в порядке уменьшения их значимости.
Таблица 3. Нежелательные реакции
| Нежелательные реакции | ||||
| Частота | ||||
| Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Частота неизвестна |
| Со стороны крови илимфатической системы | ||||
| Лейкопения | Панцитопения Агранулоцитоз Тромбоцитопения Нейтропения | |||
| Со стороны иммунной системы | ||||
| Гиперчувствительность | Анафилактическая реакция | |||
| Со стороны эндокринной системы | ||||
| Гиперпролактинемия | Неадекватная секреция АДГ | |||
| Со стороны обмена веществ | ||||
| Гипогликемия | ||||
| Нарушения психики | ||||
| Возбуждение Бессонница | Психотическое расстройство Депрессия | Состояние спутанности сознания Отсутствие либидо Снижение либидо Беспокойство | ||
| Со стороны нервной системы | ||||
| Экстрапирамидные расстройства Гиперкинезия Головная боль | Поздняя дискинезия Акатизия Брадикинезия Дискинезия Дистония Гипокинезия Гипертонус Головокружение Сонливость Тремор | Судороги Паркинсонизм Седация Непроизвольные мышечные сокращения | Злокачественный нейролептический синдром Нарушение координации движений Нистагм | Акинезия Ригидность по типу «зубчатого колеса» Маскообразное лицо |
| Со стороны органа зрения | ||||
| Окулогирный криз Расстройства зрения | Нечеткость зрения | |||
| Со стороны сердца | ||||
| Тахикардия | Фибрилляцияжелудочков Полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» Желудочковая тахикардия Экстрасистолия | |||
| Со стороны сосудов | ||||
| Артериальная гипотензия Ортостатическая гипотензия | ||||
| Со стороны дыхательной системы | ||||
| Одышка | Бронхоспазм | Отек гортани Ларингоспазм | ||
| Со стороны пищеварительной системы | ||||
| Рвота Тошнота Сухость во рту Повышенное слюноотделение | ||||
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | ||||
| Отклонения от нормы функциональных проб печения | Гепатит Желтуха | Острая печеночная недостаточность Холестаз | ||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| Сыпь | Реакция фоточувствительности Крапивница Зуд Гипергидроз | Ангионевротический отек Эксфолиативный дерматит Лейкоциткластический васкулит | ||
| Со стороны костно-мышечной системы | ||||
| Кривошея Ригидность мышц Мышечные спазмы Ощущение скованности | Тризм Мышечные подергивания | Рабдомиолиз | ||
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | ||||
| Задержка мочи | ||||
| Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния | ||||
| Синдром отмены у новорожденных | ||||
| Со стороны половых органов и молочной железы | ||||
| Эректильная дисфункция | Аменорея Галакторея Дисменорея Боль в молочной железе Чувство дискомфорта в молочной железе | Меноррагия Нарушение менструального цикла Нарушение половой функции | Приапизм Гинекомастия | |
| Общие реакции | ||||
| Гипертермия Отек Нарушение походки | Внезапная смерть Отек лица Гипотермия | |||
| Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований | ||||
| Увеличение массы тела Снижение массы тела | Удлинение интервала QT на ЭКГ | |||
Удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковые аритмии (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия), полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» и внезапная смерть были зарегистрированы при применении галоперидола.
Класс-специфические эффекты антипсихотических препаратов
При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи остановки сердца.
При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозной тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен. Их частота не установлена.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ;
- кома;
- угнетение ЦНС;
- болезнь Паркинсона;
- деменция с тельцами Леви;
- прогрессирующий супрануклеарный паралич;
- анамнез удлинения интервала QTc или врожденный синдром удлиненного интервала QT;
- недавно перенесенный острый инфаркт миокарда;
- декомпенсированная сердечная недостаточность;
- желудочковая аритмия или полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» в анамнезе;
- некомпенсированная гипокалиемия;
- одновременное применение лекарственных препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT;
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- беременность;
- период грудного вскармливания.
С осторожностью
Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. стенокардия, нарушения внутрисердечной проводимости, удлинение интервала QT на ЭКГ или предрасположенность к этому (гипокалиемия, одновременное применение других лекарственных средств, которые могут вызывать удлинение интервала QT), эпилепсия, закрытоугольная глаукома, печеночная и/или почечная недостаточность, гипертиреоз (с явлениями тиреотоксикоза), легочно-сердечная и дыхательная недостаточность (в т.ч. при хронической обструктивной болезни легких) и острых инфекционных заболеваниях), гиперплазия предстательной железы с задержкой мочи, алкоголизм.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Препарат Галоперидол-Рихтер противопоказан во время беременности.
Период грудного вскармливания
Препарат Галоперидол-Рихтер противопоказан в период грудного вскармливания.
Фертильность
Галоперидол повышает концентрацию пролактина в плазме крови. Гиперпролактинемия может подавлять синтез ГнРГ в гипоталамусе, что приводит к снижению секреции гонадотропинов в гипофизе. Это вызывает нарушение репродуктивной функции в результате торможения синтеза половых стероидов в половых железах мужчин и женщин.
Применение при нарушениях функции печени
Следует соблюдать осторожность при печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
Следует соблюдать осторожность при почечной недостаточности.
Применение у детей
Применяется по показаниям у детей в возрасте 6 лет и страше.
Применение у пожилых пациентов
Для пациентов пожилого возраста требуется коррекция дозы.
Особые указания
Повышение смертности у пациентов пожилого возраста с деменцией
У пациентов с психическими расстройствами, принимающих антипсихотические препараты, в том числе галоперидол, зарегистрированы редкие случаи внезапной смерти.
У пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции, получающих антипсихотические препараты, отмечается повышенный риск смерти. Анализ семнадцати плацебоконтролируемых исследований (анализ первых 10 недель терапии), в основном, с участием пациентов, принимавших атипичные антипсихотические препараты, показал, что риск смерти у пациентов, получавших лечение, в 1.6-1.7 раза выше риска смерти у пациентов, принимавших плацебо. В ходе 10-неделыюго контролируемого исследования смертность у пациентов, получавших антипсихотические препараты, составила около 4.5% по сравнению с 2.6% в группе плацебо. Хотя причины смерти были различны, большинство летальных исходов имели сердечно-сосудистую (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционную (например, пневмония) природу. Наблюдательные исследования дают основания полагать, что применение галоперидола у пациентов пожилого возраста также связано с повышенной смертностью. Эта связь может быть более выражена при применении галоперидола, чем атипичных антипсихотических препаратов, отчетливее всего проявляется в первые 30 дней после начала лечения и сохраняется не менее 6 месяцев. В какой степени данная связь обусловлена лекарственным препаратом, а в какой сопутствующими заболеваниями и другими характеристиками пациентов, пока не установлено.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
При применении галоперидола, помимо внезапной смерти, были зарегистрированы удлинение интервала QTc и/или желудочковые аритмии (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»). Риск этих явлений возрастает при применении высоких доз препарата, при высоких концентрациях галоперидола в плазме крови, у предрасположенных пациентов или при парентеральном применении, в особенности при в/в введении.
Рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов с брадикардией, заболеваниями сердца, удлинением интервала QTc в семейном анамнезе или употреблением алкоголя в больших дозах в анамнезе. Также осторожность необходима при лечении пациентов с потенциально высокими концентрациями галоперидола в плазме крови (см. раздел «Особые указания», подраздел «Медленные метаболизаторы по изоферменту CYP2D6»).
До начала лечения рекомендуется провести контроль ЭКГ. Во время лечения следует оценить необходимость мониторирования ЭКГ с целью выявления удлинения интервала QTc и желудочковых аритмий у всех пациентов. Рекомендуется снизить дозу при удлинении интервала QTc во время лечения, и если QTc превышает 500 мс, галоперидол следует отменить.
Нарушения электролитного баланса, такие как гипокалиемия и гипомагниемия, повышают риск развития желудочковых аритмий и должны быть компенсированы до начала лечения галоперидолом. Рекомендуется предварительный и периодический контроль содержания электролитов в плазме крови.
Также были зарегистрированы тахикардия и артериальная гипотензия (в т.ч. ортостатическая гипотензия). При назначении галоперидола пациентам с артериальной гипотензией или ортостатической гипотензией рекомендуется соблюдать осторожность.
Цереброваскулярные события
В рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследованиях отмечалось повышение риска цереброваскулярных нежелательных явлений при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов у пациентов с деменцией приблизительно в 3 раза. В наблюдательных исследованиях, в которых сравнивалась частота инсульта у пожилых пациентов, получавших какой-либо антипсихотический препарат, и пациентов, не принимавших такие лекарственные препараты, выявлена повышенная частота инсульта в первой группе пациентов. Эта частота может быть выше при применении всех бутирофенонов, включая галоперидол. Механизм повышения риска не установлен. Нельзя исключить повышение риска и у других групп пациентов. Препарат Галоперидол-Рихтер следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.
Злокачественный нейролептический синдром
При применении галоперидола может развиться злокачественный нейролептический синдром — редкая реакция по типу идиосинкразии, характеризующейся гипертермией, генерализованной мышечной ригидностью, вегетативной лабильностью, нарушением сознания и повышением активности КФК в сыворотке крови. Ранним признаком данного синдрома часто является гипертермия. Необходимо незамедлительно прервать лечение антипсихотическими препаратами и, в условиях тщательного наблюдения, начать соответствующую поддерживающую терапию.
Поздняя дискинезия
Поздняя дискинезия может возникать у некоторых пациентов при длительном применении или отмене лекарственного препарата. Синдром проявляется, главным образом, ритмичными непроизвольным движениями мышц языка, лица, губ или челюсти. У некоторых пациентов проявления могут носить постоянный характер. Синдром может быть маскирован при возобновлении лечения, при повышении дозы или при переходе на лечение другим антипсихотическим препаратом. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии необходимо рассмотреть возможность отмены всех антипсихотических препаратов, включая препарат Галоперидол-Рихтер.
Экстрапирамидные симптомы
Могут наблюдаться экстрапирамидные симптомы (например, тремор, ригидность мышц, гиперсаливация, брадикинезия, акатизия, острая мышечная дистония). При применении галоперидола может развиться акатизия, характеризующаяся субъективно неприятным или тревожным беспокойством и потребностью вес время быть в движении, часто сопровождающимися невозможностью сидеть или стоять спокойно. Наиболее вероятно развитие акатизии в течение первых нескольких недель лечения. Для пациентов с такими симптомами повышение дозы может представлять опасность.
Острая мышечная дистония может возникнуть в течение первых нескольких дней лечения препаратом Галоперидол-Рихтер, но также может появиться и в более поздние сроки или после повышения дозы. Симптомы мышечной дистонии: кривошея, гримасничанье, спазм жевательной мускулатуры (тризм), высовывание языка и необычные движения глаз, включая окулогирный криз. У пациентов мужского пола и лиц более молодого возраста риск развития таких реакций выше. При развитии острой мышечной дистонии следует отменить препарат.
При необходимости купирования экстрапирамидных симптомов можно применять противопаркинсонические препараты антихолинергического действия, однако их применение в качестве профилактической меры не рекомендуется. Если требуется одновременное лечение противопаркинсоническим препаратом, а он выводится быстрее, чем галоперидол, то его прием следует продолжить и после отмены препарата Галоперидол-Рихтер, чтобы избежать развития или обострения экстрапирамидных симптомов. При одновременном применении антихолинергических препаратов, в том числе противопаркинсонических препаратов, с препаратом Галоперидол-Рихтер необходимо помнить о возможности повышения внутриглазного давления.
Судороги/принадки
Сообщалось, что галоперидол может вызывать судороги. При лечении пациентов с эпилепсией и в состояниях, предрасполагающих к развитию судорог (например, алкогольный абстинентный синдром, травма головного мозга), следует соблюдать осторожность.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Поскольку галоперидол метаболизируется в печени, рекомендуется снижение дозы и соблюдение мер предосторожности при лечении пациентов с печеночной недостаточностью. Известны отдельные случаи нарушения функции печени или гепатита, чаще всего холестатического генеза.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Тироксин может усилить токсичность галоперидола. Антипсихотические препараты у пациентов с гипертиреозом следует применять с осторожностью и только в сочетании с терапией, направленной на достижение эутиреоидного состояния.
К гормональным эффектам антипсихотических препаратов относится гиперпролактинемия, которая может вызвать галакторею, гинекомастию и олигоменорею или аменорею. Исследования культур тканей показывают, что пролактин может стимулировать рост клеток опухолей молочной железы у человека. Хотя четкой связи между применением антипсихотических препаратов и раком молочной железы у человека в клинических и эпидемиологических исследованиях не выявлено, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с соответствующим медицинским анамнезом. У пациентов с исходной гиперпролактинемией и у пациентов с возможными пролактинзависимыми опухолями препарат Галоперидол-Рихтер следует применять с осторожностью.
При применении галоперидола отмечались гипогликемия и синдром неадекватной секреции АДГ.
Венозная тромбоэмболия
При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Т.к. у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, часто наблюдаются приобретенные факторы риска ВТЭ, необходимо выявить все возможные факторы риска ВТЭ до начала и во время лечения препаратом Галоперидол-Рихтер и предпринять соответствующие профилактические меры.
Ответ на лечение и отмена препарата
При шизофрении ответ на лечение антипсихотическими препаратами может быть отсроченным.
В случае отмены антипсихотических препаратов, симптомы, связанные с основным заболеванием, могут не возобновляться и не проявляться в течение нескольких недель или месяцев.
Были очень редкие сообщения об острых симптомах отмены (включая тошноту, рвоту и бессонницу), возникших после резкой отмены высоких доз антипсихотических препаратов. Рекомендуется постепенное снижение дозы в качестве меры предосторожности.
Пациенты с депрессией
Не рекомендуется применять препарат Галоперидол-Рихтер в качестве монотерапии у пациентов с преобладанием симптомов депрессии. Препарат можно комбинировать с антидепрессантами для лечения состояний, которые характеризуются сочетанием депрессии и психоза.
Смена мании депрессией
Существует риск смены мании депрессией у пациентов, получающих лечение по поводу маниакальных эпизодов биполярного расстройства. Тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития депрессии с сопутствующими рисками, такими как суицидальное поведение, крайне важно для предотвращения развития подобных состояний.
Медленные метаболизаторы по изоферменту CYP2D6
У пациентов, которые являются медленными метаболизаторами по изоферменту CYP2D6 и которые одновременно принимают ингибиторы CYP3A4, препарат Галоперидол-Рихтер следует применять с осторожностью.
Дети
Согласно данным по безопасности применения галоперидола у детей присутствует риск развития экстрапирамидных симптомов, в т.ч. поздней дискинезии и седативного эффекта. Данные по безопасности при длительном применении у детей ограничены.
Лактозы моногидрат
Препарат Галонеридол-Рихтер, таблетки, содержит лактозы моногидрат. Препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания (мальабсорбция) глюкозы и галактозы.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Галоперидол-Рихтер оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Может наблюдаться седативный эффект или нарушение концентрации внимания в той или иной степени, особенно при применении высоких доз и в начале терапии. Данные эффекты усиливаются алкоголем. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и не предпринимать действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, во время лечения препаратом Галоперидол-Рихтер.
Передозировка
Симптомы: передозировка галоперидола проявляется усилением известных фармакологических эффектов и нежелательных реакций. Симптомы передозировки: выраженные экстрапирамидные расстройства, артериальная гипотензия и седация. Экстрапирамидные расстройства проявляются ригидностью мышц и генерализованным или локальным тремором. Наряду с артериальной гипотензией также возможно развитие артериальной гипертензии.
В тяжелых случаях пациент впадает в кому, у него отмечается угнетение дыхания и артериальная гипотензия, тяжесть которых может соответствовать шокоподобному состоянию. Необходимо оценить риск желудочковых аритмий, возможно связанных с удлинением интервала QTc.
Лечение: специфический антидот отсутствует. Проводится поддерживающая терапия. Эффективность применения активированного угля не установлена. Диализ при лечении передозировки не рекомендуется, т.к. с его помощью удаляется очень незначительное количество галоперидола.
Проходимость дыхательных путей у пациентов в состоянии комы необходимо обеспечить с помощью ротоглоточного воздуховода или интубации. При угнетении дыхания может потребоваться ИВЛ.
Рекомендуется мониторинг ЭКГ и показателей жизненно важных функций вплоть до нормализации ЭКГ. Для лечения тяжелых аритмий рекомендуется применять соответствующие антиаритмические меры.
Артериальную гипотензию и сосудистый коллапс можно компенсировать в/в вливанием жидкостей, плазмы или концентрированного альбумина, а также введением сосудосуживающих средств, таких как допамин или норадреналин. Адреналин применять категорически не рекомендуется, т.к. в сочетании с галоперидолом он может вызвать выраженную артериальную гипотензию.
При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов рекомендуется парентеральное введение противопаркинсонических препаратов.
Лекарственное взаимодействие
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Противопоказано одновременное применение препарата Галоперидол-Рихтер с лекарственными препаратами, которые вызывают удлинение интервала QTc (см. раздел «Противопоказания»). Примерами таких препаратов являются:
- Антиаритмические препараты I А класса (например, дизопирамид, хинидин)
- Антиаритмические препараты III класса (амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол)
- Некоторые антидепрессанты (циталопрам, эсциталопрам)
- Некоторые антибиотики (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, телитромицин)
- Другие антипсихотические препараты (производные фенотиазина, сертиндол, пимозид, зипрасидон)
- Некоторые противогрибковые препараты (пентамидин)
- Некоторые противомалярийные препараты (галофантрин)
- Некоторые препараты, влияющие на ЖКТ (доласетрон)
- Некоторые лекарственные препараты для лечения онкологических заболеваний (торемифен, вандетаниб)
- Некоторые другие лекарственные препараты (бепридил, метадон)
Данный перечень не является исчерпывающим.
Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Галоперидол-Рихтер в комбинации с лекарственными препаратами, вызывающими нарушения электролитного баланса.
Лекарственные препараты, которые могут повышать концентрацию галоперидола в плазме крови
Метаболизм галоперидола осуществляется несколькими путями. Основной путь — глюкуронирование и восстановление до кетонов. Также в метаболизме участвует система изоферментов цитохрома Р450, особенно CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6. Подавление этих путей метаболизма другим лекарственным препаратом или снижение активности изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентраций галоперидола в плазме крови. Возможен аддитивный эффект подавления активности изофермента CYP3A4 и снижения активности изофермента CYP2D6 (см. раздел «Фармакокинетика»). Исходя из ограниченной и, в ряде случаев, противоречивой информации, потенциальное повышение концентрации галоперидола в плазме крови при одновременном приеме ингибитора изофермента CYP3A4 и/или CYP2D6 может достигать от 20 до 40%, хотя в некоторых случаях зарегистрировано повышение до 100%. Примерами лекарственных препаратов, которые могут привести к повышению концентрации галоперидола в плазме крови (исходя из клинического опыта или механизмов межлекарственных взаимодействий), являются:
- Ингибиторы изофермента CYP3A4 — алпразолам, флувоксамин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол, саквинавир, верапамил, вориконазол
- Ингибиторы изофермента CYP2D6 — бупропион, хлорпромазин, дулоксетин, пароксетин, прометазин, сертралин, венлафаксин
- Комбинированные ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2D6: флуоксетин, ритонавир
- С неустановленным механизмом — буспирон.
Данный перечень не является исчерпывающим.
Повышение концентраций галоперидола в плазме крови может увеличить риск нежелательных явлений, в т.ч. удлинения интервала QTc. Удлинение интервала QTc наблюдалось при применении галоперидола в комбинации с ингибиторами метаболизма кетоконазолом (400 мг/сут) и пароксетином (20 мг/сут).
У пациентов, принимающих галоперидол одновременно с такими лекарственными препаратами, рекомендуется проводить мониторинг признаков или симптомов усиления или удлинения фармакологического действия галоперидола, а дозу препарата Галоперидол-Рихтер, при необходимости, снизить.
Лекарственные препараты, которые могут снижать концентрации галоперидола в плазме крови
Одновременное применение галоперидола с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может привести к постепенному снижению концентраций галоперидола в плазме крови до такой степени, что эффективность его также снизится. Примерами таких препаратов являются:
- Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный
Перечень не является исчерпывающим.
Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней приема препарата. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается приблизительно через 2 недели и может сохраняться некоторое время после отмены терапии лекарственным препаратом. При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 рекомендуется проводить наблюдение за пациентом, а дозу препарата Галоперидол-Рихтер, при необходимости, увеличить. После отмены индуктора изофермента CYP3A4 концентрация галоперидола может постепенно возрасти, следовательно, может возникнуть необходимость снизить дозу препарата Галоперидол-Рихтер.
Известно, что вальпроат натрия подавляет глюкуронирование, но не влияет на концентрации галоперидола в плазме крови.
Влияние галоперидола на другие лекарственные препараты
Галоперидол может усиливать действие средств, угнетающих ЦНС, в т.ч. алкоголя, снотворных, седативных препаратов и сильных анальгетиков. Также отмечалось усиление действия на ЦНС при комбинации с метилдопой.
Галоперидол ослабляет действие адреналина и других лекарственных препаратов с симпатомиметической активностью (например, стимуляторов наподобие амфетаминов) и приводит к извращению антигипертензивного действия адреноблокаторов, таких как гуанетидин.
Галоперидол может ослаблять действие леводопы и других агонистов дофамина.
Галоперидол является ингибитором изофермента CYP2D6. Галоперидол тормозит метаболизм трициклических антидепрессантов (таких как имипрамин, дезипрамин), тем самым способствуя повышению их концентраций в плазме крови.
Другие формы взаимодействия
В редких случаях при одновременном применении солей лития и галоперидола наблюдались следующие расстройства: энцефалопатия, экстрапирамидная симптоматика, поздняя дискинезия, злокачественный нейролептический синдром, острый мозговой синдром и кома. Большинство этих симптомов обратимы. Являются ли эти симптомы проявлением определенной нозологической формы, пока неясно.
Тем не менее, при появлении подобной симптоматики у пациентов, принимающих одновременно соли лития и галоперидол, следует немедленно прекратить применение препаратов.
Выявлен антагонизм галоперидола по отношению к антикоагулянту фениндиону.
Условия хранения препарата Галоперидол-Рихтер
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Срок годности препарата Галоперидол-Рихтер
Срок годности — 5 лет. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Контакты для обращений
Организация, принимающая претензии от потребителей |
Сохраните у себя
Поделиться с друзьями
Пожалуйста, заполните поля e-mail адресов и убедитесь в их правильности
инструкция по применению, классификация, статьи » Справочник ЛС
При низких суточных дозах (в среднем до 3-5 мг) галоперидол обычно хорошо переносится, побочные эффекты носят невыраженный характер. При более высоких дозах побочные действия развиваются чаще. Наиболее часты реакции со стороны нервной системы.
Со стороны ЦНС: экстрапирамидные расстройства разной степени выраженности. У большинства больных отмечаются преходящий акинеторигидный синдром, окулогирные кризы, акатизия, дистонические явления. Возможно развитие нейролептического злокачественного синдрома (НЗС), одним из первых признаков которого является повышение температуры тела. Состояние беспокойства, тревога, возбуждение, депрессия, приступы эпилепсии, развитие парадоксальной реакции — обострение психотических расстройств.
При длительном приеме галоперидола возможно развитие поздних дискинезий, особенно у пожилых пациентов и пациентов с органической недостаточностью ЦНС, поэтому дозы препарата для этой категории больных должны быть снижены.
В начале терапии может наблюдаться вялость, сонливость или бессонница, головная боль, проходящие после назначения корректоров (противопаркинсонических средств).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, тахикардия, при использовании высоких доз — снижение артериального давления; ортостатическая гипотензия, лабильность артериального давления, очень редко — изменения со стороны ЭКГ (удлинение интервала QТ, признаки трепетания и мерцания желудочков при высоких дозах и в случае предрасположенности).
Со стороны органов кроветворения и крови: транзиторная лейкопения или лейкоцитоз, эритропения, лимфомоноцитоз, редко — агранулоцитоз.
Со стороны печени: повышение активности «печеночных» трансаминаз, желтуха.
Со стороны кожных покровов: аллергические реакции, сыпь, токсикодермия, сухость кожи, фотосенсибилизация, гиперфункция сальных желез.
Со стороны ЖКТ: анорексия, диспепсия, сухость во рту, иногда гаперсаливация, тошнота, рвота, запор, диарея.
Со стороны эндокринной системы: дисменорея, фригидность, гинекомастия, боли в грудных железах, галакторея, импотенция, усиление либидо, приапизм, увеличение массы тела.
Со стороны мочеполовой системы: задержка мочи (например, при гиперплазии предстательной железы), периферические отеки.
Прочие: повышенная утомляемость, пониженное чувство жажды, тепловой удар, алопеция, гипонатриемия, гипер- или гипогликемия.
| |||
| |||
| |||
| |||
| |||
| |||
| |||
| |||
| |||
| |||
| |||
| |||
|
Галоперидол-Рихтер таблетки 1,5 мг №50 (78466) | Инструкция | Выгодная цена в Украине
Оплатить заказ вы можете:
- В аптеке наличными при получении
- В аптеке при наличии терминала банковской картой Visa, MasterCard, Maestro при получении.
Заказы доставляются в аптеки по Украине бесплатно в течение 1-2 рабочих дней.
Apteka.com гарантирует, что ни один товар не будет выпущен в продажу без прохождения процедуры входного контроля. Проводят входной контроль специалисты с высшим фармацевтическим образованием, имеющие не менее 2-х лет стажа работы по специальности.
Сама процедура проведения входного контроля происходит следующим образом:
сначала проверяются все сопроводительные документы – приходная накладная, сертификаты качества, другая необходимая документация качества. Также проверяется наличие запретов на ту или иную продукцию, чтобы избежать попадание на склад забракованной. Если с документами все в порядке, то провизор разрешает открыть машину, осматривает груз, санитарное состояние кузова, измеряет температуру в кузове с помощью электронного термометра (пирометра) и запрашивает данные мониторинга температуры за все время транспортирования товара. На этом же этапе провизор идентифицирует продукцию, требующую особых условий хранения (холод или прохладное место) и контролирует немедленное перемещение в соответствующие холодильные камеры. Только убедившись, что все требования соблюдены, провизор разрешает выгрузку товара. Следующий этап — визуальный осмотр. Провизор осматривает состояние упаковки, тары, внешний вид лекарственного средства. Внимательно изучаются маркировка и инструкция.
В случае сомнения, провизор вскрывает упаковку и проверяет размер, форму, цвет, однородность, количество единиц в упаковке, наличие загрязнений. При малейших сомнениях в качестве — продукция помещается в зону карантина и, если речь идет о лекарственных средствах, передается на контроль в Гослекслужбу.
Если входной контроль успешно пройден, то ставится соответствующая отметка на приходной накладной и товар разрешается оприходовать на аптечный склад.
Все претензии по товарам, входящим в интернет-заказ, принимаются при его получении в аптеке до оплаты на кассе.
Получая свой заказ, проверьте соответствие тому, что было заказано, количество товаров, их цены, целостность, цвет (если это изделие может отличаться от фото на сайте), сроки годности.
Гарантия на медицинские приборы оформляется в аптеке в момент покупки. Для этого Вам необходимо заполнить гарантийный талон, который находится в упаковке прибора, подписать его у провизора и попросить поставить печать аптеки.
После получения товара и чека о его оплате, если товар был надлежащего качества, средства за покупку не возвращаются согласно Постановлению Кабинета Министров от 19 марта 1994 г. №172.
|
Инструкция Торговое название: Галоперидол-Рихтер
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) от лат. Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) — это общепринятая международная система классификации лекарственных препаратов, которая разрабатывается под эгидой ВОЗ. Каждому препарату присвоет код из 5 уровней: действие на анатомический орган (1 уровень), основное терапевтическое и фармакологическое действие (2-4 уровни) и химическая структура (5 уровень) Фармакотерапевтическая группа: Нейролептики В зависимости от области медицинского применения, фармакологического действия, а также на терапевтического эффекта лекарственным средствам присваивают фармакотерапевтическую группу. Международное непатентованое название: Галоперидол Международное непатентованное название (МНН) — это название лекарственного средства, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения, или же, при его отсутствии, обычное общепринятое название. Его запрещается использовать в качестве торгового названия лекарственного средства.
Состав лекарственного средства Лекарственная форма и упаковка: Таблетки по 1,5 мг № 50 (25х2) в блистерах Состав: 1 таблетка содержит 1,5 мг галоперидола Срок годности и условия хранения: Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Срок годности — 36 месяцев. Категория отпуска: по рецепту Производитель: ОАО «Гедеон Рихтер» (Венгрия) / Gedeon Richter Plc. Регистрация: UA/7271/02/01 Срок регистрации: с 2012-08-23 по 2017-08-23 Заявитель: ОАО «Гедеон Рихтер» (Венгрия) / Gedeon Richter Plc. Где купить — цена в аптеках Киева Способ применения и дозы Показания: Галоперидол является нейролептиком группы производных бутирофенона. Обладает анальгезирующим, противосудорожным, антигистаминным, противорвотным, нейролептическим, антипсихотическим и седативным действием. Блокада D2-рецепторов гипоталамуса обусловливает жаропонижающее действие, галакторею (вследствие повышенной выработки пролактина). Угнетение допаминовых рецепторов в триггерной зоне рвотного центра лежит в основе противорвотного действия. Устраняет стойкие изменения личности, бред, галлюцинации, мании, усиливает интерес к окружающему. Влияет на вегетативные функции (снижает тонус полых органов, моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта, устраняет спазмы сосудов) при заболеваниях, сопровождающихся возбуждением, беспокойством, страхом смерти. Препарат обладает умеренным седативным эффектом путем влияния на лимбическую систему, а также оказывает адъювантное действие при хронической боли. Длительный прием сопровождается изменением эндокринного статуса, в передней доле гипофиза увеличивается продукция пролактина и снижается — гонадотропных гормонов. Показания к применению: острые и хронические психозы различной этиологии, сопровождающиеся возбуждением, галлюцинаторными и бредовыми расстройствами; маниакальные состояния, психосоматические расстройства; расстройства поведения, изменения личности (параноидальные, шизоидные и др.), синдром Жиль де ля Туретта у детей и взрослых; тик, хорея Гентингтона; рвота и икота, длительно продолжающиеся и устойчивые к другой терапии, в том числе обусловленные противоопухолевой терапией; в предоперационный период в целях профилактики рвоты. Способ применения и дозы: Применяют внутрь за 30 минут до еды (можно с молоком для снижения раздражающего действия на слизистую оболочку желудка). Начальная суточная доза для взрослых составляет 0,5–5 мг в 2–3 приема. Затем дозу постепенно повышают на 0,5–2 мг (в тяжелых случаях — на 2–4 мг) до достижения необходимого терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза для взрослых — 100 мг. Средняя терапевтическая доза для взрослых составляет 10–15 мг в сутки, при хронических формах шизофрении — 20–40 мг в сутки, при резистентности к терапии — до 50–60 мг в сутки в 2–3 приема. Продолжительность курса лечения в среднем составляет 2–3 месяца. Поддерживающая доза (вне фазы обострения) — от 5 до 0,5 мг в сутки (дозу снижают постепенно). Детям в возрасте 3–12 лет (с массой тела 15–40 кг) препарат назначают по 0,025–0,05 мг на 1 кг массы тела в сутки в 2–3 приема, повышая дозу не чаще чем 1 раз в 5–7 дней, до суточной дозы 0,15 мг/кг. Больным пожилого возраста и ослабленным больным назначают 1/3–1/2 обычной дозы для взрослых, с ее повышением не чаще, чем каждые 2–3 дня. В качестве противорвотного средства назначают по 1,5 мг. Передозировка: При передозировке возможно появление острых реакций, повышение температуры тела, которое может быть одним из симптомов злокачественного нейролептического синдрома, различные формы нарушения сознания, вплоть до комы. Лечение симптоматическое. Применение при беременности и кормлении грудью При беременности применение Галоперидола противопоказано. В этот период препарат применяют только в том случае, когда польза лечения превышает возможный тератогеный эффект. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание. Побочные эффекты и противопоказания Побочные эффекты: При приеме Галоперидола могут возникать депрессия, сонливость, головная боль, лекарственный паркинсонизм; тошнота, запор, понос, потеря аппетита, нарушение функции печени, тахикардия. Противопоказания: Галоперидол противопоказан при гиперчувствительности, тяжелом токсическом угнетении центральной нервной системы или коме, заболеваниях центральной нервной системы, сопровождающихся пирамидной и экстрапирамидной симптоматикой (в т.ч. болезнь Паркинсона), эпилепсии, тяжелых депрессивных расстройствах, сердечно-сосудистых заболеваниях с явлениями декомпенсации, при беременности и лактации, детям до 3 лет. С осторожностью назначать больным эпилепсией, с тяжелой сердечно-сосудистой патологией, предрасположенностью к глаукоме, нарушением функции печени, с тиреотоксикозом, с легочной или почечной недостаточностью. Особенные предупреждения: Галоперидол потенцирует угнетающее действие на центральную нервную систему гипотензивных препаратов центрального действия, опиоидных. Возможно усиление побочных эффектов Галоперидола при одновременном применении с солями лития. В течение терапии больным следует регулярно осуществлять контроль за ЭКГ, формулой крови, «печеночными» пробами. Во время лечения не следует принимать «противопростудные» безрецептурные лекарственные средства. Следует защищать открытые участки кожи от избыточного солнечного излучения вследствие повышенного риска фотосенсибилизации. При одновременном употреблении чая или кофе эффект Галоперидола может снижаться. Лечение прекращают постепенно во избежание возникновения синдрома «отмены». В период лечения Галоперидолом запрещается управление транспортными средствами., а также прием алкоголя. Подобные лекарственные препараты Важно! Ниже приведены препараты с таким же АТС кодом 3 или 4 уровня, или такой же фармакотерапевтической группой.
Нейролептики
Инструкция по применению, состав, побочные эффекты и другая подробная информация на этой странице для простоты восприятия приведена в свободном переводе официальной инструкции производителя. Данный материал предназначен только для ознакомления. Мы не занимаемся производством или продажей лекарств. Помните: необходимость применения препарата, способы и дозы определяются только Вашим лечащим врачом. Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья!
|
Статьи партнеров |
Что случается при отмене галоперидола у людей с шизофренией
Вопрос обзора
Каковы эффекты отмены антипсихотика галоперидола у людей с шизофренией и стабильным состоянием при приеме галоперидола.
Актуальность
При шизофрении разрываются связи между мыслями, эмоциями и поведением, что приводит к расстройству мышления и восприятия, неадекватным действиям и чувствам и социальной изоляции. Галоперидол – одно из первых лекарств для лечения шизофрении. Известно, что галоперидол эффективен в лечении психотических симптомов (таких как бред и галлюцинации) шизофрении, однако он может вызывать неприятные побочные эффекты. Эффекты прекращения или отмены приема галоперидола недостаточно изучены.
Поиск доказательств
Мы провели электронный поиск в регистре клинических испытаний Кокрейн по шизофрении (последний – 24 января 2019 года), чтобы найти испытания, в которых людей с шизофренией и стабильным состоянием при приеме галоперидола рандомизировали (определяли в случайном порядке в группы) для отмены или продолжения приема галоперидола. Авторы обзора нашли и проверили 54 записи.
Обнаруженные доказательства
Пять испытаний соответствовали требованиям обзора и представили приемлемые данные.
Доказательства из рандомизированных контролируемых испытаний имеют очень низкое качество и позволяют предположить, что отмена галоперидола связана с худшими исходами с точки зрения общего улучшения симптомов (общего состояния) у людей с шизофренией. Они также показывают, что люди, прекратившие прием галоперидола, с большей вероятностью испытывают рецидив (возвращение симптомов) в течение первого года после лечения. Испытаний с доказательствами касательно того, что происходит после первого года, не было. Число участников, досрочно выбывших из исследования (что может быть индикатором удовлетворенности лечением), было схожим для обоих вариантов лечения.
Очень низкое качество доступных доказательств обусловлено методологическими недостатками включенных испытаний. Это снижает нашу уверенность в надежности результатов и ограничивает их применимость в реальных условиях.
Выводы
Было найдено разочаровывающе мало исследований, а размер и качество этих исследований были ограниченными. Имеющиеся доказательства не позволяют в полной мере ответить на важные вопросы касательно эффектов отмены галоперидола. В частности, нет доказательств в отношении побочных эффектов галоперидола. Необходимы новые, более качественные испытания.
Галоперидол
Побочные действия
Острые экстрапирамидные расстройства[2]: акатизия, дистония, злокачественный нейролептический синдром. Риск развития экстрапирамидных расстройств особенно высок у женщин, лиц старше 45 лет и лиц с органическим повреждением головного мозга. Галоперидол и флуфеназин являются препаратами, наиболее часто вызывающими экстрапирамидные нарушения. Акатизия может приводить к усугублению изначально существовавшей у пациента психопатологической симптоматики, к самоубийствам и к актам насилия. Даже лёгкая акатизия может служить причиной отказа от лечения, а в запущенных случаях может явиться причиной депрессии.
• Явления тревоги, страха, эйфории или депрессии. Нарушения цикла «сон — бодрствование», бессонница.
• Поздняя дискинезия при длительном применении препарата. Систематизированный обзор (2004 г.) показал, что при терапии галоперидолом заболеваемость поздней дискинезией в течение года составила 5,4 % у взрослых пациентов.
• Эпилептические приступы.
• Эффекты, обусловленные холинергическим действием: сухость во рту, гипосаливация, задержка мочи, запор.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: при применении в высоких дозах — артериальная гипотензия, тахикардия, аритмия, изменения ЭКГ (увеличениеинтервала QT с риском внезапной смерти, признаки трепетания и мерцания желудочков).
• Со стороны дыхательной системы: ларингоспазм, бронхоспазм.
• Со стороны пищеварительной системы: при применении в высоких дозах — снижение аппетита, сухость во рту, гипосаливация, тошнота, рвота, запор или диарея, нарушения функции печени вплоть до развития желтухи.
• Со стороны системы кроветворения: редко — лёгкая и временная лейкопения, лейкоцитоз, агранулоцитоз, незначительная эритропения и тенденция к моноцитозу.
• Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия, которая может приводить у женщин к аменорее, галакторее, снижению либидо, фригидности,бесплодию, вирилизации, заболеваниям молочной железы[31], у мужчин — к снижению и отсутствию либидо и потенции, уменьшению вторичных половых признаков, бесплодию, гинекомастии, галакторее, а также (и у женщин, и у мужчин) — к нарушениям липидного обмена и риску сердечно-сосудистых заболеваний, остеопорозу, ожирению и инсулинорезистентности, депрессии и другим психическим нарушениям.
• Со стороны обмена веществ: гипер- и гипогликемия, гипонатриемия; повышенное потоотделение, периферические отёки, увеличение массы тела.
• Со стороны органа зрения: нарушения остроты зрения, катаракта, ретинопатия, нарушения аккомодации.
• Аллергические реакции и реакции со стороны кожи редко (менее 1 %): бронхоспазм, ларингоспазм, гиперпирексия, макуло-папулёзные и акнеобразные изменения кожи, сыпь, фотосенсибилизация, алопеция.
• При вождении автомобиля увеличивает время реакции.
Использование, побочные эффекты, взаимодействия, дозировка / таблетки
См. Также раздел «Взаимодействие с лекарствами». С осторожностью назначают пациентам с почечной недостаточностью и феохромоцитомой.
С осторожностью назначать пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями из-за возможности преходящей гипотензии. Если возникает артериальная гипотензия и требуется вазопрессор, не следует применять адреналин, поскольку галоперидол-Рихтер может блокировать его вазопрессорную активность, что может привести к дальнейшему снижению артериального давления.
Сообщалось о случаях внезапной и необъяснимой смерти у психиатрических пациентов, получающих антипсихотические препараты, включая галоперидол-Рихтер. Однако ограниченный характер доступных данных затрудняет определение роли препарата, если таковая имеется. О желудочковых аритмиях сообщалось редко. В большинстве случаев они имели сомнительное отношение к лечению галоперидолом-Рихтером, они могут встречаться чаще при приеме высоких доз и у заранее предрасположенных пациентов.
Риск-польза от лечения галоперидолом-Рихтером должна быть полностью оценена до начала лечения и пациентов с факторами риска желудочковых аритмий, такими как сердечные заболевания, семейный анамнез внезапной смерти и / или удлинение интервала QT; нескорректированные электролитные нарушения; субарахноидальное кровоизлияние, метаболические нарушения, такие как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия, голодание, злоупотребление алкоголем или лиц, получающих сопутствующую терапию другими препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT, следует тщательно контролировать (ЭКГ и уровни калия), особенно в начальной фазе лечение, чтобы получить стабильные уровни в плазме.Галоперидол-Рихтер следует применять с осторожностью у пациентов, которые, как известно, являются медленными метаболизаторами CYP2D6, а также при применении ингибиторов цитохрома P450.
Следует проявлять осторожность у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или семейным анамнезом удлинения интервала QT, и перед лечением следует провести базовую ЭКГ. Во время терапии необходимость мониторинга ЭКГ следует оценивать в индивидуальном порядке. Во время терапии уменьшите дозу, если интервал QT удлиняется, и прекратите прием, если QTc> 500 мс.Рекомендуется периодический мониторинг электролитов, особенно пациентам, принимающим диуретики, или во время интеркуррентных заболеваний и избегания сопутствующих нейролептиков.
Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении антипсихотических препаратов. Поскольку пациенты, принимающие нейролептики, часто имеют приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска ВТЭ должны быть идентифицированы до и во время лечения пероральным раствором галоперидола-Рихтера 10 мг / 5 мл и предприняты профилактические меры.
Острые симптомы отмены, включая тошноту, рвоту и бессонницу, очень редко описывались после резкого прекращения приема высоких доз антипсихотических препаратов. Также может произойти рецидив, и рекомендуется постепенная отмена.
При шизофрении реакция на лечение антипсихотическими препаратами может быть отложенной. В случае отмены лекарств повторение симптомов может не проявляться в течение нескольких недель или месяцев.
Как и все антипсихотические средства, галоперидол-Рихтер не следует использовать отдельно при преобладании депрессии.Его можно сочетать с антидепрессантами для лечения тех состояний, при которых сосуществуют депрессия и психоз. Галоперидол-Рихтер может нарушать метаболизм трициклических антидепрессантов (клиническое значение неизвестно). Если требуется сопутствующее лечение паркинсонизмом, его, возможно, придется продолжить после прекращения приема галоперидола-Рихтера, чтобы учесть любые различия в скорости выведения. Врач должен помнить о возможных антихолинергических эффектах, связанных с противопаркинсоническими средствами.
В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях некоторых атипичных антипсихотических препаратов на популяции деменции наблюдалось примерно 3-кратное повышение риска цереброваскулярных нежелательных явлений. Механизм этого повышенного риска неизвестен. Галоперидол-Рихтер следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска инсульта.
Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, принимающие антипсихотические препараты, подвергаются повышенному риску смерти. Анализ семнадцати плацебо-контролируемых исследований (модальная продолжительность 10 недель), в основном с участием пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, выявил риск смерти у пациентов, принимавших лекарственные препараты, в пределах 1.В 6–1,7 раз выше риск смерти у пациентов, получавших плацебо. В течение типичного 10-недельного контролируемого исследования уровень смертности среди пациентов, принимавших лекарственные препараты, составлял около 4,5% по сравнению с примерно 2,6% в группе плацебо. Хотя причины смерти были разными, большинство смертей были либо сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), либо инфекционными (например, пневмония). Наблюдательные исследования показывают, что, как и в случае с атипичными антипсихотическими препаратами, лечение обычными антипсихотическими препаратами может увеличить смертность.Неясна степень, в которой данные о повышенной смертности в обсервационных исследованиях могут быть приписаны антипсихотическому препарату в отличие от некоторых характеристик пациентов.
Пероральный раствор галоперидола-Рихтера 10 мг / 5 мл не лицензирован для лечения поведенческих нарушений, связанных с деменцией.
Нейролептический злокачественный синдром
Как и другие антипсихотические препараты, галоперидол-Рихтер был связан со злокачественным нейролептическим синдромом: редкая идиосинкразическая реакция, характеризующаяся гипертермией, общей мышечной ригидностью, вегетативной нестабильностью, измененным сознанием.Гипертермия часто является ранним признаком этого синдрома. Лечение антипсихотиками следует немедленно прекратить и назначить соответствующую поддерживающую терапию и тщательное наблюдение.
Поздняя дискинезия
Как и все нейролептики, поздняя дискинезия может появиться у некоторых пациентов, находящихся на длительной терапии или после отмены препарата. Синдром в основном характеризуется ритмичными непроизвольными движениями языка, лица, рта или челюсти. У некоторых пациентов проявления могут быть постоянными.Синдром может быть замаскирован при возобновлении лечения, при увеличении дозировки или при переходе на другой антипсихотический препарат. Лечение следует как можно скорее прекратить.
Экстрапирамидные симптомы
Как и все нейролептики, могут возникать экстрапирамидные симптомы, например тремор, ригидность, гиперсаливация, брадикинезия, акатизия, острая дистония.
Имеющиеся данные о безопасности в педиатрической популяции указывают на риск экстрапирамидных симптомов, включая позднюю дискинезию и седативный эффект.Нет данных о долгосрочной безопасности.
Противопаркинсонические препараты антихолинергического типа могут быть назначены по мере необходимости, но не должны назначаться в плановом порядке в профилактических целях. Если требуется сопутствующее лечение паркинсонизмом, его, возможно, придется продолжить после прекращения приема Галоперидола-Рихтера, если его выведение происходит быстрее, чем выведение галоперидола-Рихтера, чтобы избежать развития или обострения экстрапирамидных симптомов. Врач должен помнить о возможном повышении внутриглазного давления при одновременном назначении антихолинергических препаратов, в том числе противопаркинсонических средств, с галоперидолом-Рихтером.
Припадки / судороги
Сообщалось, что припадки могут быть спровоцированы галоперидолом-Рихтером. С осторожностью рекомендуется применять пациентам, страдающим эпилепсией, и при состояниях, предрасполагающих к судорогам (например, алкогольная абстиненция и повреждение головного мозга).
Гепатобилиарные проблемы
Поскольку галоперидол-Рихтер метаболизируется в печени, пациентам с заболеваниями печени рекомендуется соблюдать осторожность. Сообщалось об отдельных случаях нарушения функции печени или гепатита, чаще всего холестатического.
Проблемы эндокринной системы
Тироксин может способствовать токсичности галоперидола-Рихтера. Антипсихотическая терапия у пациентов с гипертиреозом должна применяться с большой осторожностью и всегда должна сопровождаться терапией для достижения эутиреоидного состояния.
Гормональные эффекты нейролептических препаратов включают гиперпролактинемию, которая может вызывать галакторею, гинекомастию и олиго- или аменорею. Сообщалось об очень редких случаях гипогликемии и синдрома несоответствующей секреции АДГ.
Предупреждения о вспомогательных веществах
Этот продукт содержит парагидроксибензоаты, которые могут вызывать аллергические реакции (возможно с задержкой)
Галоперидол для инъекций BP 5 мг / мл — Краткое описание характеристик продукта (SmPC)
Эта информация предназначена для медицинских работников
Галоперидол 5 мг / мл раствор для инъекций
Каждый мл раствора содержит 5 мг галоперидола.
Наполнитель с известным эффектом
Содержит натрия менее 1 ммоль на дозу
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
Раствор для инъекций.
Прозрачный бесцветный стерильный раствор
Раствор галоперидола для инъекций показан взрослым пациентам для:
• Быстрый контроль тяжелого острого психомоторного возбуждения, связанного с психотическим расстройством или маниакальными эпизодами биполярного расстройства I типа, когда пероральная терапия не подходит.
• Острое лечение делирия при неэффективности немедикаментозного лечения.
• Лечение легкой и умеренной хореи при болезни Гентингтона, когда другие лекарственные средства неэффективны или плохо переносятся, а пероральная терапия не подходит.
• Однократная или комбинированная профилактика у пациентов с умеренным и высоким риском послеоперационной тошноты и рвоты, когда другие лекарственные препараты неэффективны или плохо переносятся.
• Комбинированное лечение послеоперационной тошноты и рвоты при неэффективности или непереносимости других лекарственных средств.
Позология
Взрослые
Рекомендуется низкая начальная доза, которую необходимо скорректировать в соответствии с реакцией пациента, чтобы определить минимальную эффективную дозу (см. Раздел 5.2).
Рекомендации по дозировке раствора галоперидола для инъекций представлены в таблице 1.
Таблица 1: Рекомендации по дозировке галоперидола для взрослых в возрасте 18 лет и старше
Быстрый контроль тяжелого острого психомоторного возбуждения, связанного с психотическим расстройством или маниакальными эпизодами биполярного расстройства I типа, когда пероральная терапия не подходит • 5 мг внутримышечно. • Можно повторять ежечасно до тех пор, пока не будет достигнут достаточный контроль симптомов. • Для большинства пациентов достаточно дозы до 15 мг / день. Максимальная доза — 20 мг / сут. • Продолжение использования галоперидола следует оценивать на ранней стадии лечения (см. Раздел 4.4). Лечение раствором галоперидола для инъекций следует прекратить, как только появятся клинические показания, и, если необходимо дальнейшее лечение, следует начать пероральный прием галоперидола с коэффициентом конверсии дозы 1: 1 с последующей корректировкой дозы в соответствии с клиническим ответом. Острое лечение делирия при неэффективности немедикаментозного лечения • от 1 до 10 мг внутримышечно. • Лечение следует начинать с минимально возможной дозы, и дозу следует постепенно корректировать с интервалом от 2 до 4 часов, если возбуждение продолжается, до максимальной 10 мг / день. Лечение хореи легкой и средней степени тяжести при болезни Гентингтона, когда другие лекарственные средства неэффективны или непереносимы, а пероральная терапия не подходит • от 2 до 5 мг внутримышечно. • Можно повторять ежечасно до тех пор, пока не будет достигнут достаточный контроль симптомов, или до максимальной дозы 10 мг / день. Однократная или комбинированная профилактика у пациентов с умеренным и высоким риском послеоперационной тошноты и рвоты, когда другие лекарственные препараты неэффективны или плохо переносятся • 1-2 мг внутримышечно при индукции или за 30 минут до окончания анестезии. Комбинированное лечение послеоперационной тошноты и рвоты при неэффективности или непереносимости других лекарственных средств • 1-2 мг внутримышечно. |
Прекращение лечения
Рекомендуется постепенный отказ от галоперидола (см. Раздел 4.4).
Особые группы населения
Пожилые
Рекомендуемая начальная доза галоперидола для пожилых пациентов составляет половину минимальной дозы для взрослых.
Другие дозы могут вводиться и корректироваться в зависимости от реакции пациента. У пожилых пациентов рекомендуется осторожное и постепенное повышение дозы.
Максимальная доза составляет 5 мг / сут.
Дозы выше 5 мг / день следует рассматривать только у пациентов, которые переносили более высокие дозы, и после повторной оценки индивидуального профиля пользы и риска пациента.
Почечная недостаточность
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не оценивалось. Коррекция дозы не рекомендуется, но рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью. Однако пациентам с тяжелой почечной недостаточностью может потребоваться более низкая начальная доза, с дальнейшим введением доз и корректировкой в соответствии с реакцией пациента (см. Раздел 5.2).
Печеночная недостаточность
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику галоперидола не оценивалось. Поскольку галоперидол интенсивно метаболизируется в печени, рекомендуется уменьшить начальную дозу вдвое. Дополнительные дозы могут быть введены и скорректированы в зависимости от реакции пациента (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Педиатрическое население
Безопасность и эффективность раствора галоперидола для инъекций у детей и подростков до 18 лет не установлены.Нет данных.
Способ применения
Раствор галоперидола для инъекций рекомендуется только для внутримышечного введения (см. Раздел 4.4). Инструкции по обращению с раствором галоперидола для инъекций см. В разделе 6.6.
• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Коматозное состояние.
• Депрессия центральной нервной системы (ЦНС).
• Болезнь Паркинсона.
• Деменция с тельцами Леви.
• Прогрессирующий надъядерный паралич.
• Известное удлинение интервала QTc или врожденный синдром удлиненного интервала QT.
• Недавний острый инфаркт миокарда.
• Некомпенсированная сердечная недостаточность.
• В анамнезе желудочковая аритмия или torsades de pointes.
• Неисправленная гипокалиемия.
• Сопутствующее лечение лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (см. Раздел 4.5).
Повышенная смертность пожилых людей с деменцией
Сообщалось о редких случаях внезапной смерти у психиатрических пациентов, получающих нейролептики, включая галоперидол (см. Раздел 4.8).
Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, принимающие нейролептики, имеют повышенный риск смерти. Анализ семнадцати плацебо-контролируемых исследований (модальная продолжительность 10 недель), в основном у пациентов, принимавших атипичные нейролептики, выявил риск смерти у пролеченных пациентов в пределах 1.В 6–1,7 раз выше риск смерти у пациентов, получавших плацебо. В течение типичного 10-недельного контролируемого исследования уровень смертности пациентов, получавших нейролептики, составлял около 4,5% по сравнению с примерно 2,6% в группе плацебо. Хотя причины смерти были разными, большинство смертей были либо сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), либо инфекционными (например, пневмония). Наблюдательные исследования показывают, что лечение пожилых пациентов галоперидолом также связано с повышенной смертностью.Эта связь может быть сильнее для галоперидола, чем для атипичных антипсихотических лекарственных средств, наиболее выражена в первые 30 дней после начала лечения и сохраняется в течение как минимум 6 месяцев. Степень, в которой эта связь связана с лекарственным препаратом, а не зависит от характеристик пациента, еще не выяснена.
Раствор галоперидола для инъекций не показан для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией.
Сердечно-сосудистые эффекты
При приеме галоперидола сообщалось о удлинении интервала QTc и / или желудочковых аритмиях, помимо внезапной смерти (см. Разделы 4.3 и 4.8). Риск этих событий, по-видимому, увеличивается при приеме высоких доз и высоких концентраций в плазме у предрасположенных пациентов или при парентеральном применении, особенно при внутривенном введении.
Раствор галоперидола для инъекций рекомендуется только для внутримышечного введения. Однако при внутривенном введении необходимо проводить непрерывный мониторинг ЭКГ для удлинения интервала QTc и желудочковых аритмий.
С осторожностью рекомендуется пациентам с брадикардией, сердечными заболеваниями, семейным анамнезом удлинения интервала QT или тяжелым воздействием алкоголя в анамнезе. Также необходимо соблюдать осторожность у пациентов с потенциально высокими концентрациями в плазме (см. Раздел 4.4 «Слабые метаболизаторы CYP2D6»).
Перед внутримышечным введением рекомендуется исходная ЭКГ. Во время терапии необходимость мониторинга ЭКГ для удлинения интервала QTc и желудочковых аритмий должна быть оценена у всех пациентов, но для повторных внутримышечных доз рекомендуется непрерывный мониторинг ЭКГ.Мониторинг ЭКГ рекомендуется в течение 6 часов после введения раствора галоперидола для инъекций пациентам для профилактики или лечения послеоперационной тошноты и рвоты.
Во время терапии рекомендуется снизить дозу, если QTc удлинен, но галоперидол необходимо отменить, если QTc превышает 500 мс.
Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия и гипомагниемия, повышают риск желудочковых аритмий и должны быть скорректированы до начала лечения галоперидолом.Поэтому рекомендуется базовый и периодический мониторинг электролитов.
Сообщалось также о тахикардии и гипотензии (включая ортостатическую гипотензию) (см. Раздел 4.8). Рекомендуется с осторожностью назначать галоперидол пациентам с гипотензией или ортостатической гипотензией.
Цереброваскулярные нарушения
В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях в популяции деменции было отмечено примерно 3-кратное повышение риска цереброваскулярных нежелательных явлений при применении некоторых атипичных нейролептиков.Наблюдательные исследования, сравнивающие частоту инсультов у пожилых пациентов, получавших антипсихотические препараты, с частотой инсультов у тех, кто не принимал такие лекарственные препараты, обнаружили повышенную частоту инсультов среди пациентов, подвергшихся воздействию. Это увеличение может быть выше для всех бутирофенонов, включая галоперидол. Механизм этого повышенного риска неизвестен. Нельзя исключить повышенный риск для других групп пациентов. Галоперидол следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска инсульта.
Злокачественный нейролептический синдром
Галоперидол был связан со злокачественным нейролептическим синдромом: редкий идиосинкразический ответ, характеризующийся гипертермией, общей ригидностью мышц, вегетативной нестабильностью, измененным сознанием и повышенным уровнем креатинфосфокиназы в сыворотке крови.Гипертермия часто является ранним признаком этого синдрома.
Лечение антипсихотиками должно быть немедленно прекращено и назначена соответствующая поддерживающая терапия и тщательное наблюдение.
Поздняя дискинезия
Поздняя дискинезия может появиться у некоторых пациентов, получающих длительную терапию или после отмены лекарственного средства. Синдром в основном характеризуется ритмичными непроизвольными движениями языка, лица, рта или челюсти. У некоторых пациентов проявления могут быть постоянными.Синдром может быть замаскирован при возобновлении лечения, при увеличении дозы или при переходе на другой нейролептик. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность отмены всех нейролептиков, включая галоперидол.
Экстрапирамидные симптомы
Могут возникать экстрапирамидные симптомы (например, тремор, ригидность, гиперсаливация, брадикинезия, акатизия, острая дистония). Использование галоперидола связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и потребностью в движении, часто сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять на месте.Скорее всего, это произойдет в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы может быть вредным.
Острая дистония может возникать в течение первых нескольких дней лечения галоперидолом, но сообщается о более позднем ее проявлении, а также о начале после увеличения дозы. Симптомы дистонии могут включать, помимо прочего, кривошею, гримасу на лице, тризм, выпячивание языка и аномальные движения глаз, включая окулогирный криз. Мужчины и более молодые возрастные группы подвержены более высокому риску возникновения таких реакций.При острой дистонии может потребоваться прекращение приема лекарственного средства.
Противопаркинсонические лекарственные средства антихолинергического типа могут быть назначены при необходимости для купирования экстрапирамидных симптомов, но не рекомендуется их регулярно назначать в профилактических целях. Если требуется сопутствующее лечение противопаркинсоническим лекарственным средством, его, возможно, придется продолжить после прекращения приема галоперидола, если его выведение происходит быстрее, чем выведение галоперидола, во избежание развития или обострения экстрапирамидных симптомов.Следует учитывать возможное повышение внутриглазного давления при одновременном применении антихолинергических лекарственных средств, в том числе противопаркинсонических средств.
Припадки / судороги
Сообщалось, что судороги могут быть спровоцированы галоперидолом. С осторожностью рекомендуется применять пациентам, страдающим эпилепсией, и при состояниях, предрасполагающих к припадкам (например, алкогольная абстиненция и повреждение головного мозга).
Заболевания гепатобилиарной системы
Поскольку галоперидол метаболизируется в печени, пациентам с нарушением функции печени рекомендуется половина начальной дозы и соблюдать осторожность (см.2 и 5.2). Сообщалось об отдельных случаях нарушения функции печени или гепатита, чаще всего холестатического (см. Раздел 4.8).
Проблемы эндокринной системы
Тироксин может усиливать токсичность галоперидола. Антипсихотическая терапия у пациентов с гипертиреозом должна применяться только с осторожностью и всегда должна сопровождаться терапией для достижения эутиреоидного состояния.
Гормональные эффекты антипсихотических нейролептиков включают гиперпролактинемию, которая может вызывать галакторею, гинекомастию и олиго или аменорею (см.8). Исследования культур тканей показывают, что пролактин может стимулировать рост клеток опухолей груди человека. Хотя в клинических и эпидемиологических исследованиях не было продемонстрировано четкой связи с приемом нейролептиков и опухолями груди человека, пациентам с соответствующей историей болезни рекомендуется соблюдать осторожность. Галоперидол следует применять с осторожностью пациентам с ранее существовавшей гиперпролактинемией и пациентам с возможными пролактинзависимыми опухолями (см. Раздел 5.3).
При приеме галоперидола сообщалось о гипогликемии и синдроме несоответствующей секреции антидиуретического гормона (см.8).
Венозная тромбоэмболия
Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении антипсихотических препаратов. Поскольку пациенты, принимающие нейролептики, часто имеют приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска ВТЭ должны быть идентифицированы до и во время лечения галоперидолом и приняты профилактические меры.
Ответ на лечение и отмена
При шизофрении ответ на лечение антипсихотиками может быть отложенным.
При отмене антипсихотических препаратов повторение симптомов, связанных с основным заболеванием, может не проявляться в течение нескольких недель или месяцев.
Были очень редкие сообщения об острых симптомах отмены (включая тошноту, рвоту и бессонницу) после резкой отмены высоких доз нейролептиков. В качестве меры предосторожности рекомендуется постепенный отказ.
Больные депрессией
Не рекомендуется применять галоперидол отдельно у пациентов с преобладающей депрессией.Его можно сочетать с антидепрессантами для лечения тех состояний, при которых сосуществуют депрессия и психоз (см. Раздел 4.5).
Переход от мании к депрессии
При лечении маниакальных эпизодов биполярного расстройства существует риск перехода пациентов от мании к депрессии. Наблюдение за пациентами на предмет перехода к депрессивному эпизоду с сопутствующими рисками, такими как суицидальное поведение, важно для вмешательства, когда такое переключение происходит.
Плохие метаболизаторы CYP2D6
Галоперидол следует применять с осторожностью у пациентов, которые известны слабыми метаболизаторами цитохрома P450 (CYP) 2D6 и которым одновременно назначен ингибитор CYP3A4.
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Сердечно-сосудистые эффекты
Галоперидол противопоказан в комбинации с лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc (см. Раздел 4.3). Примеры включают:
• Антиаритмические средства класса IA (например, дизопирамид, хинидин).
• Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол).
• Некоторые антидепрессанты (например,грамм. циталопрам, эсциталопрам).
• Некоторые антибиотики (например, азитромицин, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, телитромицин).
• Другие нейролептики (например, производные фенотиазина, сертиндол, пимозид, зипразидон)
• Некоторые противогрибковые средства (например, пентамидин).
• Некоторые противомалярийные средства (например, галофантрин).
• Некоторые лекарственные препараты для желудочно-кишечного тракта (например, доласетрон).
• Некоторые лекарственные средства, применяемые при раке (например,грамм. торемифен, вандетаниб).
• Некоторые другие лекарственные препараты (например, бепридил, метадон).
Этот список не является исчерпывающим.
Следует соблюдать осторожность при использовании галоперидола в сочетании с лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают нарушение электролитного баланса (см. Раздел 4.4).
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию галоперидола в плазме
Галоперидол метаболизируется несколькими путями (см. Раздел 5.2).Основные пути — глюкуронизация и восстановление кетонов. Также задействована ферментная система цитохрома P450, особенно CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6. Подавление этих путей метаболизма другим лекарственным средством или снижение активности фермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации галоперидола. Эффект ингибирования CYP3A4 и снижения активности фермента CYP2D6 может быть дополнительным (см. Раздел 5.2). Основываясь на ограниченной и иногда противоречивой информации, потенциальное увеличение концентрации галоперидола в плазме при одновременном применении ингибитора CYP3A4 и / или CYP2D6 может составлять от 20 до 40%, хотя в некоторых случаях сообщалось об увеличении до 100%.Примеры лекарственных средств, которые могут повышать концентрацию галоперидола в плазме (на основании клинического опыта или механизма взаимодействия лекарств), включают:
• Ингибиторы CYP3A4 — алпразолам, флувоксамин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол, саквинавир, верапамил, вориконазол.
• Ингибиторы CYP2D6 — бупропион, хлорпромазин, дулоксетин, пароксетин, прометазин, сертралин, венлафаксин.
• Комбинированные ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6: флуоксетин, ритонавир.
• Неопределенный механизм — буспирон.
Этот список не является исчерпывающим.
Повышение концентрации галоперидола в плазме может привести к повышенному риску побочных эффектов, включая удлинение интервала QTc (см. Раздел 4.4). Увеличение QTc наблюдалось при назначении галоперидола с комбинацией метаболических ингибиторов кетоконазола (400 мг / день) и пароксетина (20 мг / день).
Рекомендуется, чтобы пациенты, принимающие галоперидол одновременно с такими лекарственными средствами, находились под наблюдением на предмет признаков или симптомов повышенного или длительного фармакологического действия галоперидола, а дозу галоперидола можно было уменьшить, если это будет сочтено необходимым.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию галоперидола в плазме
Совместное применение галоперидола с мощными индукторами ферментов CYP3A4 может постепенно снижать плазменные концентрации галоперидола до такой степени, что эффективность может быть снижена. Примеры включают:
• Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой (Hypericum, perforatum).
Этот список не является исчерпывающим.
Индукция фермента может наблюдаться через несколько дней лечения.Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается примерно через 2 недели и затем может поддерживаться в течение того же периода времени после прекращения терапии лекарственным средством. Во время комбинированного лечения индукторами CYP3A4 рекомендуется наблюдение за пациентами и увеличение дозы галоперидола по мере необходимости. После отмены индуктора CYP3A4 концентрация галоперидола может постепенно увеличиваться, поэтому может потребоваться снижение дозы галоперидола.
Известно, что вальпроат натрия ингибирует глюкуронирование, но не влияет на концентрацию галоперидола в плазме.
Влияние галоперидола на другие лекарственные средства
Галоперидол может усиливать угнетение ЦНС, вызываемое алкоголем или лекарственными средствами, угнетающими ЦНС, включая снотворные, седативные или сильные анальгетики. Сообщалось также об усилении воздействия на ЦНС в сочетании с метилдопой.
Галоперидол может противодействовать действию адреналина и других симпатомиметических лекарственных средств (например, стимуляторов, таких как амфетамины) и обратить вспять эффекты снижения артериального давления адреноблокирующих препаратов, таких как гуанетидин.
Галоперидол может противодействовать действию леводопы и других агонистов дофамина.
Галоперидол является ингибитором CYP2D6. Галоперидол подавляет метаболизм трициклических антидепрессантов (например, имипрамина, дезипрамина), тем самым повышая концентрации этих лекарственных средств в плазме.
Другие формы взаимодействия
В редких случаях сообщалось о следующих симптомах при одновременном применении лития и галоперидола: энцефалопатия, экстрапирамидные симптомы, поздняя дискинезия, злокачественный нейролептический синдром, острый мозговой синдром и кома.Большинство этих симптомов были обратимыми. Остается неясным, представляет ли это отдельную клиническую сущность.
Тем не менее рекомендуется, чтобы у пациентов, получающих одновременное лечение литием и галоперидолом, терапия должна быть немедленно прекращена при появлении таких симптомов.
Сообщалось об антагонизме эффекта антикоагулянта фениндиона.
Беременность
Небольшое количество данных о беременных женщинах (более 400 исходов беременности) указывает на отсутствие уродствующей или фето / неонатальной токсичности галоперидола.Однако были сообщения об отдельных случаях врожденных дефектов после воздействия галоперидола на плод, в основном в сочетании с другими лекарственными средствами. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). В качестве меры предосторожности желательно избегать использования галоперидола во время беременности.
Новорожденные, получавшие нейролептики (включая галоперидол) в третьем триместре беременности, подвержены риску побочных реакций, включая экстрапирамидные и / или абстинентные симптомы, которые могут различаться по степени тяжести и продолжительности после родов.Сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, респираторном расстройстве или нарушении питания. Следовательно, рекомендуется тщательное наблюдение за новорожденными.
Кормление грудью
Галоперидол выделяется с грудным молоком. Небольшие количества галоперидола были обнаружены в плазме и моче новорожденных на грудном вскармливании от матерей, получавших галоперидол. Недостаточно информации о влиянии галоперидола на младенцев, находящихся на грудном вскармливании.Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии галоперидолом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Плодородие
Галоперидол повышает уровень пролактина. Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический ГнРГ, что приводит к снижению секреции гонадотропинов гипофизом. Это может подавлять репродуктивную функцию, нарушая гонадный стероидогенез как у женщин, так и у мужчин (см. Раздел 4.4).
Галоперидол оказывает умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Может возникнуть некоторая степень седативного эффекта или снижение внимания, особенно при приеме более высоких доз и в начале лечения, и может усиливаться алкоголем. Пациентам рекомендуется не водить машину и не работать с механизмами во время лечения, пока не станет известна их восприимчивость.
Безопасность галоперидола оценивалась у 284 пациентов, получавших галоперидол, которые участвовали в 3 плацебо-контролируемых клинических исследованиях, и у 1295 пациентов, получавших галоперидол, которые участвовали в 16 двойных слепых клинических исследованиях, контролируемых активным компаратором.
На основании объединенных данных по безопасности этих клинических исследований, наиболее частыми побочными реакциями были: экстрапирамидное расстройство (34%), бессонница (19%), возбуждение (15%), гиперкинезия (13%), головная боль (12%), психотическое расстройство (9%), депрессия (8%), увеличение веса (8%), тремор (8%), гипертония (7%), ортостатическая гипотензия (7%), дистония (6%) и сонливость (5%) .
Кроме того, безопасность галоперидола деканоата оценивалась у 410 пациентов, которые участвовали в 3 сравнительных исследованиях (1 сравнивали галоперидол деканоат с флуфеназином и 2 сравнивали формулировку деканоата с пероральным галоперидолом), 9 открытых исследований и 1 исследование доза-ответ.
В таблице 2 перечислены побочные реакции следующим образом:
• Сообщено в клинических исследованиях галоперидола.
• Сообщается в клинических исследованиях галоперидола деканоата и относится к активному фрагменту.
• Из опыта постмаркетингового исследования галоперидола и галоперидола деканоата.
Частота нежелательных реакций основана на клинических испытаниях или эпидемиологических исследованиях галоперидола (или рассчитана на их основе) и классифицируется с использованием следующего соглашения:
Очень часто: Обычный: Необычный: Редкий: Очень редко: Неизвестно: | ≥ 1/10 ≥1 / 100 до <1/10 ≥ 1/1 000 до <1/100 ≥ 1/10 000 до <1/1000 <1/10 000 не может быть оценено по имеющимся данным |
Побочные реакции представлены по системным классам органов и в порядке уменьшения серьезности в каждой частотной категории.
Таблица 2: Побочные реакции
Класс системного органа | Побочные реакции | ||||
Частота | |||||
Очень часто | Обычный | Необычный | Редкий | Неизвестно | |
Заболевания крови и лимфатической системы | Лейкопения | Агранулоцитоз; Нейтропения; Панцитопения; Тромбоцитопения | |||
Нарушения иммунной системы | Повышенная чувствительность | Анафилактическая реакция | |||
Эндокринные расстройства | Гиперпролактинемия | Несоответствующая секреция антидиуретического гормона | |||
Нарушения обмена веществ и питания | Гипогликемия | ||||
Психиатрические расстройства | Агитация; Бессонница | Депрессия; Психотическое расстройство | Состояние спутанности сознания; Снижение либидо; Потеря либидо; Беспокойство | ||
Расстройства нервной системы | Экстрапирамидное расстройство; Гиперкинезия; Головная боль | Поздняя дискинезия; Дистония; Дискинезия; Акатизия; Брадикинезия; Гипокинезия; Гипертония; Сонливость; Тремор; Головокружение | Судорога; Паркинсонизм; Седация; Непроизвольные сокращения мышц | Дисфункция мотора; Злокачественный нейролептический синдром; Нистагм; | Акинезия; Зубчатая жесткость; Маскированные лица |
Заболевания глаз | Окулогирный кризис; Зрительное расстройство | Зрение нечеткое | |||
Сердечные расстройства | Тахикардия | Фибрилляция желудочков; Torsade de pointes; Вентрикулярная тахикардия; Экстрасистолия | |||
Сосудистые заболевания | Ортостатическая гипотензия; Гипотония | ||||
Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения | Одышка | Бронхоспазм | отек гортани; Ларингоспазм | ||
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Запор; Сухость во рту; Гиперсекреция слюны; Тошнота; Рвота | ||||
Заболевания гепатобилиарной системы | Отклонение от нормы пробы функции печени | гепатит; Желтуха | Острая печеночная недостаточность; Холестаз | ||
Заболевания кожи и подкожной клетчатки | Сыпь | Реакция светочувствительности; Крапивница; Зуд; Гипергидроз | отек Квинке; Лейкоцитокластический васкулит; Эксфолиативный дерматит | ||
Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Torticollis; Жесткость мышц; Мышечные спазмы; Жесткость опорно-двигательного аппарата | Trismus; Подергивание мышц | Рабдомиолиз | ||
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Задержка мочи | ||||
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния | Неонатальный синдром отмены лекарств (см. 4.6) | ||||
Заболевания репродуктивной системы и груди | Эректильная дисфункция | Аменорея; Дисменорея; Галакторея; Дискомфорт в груди; Боль в груди; | Меноррагия; Нарушение менструального цикла; Сексуальная дисфункция | Приапизм Гинекомастия, | |
Общие расстройства и состояния в месте введения | Нарушение походки; Гипертермия; Отек | Внезапная смерть; Отек лица; Гипотермия | |||
Расследования | Масса увеличена; Масса уменьшена на | Удлиненный интервал QT на электрокардиограмме | |||
Электрокардиограмма удлинение интервала QT, при приеме галоперидола сообщалось о желудочковых аритмиях (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия), пуантах и внезапной смерти.
Класс эффектов нейролептиков
Сообщалось об остановке сердца при приеме нейролептиков.
Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии, включая случаи тромбоэмболии легочной артерии и случаи тромбоза глубоких вен при применении нейролептиков. Частота неизвестна.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после получения разрешения на лекарственный препарат. Это позволяет непрерывно контролировать соотношение польза / риск лекарственного средства.Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через веб-сайт системы желтых карточек: www.mhra.gov.uk/yellowcard
.
Симптомы и признаки:
Проявления передозировки галоперидола являются преувеличением известных фармакологических эффектов и побочных реакций. Наиболее заметными симптомами являются тяжелые экстрапирамидные реакции, гипотензия и седативный эффект. Экстрапирамидная реакция проявляется ригидностью мышц и генерализованным или локализованным тремором.Также возможна гипертония, а не гипотония.
В крайних случаях у пациента может появиться коматозное состояние с угнетением дыхания и гипотонией, которая может быть достаточно серьезной, чтобы вызвать состояние, подобное шоку. Следует учитывать риск желудочковых аритмий, возможно, связанных с удлинением интервала QTc.
Управление:
Специфического антидота нет. Лечение поддерживающее. Диализ не рекомендуется при лечении передозировки, поскольку он удаляет лишь очень небольшое количество галоперидола (см. Раздел 5.2).
У пациентов, находящихся в коме, проходимость дыхательных путей должна быть обеспечена с помощью ротоглоточных дыхательных путей или эндотрахеальной трубки. Угнетение дыхания может потребовать искусственного дыхания.
Рекомендуется контролировать ЭКГ и показатели жизненно важных функций и продолжать наблюдение до тех пор, пока ЭКГ не станет нормальной. Рекомендуется лечение тяжелых аритмий с помощью соответствующих антиаритмических мер.
Гипотония и циркуляторный коллапс можно нейтрализовать с помощью внутривенных жидкостей, плазмы или концентрированного альбумина и вазопрессоров, таких как дофамин или норадреналин.Адреналин нельзя использовать, потому что он может вызвать глубокую гипотензию в присутствии галоперидола.
При тяжелых экстрапирамидных реакциях рекомендуется парентеральное введение противопаркинсонического лекарственного средства.
Фармакотерапевтическая группа: психолептики; нейролептики; производные бутирофенона
Код УВД: N05A D01
Механизм действия
Галоперидол — антипсихотическое средство из группы бутирофенонов.Он является мощным антагонистом центральных рецепторов дофамина типа 2 и в рекомендуемых дозах обладает низкой антиадренергической активностью альфа-1 и не обладает антигистаминной или холинолитической активностью.
Фармакодинамические эффекты
Галоперидол подавляет бред и галлюцинации как прямое следствие блокировки дофаминергической передачи сигналов в мезолимбическом пути. Центральный блокирующий эффект дофамина оказывает действие на базальные ганглии (нигростриальные пучки). Галоперидол вызывает эффективную психомоторную седацию, что объясняет благоприятный эффект при мании и других синдромах возбуждения.
Активность базальных ганглиев, вероятно, лежит в основе нежелательных экстрапирамидных моторных эффектов (дистония, акатизия и паркинсонизм).
Антидофаминергические эффекты галоперидола на лактотропы передней доли гипофиза объясняют гиперпролактинемию из-за подавления опосредованного допамином тонического ингибирования секреции пролактина. Кроме того, антидофаминергическое действие на триггерные зоны хеморецепторов в области постремы объясняет активность против тошноты и рвоты.
Поглощение
После внутримышечного введения галоперидол полностью всасывается. Пиковые концентрации галоперидола в плазме достигаются в течение 20-40 минут.
Распределение
Среднее связывание галоперидола с белками плазмы у взрослых составляет примерно от 88 до 92%. Существует высокая вариабельность связывания с белками плазмы у разных субъектов. Галоперидол быстро распределяется в различных тканях и органах, на что указывает большой объем распределения (средние значения от 8 до 21 л / кг после внутривенного введения).Галоперидол легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Он также проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.
Биотрансформация
Галоперидол активно метаболизируется в печени. Основные метаболические пути галоперидола у человека включают глюкуронирование, восстановление кетонов, окислительное N-деалкилирование и образование метаболитов пиридини. Считается, что метаболиты галоперидола не вносят значительного вклада в его активность; однако путь восстановления составляет примерно 23% биотрансформации, и нельзя полностью исключить обратное превращение восстановленного метаболита галоперидола в галоперидол.Ферменты цитохрома P450 CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме галоперидола. Ингибирование или индукция CYP3A4 или ингибирование CYP2D6 может повлиять на метаболизм галоперидола. Снижение активности фермента CYP2D6 может привести к увеличению концентрации галоперидола.
Ликвидация
Конечный период полувыведения галоперидола составляет в среднем 21 час (от 13 до 36 часов) после внутримышечного введения. Кажущийся клиренс галоперидола после внесосудистого введения колеблется от 0.От 9 до 1,5 л / ч / кг и снижается у слабых метаболизаторов CYP2D6. Снижение активности фермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации галоперидола. Межсубъектная изменчивость (коэффициент вариации,%) клиренса галоперидола составила 44% в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с шизофренией. После внутривенного введения галоперидола 21% дозы выводилось с фекалиями и 33% — с мочой. Менее 3% дозы выводится в неизмененном виде с мочой.
Линейность / нелинейность
Между дозой галоперидола и концентрацией в плазме у взрослых существует линейная зависимость.
Особые группы населения
Пожилые
Концентрации галоперидола в плазме у пожилых пациентов были выше, чем у молодых людей, которым вводили ту же дозу. Результаты небольших клинических исследований предполагают более низкий клиренс и более длительный период полувыведения галоперидола у пожилых пациентов.Результаты находятся в пределах наблюдаемой изменчивости фармакокинетики галоперидола. У пожилых пациентов рекомендуется коррекция дозы (см. Раздел 4.2).
Почечная недостаточность
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику галоперидола не оценивалось. Около одной трети дозы галоперидола выводится с мочой, в основном в виде метаболитов. Менее 3% введенного галоперидола выводится в неизмененном виде с мочой. Считается, что метаболиты галоперидола не вносят значительный вклад в его активность, хотя для восстановленного метаболита галоперидола нельзя полностью исключить обратное превращение в галоперидол.Несмотря на то, что нарушение функции почек, как ожидается, не повлияет на выведение галоперидола в клинически значимой степени, пациентам с почечной недостаточностью, особенно с тяжелыми нарушениями, рекомендуется соблюдать осторожность из-за длительного периода полувыведения галоперидола и его сниженного метаболита, и возможность накопления (см. раздел 4.2).
Из-за большого объема распределения галоперидола и его высокого связывания с белками при диализе удаляются лишь очень небольшие количества.
Печеночная недостаточность
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику галоперидола не оценивалось.Однако нарушение функции печени может оказывать значительное влияние на фармакокинетику галоперидола, поскольку он интенсивно метаболизируется в печени. Поэтому пациентам с нарушением функции печени рекомендуется половина начальной дозы и соблюдать осторожность (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Фармакокинетические / фармакодинамические отношения
Терапевтические концентрации
На основании опубликованных данных многочисленных клинических исследований, терапевтический ответ достигается у большинства пациентов с острой или хронической шизофренией при концентрациях в плазме от 1 до 10 нг / мл.Подгруппе пациентов могут потребоваться более высокие концентрации из-за высокой межсубъектной вариабельности фармакокинетики галоперидола.
У пациентов с первым эпизодом шизофрении терапевтический ответ может быть получен при концентрациях от 0,6 до 3,2 нг / мл, как оценивается на основе измерений занятости рецептора D2 и при предположении, что уровень занятости рецептора D2 от 60 до 80% является наиболее предпочтительным. подходит для получения терапевтического ответа и ограничения экстрапирамидных симптомов. В среднем, концентрации в этом диапазоне могут быть получены при дозах от 1 до 4 мг в день.
Из-за высокой вариабельности фармакокинетики галоперидола у разных субъектов и зависимости «концентрация-эффект» рекомендуется корректировать индивидуальную дозу галоперидола в зависимости от реакции пациента, принимая во внимание данные, предполагающие задержку в 5 дней для достижения половины дозировки. максимальный терапевтический ответ. В отдельных случаях можно рассмотреть возможность измерения концентрации галоперидола в крови.
Сердечно-сосудистые эффекты
Риск удлинения интервала QT увеличивается с дозой галоперидола и концентрацией галоперидола в плазме.
Экстрапирамидные симптомы
Экстрапирамидные симптомы могут возникать в терапевтическом диапазоне, хотя частота обычно выше при дозах, превышающих терапевтические концентрации.
Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях токсичности и генотоксичности повторных доз, не показывают особых опасностей для человека. У грызунов введение галоперидола показало снижение фертильности, ограниченную тератогенность, а также эмбриотоксические эффекты.
В исследовании канцерогенности галоперидола дозозависимое увеличение аденом гипофиза и карциномы молочной железы наблюдалось у самок мышей. Эти опухоли могут быть вызваны длительным антагонизмом дофамина D 2 и гиперпролактинемией. Актуальность этих открытий опухолей у грызунов с точки зрения риска для человека неизвестна.
Было показано, что галоперидол блокирует сердечный канал hERG в нескольких опубликованных исследованиях in vitro. В ряде исследований in vivo внутривенное введение галоперидола на некоторых моделях животных вызывало значительное удлинение интервала QTc при дозах около 0.3 мг / кг, обеспечивая уровни Cmax в плазме, по крайней мере, в 7-14 раз выше, чем терапевтические концентрации в плазме от 1 до 10 нг / мл, которые были эффективны у большинства пациентов в клинических исследованиях. Эти внутривенные дозы, которые удлиняли QTc, не вызывали аритмий. В некоторых исследованиях на животных более высокие внутривенные дозы галоперидола, составляющие 1 мг / кг или более, вызывали удлинение QTc и / или желудочковые аритмии при уровнях Cmax в плазме, по крайней мере, в 38-137 раз выше, чем терапевтические концентрации в плазме, которые были эффективны у большинства пациентов в клинической практике. исследования.
Молочная кислота
Гидроксид натрия (в виде 10% -ного раствора)
Вода для инъекций
Галоперидол для инъекций нельзя смешивать с другими продуктами, если их совместимость не известна.
Закрыто: 3 года
Продукт следует использовать сразу после открытия.
Не хранить при температуре выше 25 ° C.
Хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света
1 мл и 2 мл прозрачные стеклянные ампулы One Point Cut (OPC), стеклянные, тип 1 Ph.Евро. боросиликатное стекло, упакованное в картонные коробки для ампул 10×1 мл и ампул 10×2 мл.
Доступны не все размеры упаковок.
Только для одноразового использования.
Если используется только часть содержимого ампулы, оставшийся раствор следует выбросить.
Не используйте, если раствор мутный, обесцвеченный или если в нем присутствуют какие-либо частицы.
Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Mercury Pharmaceuticals Limited
Capital House, 85 King William Street, Лондон EC4N 7BL, Великобритания
Дата первого разрешения: 27/9/89
Дата последнего обновления: 18.07.2008
Шкала верности управления антипсихотическими препаратами: психометрические свойства
Adm Policy Ment Health. 2020; 47 (6): 911–919.
, 1, 2 , 3, 4 , 5 , 6, 7 , 8 , 9, 10 , 1 911 , 11 и 5
Torleif Ruud
1 Отдел психиатрических услуг, Университетская больница Акерсхус, Лоренског, Норвегия
2 Институт клинической медицины, Университет Осло, Осло, Норвегия
Карин Drivenes
3 Отдел психического здоровья, больница Сорландет, Кристиансанн, Норвегия
4 Юго-восточная Норвегия, больница, аптечное предприятие, Кристиансанн, Норвегия
Роберт Э.Дрейк
5 Вестат, Ливан, NH США
Вегард Эксендал Хааланд
6 Госпиталь Сорландет, Кристиансанн, Норвегия
7 Группа клинических неврологических исследований, факультет социальных наук, факультет социальных наук Университета Осло, Осло, Норвегия
Мэтью Ландерс
8 Duke University, Дарем, Северная Каролина, США
Бьёрн Стенсруд
9 Отдел психического здоровья, Innlandet Hospital Trust, Брумунддал, Норвегия
о сопутствующей токсикомании и психических расстройствах, Брумунддал, Норвегия
Кристин С.Хейерванг
1 Отдел психиатрических услуг, Университетская больница Акерсхус, Лоренског, Норвегия
Ларс Танум
1 Отдел психиатрических услуг, Университетская больница Акерсхус, Лоренског, Норвегия
Метрополитен 11 , Университет Осло Осло, Норвегия
Гэри Р. Бонд
5 Вестат, Ливан, NH USA
1 Отдел психиатрических услуг, Университетская больница Акерсхуса, Лоренског, Норвегия
2 Институт клинической медицины Университета Осло, Осло, Норвегия
3 Отдел психического здоровья, Больница Сорландет, Кристиансанн, Норвегия
4 Юго-Восточная Норвегия Больничная аптека, Кристиансанн, Норвегия
5 Вестат, Ливан, NH USA
6 Госпиталь Сорландет, Кристиансанн, Норвегия
7 Клинические неврологические исследования G группа, Департамент психологии, Факультет социальных наук, Университет Осло, Осло, Норвегия
8 Duke University, Дарем, Северная Каролина, США
9 Отдел психического здоровья, Innlandet Hospital Trust, Брумунддал, Норвегия
10 Национальная консультативная группа по сопутствующей токсикомании и психическим расстройствам, Брумунддал, Норвегия
11 Столичный университет Осло, Осло, Норвегия
Автор для корреспонденции. Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или любом формате при условии, что вы надлежащим образом укажете автора (авторов) и источник, укажите ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения. Изображения или другие сторонние материалы в этой статье включены в лицензию Creative Commons для статьи, если иное не указано в кредитной линии для материала.Если материал не включен в лицензию Creative Commons для статьи и ваше предполагаемое использование не разрешено законом или превышает разрешенное использование, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя. Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Эта статья цитируется в других статьях PMC.
- Дополнительные материалы
Дополнительный файл1 (DOCX, 38 кб)
GUID: 5140513B-8C9E-47DF-9F75-7A834D1651D3
Дополнительный файл2 (DOCX-24 кб)
BFCE-DOCX-24 кб)
022 GUID7: 47CE-
Abstract
В статье описывается шкала верности управления антипсихотическими препаратами и ее психометрические свойства, включая межэкспертную надежность, частотное распределение, чувствительность к изменениям и выполнимость.Специалисты по оценке верности проводили проверки верности четыре раза в течение 18 месяцев в восьми учреждениях, получивших поддержку в реализации научно-обоснованного лечения антипсихотическими препаратами. Анализ данных показывает хорошую или удовлетворительную надежность между экспертами, адекватную чувствительность к изменениям с течением времени и хорошую осуществимость. В 18 месяцев оценки по большинству элементов варьировались от плохой до полной. С помощью шкалы можно оценить соответствие научно обоснованным руководствам по лечению антипсихотических препаратов и направить усилия по улучшению практики.Дальнейшие исследования должны улучшить и лучше калибровать некоторые элементы, а также улучшить процедуры доступа к информации.
Регистрация исследования: ClinicalTrials.gov Идентификатор: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT03271242», «term_id»: «NCT03271242»}} NCT03271242.
Электронные дополнительные материалы
Онлайн-версия этой статьи (10.1007 / s10488-020-01018-1) содержит дополнительные материалы, которые доступны авторизованным пользователям.
Ключевые слова: Психоз, Антипсихотические препараты, Внедрение, Доказательная практика, Шкала верности
Введение
Клинические испытания и систематические обзоры определили основные компоненты научно-обоснованного управления антипсихотическими препаратами.Клинические руководства делают эти основанные на исследованиях знания более доступными для врачей. Тем не менее, внедрение клинических руководств по-прежнему сопряжено с трудностями (Barbui et al., 2014), часто из-за того, что в них не хватает подробностей и мер.
Для лечения антипсихотических препаратов требуется операционная модель, такая как шкала достоверности. Шкалы верности измеряют научно-обоснованные практики и предоставляют клинической бригаде или программе объективные данные о внедрении ключевых компонентов модели (Bond and Drake, 2019).Шкалы верности также облегчают исследования для выявления, измерения и улучшения компонентов и эффектов. Поэтому мы разработали и протестировали шкалу достоверности для лечения антипсихотических препаратов для использования при лечении лиц с психозами в диагностических группах F20 – F29 МКБ-10, где шизофрения является основной группой, часто нуждающейся в длительном лечении антипсихотиками.
Предыдущие шкалы верности для лечения антипсихотических препаратов
Мы нашли одну ранее опубликованную шкалу верности для лечения антипсихотических препаратов, MedMAP Fidelity Scale (Taylor et al.2009 г.). Он содержал 1 шкалу верности назначения врача (23 пункта), основанную на оценке документации в картах пациентов, и 1 шкалу организационной верности (17 пунктов), основанную на оценке установленных процедур инструктажа в клинической практике. Домены и вопросы были разработаны на основе консенсуса 11 экспертов. Шкалы показали хорошие психометрические свойства (например, хорошую межэкспертную надежность общей шкалы и большинства пунктов), которые были воспроизведены в другом исследовании (Howard et al. 2009). Однако это оказалось слишком трудоемким и непрактичным для использования в повседневной клинической практике (El-Mallakh et al.2014), и она не стала широко используемой или хорошо зарекомендовавшей себя шкалой верности. Шкалы достоверности MedMAP охватывают основные компоненты антипсихотических препаратов, описанных ниже. Но он также содержал много пунктов о болезнях и истории приема лекарств, а также о деталях, относящихся только к некоторым пациентам, что требовало оценки большего количества историй болезни. Мы пришли к выводу, что существует необходимость в шкале точности управления антипсихотическими препаратами, требующей менее трудоемкой работы, и в которой все пункты были бы актуальны для всех пациентов, которым назначались антипсихотические препараты.
Цели
Цели этого исследования заключались в разработке шкалы достоверности для измерения эффективности лечения антипсихотическими препаратами и оценки ее психометрических свойств, включая надежность между экспертами, частотное распределение, чувствительность к изменениям и осуществимость.
Методы
Обзор
Разработка шкалы верности управления антипсихотическими препаратами и тестирование ее психометрических свойств были частью исследования по внедрению четырех научно обоснованных практик лечения пациентов с психозами в службах психического здоровья (ClinicalTrials {«type» : «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT03271242», «term_id»: «NCT03271242»}} NCT03271242).Восемь центров из четырех фондов здравоохранения в Норвегии, распределенных путем рандомизации, получили поддержку для внедрения научно обоснованного лечения антипсихотическими препаратами. До исследования все центры предоставляли лечение антипсихотическими препаратами, но без поддержки следования руководящим принципам, основанным на фактических данных. Региональный комитет по этике медицинских исследований и медицинских исследований одобрил исследование (REK 2015/2169), которое соответствует принципам Хельсинкской декларации. В более поздних статьях по результатам исследования будут проанализированы и описаны взаимосвязи между поддержкой внедрения и верностью, а также взаимосвязь между верностью и результатами и опытом пациента.
Основные компоненты для управления антипсихотическими препаратами
Ниже (и в таблице) мы кратко описываем 10 основанных на фактических данных основных компонентов лечения антипсихотическими препаратами, основанных на обзорах и исследованиях влияния таких компонентов.
Таблица 1
Доказательства для основных компонентов лечения антипсихотическими препаратами
| Компоненты управления антипсихотическими препаратами | Пункты шкалы | Ключевые ссылки на доказательства |
|---|---|---|
| 71 | Beitinger et al.(2014), Chewning et al. (2012) и Slade (2017) | |
| Соматическая оценка | 15 | De Hert et al. (2010) |
| Выбор антипсихотического препарата | 10 | Leucht et al. (2013) |
| Дозировка антипсихотических препаратов | 11 | Oosthuizen et al. (2001) и Rothe et al. (2018) |
| Ограничение полипрагмазии | 9 | Gallego et al. (2012), Goodwin et al.(2009), Иверсен и др. (2018) и Zink et al. (2010) |
| Список текущих лекарств и доз | 2, 8 | Buchanan et al. (2010) |
| Мониторинг и улучшение приверженности | 3, 14 | Alhewiti, (2014) и Beck et al. (2011) |
| Систематическое измерение симптомов | 4, 12 | Gharabawi et al. (2006) |
| Мониторинг побочных эффектов | 5, 13 | Crowe et al.(2011), McCann et al. (2009) и van Strien et al. (2015) |
| Мониторинг прекращения приема лекарств | 6 | Gitlin et al. (2001) и Wunderink et al. (2007) |
Совместное принятие решений
Все большее внимание уделяется предпочтениям пациентов и совместному принятию решений относительно лекарств и других методов лечения в службах психического здоровья (Slade, 2017). Все больше пациентов предпочитают разделять роли в принятии решений (Chewning et al.2012), а некоторые исследования показали положительные результаты в отношении вовлечения пациентов и приверженности лечению также среди пациентов с шизофренией и родственными расстройствами (Beitinger et al. 2014).
Соматическая оценка
Перед началом приема антипсихотических препаратов клиницисты должны оценить риск сопутствующих соматических заболеваний, индивидуальной уязвимости и преждевременной смерти, связанных с серьезным психическим заболеванием и лекарствами (De Hert et al. 2010).
Выбор антипсихотических препаратов
Клиницисты и пациенты должны учитывать фазу заболевания, клиническое течение, индивидуальные характеристики и предпочтения, а также предыдущий опыт применения антипсихотических препаратов.Выбор лекарства должен учитывать индивидуальные потребности, предпочтения и уязвимости (Leucht et al. 2013).
Дозировка антипсихотических препаратов
Клиницисты и пациенты должны учитывать тип и фазу заболевания, а также более ранний опыт пациента, чтобы определить дозу. Стандартные руководящие принципы указывают более низкие дозы для первых эпизодов психоза, более высокие дозы для эпизодов рецидива (Oosthuizen et al. 2001; Rothe et al. 2018) и снижение доз во время поддерживающего лечения.
Ограничение полипрагмазии
Использование более чем одного нейролептика одновременно не добавляет преимуществ (Zink et al.2010), но увеличивает количество побочных эффектов (Iversen et al. 2018). Полифармация должна быть последним средством лечения после того, как монотерапия двумя разными нейролептиками плюс клозапин оказалась неэффективной (Gallego et al. 2012; Goodwin et al. 2009).
Список текущих лекарств и доз
Должен быть доступен легкодоступный текущий список лекарств для обеспечения эффективного ухода, непрерывности лечения и связи между поставщиками (Buchanan et al. 2010).
Мониторинг и повышение приверженности
Поскольку соблюдение режима приема антипсихотических препаратов, как правило, низкое, но управляемое, врачи должны контролировать соблюдение режима лечения и принимать меры по его устранению (Alhewiti, 2014; Beck et al., 2011).
Систематическое измерение симптомов
Клиницисты должны использовать стандартизированные шкалы для оценки эффективности антипсихотических препаратов. Пациенты, у которых наблюдается уменьшение психотических симптомов, более удовлетворены лечением и лучше соблюдают режим лечения (Gharabawi et al.2006 г.).
Мониторинг побочных эффектов
По крайней мере, половина пациентов с шизофренией, принимающих антипсихотические препараты, испытывают тяжелые побочные эффекты (McCann et al. 2009). Клиницисты должны использовать стандартизированные шкалы побочных эффектов (van Strien et al. 2015), а также оценивать и учитывать восприятие пациентами побочных эффектов (Crowe et al. 2011).
Мониторинг прекращения приема лекарств
Поскольку рецидивы часто возникают после прекращения приема антипсихотических препаратов, особенно в течение первого года (Wunderink et al.2007), но также и в течение второго года (Gitlin et al. 2001) клиницисты должны постепенно снижать дозировку и внимательно следить за пациентами в течение 2 лет после прекращения приема.
Разработка шкалы достоверности для антипсихотических препаратов
Следуя стандартизированным процедурам (Bond et al. 2000), мы определили основные компоненты научно-обоснованного управления антипсихотическими препаратами из текущих обзоров исследований. В таблице показаны эти компоненты, связанные элементы в шкале точности и ключевые ссылки, документирующие доказательства.Для каждого компонента мы определили один или два элемента, и для каждого элемента мы определили действующие критерии и правила для оценки каждого элемента по пяти шагам от «нет» до полной верности. Мы обсудили этот черновой вариант шкалы верности с клиницистами, руководителями и исследователями, а затем внесли окончательные корректировки на основе их отзывов и результатов неформального пилотного тестирования на некоторых участках.
Участки
Восемь участков исследования принадлежали четырем фондам здравоохранения в городских и сельских районах Норвегии. Шесть из этих мест были общинными центрами психического здоровья, одно — стационарным отделением для пациентов с психозами и наркозависимостью, а одно — стационарным отделением строгого режима.
Процедуры
Участки прошли обучение и получили поддержку, чтобы помочь в реализации. В среднем по 10 руководителей и врачей из каждого центра приняли участие в семинаре с норвежскими экспертами по лечению антипсихотических препаратов. Исследовательская группа разработала инструментарий и распространила его по сайтам. Этот инструментарий включал описание практики, основанной на фактических данных, ключевую литературу, презентации семинара и оценочные шкалы для клинического использования. Тренеры по внедрению предлагали личную поддержку по внедрению каждые две недели в течение 6 месяцев, а затем ежемесячно в течение дополнительных 12 месяцев.
Обученные оценщики, использующие принципы верности, провели оценку и предоставили обратную связь каждому участку на исходном уровне, а также через 6, 12 и 18 месяцев. Оценщики провели интервью с руководителями и клиницистами, изучили письменную документацию по процедурам и просмотрели 10 случайно выбранных историй болезни. Два оценщика составили независимые рейтинги верности, сравнили рейтинги, разрешили расхождения путем обсуждения для достижения консенсуса и зарегистрировали независимые и консенсусные рейтинги.
Меры
Шкала верности управления антипсихотическими препаратами
Шкала верности управления антипсихотическими препаратами включает 15 пунктов, каждый из которых оценивается по 5-балльной шкале оценки поведения. У большинства заданий есть 4–5 конкретных критериев и правил для оценки на основе количества удовлетворенных критериев. Общая шкала включает две подшкалы: «Политика» (6 пунктов, пункты 1–6) и Практика врача (9 пунктов, пункты 7–15). Оценщики лояльности оценивают пункты Политики на основе полуструктурированных интервью с руководителями и ключевыми клиницистами о политиках и процедурах, а также на обзоре письменных политик или процедур.Оценщики оценивают пункты практики врача, выписывающего рецепты, на основе информации из 10 случайно выбранных историй болезни, включая записи о ходе работы и заказы рецептов за предыдущие три месяца для стационарных пациентов и предыдущие шесть месяцев для амбулаторных пациентов. Элементы оцениваются в соответствии с количеством критериев, удовлетворяющих критериям, с использованием сводной таблицы и в соответствии с правилами расчета, описанными для каждого элемента в шкале точности. Оценка для шкалы и дополнительных шкал рассчитывается как невзвешенная сумма оценок элементов, деленная на общее количество элементов.Шкала верности с инструкциями доступна в виде онлайн-приложения. Таблица содержит сокращенные наименования позиций.
Таблица 2
Точное совпадение в процентах и межэкспертная надежность a для пунктов на основе независимой оценки двух экспертов 8 сайтов, 4 раза для пунктов 1–6 и всего 57 записей пациентов для пунктов 7–15
| Элемент | Элемент (краткие названия) | Соглашение (%) | ICC | Каппа | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Политики Пункты подшкалы | Политика принятия общих решений 1 | 0.75 | ||||||||
| 2 | Доступ к списку лекарств | 69 | 0,85 | |||||||
| 3 | Наблюдение и улучшение соблюдения режима лечения | 81 | 0,76 | 81 | 0,76 | 0,76 | лекарств | 72 | 0,93 | |
| 5 | Отслеживать побочные эффекты лекарств | 56 | 0,87 | |||||||
| 6 | Наблюдать за клиническим течением после приема лекарств88 | |||||||||
| Политики Пункты подшкалы в среднем | 69 | 0,84 | ||||||||
| Практика врача по рецептам Пункты субшкалы | 9171 9171 9171 Решения для пациентов | 81 | 0,61 | |||||||
| 8 | Список лекарств и уровни доз обновлены | 89 | 0.67 | |||||||
| 9 | Полифармация только при смене препарата | 86 | 0,69 | |||||||
| 10 | Выбор препарата согласно руководству | 70 | 0,3 Дозировка препарата согласно руководствам | 79 | 0,51 | |||||
| 12 | Систематический мониторинг симптомов | 95 | — 0.02 | |||||||
| 13 | Систематический мониторинг побочных эффектов | 77 | 0,46 | |||||||
| 14 | Поддержка приверженности лечению | 81 | 0,61 | 81 | 0,61 | 91 | 0,57 | |||
| Практика врача по подшкале в среднем | 83 | 0.50 | ||||||||
| Среднее значение по всем позициям | 77 |
Исследование осуществимости
После окончательной оценки эксперты по оценке верности заполнили онлайн-опрос, посвященный своему опыту использования шкалы верности. Вопросы включали, если шкала была четко изложена и с хорошими инструкциями, легко ли было получить информацию и легко ли ее оценить. Дополнительные вопросы касались полезности различных источников информации и инструкций по использованию весов.
Анализ данных
У нас были независимые рейтинги верности (1–5), полученные двумя оценщиками по пунктам Политики (Пункты 1–6) по 32 оценкам (8 сайтов оценили каждый 4 раза). Для этих элементов и подшкалы мы рассчитали коэффициент внутриклассовой корреляции (ICC; McGraw and Wong, 1996) на основе одностороннего анализа случайных эффектов модели дисперсии для согласия между двумя экспертами. Для позиций мы также рассчитали точное процентное соответствие. Для ICC, определенного выше, мы интерпретировали степень межэкспертной надежности, предложенную Ку и Ли (2016), с уровнями как низкими (ниже 0.50), умеренный (от 0,50 до 0,74), хороший (от 0,75 до 0,90) и отличный (выше 0,90).
Эксперты по оценке верности не выставляли независимых оценок по пунктам «Практика предписаний» (пункты 7–15). Вместо этого, чтобы определить надежность между экспертами, эксперты независимо оценивали подмножество двух историй болезни пациентов при каждом посещении места проверки достоверности. Таким образом, из 32 оценок верности мы получили независимые дихотомические суждения (прошел / не прошел по каждому пункту) для 57 историй болезни (обычно 2 при каждом посещении места), просмотренных независимо обоими экспертами.Два эксперта разделили между собой остальные 8 случайно выбранных историй болезни на месте, чтобы сэкономить время и при этом получить оценки по 10 историям пациентов. Затем оценщики совместно достигли консенсусного рейтинга верности пунктов 7–15 на каждом участке. Основываясь на 57 парах независимых оценок, мы рассчитали точное процентное соответствие и Каппу Коэна для 9 пунктов практики предписания. Чтобы оценить каждый элемент подшкалы Prescriber, эксперты сначала сделали дихотомические оценки для каждой записи пациента по 4 или 5 конкретным критериям.Мы также рассчитали межэкспертное согласие по этим критериям (см. Онлайн-приложение, таблица 4). Для каппа мы интерпретировали степень межэкспертной надежности в соответствии с рекомендациями Cicchetti (1994) с уровнями как плохие (ниже 0,40), удовлетворительные (от 0,40 до 0,59), хорошие (от 0,60 до 0,74) и отличные (0,75 и выше).
После оценки согласия между экспертами и надежности мы использовали консенсусные рейтинги во всех последующих анализах. Чтобы оценить внутреннюю согласованность двух подшкал и общей шкалы, мы использовали альфа Кронбаха, рассчитывая коэффициент альфа для каждой оценки.Для альфа мы интерпретировали степень внутренней согласованности в соответствии с рекомендациями Cicchetti (1994) с уровнями как неприемлемые (ниже 0,70), удовлетворительные (от 0,70 до 0,79), хорошие (от 0,80 до 0,89) и отличные (0,90 и выше).
Затем мы исследовали распределение элементов через 18 месяцев, изучая среднее значение, стандартное отклонение и распределение оценок по сайтам для полной (рейтинг = 5), адекватной (4) и плохой (1-3) верности. Мы также изучили распределение оценок сайта через 18 месяцев.
Затем мы исследовали продольный образец верности графически и статистически для общей шкалы и двух подшкал.Мы изучили закономерность изменений во времени, используя однофакторные повторные измерения ANOVA с попарными апостериорными тестами с поправками Бонферрони между исходным уровнем и 6 месяцами, и между 6 и 18 месяцами. Мы также проанализировали чувствительность изменения верности от исходного уровня до 18 месяцев с использованием парных t-критериев для каждого пункта, общей шкалы и двух подшкал, включая средние значения отчетности и стандартные отклонения на исходном уровне и через 18 месяцев. Изменение с течением времени оценивалось путем расчета стандартной величины эффекта разницы средних (d z Коэна) для дизайна внутри субъектов (Lakens 2013).Мы интерпретировали чувствительность к изменению как адекватную, если улучшение было статистически значимым и с хотя бы умеренной величиной эффекта (d z Коэна ≥ 0,50).
Наконец, мы вычислили коэффициент корреляции Пирсона между подшкалой политик и подшкалой предписаний врача на сайтах для каждого из четырех периодов оценки. Мы интерпретировали коэффициенты корреляции в соответствии с рекомендациями, предложенными Schober et al. (2018).
На основе исследования осуществимости мы сообщили, сколько времени в среднем специалисты по оценке лояльности тратили на посещение лояльности, и их опыт использования шкалы верности.Нам неизвестны какие-либо установленные критерии осуществимости, но мы интерпретировали выполнимость как хорошую для качества шкалы (четко изложено, легко получить информацию, легко оценить, хорошая инструкция, хорошие инструкции по приготовлению), если более 60% оценщики верности согласились или полностью согласились с этим в технико-экономическом исследовании. Все анализы данных проводились с использованием SPSS версии 25 (https://www.ibm.com/analytics/spss-statistics-software).
Результаты
Межэкспертная надежность
Таблица показывает процентное точное соответствие и межэкспертную надежность для всех пунктов.Точное совпадение в процентах составило в среднем 69% для 6 пунктов подшкалы политик и в среднем 83% для 9 пунктов подшкалы предписаний. ICC был отличным (0,91) для подшкалы политик и в среднем хорошо (0,84) для 6 пунктов подшкалы политик (диапазон от 0,75 до 0,93). Для 9 пунктов подшкалы практик предписания каппа были хорошими (от 0,61 до 0,69) для 4, удовлетворительными (от 0,46 до 0,57) для 3 и плохими (от 0,02 до 0,36) для 2. Процентное точное соответствие и межэкспертная надежность для критерии для всех пунктов подробно описаны в Таблице 4 в Онлайн-приложении, из которого видно, что точное совпадение составляло 80% или выше по 37 (80%) из 46 критериев.Каппа была отличной (от 0,75 до 1,00) по 9 критериям, хорошей (от 0,61 до 0,72) по 12, удовлетворительной (от 0,42 до 0,59) по 17 и плохой (от 0,05 до 0,38) по 8 критериям.
Распределение частот
В таблице приведены описательные статистические данные по каждому пункту, подшкалы политик и предписаний, а также общая шкала верности для 0 и 18 месяцев. В таблице также показано распределение через 18 месяцев относительно плохой, адекватной и полной верности. По некоторым параметрам через 18 месяцев наблюдается достаточно хорошее отклонение, но по вопросам, касающимся общей политики принятия решений, систематического мониторинга симптомов, систематического мониторинга побочных эффектов и соматической оценки в начале приема лекарств, оценки достоверности были неизменно низкими.Это одни из семи пунктов, верность которых не претерпела значительных изменений в течение 18 месяцев. Остальные восемь пунктов и средняя точность по всей шкале показали значительное повышение точности.
Таблица 3
Описательная статистика для пунктов, подшкал и шкалы верности (8 пунктов)
| пунктов шкалы верности | 0 месяцев | 18 месяцев | Разница 0 и 18 месяцев | Распределение оценок верности 18 месяцев | |||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Среднее (СО) | Среднее (СО) | Значимость p (парный t-критерий) | Плохо 1–3 | Достаточно 4 | Полный 5 | ||||||||||||||
| пунктов политики 5 5 | |||||||||||||||||||
| (1) Общая политика принятия решений | 1.00 (0,00) | 1,63 (0,92) | 0,095 | 8 | 0 | 0 | |||||||||||||
| (2) Доступ к списку лекарств | 2,88 (1,36) | 4,38 (0,52) | 0 | 5 | 3 | ||||||||||||||
| (3) Мониторинг и улучшение приверженности | 2,50 (0,53) | 3,50 (0,53) | 0,001 | 0 | 4 | 4 | 4 | 4 4) Следите за действием лекарства | 1.00 (0,00) | 2,38 (1,69) | 0,054 | 5 | 2 | 1 | |||||
| (5) Отслеживать побочные эффекты лекарств | 2,63 (0,74) | 3,50 (0,93) | 4 | 3 | 1 | ||||||||||||||
| (6) Наблюдение за клиническим течением после приема лекарств | 1,63 (0,52) | 3,00 (1,20) | 0,020 | 5 | 2 | 2 | Политики Верность подшкалы | 1.94 (0,31) | 3,06 (0,51) | <0,001 | 8 | 0 | 0 | ||||||
| Предметы практики врача, выписанного на руки | Решения о лекарствах и предпочтения пациентов | 2,50 (1,41) | 4,13 (0,99) | 0,010 | 1 | 4 | 3 | ||||||||||||
| (8) Список лекарств и уровни доз обновлены | 4.00 (1,85) | 3,88 (1,46) | .763 | 3 | 1 | 4 | |||||||||||||
| (9) Полифармация только при смене препарата | 3,63 (1,51) | 3,88 (1,3136) .351 | 2 | 3 | 3 | ||||||||||||||
| (10) Выбор препарата согласно руководству | 3,50 (1,31) | 4,38 (0,92) | 0,021 | 2 | 1 | ||||||||||||||
| (11) Дозировка препарата в соответствии с инструкциями | 3.00 (1,07) | 3,88 (0,99) | .006 | 2 | 4 | 2 | |||||||||||||
| (12) Систематический мониторинг симптомов | 1,00 (0,00) | 1,13 (0,35) | 8 | 0 | 0 | ||||||||||||||
| (13) Систематический мониторинг побочных эффектов | 1,63 (0,74) | 2,88 (1,25) | 0,049 | 6 | 1 | 1 | 1 | 1 (14) Поддержка приверженности к лечению | 2.38 (1,06) | 3,75 (1,39) | 0,014 | 3 | 2 | 3 | |||||
| (15) Соматическая оценка в начале приема лекарств | 1,13 (0,35) | 1,63 (0,9132) 9017 .227 | 8 | 0 | 0 | ||||||||||||||
| Практика предписания Подшкала точности | 2,53 (0,79) | 3,28 (0,77) | .001 | 8 | 0 среднее | 0 | 0 среднее | 0 верность | 2.29 (0,44) | 3,19 (0,52) | <0,001 | 8 | 0 | 0 | |||||
Внутренняя согласованность (альфа Кронбаха) общей шкалы верности по каждой из четырех неприемлемых оценок верности варьировалась от до удовлетворительного (от 0,43 до 0,75). Альфа была неприемлемой (диапазон от 0,13 до 0,38) для подшкалы политик и от удовлетворительной до хорошей (от 0,69 до 0,86) для подшкалы практик предписывающих врачей.
Чувствительность к изменениям
На рисунке показано развитие верности в течение 18 месяцев для подшкал Политики и Практики предписания и общей шкалы верности.Основное изменение произошло по сравнению с исходным уровнем до 6 месяцев с небольшим изменением с 6 до 18 месяцев. Исходно средний рейтинг верности на уровне сайта по общей шкале составлял 2,29. К 6 месяцам средняя верность увеличилась до 3,07, что является значительным увеличением на 0,78 (t = — 6,62, p = 0,001). Через 18 месяцев верность составила 3,19, что было незначительным увеличением на 0,12 (t = — 0,98, p = 1,000) по сравнению с 6 месяцами. Повышение на 0,90 общей верности по сравнению с исходным уровнем до 18 месяцев было значительным (t = — 9,11, p <0,001) и с большой величиной эффекта (d z = 2 по Коэну.66). Увеличение также было значительным для обеих подшкал: d z Коэна составило 3,09 для подшкалы политик и 1,79 для подшкалы предписаний врача. Ни за один период времени общая средняя точность не превышала 4,00, эталон адекватной точности.
Развитие лояльности в целом и на уровне политик и практик назначения врача
Точность подшкалы политик и подшкалы практики назначающих врача развивались параллельно с общей верностью с основным увеличением в течение первых 6 месяцев, но с верностью подшкалы политик. ниже и Практика предписания выше общей верности.Корреляция Пирсона между рейтингом по подшкале политик и по подшкале предписаний для всех сайтов была умеренной и отрицательной (-0,43 и -0,45) на исходном уровне и через 6 месяцев и незначительной (0,03 и 0,05) через 12 месяцев и 18 месяцев соответственно.
Технико-экономическое обоснование
19 экспертов по оценке верности сообщили, что они потратили в среднем 4,3 часа (стандартное отклонение 1,3) на посещение верности, в том числе в среднем 2,9 часа (стандартное отклонение 0,8) на чтение и оценку историй болезни пациентов. В целом 89% согласились с тем, что шкала была четко изложена, 26% что было легко получить информацию, 47% что было легко оценить, 72% что у нее были хорошие инструкции и 61% что у нее были хорошие инструкции по подготовке.Что касается источников данных, оценщики сообщили, что интервью с клиницистами и чтение историй болезни были полезными источниками информации, в то время как интервью с руководителями были менее полезными.
Обсуждение
Шкала управления антипсихотическими препаратами из 15 пунктов задействовала основанные на доказательствах компоненты исследования для оценки качества лечения антипсихотическими препаратами. Межэкспертная надежность (ICC) была отличной для подшкалы политик и от хорошей до отличной для элементов подшкалы.Надежность между экспертами (каппа) для пунктов подшкалы практики предписания была в среднем удовлетворительной и варьировалась от хорошей до плохой, но процентное точное совпадение было высоким, что могло привести к плохим каппам, поскольку события с низкой частотой приводят к ограничению диапазона оценок заданий ( Streiner et al.2015). Чувствительность к изменениям во времени была отличной для общей шкалы и двух подшкал. Распределение рейтингов сайтов через 18 месяцев было хорошим для половины пунктов, но ни один из сайтов не достиг адекватного уровня верности 4.0 в течение 18 месяцев. Общая картина заключалась в том, что общая шкала и две субшкалы достигли адекватной межэкспертной надежности, хотя некоторые элементы не получили надежной оценки.
Значительное увеличение общей точности масштабирования даже при небольшой выборке из восьми сайтов показало, что масштаб чувствителен к изменениям. Поскольку сайты показали существенное улучшение по сравнению с исходным уровнем до 18 месяцев, мы пришли к выводу, что эта шкала может надежно идентифицировать сайты, которые улучшают соблюдение клинических рекомендаций по практике применения антипсихотических препаратов, основанных на фактических данных.Таким образом, эта шкала достоверности может использоваться для измерения и руководства внедрением научно обоснованной модели лечения антипсихотическими препаратами. Основное увеличение в течение первых 6 месяцев произошло в течение 6 месяцев с более интенсивной поддержкой внедрения, предлагаемой клиницистам и руководителям через посещение участков каждую вторую неделю после совместного однодневного семинара для клиницистов и руководителей из всех экспериментальных участков в начале.
Чтобы понять, почему сайты не достигли адекватной точности по нескольким пунктам и в целом, несмотря на поддержку обучения и внедрения, мы рассмотрели критерии рейтинга и некоторые комментарии экспертов по оценке лояльности.Некоторые компоненты практики, основанные на фактах, такие как совместное принятие решений и систематическое измерение симптомов и побочных эффектов, представляют собой серьезный сдвиг в культуре служб охраны психического здоровья в Норвегии. Культура в сервисах может со временем меняться и реализовывать эти компоненты, или сервисы могут продолжать отвергать эти основанные на доказательствах компоненты как ненужные. Другие компоненты, такие как рассмотрение фазы болезни и соматических рисков, могли быть плохо задокументированы. Некоторые элементы могут нуждаться в лучшей калибровке, возможно, за счет уменьшения строгости некоторых критериев.
Внутренняя согласованность была в основном неприемлемой для шкалы общей верности и подшкалы политик и от удовлетворительной до хорошей для подшкалы предписаний врача. Поскольку практика, основанная на фактических данных, часто объединяет несколько отдельных компонентов, производительность программ по этим различным компонентам может быть некоррелированной, что приводит к плохой внутренней согласованности (Bond and Drake, 2019). Таким образом, мы не можем ожидать, что обнаружим очень высокую внутреннюю согласованность между элементами шкалы верности. Тем не менее, интересно измерить, в какой степени существует внутренняя согласованность для группы компонентов в практике, основанной на фактах, и в текущем исследовании внутренняя согласованность была значительно выше для подшкалы предписывающих практик, чем для подшкалы политик.
Хотя Taylor et al. (2009) обнаружили умеренную корреляцию между преданностью врача и организацией в MedMAP, текущее исследование обнаружило слабую отрицательную и незначительную корреляцию между подшкалами «Политики» и «Практика назначения лекарств». Это может указывать на то, что политика управления лекарствами, предписанная на этих сайтах, оказала ограниченное влияние на реальную практику, что является одной из проблем при внедрении и улучшении качества (Shojania and Grimshaw 2005).
Оценщики обнаружили, что шкала верности четко изложена и снабжена хорошими инструкциями, но было трудно найти некоторую информацию, которая усложняла оценку элементов.Это указывает на то, что шкала верности возможна, даже если было сложно найти некоторую информацию. Хорошая осуществимость была также продемонстрирована лидерами на восьми объектах, поскольку они сообщили в индивидуальных телефонных интервью в конце исследования, что было полезно получить оценки верности в качестве обратной связи, что оценки активно использовались для улучшения практики, и что время, потраченное на оценку верности, было потрачено не зря.
Многие предыдущие исследования документально подтвердили несоблюдение клинических руководств, e.g., высокий уровень полипрагмазии и низкий уровень использования стандартизированных шкал, но существует мало попыток объединить руководящие принципы лечения антипсихотическими препаратами во всеобъемлющую шкалу. Одно исключение, шкала достоверности MedMAP, также показала неизменно низкую точность использования рейтинговых шкал, оценивающих симптомы и побочные эффекты антипсихотических препаратов (Howard et al. 2009; Taylor et al. 2009). Психометрические свойства нашей шкалы были в основном сопоставимы с таковыми из шкалы MedMAP, но среднее время посещения для верности было намного короче, чем для шкалы MedMAP.Поскольку среднее время посещения верных в нашем исследовании составляло менее одного дня, можно было бы продлить визит верности на два дополнительных часа, чтобы оба эксперта могли просмотреть все 10 записей пациентов. Независимый рейтинг верности всех элементов позволит затем рассчитать ICC для всех элементов, как для субшкал, так и для общей шкалы верности.
Ограничения
Следует упомянуть несколько ограничений. Шкала управления антипсихотическими препаратами прошла минимальное пилотное тестирование.Некоторую информацию было трудно найти в картах пациентов. Некоторые рейтинги не были достоверными. Количество сайтов было низким.
Выводы и последствия
Шкала верности управления антипсихотическими препаратами — это новая мера, которая показывает хорошую или справедливую межэкспертную надежность, адекватную чувствительность к изменениям с течением времени и хорошую осуществимость. С помощью шкалы можно оценить соответствие научно обоснованным руководствам по лечению антипсихотических препаратов и направить усилия по улучшению практики.Дальнейшие исследования должны улучшить и лучше калибровать некоторые элементы, а также улучшить процедуры доступа к информации.
Дополнительные электронные материалы
Ниже приводится ссылка на дополнительные электронные материалы.
Благодарности
Финансирование открытого доступа предоставлено университетской больницей Акерсхуса (AHUS).
Финансирование
Это исследование финансировалось Региональным управлением здравоохранения Юго-Восточной Норвегии (Helse Sør-Øst HF) (номер гранта 2015106).
Соблюдение этических норм
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Предыдущая презентация: данные ранее не публиковались и не передаются для публикации в другом месте.
Сноски
Примечание издателя
Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и институциональной принадлежности.
Список литературы
- Альхевити А. Приверженность долгосрочным методам лечения и убеждения в отношении лекарств. Международный журнал семейной медицины. 2014; 2014: 479596.DOI: 10.1155 / 2014/479596. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Barbui, C., Girlanda, F., Ay, E., Cipriani, A., Becker, T., & Koesters, M. (2014) . Внедрение руководств по лечению для специалистов по охране психического здоровья. Кокрановская база данных систематических обзоров, (1), Cd009780. 10.1002 / 14651858.CD009780.pub2. [PubMed] [CrossRef]
- Beck EM, Cavelti M, Kvrgic S, Kleim B, Vauth R. Обращаемся ли мы к «правильным вещам» для повышения приверженности при шизофрении? Понимание роли инсайта и отношения к лекарствам.Исследование шизофрении. 2011. 132 (1): 42–49. DOI: 10.1016 / j.schres.2011.07.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Beitinger R, Kissling W, Hamann J. Тенденции и перспективы совместного принятия решений при шизофрении и родственных расстройствах. Текущее мнение в психиатрии. 2014. 27 (3): 222–229. DOI: 10.1097 / YCO.0000000000000057. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Bond GR, Drake RE. Оценка точности доказательной практики: история и текущее состояние стандартизированной методологии измерения.Администрация и политика в области психического здоровья. DOI 2019: 10.1007 / s10488-019-00991-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Бонд, Г. Р., Уильямс, Дж., Эванс, Л., Салиерс, М., Ким, Х. У., Шарп, Х., и Лефф, Х. С. (2000). Набор инструментов для верности психиатрической реабилитации . Кембридж, Массачусетс: Научно-исследовательский институт социальных служб. https://www.hsri.org/publication/psychiatric_rehabilitation_fidelity_toolkit.
- Бьюкенен, Р. В., Крейенбуль, Дж., Келли, Д. Л., Ноэль, Дж. М., Боггс, Д.Л., Фишер, Б. А.,…, Келлер, В. (2010). Рекомендации и краткие заключения по психофармакологическому лечению шизофрении ПОРТ 2009 г. Schizophrenia Bulletin, 36 (1), 71–93. 10.1093 / schbul / sbp116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Chewning B, Bylund CL, Shah B., Arora NK, Gueguen JA, Makoul G. Предпочтения пациентов в отношении общих решений: систематический обзор. Обучение и консультирование пациентов. 2012; 86 (1): 9–18. DOI: 10.1016 / j.pec.2011.02.004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Cicchetti DV.Руководящие принципы, критерии и практические правила для оценки нормированных и стандартизированных инструментов оценки в психологии. Психологическая оценка. 1994. 6 (4): 284–290. DOI: 10.1037 / 1040-3590.6.4.284. [CrossRef] [Google Scholar]
- Кроу М., Уилсон Л., Индер М. Отчеты пациентов о факторах, влияющих на приверженность лечению при биполярном расстройстве — комплексный обзор литературы. Международный журнал сестринских исследований. 2011. 48 (7): 894–903. DOI: 10.1016 / j.ijnurstu.2011.03.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Де Херт, М., ван Винкель, Р., Силик, А., Ван Эйк, Д., и Пеускенс, Дж. (2010). Управление физическим здоровьем в психиатрических учреждениях. European Psychiatry, 25 (2010), S22 – S28, 25, 22–28.
- Эль-Маллах П, Ховард ПБ, Бонд ГР, Роке А.П. Проблемы внедрения практики управления лекарствами, основанной на фактических данных, в условиях общественного психического здоровья: результаты качественного исследования. Проблемы ухода за психическим здоровьем. 2014. 35 (7): 517–525. DOI: 10.3109 / 01612840.2014.888601. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Gallego JA, Nielsen J, De Hert M, Kane JM, Correll CU.Безопасность и переносимость антипсихотической полипрагмазии. Экспертное заключение о безопасности лекарственных средств. 2012. 11 (4): 527–542. DOI: 10.1517 / 14740338.2012.683523. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Gharabawi, GM, Greenspan, A., Rupnow, MF, Kosik-Gonzalez, C., Bossie, CA, Zhu, Y.,…, Awad, AG (2006). Снижение психотических симптомов как предиктор удовлетворенности пациентов антипсихотическими препаратами при шизофрении: данные рандомизированного двойного слепого исследования. BMC Psychiatry, 6 , 45.10.1186 / 1471-244х-6-45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Gitlin, M., Nuechterlein, K., Subotnik, K. L., Ventura, J., Mintz, J., Fogelson, D. L.,…, Aravagiri, M. (2001). Клинический исход после отмены нейролептиков у пациентов с недавно начавшейся ремиссией шизофрении. Американский журнал психиатрии, 158 (11), 1835–1842. [PubMed]
- Goodwin, G., Fleischhacker, W., Arango, C., Baumann, P., Davidson, M., de Hert, M.,…, Zohar, J. (2009). Преимущества и недостатки комбинированного лечения нейролептиками. Европейская нейропсихофармакология, 19 (7), 520–532. 10.1016 / j.euroneuro.2009.04.003. [PubMed]
- Ховард П.Б., Эль-Маллах П., Миллер А.Л., Райенс М.К., Бонд Г.Р., Хендерсон К., Кули А.Т. Приверженность врача методам лечения шизофрении, основанных на фактических данных. Психиатрические службы. 2009. 60 (7): 929–935. DOI: 10.1176 / пс.2009.60.7.929. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Iversen, T. S. J., Steen, N. E., Dieset, I., Hope, S., Morch, R., Гардсйорд, Э. С.,…, Йонссон, Э. Г. (2018). Бремя побочных эффектов нейролептиков в реальной жизни — Влияние пола и полипрагмазии. Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии, 82 , 263–271. 10.1016 / j.pnpbp.2017.11.004. [PubMed]
- Koo TK, Li MY. Руководство по выбору и представлению коэффициентов внутриклассовой корреляции для исследования надежности. Журнал хиропрактики. 2016; 15 (2): 155–163. DOI: 10.1016 / j.jcm.2016.02.012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Lakens D.Расчет и отчет размеров эффекта для облегчения накопления научных данных: практический учебник по t-тестам и ANOVA. Границы психологии. 2013; 4: 863. DOI: 10.3389 / fpsyg.2013.00863. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Leucht, S., Cipriani, A., Spineli, L., Mavridis, D., Orey, D., Richter, F.,…, Davis , JM (2013). Сравнительная эффективность и переносимость 15 антипсихотических препаратов при шизофрении: метаанализ нескольких методов лечения. Lancet, 382 (9896), 951–962.10.1016 / с0140-6736 (13) 60733-3. [PubMed]
- McCann TV, Clark E, Lu S. Субъективные побочные эффекты нейролептиков и приверженности к лечению у людей с шизофренией. Журнал Advanced Nursing. 2009. 65 (3): 534–543. DOI: 10.1111 / j.1365-2648.2008.04906.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- McGraw KO, Wong SP. Формирование выводов о некоторых коэффициентах внутриклассовой корреляции. Психологические методы. 1996; 1: 30–46. DOI: 10.1037 / 1082-989X.1.1.30. [CrossRef] [Google Scholar]
- Oosthuizen P, Emsley RA, Turner J, Keyter N.Определение оптимальной дозы галоперидола при первом эпизоде психоза. Журнал психофармакологии. 2001. 15 (4): 251–255. DOI: 10.1177 / 026988110101500403. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Rothe PH, Heres S, Leucht S. Эквиваленты доз для инъекционных нейролептиков второго поколения длительного действия: метод минимальной эффективной дозы. Исследование шизофрении. 2018; 193: 23–28. DOI: 10.1016 / j.schres.2017.07.033. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Schober P, Boer C, Schwarte LA.Коэффициенты корреляции: правильное использование и интерпретация. Анестезия и анальгезия. 2018; 126 (5): 1763–1768. DOI: 10.1213 / ANE.0000000000002864. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Shojania KG, Grimshaw JM. Повышение качества на основе фактов: состояние науки. По делам здравоохранения. 2005. 24: 138–150. DOI: 10.1377 / hlthaff.24.1.138. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Slade M. Осуществление совместного принятия решений в повседневной психиатрической помощи. Мировая психиатрия. 2017; 16 (2): 146–153.DOI: 10.1002 / wps.20412. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Streiner DL, Norman GR, Cairney J. Шкалы измерения здоровья. Практическое руководство по их разработке и использованию. 5. Оксфорд: издательство Оксфордского университета; 2015. [Google Scholar]
- Тейлор А. К., Бонд Г. Р., Цай Дж., Ховард П. Б., Эль-Маллах П., Финнерти М.,…, Миллер А. Л. (2009). Весы для оценки качества управления лекарствами: развитие и психометрические свойства. Администрация и политика в области психического здоровья, 36 (4), 247–254.10.1007 / s10488-009-0209-z. [PubMed]
- ван Стриен А.М., Кейзерс С.Дж., Дерикс Г.Дж., ван Марум Р.Дж. Шкалы оценки для измерения побочных эффектов антипсихотических препаратов: систематический обзор. Журнал психофармакологии. 2015. 29 (8): 857–866. DOI: 10.1177 / 0269881115593893. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Wunderink L, Nienhuis FJ, Sytema S, Slooff CJ, Knegtering R, Wiersma D. Управляемое прекращение лечения в сравнении с поддерживающим лечением при ремиссии первого эпизода психоза: частота рецидивов и функциональный исход.Журнал клинической психиатрии. 2007. 68 (5): 654–661. DOI: 10.4088 / JCP.v68n0502. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Zink M, Englisch S, Meyer-Lindenberg A. Полифармация при шизофрении. Текущее мнение в психиатрии. 2010. 23 (2): 103–111. DOI: 10.1097 / YCO.0b013e3283366427. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Обзор, использование, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействия, дозирование и обзоры
де Бенито В., де Баррио М., де Лопес-Саез MP и др. Анафилактический шок, вызванный примесями в препаратах орготеина.Allergol Immunopathol (Madr) 2001; 29: 272-5 .. Просмотреть аннотацию.
Didangelos T, Karlafti E, Kotzakioulafi E, et al. Эффективность и безопасность комбинации супероксиддисмутазы, альфа-липоевой кислоты, витамина B12 и карнитина в течение 12 месяцев у пациентов с диабетической невропатией. Питательные вещества. 2020 23 октября; 12 (11): E3254. Просмотреть аннотацию.
Almirall M, Montana J, Excribano E, Obach R, Berrozpe JD. Влияние d-лимонена, альфа-пинена и цинеола на трансдермальное проникновение через кожу человека хлорпромазина и галоперидола in vitro.Arzneimittelforschung. 1996 июл; 46 (7): 676-80. Просмотреть аннотацию.
Cal K, Kupiec K, Sznitowska M. Влияние физико-химических свойств циклических терпенов на их кинетику всасывания и выведения из кожи ex vivo. J Dermatol Sci. 2006 Февраль; 41 (2): 137-42. Просмотреть аннотацию.
Falk AA, Hagberg MT, Lof AE, Wigaeus-Hjelm EM, Wang ZP, et al. Поглощение, распределение и выведение альфа-пинена человеком после вдыхания. Scand J Work Environ Health. 1990 Oct; 16 (5): 372-378. Просмотреть аннотацию.
Филипссон А.Ф. Кратковременное вдыхание скипидара: токсикокинетика и острые эффекты у мужчин. Occup Environ Med. 1996 Февраль; 53 (2): 100-105. Просмотреть аннотацию.
Jiang Q, Wu Y, Zhang H, et al. Разработка эфирных масел как усилителей проникновения через кожу: эффект усиления проникновения и механизм действия. Pharmaceutical Biol. 2017; 55 (1): 1592-1600. Просмотреть аннотацию.
Хан А.Дж., Ахтар Р.П., Фаруки З.С. Вдыхание скипидара приводит к некрозу легких и эмпиеме у малыша.Педиатр Emerg Care. 2006 Май; 22 (5): 355-7. Просмотреть аннотацию.
NIEHS (Национальный институт наук об окружающей среде). Скипидар (скипидар, древесный скипидар, сульфатный скипидар, сульфитный скипидар). Обзор токсикологической литературы. 2002 г., февраль https://ntp.niehs.nih.gov/testing/status/agents/ts-m030014.html
Prasad VG, Vivek Ch, Anand Kumar P, Ravi Kumar P, Rao GS. Воспаление, вызванное скипидарным маслом, снижает абсорбцию и увеличивает распределение фенацетина без изменения процесса его выведения у крыс.Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2015; 40 (1): 23-8. Просмотреть аннотацию.
Грабители Дж. Э., Тайлер В. Э. Выбор Тайлера: Терапевтическое использование фитопрепаратов. Нью-Йорк, Нью-Йорк: The Haworth Herbal Press, 1999.
Шмидт Л., Гоен Т. Кинетика метаболизма альфа-пинена и метаболитов у человека после перорального приема. Arch Toxicol. 2017 Февраль; 91 (2): 677-687. Просмотреть аннотацию.
Treudler R, Richter G, Geier J, et al. Повышение сенсибилизации к скипидарному маслу: последние данные многоцентрового исследования 45 005 пациентов из немецко-австрийской информационной сети отделений дерматологии (IVDK).Контактный дерматит. 2000 Февраль; 42 (2): 68-73. Просмотреть аннотацию.
Умекаге Ю., Окумура С., Тенма Т. и др. Острая эозинофильная пневмония после вдыхания скипидара: описание случая. Respir Med Case Rep.2020; 31: 101143. Просмотреть аннотацию.
% PDF-1.4
%
742 0 объект>
эндобдж
xref
742 1227
0000000016 00000 н.
0000028140 00000 п.
0000024836 00000 п.
0000028253 00000 п.
0000028381 00000 п.
0000028424 00000 п.
0000028614 00000 п.
0000046630 00000 н.
0000046872 00000 н.
0000047364 00000 п.
0000047400 00000 н.
0000047932 00000 п.
0000048241 00000 п.
0000048317 00000 п.
0000054001 00000 п.
0000059077 00000 п.
0000064264 00000 н.
0000069757 00000 п.
0000075941 00000 п.
0000080861 00000 п.
0000081387 00000 п.
0000081694 00000 п.
0000086610 00000 п.
0000188122 00000 н.
0000193303 00000 н.
0000199965 00000 н.
0000209282 00000 н.
0000211673 00000 н.
0000214343 00000 п.
0000214488 00000 н.
0000214656 00000 н.
0000214801 00000 п.
0000214943 00000 н.
0000215094 00000 н.
0000215236 00000 н.
0000215378 00000 н.
0000215542 00000 н.
0000215709 00000 н.
0000215851 00000 п.
0000216015 00000 н.
0000216157 00000 н.
0000216302 00000 н.
0000216440 00000 н.
0000216582 00000 н.
0000216724 00000 н.
0000216888 00000 н.
0000217033 00000 н.
0000217178 00000 н.
0000217326 00000 н.
0000217471 00000 н.
0000217622 00000 н.
0000217773 00000 н.
0000217918 00000 н.
0000218063 00000 н.
0000218227 00000 н.
0000218375 00000 н.
0000218520 00000 н.
0000218729 00000 н.
0000218874 00000 н.
0000219022 00000 н.
0000219164 00000 н.
0000219306 00000 н.
0000219470 00000 н.
0000219615 00000 н.
0000219779 00000 н.
0000219924 00000 н.
0000220072 00000 н.
0000220236 00000 н.
0000220381 00000 н.
0000220523 00000 п.
0000220668 00000 н.
0000220810 00000 н.
0000220948 00000 н.
0000221090 00000 н.
0000221232 00000 н.
0000221377 00000 н.
0000221519 00000 н.
0000221661 00000 н.
0000221806 00000 н.
0000221948 00000 н.
0000222086 00000 н.
0000222237 00000 н.
0000222388 00000 н.
0000222539 00000 н.
0000222690 00000 н.
0000222841 00000 н.
0000222992 00000 н.
0000223165 00000 н.
0000223307 00000 н.
0000223449 00000 н.
0000223591 00000 н.
0000223733 00000 н.
0000223875 00000 п.
0000224035 00000 н.
0000224210 00000 н.
0000224352 00000 н.
0000224490 00000 н.
0000224632 00000 н.
0000224792 00000 н.
0000224940 00000 н.
0000225082 00000 н.
0000225233 00000 н.
0000225384 00000 н.
0000225535 00000 н.
0000225677 00000 н.
0000225822 00000 н.
0000225967 00000 н.
0000226127 00000 н.
0000226269 00000 н.
0000226448 00000 н.
0000226590 00000 н.
0000226728 00000 н.
0000226896 00000 н.
0000227038 00000 п.
0000227205 00000 н.
0000227413 00000 н.
0000227555 00000 н.
0000227697 00000 н.
0000227839 00000 н.
0000227977 00000 н.
0000228119 00000 н.
0000228261 00000 н.
0000228445 00000 н.
0000228587 00000 н.
0000228729 00000 н.
0000228871 00000 н.
0000229013 00000 н.
0000229155 00000 н.
0000229297 00000 н.
0000229497 00000 н.
0000229698 00000 п.
0000229887 00000 н.
0000230056 00000 н.
0000230216 00000 н.
0000230376 00000 п.
0000230533 00000 п.
0000230675 00000 н.
0000230813 00000 п.
0000230955 00000 н.
0000231097 00000 н.
0000231239 00000 н.
0000231381 00000 п.
0000231550 00000 н.
0000231695 00000 н.
0000231840 00000 н.
0000231985 00000 н.
0000232127 00000 н.
0000232265 00000 н.
0000232422 00000 н.
0000232564 00000 н.
0000232706 00000 н.
0000232848 00000 н.
0000232993 00000 н.
0000233135 00000 н.
0000233277 00000 н.
0000233431 00000 н.
0000233595 00000 п.
0000233762 00000 н.
0000233907 00000 н.
0000234074 00000 н.
0000234219 00000 п.
0000234364 00000 н.
0000234518 00000 н.
0000234663 00000 п.
0000234830 00000 н.
0000234995 00000 н.
0000235146 00000 п.
0000235311 00000 н.
0000235453 00000 п.
0000235591 00000 н.
0000235751 00000 п.
0000235911 00000 п.
0000236053 00000 п.
0000236195 00000 н.
0000236352 00000 п.
0000236527 00000 н.
0000236684 00000 н.
0000236838 00000 п
0000236980 00000 н.
0000237122 00000 н.
0000237273 00000 н.
0000237418 00000 н.
0000237569 00000 н.
0000237711 00000 н.
0000237849 00000 н.
0000238022 00000 н.
0000238199 00000 н.
0000238366 00000 н.
0000238514 00000 н.
0000238659 00000 н.
0000238807 00000 н.
0000238955 00000 н.
0000239122 00000 н.
0000239289 00000 н.
0000239431 00000 н.
0000239573 00000 п.
0000239715 00000 н.
0000239863 00000 н.
0000240030 00000 н.
0000240197 00000 н.
0000240364 00000 н.
0000240509 00000 н.
0000240676 00000 н.
0000240844 00000 п.
0000240989 00000 п.
0000241134 00000 н.
0000241279 00000 н.
0000241424 00000 н.
0000241569 00000 н.
0000241711 00000 н.
0000241853 00000 н.
0000241998 00000 н.
0000242165 00000 н.
0000242313 00000 н.
0000242458 00000 н.
0000242606 00000 н.
0000242766 00000 н.
0000242908 00000 н.
0000243050 00000 н.
0000243192 00000 н.
0000243334 00000 н.
0000243476 00000 н.
0000243627 00000 н.
0000243778 00000 н.
0000243926 00000 н.
0000244074 00000 н.
0000244219 00000 п.
0000244361 00000 п.
0000244512 00000 н.
0000244663 00000 н.
0000244827 00000 н.
0000244981 00000 н.
0000245123 00000 н.
0000245265 00000 н.
0000245410 00000 н.
0000245552 00000 н.
0000245694 00000 н.
0000245848 00000 н.
0000245999 00000 н.
0000246150 00000 н.
0000246301 00000 н.
0000246446 00000 н.
0000246597 00000 н.
0000246745 00000 н.
0000246917 00000 н.
0000247059 00000 н.
0000247201 00000 н.
0000247346 00000 н.
0000247491 00000 н.
0000247629 00000 н.
0000247767 00000 н.
0000247909 00000 н.
0000248047 00000 н.
0000248189 00000 н.
0000248331 00000 п.
0000248485 00000 н.
0000248627 00000 н.
0000248791 00000 н.
0000248942 00000 н.
0000249085 00000 н.
0000249228 00000 н.
0000249371 00000 н.
0000249517 00000 н.
0000249663 00000 н.
0000249821 00000 н.
0000249964 00000 н.
0000250107 00000 н.
0000250250 00000 н.
0000250393 00000 н.
0000250539 00000 п.
0000250694 00000 н.
0000250837 00000 н.
0000250983 00000 п.
0000251148 00000 н.
0000251300 00000 н.
0000251446 00000 н.
0000251604 00000 н.
0000251747 00000 н.
0000251893 00000 н.
0000252039 00000 н.
0000252185 00000 н.
0000252328 00000 н.
0000252471 00000 н.
0000252614 00000 н.
0000252760 00000 н.
0000252929 00000 н.
0000253072 00000 н.
0000253215 00000 н.
0000253358 00000 н.
0000253501 00000 н.
0000253644 00000 н.
0000253787 00000 н.
0000253933 00000 н.
0000254102 00000 н.
0000254245 00000 н.
0000254391 00000 н.
0000254560 00000 н.
0000254699 00000 н.
0000254845 00000 н.
0000254991 00000 н.
0000255137 00000 н.
0000255283 00000 н.
0000255429 00000 н.
0000255598 00000 н.
0000255744 00000 н.
0000255883 00000 н.
0000256026 00000 н.
0000256172 00000 н.
0000256315 00000 н.
0000256488 00000 н.
0000256640 00000 н.
0000256792 00000 н.
0000256944 00000 н.
0000257096 00000 н.
0000257248 00000 н.
0000257400 00000 н.
0000257552 00000 н.
0000257704 00000 н.
0000257856 00000 н.
0000258031 00000 н.
0000258183 00000 н.
0000258341 00000 п.
0000258493 00000 н.
0000258632 00000 н.
0000258775 00000 н.
0000258943 00000 н.
0000259086 00000 н.
0000259229 00000 н.
0000259372 00000 н.
0000259541 00000 н.
0000259699 00000 н.
0000259851 00000 н.
0000260021 00000 н.
0000260190 00000 п.
0000260333 00000 п.
0000260479 00000 н.
0000260622 00000 н.
0000260761 00000 н.
0000260904 00000 н.
0000261047 00000 н.
0000261193 00000 н.
0000261339 00000 н.
0000261482 00000 н.
0000261634 00000 н.
0000261783 00000 н.
0000261932 00000 н.
0000262075 00000 н.
0000262224 00000 н.
0000262373 00000 н.
0000262516 00000 н.
0000262655 00000 н.
0000262807 00000 н.
0000262968 00000 н.
0000263120 00000 н.
0000263266 00000 н.
0000263418 00000 н.
0000263570 00000 н.
0000263745 00000 н.
0000263915 00000 н.
0000264067 00000 н.
0000264210 00000 н.
0000264380 00000 н.
0000264550 00000 н.
0000264693 00000 п.
0000264836 00000 н.
0000264988 00000 н.
0000265162 00000 н.
0000265314 00000 н.
0000265466 00000 н.
0000265635 00000 н.
0000265802 00000 н.
0000265954 00000 н.
0000266109 00000 н.
0000266255 00000 н.
0000266421 00000 н.
0000266573 00000 н.
0000266716 00000 н.
0000266868 00000 н.
0000267029 00000 н.
0000267190 00000 н.
0000267342 00000 н.
0000267494 00000 н.
0000267646 00000 н.
0000267816 00000 н.
0000267977 00000 н.
0000268126 00000 н.
0000268278 00000 н.
0000268462 00000 п.
0000268611 00000 н.
0000268787 00000 н.
0000268971 00000 п.
0000269156 00000 н.
0000269327 00000 н.
0000269506 00000 н.
0000269652 00000 н.
0000269804 00000 н.
0000269956 00000 н.
0000270108 00000 н.
0000270303 00000 н.
0000270452 00000 п.
0000270598 00000 н.
0000270741 00000 н.
0000270910 00000 п.
0000271053 00000 н.
0000271196 00000 н.
0000271361 00000 н.
0000271510 00000 н.
0000271656 00000 н.
0000271799 00000 н.
0000271938 00000 н.
0000272107 00000 н.
0000272256 00000 н.
0000272427 00000 н.
0000272598 00000 н.
0000272788 00000 н.
0000272967 00000 н.
0000273147 00000 н.
0000273326 00000 н.
0000273478 00000 н.
0000273647 00000 н.
0000273790 00000 н.
0000273933 00000 н.
0000274076 00000 н.
0000274245 00000 н.
0000274388 00000 н.
0000274531 00000 н.
0000274674 00000 н.
0000274817 00000 н.
0000274960 00000 н.
0000275106 00000 н.
0000275252 00000 н.
0000275395 00000 н.
0000275538 00000 н.
0000275681 00000 н.
0000275824 00000 н.
0000275967 00000 н.
0000276110 00000 н.
0000276256 00000 н.
0000276408 00000 н.
0000276560 00000 н.
0000276712 00000 н.
0000276858 00000 н.
0000277010 00000 н.
0000277176 00000 н.
0000277319 00000 н.
0000277458 00000 н.
0000277601 00000 н.
0000277744 00000 н.
0000277893 00000 н.
0000278036 00000 н.
0000278179 00000 н.
0000278322 00000 н.
0000278491 00000 н.
0000278637 00000 н.
0000278780 00000 н.
0000278923 00000 н.
0000279069 00000 н.
0000279215 00000 н.
0000279396 00000 н.
0000279539 00000 н.
0000279734 00000 н.
0000279895 00000 н.
0000280047 00000 н.
0000280199 00000 н.
0000280345 00000 н.
0000280513 00000 н.
0000280659 00000 н.
0000280825 00000 н.
0000280977 00000 н.
0000281135 00000 н.
0000281287 00000 н.
0000281445 00000 н.
0000281597 00000 н.
0000281743 00000 н.
0000281914 00000 н.
0000282060 00000 н.
0000282218 00000 н.
0000282370 00000 н.
0000282516 00000 н.
0000282659 00000 н.
0000282802 00000 н.
0000282945 00000 н.
0000283088 00000 н.
0000283231 00000 н.
0000283383 00000 н.
0000283526 00000 н.
0000283669 00000 н.
0000283808 00000 н.
0000283947 00000 н.
0000284090 00000 н.
0000284273 00000 н.
0000284416 00000 н.
0000284559 00000 н.
0000284705 00000 н.
0000284848 00000 н.
0000284991 00000 н.
0000285149 00000 н.
0000285292 00000 н.
0000285467 00000 н.
0000285610 00000 п.
0000285753 00000 н.
0000285896 00000 н.
0000286039 00000 н.
0000286182 00000 п.
0000286328 00000 н.
0000286471 00000 н.
0000286614 00000 н.
0000286757 00000 н.
0000286900 00000 н.
0000287073 00000 н.
0000287216 00000 н.
0000287359 00000 н.
0000287505 00000 н.
0000287644 00000 н.
0000287796 00000 н.
0000287939 00000 п.
0000288085 00000 п.
0000288228 00000 н.
0000288371 00000 н.
0000288514 00000 н.
0000288666 00000 н.
0000288805 00000 н.
0000288948 00000 н.
0000289100 00000 н.
0000289246 00000 н.
0000289389 00000 п.
0000289532 00000 н.
0000289684 00000 н.
0000289827 00000 н.
0000289970 00000 н.
00002 00000 н.
00002
00000 н.
00002
00000 н.
00002
00002
00000 н.
00002
00000 н.
00002
00000 н.
00002
00000 н. 00000 н. 00000 н. 00000 н. 00000 н. 00000 н. 00000 н. 00000 н. 00000 н. 00000 п. 00000 н. 00000 н. 00000 н. 00000 н. 744 0 obj> поток % PDF-1.4 xref 00000 н. 6348 0 объект % PDF-1.6 uuid: 1873706e-2dce-4f83-8739-b53c844772a3uuid: 3a3b990a-94db-4a28-a09d-fccf57253d12GPL Ghostscript 8.15 конечный поток
00002 00000 н.
00002
00002 00000 н.
00002
00002 00000 н.
00002
00002
00002 00000 п.
0000292498 00000 н.
0000292644 00000 н.
0000292790 00000 н.
0000292959 00000 н.
0000293102 00000 н.
0000293248 00000 н.
0000293394 00000 н.
0000293540 00000 н.
0000293692 00000 н.
0000293838 00000 н.
0000293984 00000 н.
0000294127 00000 н.
0000294273 00000 н.
0000294416 00000 н.
0000294559 00000 н.
0000294717 00000 н.
0000294856 00000 н.
0000294995 00000 н.
0000295134 00000 н.
0000295303 00000 н.
0000295442 00000 н.
0000295581 00000 н.
0000295733 00000 н.
0000295903 00000 н.
0000296079 00000 н.
0000296231 00000 п.
0000296383 00000 п.
0000296522 00000 н.
0000296665 00000 н.
0000296817 00000 н.
0000296960 00000 н.
0000297103 00000 н.
0000297249 00000 н.
0000297422 00000 н.
0000297590 00000 н.
0000297736 00000 н.
0000297882 00000 н.
0000298025 00000 н.
0000298168 00000 н.
0000298307 00000 н.
0000298446 00000 н.
0000298592 00000 н.
0000298757 00000 н.
0000298903 00000 н.
0000299055 00000 н.
0000299194 00000 н.
0000299343 00000 п.
0000299498 00000 н.
0000299644 00000 н.
0000299799 00000 н.
0000299960 00000 н.
0000300112 00000 н.
0000300273 00000 п.
0000300438 00000 п.
0000300593 00000 п.
0000300761 00000 п.
0000300949 00000 п.
0000301127 00000 н.
0000301298 00000 н.
0000301490 00000 н.
0000301672 00000 н.
0000301861 00000 н.
0000302069 00000 н.
0000302276 00000 н.
0000302484 00000 н.
0000302692 00000 н.
0000302908 00000 н.
0000303119 00000 н.
0000303330 00000 н.
0000303541 00000 н.
0000303798 00000 н.
0000304012 00000 н.
0000304221 00000 н.
0000304426 00000 н.
0000304636 00000 н.
0000304844 00000 н.
0000305057 00000 н.
0000305269 00000 н.
0000305486 00000 н.
0000305690 00000 н.
0000305895 00000 н.
0000306106 00000 п.
0000306318 00000 н.
0000306523 00000 н.
0000306734 00000 н.
0000306976 00000 н.
0000307201 00000 н.
0000307439 00000 н.
0000307670 00000 н.
0000307897 00000 н.
0000308128 00000 н.
0000308364 00000 н.
0000308594 00000 н.
0000308836 00000 н.
0000309070 00000 н.
0000309303 00000 н.
0000309531 00000 н.
0000309762 00000 н.
0000309995 00000 н.
0000310225 00000 н.
0000310454 00000 п.
0000310683 00000 п.
0000310960 00000 н.
0000311189 00000 н.
0000311422 00000 н.
0000311652 00000 н.
0000311885 00000 н.
0000312115 00000 н.
0000312343 00000 п.
0000312576 00000 н.
0000312809 00000 н.
0000313038 00000 н.
0000313275 00000 н.
0000313513 00000 н.
0000313753 00000 п.
0000313996 00000 н.
0000314236 00000 н.
0000314474 00000 н.
0000314703 00000 н.
0000314940 00000 н.
0000315175 00000 н.
0000315409 00000 н.
0000315641 00000 н.
0000315868 00000 н.
0000316100 00000 н.
0000316326 00000 н.
0000316563 00000 н.
0000316795 00000 н.
0000317039 00000 н.
0000317281 00000 н.
0000317528 00000 н.
0000317763 00000 н.
0000318006 00000 н.
0000318259 00000 н.
0000318500 00000 н.
0000318750 00000 н.
0000319000 00000 н.
0000319250 00000 н.
0000319501 00000 н.
0000319752 00000 н.
0000319999 00000 н.
0000320263 00000 н.
0000320534 00000 н.
0000320817 00000 н.
0000321103 00000 н.
0000321380 00000 н.
0000321658 00000 н.
0000321930 00000 н.
0000322208 00000 н.
0000322481 00000 н.
0000322753 00000 н.
0000323040 00000 н.
0000323323 00000 н.
0000323597 00000 н.
0000323872 00000 н.
0000324154 00000 н.
0000324429 00000 н.
0000324717 00000 н.
0000325003 00000 н.
0000325269 00000 н.
0000325544 00000 н.
0000325816 00000 н.
0000326083 00000 н.
0000326353 00000 н.
0000326624 00000 н.
0000326897 00000 н.
0000327176 00000 н.
0000327448 00000 н.
0000327726 00000 н.
0000327996 00000 н.
0000328275 00000 н.
0000328560 00000 н.
0000328841 00000 н.
0000329126 00000 н.
0000329406 00000 н.
0000329696 00000 н.
0000329977 00000 н.
0000330254 00000 н.
0000330520 00000 н.
0000330799 00000 н.
0000331061 00000 н.
0000331338 00000 н.
0000331615 00000 н.
0000331897 00000 н.
0000332173 00000 н.
0000332448 00000 н.
0000332798 00000 н.
0000333080 00000 н.
0000333360 00000 н.
0000333648 00000 н.
0000333904 00000 н.
0000334155 00000 н.
0000334387 00000 н.
0000334619 00000 п.
0000334917 00000 н.
0000335155 00000 н.
0000335393 00000 н.
0000335621 00000 н.
0000335856 00000 н.
0000336073 00000 н.
0000336290 00000 н.
0000336501 00000 н.
0000336716 00000 н.
0000336930 00000 н.
0000337148 00000 н.
0000337362 00000 н.
0000337579 00000 п.
0000337794 00000 н.
0000338009 00000 н.
0000338221 00000 н.
0000338442 00000 н.
0000338656 00000 н.
0000338871 00000 н.
0000339086 00000 н.
0000339307 00000 н.
0000339523 00000 н.
0000339744 00000 н.
0000339958 00000 н.
0000340172 00000 н.
0000340384 00000 н.
0000340601 00000 н.
0000340818 00000 н.
0000341032 00000 н.
0000341262 00000 н.
0000341502 00000 н.
0000341676 00000 н.
0000341855 00000 н.
0000342026 00000 н.
0000342194 00000 н.
0000342355 00000 п.
0000342523 00000 п.
0000342688 00000 п.
0000342843 00000 н.
0000343008 00000 п.
0000343166 00000 н.
0000343318 00000 н.
0000343476 00000 н.
0000343628 00000 н.
0000343774 00000 н.
0000343926 00000 н.
0000344072 00000 н.
0000344215 00000 н.
0000344361 00000 п.
0000344504 00000 н.
0000344647 00000 н.
0000344790 00000 н.
0000344960 00000 п.
0000345129 00000 н.
0000345304 00000 н.
0000345459 00000 н.
0000345611 00000 п.
0000345780 00000 н.
0000345947 00000 н.
0000346116 00000 п.
0000346268 00000 н.
0000346411 00000 н.
0000346554 00000 н.
0000346700 00000 н.
0000346870 00000 н.
0000347022 00000 н.
0000347168 00000 н.
0000347320 00000 н.
0000347490 00000 н.
0000347639 00000 н.
0000347791 00000 н.
0000347943 00000 п.
0000348092 00000 н.
0000348235 00000 н.
0000348381 00000 п.
0000348527 00000 н.
0000348676 00000 н.
0000348828 00000 н.
0000348977 00000 н.
0000349120 00000 н.
0000349266 00000 н.
0000349409 00000 н.
0000349548 00000 н.
0000349703 00000 п.
0000349852 00000 п.
0000350001 00000 п.
0000350147 00000 н.
0000350296 00000 н.
0000350442 00000 н.
0000350591 00000 н.
0000350743 00000 н.
0000350889 00000 н.
0000351044 00000 н.
0000351190 00000 н.
0000351339 00000 н.
0000351482 00000 н.
0000351625 00000 н.
0000351768 00000 н.
0000351911 00000 н.
0000352054 00000 н.
0000352209 00000 н.
0000352355 00000 н.
0000352504 00000 н.
0000352650 00000 н.
0000352793 00000 н.
0000352936 00000 н.
0000353082 00000 н.
0000353228 00000 н.
0000353374 00000 н.
0000353569 00000 н.
0000353708 00000 н.
0000353847 00000 н.
0000353993 00000 н.
0000354132 00000 н.
0000354275 00000 н.
0000354440 00000 н.
0000354583 00000 н.
0000354726 00000 н.
0000354869 00000 н.
0000355015 00000 н.
0000355154 00000 н.
0000355293 00000 н.
0000355439 00000 н.
0000355582 00000 н.
0000355725 00000 н.
0000355868 00000 н.
0000356014 00000 н.
0000356153 00000 н.
0000356296 00000 н.
0000356435 00000 н.
0000356578 00000 н.
0000356721 00000 н.
0000356873 00000 н.
0000357025 00000 н.
0000357171 00000 н.
0000357314 00000 н.
0000357457 00000 н.
0000357600 00000 н.
0000357743 00000 н.
0000357886 00000 н.
0000358025 00000 н.
0000358168 00000 н.
0000358311 00000 н.
0000358463 00000 н.
0000358633 00000 н.
0000358785 00000 н.
0000358931 00000 н.
0000359074 00000 н.
0000359217 00000 н.
0000359363 00000 п.
0000359515 00000 н.
0000359684 00000 н.
0000359836 00000 н.
0000360009 00000 н.
0000360161 00000 п.
0000360313 00000 н.
0000360483 00000 н.
0000360622 00000 н.
0000360783 00000 н.
0000360922 00000 н.
0000361074 00000 н.
0000361226 00000 н.
0000361378 00000 н.
0000361530 00000 н.
0000361673 00000 н.
0000361819 00000 н.
0000361962 00000 н.
0000362123 00000 п.
0000362269 00000 н.
0000362412 00000 н.
0000362591 00000 н.
0000362740 00000 н.
0000362883 00000 н.
0000363026 00000 н.
0000363175 00000 н.
0000363318 00000 н.
0000363493 00000 н.
0000363645 00000 н.
0000363797 00000 н.
0000363940 00000 н.
0000364092 00000 н.
0000364241 00000 н.
0000364393 00000 н.
0000364542 00000 н.
0000364724 00000 н.
0000364894 00000 н.
0000365046 00000 н.
0000365198 00000 н.
0000365350 00000 н.
0000365502 00000 н.
0000365654 00000 н.
0000365823 00000 п
0000365969 00000 н.
0000366127 00000 н.
0000366279 00000 н.
0000366431 00000 н.
0000366574 00000 н.
0000366735 00000 н.
0000366887 00000 н.
0000367036 00000 н.
0000367175 00000 н.
0000367324 00000 н.
0000367473 00000 н.
0000367643 00000 н.
0000367835 00000 н.
0000368016 00000 н.
0000368207 00000 н.
0000368377 00000 н.
0000368552 00000 н.
0000368733 00000 н.
0000368885 00000 н.
0000369060 00000 н.
0000369212 00000 н.
0000369364 00000 н.
0000369510 00000 п.
0000369653 00000 н.
0000369802 00000 н.
0000369948 00000 н.
0000370129 00000 н.
0000370300 00000 п.
0000370487 00000 н.
0000370671 00000 н.
0000370862 00000 н.
0000371014 00000 н.
0000371166 00000 н.
0000371340 00000 н.
0000371492 00000 н.
0000371638 00000 н.
0000371781 00000 н.
0000371947 00000 н.
0000372090 00000 н.
0000372233 00000 н.
0000372376 00000 н.
0000372519 00000 н.
0000372662 00000 н.
0000372805 00000 н.
0000372948 00000 н.
0000373091 00000 н.
0000373256 00000 н.
0000373399 00000 н.
0000373542 00000 н.
0000373685 00000 н.
0000373828 00000 н.
0000373971 00000 н.
0000374140 00000 н.
0000374286 00000 н.
0000374438 00000 н.
0000374581 00000 н.
0000374724 00000 н.
0000374870 00000 н.
0000375013 00000 н.
0000375171 00000 н.
0000375317 00000 н.
0000375460 00000 н.
0000375599 00000 н.
0000375745 00000 н.
0000375888 00000 н.
0000376031 00000 н.
0000376174 00000 н.
0000376320 00000 н.
0000376463 00000 н.
0000376667 00000 н.
0000376828 00000 н.
0000376989 00000 н.
0000377135 00000 н.
0000377281 00000 н.
0000377457 00000 н.
0000377615 00000 н.
0000377767 00000 н.
0000377919 00000 н.
0000378071 00000 н.
0000378246 00000 н.
0000378398 00000 н.
0000378550 00000 н.
0000378708 00000 н.
0000378860 00000 н.
0000379003 00000 н.
0000379146 00000 н.
0000379289 00000 н.
0000379447 00000 н.
0000379590 00000 н.
0000379733 00000 н.
0000379876 00000 н.
0000380034 00000 н.
0000380173 00000 н.
0000380316 00000 н.
0000380455 00000 н.
0000380598 00000 н.
0000380741 00000 н.
0000380884 00000 н.
0000381027 00000 н.
0000381179 00000 п.
0000381322 00000 н.
0000381497 00000 н.
0000381640 00000 н.
0000381792 00000 н.
0000381938 00000 п.
0000382081 00000 н.
0000382224 00000 н.
0000382376 00000 н.
0000382515 00000 н.
0000382667 00000 н.
0000382822 00000 н.
0000382961 00000 н.
0000383107 00000 п.
0000383250 00000 н.
0000383393 00000 н.
0000383536 00000 н.
0000383679 00000 н.
0000383822 00000 н.
0000383965 00000 н.
0000384108 00000 н.
0000384251 00000 н.
0000384406 00000 п.
0000384549 00000 н.
0000384692 00000 н.
0000384835 00000 н.
0000384987 00000 н.
0000385142 00000 н.
0000385281 00000 п.
0000385436 00000 н.
0000385575 00000 п.
0000385724 00000 н.
0000385867 00000 н.
0000386010 00000 н.
0000386153 00000 п.
0000386296 00000 н.
0000386439 00000 н.
0000386582 00000 н.
0000386725 00000 н.
0000386868 00000 н.
0000387011 00000 п.
0000387154 00000 н.
0000387297 00000 н.
0000387455 00000 н.
0000387598 00000 н.
0000387741 00000 н.
0000387880 00000 н.
0000388023 00000 н.
0000388184 00000 п.
0000388352 00000 п.
0000388495 00000 н.
0000388647 00000 н.
0000388799 00000 н.
0000388951 00000 п.
0000389103 00000 п.
0000389292 00000 н.
0000389461 00000 п.
0000389613 00000 н.
0000389765 00000 н.
0000389908 00000 н.
00003
00003
00003
00003 00000 н.
00003
00003 00000 н.
00003 00000 н.
00003
00003 00000 н.
00003
00003 00000 н.
00003
00003
00003 00000 н.
00003
00003 00000 н.
0000392421 00000 н.
0000392564 00000 н.
0000392707 00000 н.
0000392859 00000 н.
0000393011 00000 н.
0000393157 00000 н.
0000393300 00000 н.
0000393449 00000 н.
0000393595 00000 н.
0000393741 00000 н.
0000393887 00000 н.
0000394052 00000 н.
0000394198 00000 н.
0000394344 00000 п.
0000394539 00000 н.
0000394734 00000 н.
0000394877 00000 н.
0000395020 00000 н.
0000395185 00000 н.
0000395328 00000 н.
0000395474 00000 н.
0000395620 00000 н.
0000395763 00000 н.
0000395906 00000 н.
0000396049 00000 н.
0000396192 00000 н.
0000396335 00000 н.
0000396478 00000 н.
0000396621 00000 н.
0000396764 00000 н.
0000396916 00000 н.
0000397068 00000 н.
0000397220 00000 н.
0000397363 00000 н.
0000397515 00000 н.
0000397690 00000 н.
0000397829 00000 н.
0000397972 00000 н.
0000398115 00000 н.
0000398254 00000 н.
0000398397 00000 н.
0000398540 00000 н.
0000398679 00000 н.
0000398822 00000 н.
0000399001 00000 н.
0000399162 00000 н.
0000399323 00000 н.
0000399466 00000 н.
0000399609 00000 н.
0000399748 00000 н.
0000399918 00000 н.
0000400067 00000 н.
0000400216 00000 н.
0000400365 00000 п.
0000400526 00000 н.
0000400669 00000 н.
0000400812 00000 н.
0000400955 00000 н.
0000401126 00000 н.
0000401307 00000 н.
0000401459 00000 н.
0000401638 00000 н.
0000401809 00000 н.
0000401985 00000 н.
0000402128 00000 н.
0000402271 00000 н.
0000402414 00000 н.
0000402557 00000 н.
0000402700 00000 н.
0000402861 00000 н.
0000403013 00000 н.
0000403162 00000 п.
0000403305 00000 н.
0000403448 00000 н.
0000403594 00000 н.
0000403737 00000 н.
0000403886 00000 н.
0000404063 00000 н.
0000404242 00000 н.
0000404403 00000 н.
0000404564 00000 н.
0000404716 00000 н.
0000404859 00000 н.
0000405011 00000 н.
0000405157 00000 н.
0000405296 00000 н.
0000405439 00000 н.
0000405582 00000 н.
0000405725 00000 н.
0000405874 00000 н.
0000406020 00000 н.
0000406163 00000 п.
0000406318 00000 н.
0000406457 00000 н.
0000406609 00000 н.
0000406761 00000 н.
0000406919 00000 п.
0000407058 00000 н.
0000407210 00000 н.
0000407349 00000 н.
0000407501 00000 н.
0000407644 00000 н.
0000407787 00000 н.
0000407930 00000 н.
0000408073 00000 н.
0000408225 00000 н.
0000408368 00000 н.
0000408511 00000 н.
0000408654 00000 н.
0000408823 00000 н.
0000408966 00000 н.
0000409109 00000 п.
0000409252 00000 н.
0000409395 00000 н.
0000409577 00000 н.
0000409729 00000 н.
0000409872 00000 н.
0000410015 00000 н.
0000410170 00000 п.
0000410319 00000 п.
трейлер
] >>
startxref
0
%% EOF
xX} TTe; 9 @ h2 | UU Glwru
%
6024 0 объект
>
эндобдж
6024 325
0000000016 00000 н.
0000017162 00000 п.
0000017425 00000 п.
0000017471 00000 п.
0000017509 00000 п.
0000018116 00000 п.
0000018779 00000 п.
0000019584 00000 п.
0000020232 00000 п.
0000020928 00000 п.
0000021592 00000 п.
0000022216 00000 п.
0000022747 00000 п.
0000023108 00000 п.
0000023759 00000 п.
0000024582 00000 п.
0000024655 00000 п.
0000024720 00000 п.
0000024810 00000 п.
0000027595 00000 п.
0000027976 00000 п.
0000029058 00000 н.
0000029342 00000 п.
0000029371 00000 п.
0000037564 00000 н.
0000085908 00000 п.
0000095726 00000 п.
0000103059 00000 н.
0000151022 00000 н.
0000170090 00000 н.
0000177004 00000 н.
0000249384 00000 н.
0000266302 00000 н.
00002
0000317099 00000 н.
0000317175 00000 н.
0000317276 00000 н.
0000317490 00000 н.
0000317606 00000 н.
0000317718 00000 н.
0000317920 00000 н.
0000318036 00000 н.
0000318148 00000 н.
0000318362 00000 н.
0000318528 00000 н.
0000318640 00000 н.
0000318869 00000 н.
0000318985 00000 н.
0000319097 00000 н.
0000319313 00000 н.
0000319458 00000 п.
0000319570 00000 н.
0000319810 00000 н.
0000319926 00000 н.
0000320038 00000 н.
0000320280 00000 н.
0000320396 00000 н.
0000320508 00000 н.
0000320758 00000 н.
0000320897 00000 н.
0000321009 00000 н.
0000321220 00000 н.
0000321392 00000 н.
0000321504 00000 н.
0000321750 00000 н.
0000321866 00000 н.
0000321978 00000 н.
0000322185 00000 н.
0000322364 00000 н.
0000322476 00000 н.
0000322690 00000 н.
0000322806 00000 н.
0000322918 00000 н.
0000323149 00000 н.
0000323265 00000 н.
0000323377 00000 н.
0000323577 00000 н.
0000323702 00000 н.
0000323814 00000 н.
0000324031 00000 н.
0000324203 00000 н.
0000324315 00000 н.
0000324435 00000 н.
0000324550 00000 н.
0000324666 00000 н.
0000324794 00000 н.
0000324982 00000 н.
0000325115 00000 н.
0000325260 00000 н.
0000325454 00000 н.
0000325596 00000 н.
0000325777 00000 н.
0000325934 00000 н.
0000326063 00000 н.
0000326257 00000 н.
0000326400 00000 н.
0000326540 00000 н.
0000326701 00000 н.
0000326827 00000 н.
0000326978 00000 н.
0000327150 00000 н.
0000327275 00000 н.
0000327404 00000 н.
0000327631 00000 н.
0000327754 00000 н.
0000327907 00000 н.
0000328109 00000 н.
0000328279 00000 н.
0000328474 00000 н.
0000328638 00000 н.
0000328795 00000 н.
0000328990 00000 н.
0000329144 00000 н.
0000329308 00000 н.
0000329473 00000 н.
0000329600 00000 н.
0000329731 00000 н.
0000329887 00000 н.
0000330026 00000 н.
0000330160 00000 н.
0000330322 00000 н.
0000330455 00000 н.
0000330606 00000 н.
0000330758 00000 н.
0000330948 00000 н.
0000331083 00000 н.
0000331215 00000 н.
0000331339 00000 н.
0000331468 00000 н.
0000331608 00000 н.
0000331751 00000 н.
0000331914 00000 н.
0000332053 00000 н.
0000332194 00000 н.
0000332334 00000 н.
0000332452 00000 н.
0000332570 00000 н.
0000332730 00000 н.
0000332859 00000 н.
0000333019 00000 н.
0000333138 00000 н.
0000333274 00000 н.
0000333450 00000 н.
0000333560 00000 н.
0000333713 00000 н.
0000333842 00000 н.
0000333989 00000 н.
0000334144 00000 п.
0000334269 00000 н.
0000334409 00000 н.
0000334539 00000 н.
0000334670 00000 н.
0000334859 00000 н.
0000335042 00000 н.
0000335242 00000 н.
0000335406 00000 н.
0000335599 00000 н.
0000335751 00000 п.
0000335940 00000 н.
0000336069 00000 н.
0000336308 00000 н.
0000336446 00000 н.
0000336607 00000 н.
0000336770 00000 н.
0000336922 00000 н.
0000337114 00000 н.
0000337241 00000 н.
0000337367 00000 н.
0000337527 00000 н.
0000337761 00000 н.
0000337971 00000 п.
0000338165 00000 н.
0000338325 00000 н.
0000338525 00000 н.
0000338655 00000 н.
0000338847 00000 н.
0000339009 00000 н.
0000339129 00000 н.
0000339316 00000 н.
0000339510 00000 п.
0000339755 00000 н.
0000339936 00000 н.
0000340111 00000 п.
0000340261 00000 н.
0000340391 00000 н.
0000340620 00000 н.
0000340762 00000 н.
0000340921 00000 н.
0000341162 00000 н.
0000341279 00000 н.
0000341438 00000 п.
0000341677 00000 н.
0000341793 00000 н.
0000341952 00000 н.
0000342209 00000 н.
0000342334 00000 п.
0000342493 00000 н.
0000342671 00000 п.
0000342830 00000 н.
0000342967 00000 н.
0000343101 00000 п.
0000343259 00000 н.
0000343393 00000 н.
0000343527 00000 н.
0000343698 00000 н.
0000343857 00000 н.
0000344016 00000 н.
0000344147 00000 н.
0000344319 00000 п.
0000344453 00000 п.
0000344612 00000 н.
0000344785 00000 п.
0000344905 00000 н.
0000345077 00000 н.
0000345220 00000 н.
0000345379 00000 н.
0000345512 00000 н.
0000345644 00000 п.
0000345816 00000 н.
0000345959 00000 н.
0000346089 00000 н.
0000346247 00000 н.
0000346392 00000 п.
0000346536 00000 н.
0000346690 00000 н.
0000346841 00000 н.
0000346968 00000 н.
0000347126 00000 н.
0000347250 00000 н.
0000347414 00000 н.
0000347538 00000 п.
0000347675 00000 н.
0000347836 00000 н.
0000347996 00000 н.
0000348127 00000 н.
0000348272 00000 н.
0000348430 00000 н.
0000348601 00000 п.
0000348761 00000 н.
0000348919 00000 н.
0000349056 00000 н.
0000349199 00000 н.
0000349327 00000 н.
0000349507 00000 н.
0000349700 00000 п.
0000349847 00000 н.
0000349992 00000 н.
0000350161 00000 п.
0000350297 00000 н.
0000350425 00000 н.
0000350554 00000 н.
0000350722 00000 н.
0000350845 00000 н.
0000350967 00000 н.
0000351149 00000 н.
0000351278 00000 н.
0000351400 00000 н.
0000351542 00000 н.
0000351687 00000 н.
0000351828 00000 н.
0000351969 00000 н.
0000352106 00000 н.
0000352244 00000 н.
0000352371 00000 н.
0000352493 00000 н.
0000352623 00000 н.
0000352817 00000 н.
0000352969 00000 н.
0000353132 00000 н.
0000353308 00000 н.
0000353466 00000 н.
0000353633 00000 н.
0000353812 00000 н.
0000353922 00000 н.
0000354045 00000 н.
0000354200 00000 н.
0000354346 00000 п.
0000354502 00000 н.
0000354663 00000 н.
0000354826 00000 н.
0000354924 00000 н.
0000355080 00000 н.
0000355215 00000 н.
0000355408 00000 н.
0000355528 00000 н.
0000355654 00000 н.
0000355813 00000 н.
0000355955 00000 н.
0000356083 00000 н.
0000356218 00000 н.
0000356352 00000 н.
0000356479 00000 н.
0000356605 00000 н.
0000356734 00000 н.
0000356863 00000 н.
0000357024 00000 н.
0000357230 00000 н.
0000357353 00000 н.
0000357505 00000 н.
0000357689 00000 н.
0000357892 00000 н.
0000358040 00000 н.
0000358162 00000 н.
0000358354 00000 н.
0000358501 00000 н.
0000358637 00000 н.
0000358794 00000 н.
0000358962 00000 н.
0000359109 00000 н.
0000359238 00000 п.
0000359473 00000 н.
0000359622 00000 н.
0000359804 00000 н.
0000359998 00000 н.
0000360169 00000 н.
0000360341 00000 п.
0000360510 00000 п.
0000360701 00000 п.
0000360820 00000 н.
0000360935 00000 н.
0000361098 00000 н.
0000361290 00000 н.
0000361484 00000 н.
0000361653 00000 н.
0000006796 00000 н.
трейлер
] / Назад 6621666 >>
startxref
0
%% EOF
> поток
h {yTg3 = a4 Astrid_van_Strien_Thesis_Adverse_drug_reactions_of_antipsychotics_in_frail_older_patients_2017_isontwerp.pdf
%
1 0 объект
>
эндобдж
4 0 obj
>
эндобдж
2 0 obj
>
транслировать
2017-07-17T14: 17: 39 + 02: 002017-07-17T14: 17: 27 + 02: 002017-07-17T14: 17: 39 + 02: 00Adobe Acrobat 11.0.17application / pdf
эндобдж
3 0 obj
>
эндобдж
5 0 obj
>
эндобдж
6 0 obj
>
эндобдж
7 0 объект
>
эндобдж
8 0 объект
>
эндобдж
9 0 объект
>
/ XObject>
>>
/ Аннотации [38 0 R]
/ Родитель 5 0 R
/ MediaBox [0 0 595 842]
>>
эндобдж
10 0 obj
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
11 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
12 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
13 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
14 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
15 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
16 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
17 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
18 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
19 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
20 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
21 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
22 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
23 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
24 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
25 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
26 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
27 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
28 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.5349731 80.54 538.425 761.237488]
/ Тип / Страница
>>
эндобдж
29 0 объект
>
/ Повернуть 0
/ TrimBox [56.