Беременность и системная красная волчанка: Исходы беременности у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой. Часть I. Материнские исходы

Содержание

Исходы беременности у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой. Часть I. Материнские исходы | Кошелева

1. Hench PS. The ameliorating effect of pregnancy on chronic atrophic (infectious rheumatoid) arthritis, fibrositis and intermittent hydrarthritis. Mayo Clin Proc. 1935;13:161-7.

2. Merrill JA. A disseminated lupus erythematosus during pregnancy: report of a case and review of the literature. Obst Gynecol. 1955;6:637-43. doi: 10.1097/00006250-195512000-00013

3. Cervera R, Front J, Carmona F, Balasch J. Pregnancy outcome in systemic lupus erythematosus: good news for the new millennium. Autoimmun Rev. 2002;1:354-9. doi: 10.1016/S1568-9972(02)00082-4

4. Wei S, Lai K, Yang Z, Zeng K. Systemic lupus erythematosus and risk of preterm birth: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Lupus. 2017;26:563-71. doi: 10.1177/0961203316686704

5. Barnabe C, Faris PD, Quan H. Canadian pregnancy outcomes in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Int J Rheumatol. 2011;2011:345727. doi: 10.1155/2011/345727

6. De Man YA, Hazes JM, van der Heide H, et al. Association of higher rheumatoid arthritis disease activity during pregnancy with lower birth weight: results of a national prospective study. Arthritis Rheum. 2009;60:3196-206. doi: 10.1002/art.24914

7. Rom AL, Wu CS, Olsen J, et al. Fetal growth and preterm birth in children exposed to maternal or paternal rheumatoid arthritis. A nationwide cohort study. Arthritis Rheum. 2014;66:3265-73. doi: 10.1002/art.38874

8. Wagner SJ, Craici I, Reed D, et al. Maternal and foetal outcomes in pregnant patients with active lupus nephritis. Lupus. 2009;18:342-7. doi: 10.1177/0961203308097575

9. Fischer-Betz R, Specker C. Pregnancy in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2017;31:397-414. doi: 10.1016/j.berh.2017.09.011

10. Palmsten K, Rolland M, Hebert MF, et al. Patterns of prednisone use during pregnancy in women with rheumatoid arthritis: Daily and cumulative dose. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018;27:430-8. doi: 10.1002/pds.4410. Epub 2018 Feb 28.

11. Александрова ГА, Сон ИМ, Леонов СА и др. Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации. Москва; 2013. С. 104-38. Доступно по ссылке: www.mednet.ru/ru/statistika

12. Langen ES, Chakravarty EF, Liaquat M, et al. High rate of preterm birth in pregnancies complicated by rheumatoid arthritis. Am J Perinatol. 2014;31:9-14. doi: 10.1055/s-0033-1333666

13. Eudy AM, Jayasundara M, Haroun T, et al. Reasons for cesarean and medically indicated deliveries in pregnancies in women with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2018;27:351-6. doi: 10.1177/0961203317720525. Epub 2017 Jul 12.

14. Hwang JK, Park HK, Sung YK, et al. Maternal outcomes and follow-up of preterm and term neonates born to mothers with systemic lupus erythematosus. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018;31:7-13. doi: 10.1080/14767058.2016.1205027

15. Knight CL, Nelson-Piercy C. Management of systemic lupus erythematosus during pregnancy: challenges and solutions. Open Access Rheumatol. 2017;9:37-53. doi: 10.2147/OARRR.S87828

16. Alvarez-Nemegyei J, Cervantes-Diaz MT, Avila-Zapata F, Marin-Ordonez J. Pregnancy outcomes before and after the onset of rheumatoid arthritis. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2011;49:599-604.

17. Матьянова ЕВ, Кошелева НМ, Алекберова ЗС, Александрова ЕН. Влияние беременности на активность ревматоидного артрита и его терапию по данным проспективного наблюдения. Научно-практическая ревматология. 2015;53(3):266-73. doi: 10.14412/1995-4484-2015-266-273

18. Chakravarty EF, Nelson L, Krishnan E. Obstetric hospitalizations in the United States for women with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54:899-907. doi: 10.1002/art.21663

Особенности течения беременности и родов у беременных с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом

PERINATOLOGIYA I PEDIATRIYA. 2016.2(66):9-13; doi 10.15574/PP.2016.66.9

Особенности течения беременности и родов у беременных с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом

Давыдова Ю. В., Шевчук Е. В., Лиманская А. Ю., Гармиш Е. А., Огородник А. А.

ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», г. Киев

ГУ «Национальный центр «Институт кардиологии им. М.Д. Стражеско», г. Киев, Украина

Актуальность. Системная красная волчанка (СКВ) является аутоиммунным заболеванием, которое поражает в первую очередь молодых женщин. Беременность у женщин с СКВ связана с высоким риском развития акушерских и перинатальных осложнений, а также материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.

Цель: проанализировать течение беременности и родов у женщин с СКВ и антифосфолипидным синдромом (АФС).

Материалы и методы. В проспективное исследование включено 96 беременных с СКВ и АФС, из них 62 только с СКВ (1 группа) и 34 с СКВ и АФС (2 группа). Проведен анализ течения беременности, родов послеродового периода в данных группах беременных. Контрольную группу составили 36 соматически здоровых беременных с физиологическим течением беременности.

Результаты. Женщины c СКФ и АФС относятся к группе высокого риска по развитию ряда акушерских осложнений, развивающихся вследствие аномальной плацентации (гипертензивные осложнения, преждевременные роды, угроза прерывания беременности), частота которых достоверно выше в этой группе. Обоснована и внедрена система усовершенствованной перинатальной помощи беременным обследуемых групп, включающая унифицированный подход к диагностике СКВ и оценке активности СКВ, а также персонифицированный подход с учетом данных о возрастном дебюте СКВ, длительности СКВ на момент наступления данной беременности, характере лечения, SLEDAI на момент взятия под наблюдение, SLEDAI в первой и второй половине беременности. В группе беременных с СКВ и АФС риски тромбоэмболических нарушений очень высоки и требуют адекватной тромбопрофилактики, однако необходимо при использовании НМГ у данных пациенток проводить тщательный контроль числа тромбоцитов, так как при аутоиммунных процессах, к которым относятся и СКВ, и АФС, и неадекватном контроле активности СКВ высока вероятность тромбоцитопении. Необходимо отметить высокую частоту осложнений беременности и родов в предыдущих беременностях у повторнобеременных обеих групп. Среди пациенток 1 и 2 групп не было случаев антенатальной и интранатальной гибели плода, тем не менее 12 (19,3%) детей в 1 группе и 8 (26,7%) во второй потребовали длительного пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных с последующим переводом на этап постинтенсивной реабилитации.

Выводы. Беременность и роды у женщин с СКВ протекают с высокой частотой акушерских и перинатальных осложнений. Особого внимания заслуживают беременные с СКВ и АФС, у которых достоверно чаще отмечаются ЗВУР, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, необходимость досрочного родоразрешения (p<0,001). Ведение беременности у таких пациенток целесообразно проводить в составе мультидисциплинарной команды. В группе беременных с СКВ и АФС при использовании количественного метода оценки риска тромбоэмболических осложнений выявлен крайне высокий показатель риска, что дает возможность, используя данные доказательной медицины, проводить эффективную тромбопрофилактику эноксапарином, имеющим соответствующий уровень безопасности (согласно рекомендациям FDA) и высокую эффективность, доказанную во многих рандомизированных клинических исследованиях.

Ключевые слова: беременность, СКВ, АФС, перинатальные исходы, мультидисциплинарная команда, тромбоэмболические осложнения, тромбопрофилактика, эноксапарин.

Литература

1. A comprehensive review of hypertension in pregnancy / Mustafa R., Ahmed S., Gupta A., Venuto R. C. // J. Pregnancy. — 2012. — Vol. 2012:105918. http://dx.doi.org/10.1155/2012/105918; PMid:22685661 PMCid:PMC3366228

2. Impact of previous lupus nephritis on maternal and fetal outcomes during pregnancy / Saavedra M. A., Cruz-Reyes C., Vera-Lastra O. [et al.] // Clinical rheumatology. — 2012. — Vol. 31 (5). — P. 813—819. http://dx.doi.org/10.1007/s10067-012-1941-4; PMid:22278163

3. Lateef A. Management of pregnancy in systemic lupus erythematosus / A. Lateef, M. Petri // Nat. Rev. Rheumatol. — 2012. — Vol. 8 (12). — P. 710—718. http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2012.133; PMid:22907290

4. Predictors of maternal and fetal outcomes in pregnancies of patients with systemic lupus erythematosus / Kwok L. W., Tam L. S., Zhu T. [et al.] // Lupus. —2011. — Vol. 20 (8). — P. 829—836. http://dx.doi.org/10.1177/0961203310397967; PMid:21543513

5. Pregnancy and systemic lupus erythematosus: review of clinical features and outcome of 51 pregnancies at a single institution / Carvalheiras G., Vita P., Marta S. [et al.] // Clin. Rev. Allergy Immunol. — 2010. — Vol. 38 (2—3). — P. 302—306. http://dx.doi.org/10.1007/s12016-009-8161-y; PMid:19603147

6. Pregnancy outcome in 100 women with autoimmune diseases and anti-Ro/SSA antibodies: a prospective controlled study / Brucato A., Doria A., Frassi M. [et al.] // Lupus. — 2002. — Vol. 11 (11). — P. 716—721. http://dx.doi.org/10.1191/0961203302lu252oa; PMid:12475001

7. The benefits of transplacental treatment of isolated congenital complete heart block associated with maternal anti-Ro/SSA antibodies: a review / Hutter D., Silverman E. D., Jaeggi E. T. // Scand. J. Immunol. — 2010. — Vol. 72 (3). — P. 235—241. http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-3083.2010.02440.x; PMid:20696021

Системная красная волчанка: особенности течения у беременных и варианты терапии | Лила

1. Насонов ЕЛ, редактор. Системная красная волчанка. В кн.: Клинические рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010. С. 429–81. [Nasonov EL, editor. Systemic lupus erythematosus. In: Klinicheskie rekomendatsii [Clinical Guidelines]. Moscow: GEOTAR-Madia; 2010. P. 429–81].

2. Клюквина НГ, Асеева ЕА, Ломанова ГВ, Ведерникова ЕА. Индекс тяжести у больных системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2014;52(4):410–6. [Klyukvina NG, Aseeva EA, Lomanova GV, Vedernikova EA. Severity index in patients with systemic lupus erythematosus. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(4):410–6. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2014-410-416

3. Вест СДж. Сиcтемная красная волчанка. Секреты ревматологии. Москва–Санкт-Петербург: БИНОМ – Невский диалект; 1999. С. 164–83. [West SJ. Sistemnaya krasnaya volchanka. Sekrety revmatologii [Systemic lupus erythematosus. Secrets of rheumatology]. Moscow — Saint Petersburg: BINOM – Nevskii dialect; 1999. P. 164–83.]

4. Насонов ЕЛ, Решетняк ТМ, Денисов ЛН и др. Белимумаб: прогресс в лечении системной красной волчанки. Научно-практическая ревматология. 2012;50(5):13–9. [Nasonov EL, Reshetnyak TM, Denisov LN, et al. Belimumab: advances in drug therapy for systemic lupus erythematosus. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2012;50(5):13–9. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2012-1174

5. Насонов ЕЛ, Соловьев СК. Перспективы фармакотерапии системной красной волчанки. Научно-практическая ревматология. 2014;52(3):311–21. [Nasonov EL, Solov’ev SK. Prospects for pharmacotherapy of systemic lupus erythematosus. Nauchnoprakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(3):311–21. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2014-311-321

6. Nasonov E, Soloviev S, Davidson JE, Lila A, еt al. The prevalence and incidence of Systemic Lupus Erythematosus (SLE) in selected cities from three Commonwealth of Independent States countries (the Russian Federation, Ukraine and Kazakhstan). Lupus. 2014 Feb;23(2):213–9. doi: 10.1177/09612 03313512881. Epub 2013 Nov 19.

7. Vinet E, Clarke AE, Gordon C, et al. Decreased live births in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011 Jul;63(7):1068–72. doi: 10.1002/acr.20466.

8. Clowse ME, Jamison M, Myers E, James AH. A national study of the complications of lupus in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2008 Aug;199(2):127.e1-6. doi: 10.1016/j.ajog.2008.03.012. Epub 2008 May 5.

9. Yasmeen S, Wilkins EE, Field NT, et al. Pregnancy outcomes in women with systemic lupus erythematosus. J Matern Fetal Med. 2001 Apr;10(2):91–6.

10. Clark CA, Spitzer KA, Laskin CA. Decrease in pregnancy loss rates in patients with systemic lupus erythematosus over a 40-year period. J Rheumatol. 2005 Sep;32(9):1709–12.

11. Clowse ME, Magder LS, Witter F, Petri M.. The impact of increased lupus activity on obstetric outcomes. Arthritis Rheum. 2005 Feb;52(2):514–21.

12. Clowse ME, Magder LS, Witter F, Petri M. Early risk factors for pregnancy loss in lupus. Obstet Gynecol. 2006 Feb;107 (2 Pt 1):293–9.

13. Buyon JP, Garabet L, Kim M, et al. Favorable prognosis in a large, prospective multicenter study of lupus pregnancies [abstract]. ArthritisRheum. 2011;63(suppl 10):1707.

14. Moroni G, Quaglini S, Banfi G, et al. Pregnancy in lupus nephritis. Am J Kidney Dis. 2002 Oct;40(4):713–20.

15. Smyth A, Oliveira GH, Lahr BD, et al. A systematic review and meta-analysis of pregnancy outcomes in patients with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Nov;5(11):2060–8. doi: 10.2215/CJN.00240110. Epub 2010 Aug 5.

16. Jaeggi E, Laskin C, Hamilton R, et al. The importance of the level of maternal antiRo/SSA antibodies as a prognostic marker of the development of cardiac neonatal lupus erythematosus: a prospective study of 186 antibody-exposed fetuses and infants. J Am Coll Cardiol. 2010 Jun 15;55(24):2778–84. doi: 10.1016/j.jacc.2010.02.042.

17. Buyon JP, Clancy RM. Neonatal lupus: basic research and clinical perspectives. Rheum Dis Clin North Am. 2005 May;31(2):299–313, vii.

18. Appel GB, Contreras G, Dooley MA, et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol. 2009 May;20(5):1103–12. doi:10.1681/ASN. 2008101028. Epub 2009 Apr 15.

19. Van Vallenhoven RF. Rituximab – Shadow, illusion or light? Autoimmun Rev. 2012 Jun;11(8):563–7. doi:10.1016/j.autrev.2011.10.013. Epub 2011 Oct 22.

20. Ramos-Casals M, Soto MJ, Cuardrado MJ, Khamashta MA. Rituxamab in systemic lupus erythematosus: A systemic review of off-label use in 188 cases. Lupus. 2009 Aug;18(9):767–76. doi: 10.1177/0961203309106174.

21. Stohl W. The discovery and development of belimumab: the anti-BlyS-lupus connection. Nat Biotechnol. 2012 Jan 9;30(1):69–77. doi: 10.1038/nbt.2076.

22. Halpern WG, Lappin P, Zanardi T, et al. Chronic administration of belimumab, a BLyS antagonist, decreases tissue and peripheral blood B-lymphocyte populations in cynomolgus monkeys: Pharmacokinetic, pharmacodynamics, and toxicologic effects. Toxicol Sci. 2006 Jun;91(2):586–99. Epub 2006 Mar 3.

23. Navarra SV, Guzman RM, Gallacher AE, et al. BLISS-52 Study Group. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: A randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2011 Feb 26;377(9767):721–31. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61354-2. Epub 2011 Feb 4.

24. Furie R, Petri M, Zamani E, et al. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011 Dec;63(12):3918–30. doi: 10.1002/art.30613.

25. Pisoni CN, Brucato A, Ruffatti A, et al. Failure of intravenous immunoglobulin to prevent congenital heart block: findings of a multicenter, prospective, observational study. Arthritis Rheum. 2010 Apr;62(4):1147–52. doi: 10.1002/art.27350.

26. Izmirly PM, Kim MY, Llanos C, et al. Evaluation of the risk of antiРSSA/RoSSB/La antibody-associated cardiac manifestations of neonatal lupus in fetuses of mothers with systemic lupus erythematosus exposed to hydroxychloroquine. Ann Rheum Dis. 2010 Oct;69(10):1827–30. doi: 10.1136/ard.2009.119263. Epub 2010 May 6.

27. Сидельникова ВМ. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: методические пособия и клинические протоколы. 3-е изд. Москва: МЕДпресс-информ; 2013. 224 с. [Sidel’nikova VM. Podgotovka i vedenie beremennosti u zhenshchin s privychnym nevynashivaniem: metodicheskie posobiya i klinicheskie protokoly [Preparation and maintenance of pregnancy in women with recurrent miscarriage: manuals and clinical protocols]. 3rd ed. Moscow: MEDpress-inform; 2013. 224 p.]

28. Насонов ЕЛ. Антифосфолипидный синдром. Москва: Литтера; 2004. 424 с. [Nasonov EL. Antifosfolipidnyi sindrom [Antiphospholipid syndrome]. Moscow: Littera; 2004. 424 p.]

Беременность и системная красная волчанка Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

УДК 618.2:616-097:618.3-06 DOI 10.23648/UMBJ.2018.29.11354

БЕРЕМЕННОСТЬ И СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

Р.Н. Степанова

ФГБОУ ВО «Орловский государственный университет им. И.С. Тургенева», г. Орел, Россия

e-mail: [email protected]

Системная красная волчанка (СКВ) — аутоиммунное заболевание, поражающее многие органы и системы человека. При СКВ образуется большое количество антител к антигенам собственных клеток, вследствие чего развивается иммунокомплексный воспалительный процесс, поражающий сердце, кожу, почки, легкие, суставы, нервную систему. При СКВ утрачивается фундаментальное свойство иммунной системы — толерантность к аутоантигенам, в результате продуцируются антитела, атакующие нормальные ткани собственного организма, что сопровождается развитием аутоиммунных заболеваний. У больных СКВ появляются такие клинические манифестации, как множественный тромбоз, в т.ч. ТЭЛА, заболевания ЦНС, livedo reticularis, лабильная гипертензия, привычный выкидыш. СКВ поражает людей всех рас, мужчин и женщин, однако у последних она доминирует и особенно часто развивается у женщин репродуктивного возраста. Распространенность СКВ среди женщин репродуктивного возраста — 1:500. Почти 90 % больных волчанкой — женщины. Причины развития СКВ неизвестны. В настоящее время общепризнано, что такие осложнения гестации, как привычный аборт, преэклампсия и эклампсия, преждевременная отслойка плаценты, ДВС- и HELLP-синдромы, тромбозы, задержка внутриутробного роста плода, мертворождаемость, ассоциируются с аутоиммунными заболеваниями у матери. Механизм, которым СКВ отягощает течение беременности и ухудшает ее исходы для матери, плода, новорожденного, остается нерасшифрованным. Возможно, к этому причастны сосудистые поражения плаценты, имеющие природу, сходную с волчаночными поражениями сосудов при СКВ. Репродуктивные потери у пораженных СКВ матерей, особенно при клинически активной волчанке, могут достигать 45 %. В статье анализируется литература, касающаяся проблем взаимовлияния СКВ и беременности, клинического течения волчанки у беременной женщины, материнского и перинатального исхода гестации, частоты развития неонатального люпуса.

Ключевые слова: системная красная волчанка, осложнения беременности, исходы беременности, неонатальный люпус.

Системная красная волчанка (СКВ) — аутоиммунное заболевание, поражающее в теле человека многие органы и системы. Если в здоровом организме иммунная система человека продуцирует антитела, которые должны атаковать чужеродные антигены, попавшие в организм, то при СКВ образуется большое количество антител к компонентам собственных клеток, как следствие, развивается иммунокомплексный воспалительный процесс, который ведет к поражению ряда систем и органов.

При СКВ поражаются сердце, кожа, почки, легкие, суставы, а также нервная система. Известно также, что основная «задача» им-

мунной системы — распознать «чужое», отличить его от «своего»; затем «свое» сохраняется, а «чужое» разрушается. Таким образом, толерантность к аутоантигенам, к «своему» -фундаментальное свойство иммунной системы, утрата толерантности ведет к развитию аутоиммунных заболеваний (АИЗ), т.е. для иммунной системы различие между «своим» и «чужим» неабсолютно, так как при АИЗ продуцируются антитела, атакующие нормальные ткани собственного организма [1].

Патогенез иммуномедиированных АИЗ по-прежнему остается не расшифрованным, однако доказано, что их развитие ассоцииру-

ется с образованием аутоантител против клеточного нуклеопротеида, антигенов клеточных мембран, к RоSS/А-антигену; антител против нативной и деспирализованной ДНК, антифосфолипидных аутоантител.

У больных СКВ появляются такие клинические манифестации, как множественный тромбоз, заболевания ЦНС, livedo reticularis, лабильная гипертензия, привычный выкидыш, преэклампсия. Подобные симптомы СКВ имеют многие больные, однако нередко их сыворотка не содержит антиядерные антитела, но в ней присутствуют в высоких титрах антифосфолипидные аутоантитела.

Причины СКВ неизвестны. Считается, риск развития заболевания возрастает под влиянием комплекса генетических факторов и факторов окружающей среды. D. Hom и со-авт. генотипировали более 500 тыс. нуклеоти-ов ДНК от 1311 больных СКВ и от 1783 здоровых европеоидов и показали наличие двух новых генетических локусов при СКВ [2]. Установлено, что о генетической предрасположенности к СКВ свидетельствует значительная частота выявления HLA-ß8, HLA-DR3 и HLA-DR2 у больных СКВ по сравнению с интактными лицами. У больных СКВ также обнаружен полиморфизм гена IL-10, что коррелирует с увеличением при СКВ продукции IL-10 [3, 4].

У генетически предрасположенных к СКВ индивидуумов такие факторы окружающей среды, как химические, вирусы, бактерии, способны изменить в норме не распознаваемые собственные детерминанты и индуцировать иммунный ответ. Экспозиция с чужеродными антигенами, имеющими структурное сходство с собственными белками по аминокислотной последовательности, также способна вызвать аберрантный иммунный ответ. Так, некоторые эпитопы ß-гемолити-ческого стрептококка реагируют с антигенами миозина миокарда и индуцируют аутоиммунную миокардиопатию. Поликлональную активацию В-лимфоцитов способна индуцировать интестинальная микрофлора. Обнаружена также тесная связь между реактивацией Herpes zoster и дебютом волчанки [5].

СКВ поражает людей всех рас, мужчин и женщин, однако у последних она доминирует

и особенно часто поражает женщин репродуктивного возраста. Почти 90 % больных волчанкой — женщины. Распространенность СКВ среди женщин репродуктивного возраста составляет 1:500 [6].

Женщины заболевают СКВ во вторую, третью и, реже, четвертую декаду жизни, что создает потенциальную угрозу для беременности. Оценка роли репродуктивного возраста в заболеваемости волчанкой показала, что риск заболеть СКВ до 34 лет в 3,6 раза выше, чем в старшем возрасте; женщины расовых меньшинств в 4,8 раза чаще поражаются волчанкой, чем белые женщины [7].

В настоящее время общепризнанно, что такие осложнения гестации, как привычный несостоявшийся аборт/роды, преэклампсия и эклампсия, преждевременная отслойка плаценты, ДВС- и HELLP-синдромы, тромбозы, в т.ч. ТЭЛА, задержка внутриутробного роста (ЗВР), мертворождаемость, ассоциируются с аутоиммунными нарушениями у матери. Репродуктивные потери у пораженных СКВ матерей, особенно при клинически активной волчанке, могут достигать 45 % [8]. Вместе с тем в последние десятилетия исходы беременности у женщин с СКВ улучшились: потеря плода снизилась с 40 % в 1960-1965 гг. до 17 % в 2000-2003 гг. Тем не менее беременность у женщин с волчанкой может протекать со значительными осложнениями. В исследовании, проведенном в США, из 16,7 млн беременностей у пациенток с волчанкой материнская смертность была в 20 раз выше, чем в группе здоровых, относительный риск кесарева сечения составил 1,7; 2,4 — для преждевременных родов и 3,0 — для переноса эмбрионов (ПЭ) [9].

Механизм, которым СКВ отягощает течение беременности и ухудшает ее исходы для матери, плода, новорожденного, остается не расшифрованным. По-видимому, к этому причастны сосудистые поражения плаценты, имеющие природу, сходную с волчаночными поражениями сосудов при СКВ [10-12].

В литературе, посвященной данному вопросу, не уточняются виды поражения плаценты. Сообщают о преобладании дециду-альной васкулопатии, обнаружены депозиты иммуноглобулинов и компонентов компле-

мента в базальной мембране трофобласта. Особый интерес представляет обнаружение уменьшенной в размерах плаценты. Это неспецифическое изменение плаценты может быть формой поражения трофобласта иммунологическим, васкулярным и другими, пока не идентифицированными, механизмами. Маленькая плацента может сыграть роль предиктора плохого фетального исхода, с одной стороны, и способствовать выявлению пациенток с клинически невыраженной СКВ — с другой.

Электронномикроскопическим исследованием плаценты при СКВ обнаружено истончение базальной мембраны трофоблас-та [13].

Между тем у страдающих от СКВ пациентов, как отмечалось выше, выявляется группа аутоантител, которые реагируют как с цельным ядром соматической клетки, так и с отдельными его компонентами. Эти аутоан-титела обозначают терминами «антинуклеар-ный фактор», «антиядерные» или «антинук-леарные аутоантитела» (АНА). Патогенез СКВ обязательно включает появление в сыворотке крови АНА. После исследования 5 плацент от пациенток с СКВ обнаружены АНА-депозиты в межворсинковом пространстве, на трофобласте и амнионе; депозиты имели комплемент-3-фиксирующую активность. Все женщины оказались АНА-пози-тивными, у одной выявлены также анти-Rо(SS/А)-антитела. Один новорожденный с дефектом межпредсердной перегородки был АНА-негативен. Еще один новорожденный оказался АНА- и анти-Ro(SS/А)-позитивным, позже у него развился неонатальный люпус [14].

Отечественные исследователи, изучая 10 плацент больных СКВ, обнаружили крупноочаговые кровоизлияния по периферии плаценты, существенные изменения ворсин и их капилляров, ангиоматоз, инфламаторные изменения базальной и париетальной decidua и другие морфологические свидетельства хронической плацентарной недостаточности, которая сопровождается, как достоверно установлено, значительной перинеонатальной заболеваемостью и смертностью. Таким образом, исследования подтверждают роль АНА в

образовании депозитов иммуноглобулинов в плаценте женщин, больных СКВ [15].

Некоторые исследователи считают, что выкидыш у больных волчанкой обусловлен трофобластактивными лимфоциттоксически-ми антителами. Возможно, внутриутробной гибели плода способствует трансплацентарный пассаж материнского IgG, депозиты которого определяются в тканях абортусов [16]. Однако у некоторых страдающих привычной потерей беременности женщин клинические проявления СКВ отсутствуют, а АНА тем не менее обнаруживаются. Более того, АНА выявляются и у практически здоровых женщин. Показано, что 5-6 % здоровых индивидуумов имеют АНА в титре 1:40 и выше [17].

После тестирования сыворотки крови 43 здоровых беременных и 50 небеременных женщин на IgG, M, А изотипы аутоантител к 6 фосфолипидам, гистону, 4 субфракциям полинуклеотидов и волчаночного антикоагулянта (ВА) установили, что частота обнаружения аутоантител у беременных и небеременных достоверно не различалась [18]. Некоторые исследователи подобные случаи считают субклинической формой СКВ, которая может манифестировать через много лет

[19, 20].

В настоящее время тестом при скринин-говых исследованиях служит идентификация АНА. Однако позитивный результат неспецифичен для волчанки, так как АНА в низком титре обнаруживают у интактных беременных женщин, а также при других АИЗ. В результате 9-летнего наблюдения в Норвегии за когортой (346 чел.) больных АИЗ было выявлено, что у пациентов с СКВ, имеющих 4 и более критериев из классификации Американской ассоциации ревматологов (версия 1997 г.), АНА-тест оказался позитивным у 99 % пациентов [21].

До настоящего времени отсутствует консенсус относительно эффекта беременности на продукцию аутоантител, так как АНА выявляются у здоровых беременных и у небеременных женщин. После серии исследований, касающихся детекции АНА у клинически здоровых беременных и небеременных, показано, что патологические аутоантитела обнаруживаются у женщин без клинических

критериев СКВ, но страдающих различными нарушениями репродуктивной функции: привычным невынашиванием, мертворожде-нием, неонатальной заболеваемостью и смертностью, бесплодием, эндометриозом, неудачами при in vitro фертилизации. Так, обследуя 120 беременных с угрожающим привычным выкидышем, не имеющих симптомов СКВ, исследователи установили 7,5 % частоту обнаружения АНА [22].о—антитела [28].

Люпус чрезвычайно изменчив в клинических проявлениях, течении и исходах. С самого начала заболевание может протекать доброкачественно, почти незаметно. СКВ способна скрываться месяцы и даже годы, а затем внезапно «расцвести». Ранний диагноз СКВ труден, так как клиническая картина мимикрируется под другие болезни, причем их перечень включает более 30 различных заболеваний, которые были диагностированы ранее, до уточненного диагноза СКВ.

Волчанку следует заподозрить у пациентов с лихорадкой неясного генеза, необъяснимыми анемией и потерей веса, с артралги-ей, миалгией, с непонятным недомоганием, легочной гипертензией. Поражения почек разной степени выраженности почти всегда наблюдаются при острой СКВ и могут проявиться до появления других симптомов.

50 % больных СКВ имеют клинику поражений эндокарда, миокарда, перикарда; типичны также полисерозиты с плевритом; нередко поражаются легкие. У 30 % больных в процесс вовлекается ЦНС. В ранние стадии заболевания могут появляться необъяснимые психозы, эпилептиформные припадки, тогда как при утяжелении СКВ у пациентки формируется ментальная дезориентация, конвульсии, она может даже погибнуть. Например, при СКВ, манифестировавшей как хорея, отмечается 20 % смертность больных. На аутопсии обнаруживают поражения церебральной коры в виде фибриноидного некроза и микроинфарктов [29, 30].

Некоторые исследователи считают, что выкидыш у больных волчанкой обусловлен трофобластактивными лимфоциттоксически-ми антителами. Действием этих антител вместе с волчаночными васкулярными поражениями плаценты также объясняют рождение детей с ЗВР [16].

Для постановки диагноза СКВ достаточно обнаружить у пациента 4 и более критериев из классификации Американской ревматологической ассоциации (версия 1997 г.) [31, 32].

В связи с тем что наиболее неблагоприятны материнские и перинатальные исходы при люпусных поражениях почек, некоторые исследователи рекомендуют для подтверждения люпус-нефрита и для дифференциальной диагностики с преэклампсией беременных выполнять ренальную пункцию [32-36].

В акушерской литературе до 1962 г. ссылки на СКВ вообще отсутствовали, пока L.B. Donaldson не сообщил о случаях волчанки у беременных женщин, о влиянии геста-ции на течение заболевания и не описал эффекты СКВ на беременность. Он показал, что СКВ претерпевает во время беременности симптомную ремиссию, однако болезнь возвращается вскоре после родов [37].

Другие авторы сообщают о незначительном числе случаев рецидива или обострения СКВ после родов: из 153 беременностей, протекавших на фоне СКВ, 19,6 % осложнились преэклампсией и 15,3 % — почечной патологией [36]. В последующем появилось множество сообщений о СКВ у беременных женщин. В них присутствовал большой раз-

брос мнений относительно влияния гестации на клиническое течение СКВ: одни авторы считали, что беременность специфически влияет на болезненный процесс и возможны как активация, так и ремиссия болезни; другие сообщали о пациентках, у которых во время беременности волчанка прогрессирует, но протекает так же, как и до зачатия; третьи подсчитали, что состояние 1/3 пациенток с СКВ улучшается, у 1/3 — не изменяется, у оставшейся трети пациенток оно ухудшается.

L.B. Donaldson и R.R. Alvarez нашли у большинства беременных стабильное течение СКВ или даже его смягчение, и только у 16 % пациенток с острой СКВ течение болезни активировалось; почти у такого же числа (14 %) больных хронически протекавшая СКВ во время беременности обострялась [37]. Степень активности СКВ во время гестации варьирует, и это невозможно предвидеть. При оценке активности СКВ было установлено, что у 18 % беременных течение заболевания обостряется, у такого же числа больных его симптомы смягчаются и у 36,5 % СКВ реактивируется, при этом у 25 % произошли преждевременные роды (в контроле — у 5 %), показатель мертворождения оказался высоким — 19,5 %.

Эффекты СКВ на материнские и перинатальные исходы и в настоящее время являются предметом дискуссий и противоречивых мнений. M.T. Houser с коллегами в 1980 г. описали течение и исходы 18 беременностей у 11 женщин; СКВ у них дебютировала в первое 20-летие жизни и представляла собой многосистемную красную волчанку; у 10 из них беременности предшествовала волчаноч-ная нефропатия. У пациенток с симптомами активной СКВ и почечными включениями до зачатия все беременности, кроме двух, протекали гладко, лишь у одной из них две беременности осложнились умеренной преэк-лампсией. Уровень фетальной заболеваемости был низким, однако недоношенность составила 16,8 %, что почти в 2 раза выше показателя в генеральной популяции. Авторы исследования делают следующие выводы: хотя беременность при люпус-нефропатии имеет высокий риск завершиться неблагополучно, все же плохие исходы гестации при

состоятельной функции почек и неактивной СКВ минимальны. Вместе с тем у беременных с клинической картиной почечного заболевания и активной СКВ риски преэклам-псии, спонтанного выкидыша, недонашивания возрастают. Чрезвычайно высок риск почечной недостаточности при люпус-нефропатии, поэтому необходима серьезнейшая оценка допустимости вынашивания беременности [35].

У пациенток с симптомами почечного поражения и активной СКВ существенно повышается степень риска антенатальной гибели плода, даже если накануне гестации наблюдали ремиссию СКВ при персистирую-щих симптомах люпус-нефрита. При вовлечении почек в процесс антенатально погибают 70 % плодов из всех случаев перинатальной смертности [36].

Значительными оказались потери плода у пациенток с СКВ, дебютировавшей в период гестации или сразу после родов, — 45 %. По контрасту, фетальные потери составили 13,1 % из беременностей, закончившихся до клинического начала заболевания. При дебюте СКВ в виде люпус-нефрита антенатальная гибель плода констатирована в 12,9 % случаев. Следовательно, если зачатие произошло после дебюта заболевания, фетальный прогноз зависит от активности волчанки, а также от других факторов: нефротического синдрома, гипертензии, почечной несостоятельности. Регулярным исследованием мочи можно определить начало протеинурии и увеличение ее количества, а значительная персисти-рующая протеинурия считается патогномо-ничным признаком нефротического синдрома, особенно если сопровождается высокими значениями сывороточного креатинина [37].

Таким образом, вовлечение в процесс почек — наиболее серьезное осложнение СКВ, именно при люпус-нефрите имеет место негативное воздействие болезни на беременность, мать и плод. Как показали исследования, у 73 больных СКВ с люпус-нефритом было 213 беременностей. Большинство пациенток страдали тяжелой формой нефрита, подтвержденного ренальной пункцией, в связи с чем 58 женщин получали высокие дозы кортикостероидов и иммуносупрессивные

средства. У них общий уровень потерь плода, включая ранний и поздний спонтанный аборт, антенатальную и раннюю неонаталь-ную смерть, составил 13,2 %. Общее число живорожденных оказалось невысоким -86,8 % [32, 33].

Влияние активности СКВ на акушерские исходы беременности изучали исследователи из Johns Hopkins University, Baltimore, USA. Ретроспективно были прослежены течение и исходы 267 беременностей у больных СКВ. Рождением живых детей завершились 229 (85,8 %) беременностей. Высокая активность СКВ отмечена при 57 (21 %) беременностях, из них 77 % закончились живорождением, тогда как при минимальной активности живыми родились 88 % детей. Срочными родами при высокоактивной волчанке завершились всего 15 (26 %) беременностей по сравнению с 127 (61 %) при неактивной волчанке (р<0,001). Высокая активность СКВ в I и II триместрах привела к трехкратному повышению потери плода, преимущественно в виде неразвивающейся беременности. Исследователи заключают, что обострение СКВ во время гестации приводит к повышению уровня недоношенности и снижению живорождения. Почти четверть беременностей у больных волчанкой закончились потерей плода. Авторы рекомендуют для оптимизации перинатальных исходов все беременности у больных волчанкой строго контролировать, беременная при этом должна получать адекватное лечение в любом триместре гес-тации [38].

В национальном отчете «Изучение осложнений беременности при СКВ» сравнили материнские осложнения при СКВ с таковыми у интактных беременных, рожениц и родильниц. Среди 16,7 млн женщин, обратившихся по поводу деторождения, 13 555 страдали СКВ. Среди последних материнская смертность оказалась чрезвычайно высокой -325 на 100 тыс. живорождений и случалась она в 20 раз чаще, чем в СКВ-интактной популяции. У страдающих волчанкой пациенток оказались высокими риски тромбоза, пуэрперальных инфекционных заболеваний, тромбоцитопении; риск сепсиса и пневмонии был многократно выше, чем у СКВ-нега-

тивных женщин; в 8 раз чаще выявлялась тромбоцитопения, из-за которой в 3 раза возросла необходимость гемотрансфузий; уровень послеродового кровотечения при волчанке оказался на 20 % выше, чем в остальной популяции; риск тромбоэмболических осложнений был в 3-5 раз выше, инсульта -в 6,5 раза выше, чем у женщин, не пораженных волчанкой [39].

Каковы эффекты СКВ на плод и новорожденного? У страдающих от СКВ матерей рост и развитие плода замедляются, а уровни перинатальной заболеваемости и смертности существенно возрастают; прогноз ухудшается, если во время беременности течение волчанки обостряется, а также при значительной протеинурии, почечных поражениях, преэк-лампсии [40].

Причинами плохих фетальных исходов при волчанке у матери считают децидуаль-ную васкулопатию с инфарктами плаценты и последующим снижением ее перфузии [13]. В свою очередь, формирующаяся плацентарная недостаточность влечет нарушения роста плода, повышает уровень перинатальной заболеваемости и смертности [31].

У плода может возникнуть также и другая патология. Если у матери идентифицированы антитела к RoSS/A- и LaSS/В-анти-генам, необходимо оценить сердечную деятельность плода, при этом у 11 % плодов обнаруживаются допплеросонометрические доказательства нарушения скорости кровотока в сосудах пуповины [41]. Анти-RoSS/A и ан-ти-LaSS/В-антитела могут повреждать проводящую систему сердца плода и способствовать его гибели. Вместе с тем частота аритмии у плода, даже при выявлении у матери указанных антител, невысока — около 3 %, а риск конгенитальной блокады сердца составляет 10-15 %. Врожденный сердечный блок является следствием диффузного миокардита и фиброза области атриовентрику-лярного узла и пучка Гиса.

Блокада сердца может стать причиной некоторых случаев необъяснимой гибели плода и мертворождения. Неонатальная волчанка представляет собой модель приобретенной пассивной аутоиммунизации, при которой материнские аутоантитела диаплацен-

тарно проникли к плоду и повредили его ткани, что может проявиться в виде врожденной сердечной блокады, порока сердца, транспозиций сосудов, миокардита, пневмонита, ге-патоспленомегалии, гематологических отклонений и кожных поражений. С симптомами люпус-синдрома на свет появляются 1-5 % детей от RoSS/A-позитивных матерей, однако риск рождения больного младенца возрастает на 20 %, если предыдущий ребенок родился с люпус-синдромом [42-44].

СКВ новорожденных проявляется двумя большими манифестациями: волчаночным дерматитом и врожденной сердечной блокадой. Фоточувствительная кожная сыпь встречается более чем у 50 % детей с неонаталь-ным люпусом. Обычно высыпания появляются после 1-й нед. жизни и разрешаются через 6 мес. в соответствии с исчезновением из кровотока младенца материнских антител [39, 45].

Второе по частоте и наиболее серьезное проявление неонатального люпус-синдрома -врожденная сердечная блокада. Полная блокада сердца обычно необратима, тогда как некоторые случаи неполной блокады успешно излечиваются. Диагностика состоит в серийных фетальных эхокардиографических исследованиях. В случае обнаружения при этом неполного или нестабильного сердечного блока у плода, а также миокардита матери назначают кортикостероид дексаметазон, который, в отличие от преднизолона, свободно минует плацентарный барьер и, как принято считать, предотвращает перманентный фиброз в тканях плода. В тех случаях врожденного сердечного блока, когда внутриутробного пациента не лечили, у новорожденного возможны асцит, гидроперикард и гидроторакс, являющиеся следствием порока сердца. Этим больным новорожденным возможно назначение дексаметазона [46-49].

Исследователи из Швеции в течение 5 лет наблюдали 25 беременных женщин, у которых в крови циркулировали аутоантите-ла к рибонуклеопротеиду Ro-SS/A. Антенатально у 10 из 27 плодов допплерометриче-ской эхокардиографией диагностирована сердечная блокада I ст., а у 5 плодов с бради-кардией зарегистрирован изолированный

сердечный блок. Всем матерям больных плодов назначали фторированный кортикостеро-ид. У двух плодов лечившихся матерей сердечная блокада разрешилась, остальные беременные отказались от лечения. После рождения у трех детей диагностированная антенатально патология сердца подтвердилась, им имплантирован пейсмекер Частота встречаемости аритмии у плода, отмеченная исследователями, оказалась относительно невелика — около 3 %. Младенцы с врожденной блокадой сердца также имели массу тела меньше должной для гестационного возраста. Матери этих детей страдали СКВ [50].

Поскольку кардиальная форма неона-тального люпус-синдрома представляет серьезную угрозу для жизни, то при выявлении у новорожденного атриовентрикулярной блокады II (Мобитц II) или III ст. необходимо срочное тестирование матери и младенца на присутствие в их крови а-RoSS/A-антител и назначение затем ребенку глюкокортикоида с целью приостановления иммунологического повреждения миокарда и проводящей системы сердца. Брадикардия 50 уд./мин и менее является показанием для имплантации пейс-мекера [48, 49, 51, 52].

Таким образом, эффекты беременности на СКВ неоднозначны и трудно определяемы, так как волчанка сама по себе характеризуется обострением клинического течения у одних пациенток и ремиссией — у других. По-прежнему остается неясным, может ли беременность спровоцировать обострение СКВ. Все же большинство современных исследователей считают, что беременность способствует активации СКВ [53-56].

Доктор W.K. Lamb в комментариях к статье L.B. Donaldson и R.R. Alvarez [37] сформулировал отношение к беременности у больных СКВ в середине прошлого века: возможно, беременность смягчает течение волчанки, но это временный эффект, тогда как эффекты СКВ на мать, беременность, плод и новорожденного непреходящи и нередко трагичны. С учетом субоптимальных материнских и перинатальных исходов акушер должен у больных волчанкой не допустить зачатия всеми доступными путями и способами. Больные пациентки должны быть

предупреждены о риске для жизни, который появится вместе с беременностью. Таким образом, против беременности у больных СКВ выступает страх материнских, фетальных осложнений и даже гибели матери и плода.

Однако в последнее время все больше исполнителей научных исследований сообщают о более или менее благополучных исходах беременностей у больных СКВ. При возможности оказания интенсивной терапевтической и акушерской помощи риск для здоровья и жизни матери и плода становится минимальным. Так, О. Ruiz-Irastorza представили результаты исследований за 10 лет работы в клинике «Волчанка и беременность» госпиталя Святого Фомы в Лондоне [54]. За это время в отделении лечились более 300 женщин, страдающих системными аутоиммунными заболева-

ниями. Авторы разработали практическое руководство по ведению подобных пациенток. Результаты показали, что успешное вынашивание беременности в значительной степени зависит от тщательного наблюдения и адекватного лечения больных, что подтвердили и другие исследователи [57].

M. Petri c сотрудниками в 2015 г. анализом обширной базы данных установили, что беременность у женщин, пораженных СКВ, связана с высоким риском серьезных осложнений, нередко фатальных для матери, плода, новорожденного; с более высокими расходами на здравоохранение по сравнению с женщинами без волчанки. Авторы считают, что при ведении беременности необходимо координировать взаимодействие акушера и ревматолога [58].

Литература

1. КоэнА.Р. Свое, чужое и аутоиммунитет. В мире науки. 1988; 6: 14-23.

2. Hom D., Graham R., ModrekB. Association of systemic lupus erythematosus with C8 orf 13-BLK and ITGAM-ITGAX. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 900-909.

3. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые направления в исследовании воспаления при ревматических заболеваниях. В кн.: Насонов ВА., ред. Избранные лекции по клинической ревматологии. M.: Mедицина; 2001: 29-45.

4. СухихГ.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. M.: Изд-во РAMH; 2003. 331.

5. Zhonghua Nei Ke. Close association of herpes zoster reactivation and systemic lupus erythematosus diagnosis. Open Rheumatol. J. 2008; 2: 89-98.

6. Lockshin M.D., Sammaritano L.R. Rheumatic disease. In: Barron W.M., eds. Medical Disorders during pregnancy. 3-d ed. St. Louis: Mosby; 2000: 355.

7. Степанова Р.Н. Беременность и аутоиммунные заболевания. Российский вестник акушера-гинеколога. 1997; 1: 50-52.

8. Zwahr C., Räte K., Brietzke W. Letaler Ausgang bei lupus erythematosus viscerale und Gravidität. Zbl Gynäkol. 1983; 105: 300-307.

9. Day C.J., Lipkin G.W. Lupus nephritis and pregnancy in the 21st century. Oxford J. Nephrol Dialys Transplantat. 2009; 24 (2): 344-347.

10. Dudley D.J., Branch D. W. New approaches to recurrent pregnancy loss. Clinical Obstet Gynecol. 1989; 32 (3): 520-532.

11. Scott J.R., Rote N.S., Branch D.W. Immunologic aspects of recurrent abortion and fetal death. Obstet. Gynecol. 1987; 70: 645-656.

12. Степанова Р.Н. Беременность и аберрации иммунитета. M.: Спутник-плюс; 2013. 136.

13. Hanly J.G., Gladman D.D., Rose T.H. Lupus Pregnancy. A prospective study of placental changes. Artritis Rheumatol. 1988; 31: 358-366.

14. Guzman L., Avalos E., Orliz R. Placental abnormalities in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1987; 14: 924-929.

15. Рыбина А.Н., Белинская А.М., Черепкова Н.В. Mорфологические изменения в плацентах рожениц с системной красной волчанкой. Mатериалы IV съезда акушеров-гинекологов России. M.; 2008: 221-222.

16. Baguley E., Maclachlan N., Hughes G. SLE and pregnancy. Clin Exp Rheum. 1988; 6: 183-185.

17. Varner M.W., Meehan R.T., Syrop G. Pregnancy in patients with lupus erythematosus. Am. J. Obstet Gynecol. 1983; 145: 1025-1040.

18. El-Roeiy A., Myers S.A., Gleicher N. The prevalence of autoantibodies and lupus anticoagulant in healthy pregnant women. Obstet Gynecol. 1990; 75: 390-396.

19. Cowchock S., Smith J., Gocial B. Antibodies to phospholipids and nuclear antigens in patients with repeated abortion. Am. J. Obstet Gynecol. 1986; 155: 1002-1010.

20. Farnam J., Lavastida M., Grant J. Antimiclear antibodies in the serum normal pregnant women. J. Allergy Clin Immunol. 1984; 73: 596-599.

21. Сперанский А.И., Купавцева О.А. АНФ-ассоциированные болезни. Медицинский вестник. 2008; 12-13: 16.

22. Степанова Р.Н., Макарова О.М. Антинуклеарные аутоантитела (АНА) при привычной потере плода. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2010; 1: 97-99.

23. Harger J.H., Rabin B.S., Marchere S.G. The prognostic value of antinuclear antibodies in women with recurrent pregnancy losses. Obstet Gynecol. 1989; 73 (3): 419-424.

24. Rosenberg A.M., Bingham M.C., Fong K.C. Antinuclear antibodies during pregnancy. Obstet Gynecol. 1986; 68: 560-562.

25. El-Roeiy A., Gleicher N. Definition of normal autoantibody levels in an apparently healthy population. Obstet Gynecol. 1988; 72: 596-602.

26. Petri M., GolbusM., Anderson R. Antinuclear antibody lupus anticoagulant and anticardiolipin antibody in women with habitual abortion. Arthritis Rheumatol. 1987; 30: 601-606.

27. Patton P.E., Coulam E.B., Bergstralh E. The prevalence of antibodies in pregnant and nonpregnant women. Am. J. Obstet Gynecol. 1987; 157: 345-350.

28. Hughes G.R. V. Autoantibodies in lupus and its variants: experience of 1000 patients. Brit. Med. J. 1984; 289: 339-342.

29. Степанова Р.Н. Беременность и аутоиммунные нарушения. Акушер-гинеколог. 1996; 1: 6-9.

30. Donaldson J.M., Espiner E.A. Disseminated lupus erythematosus presenting as chorea. Arch Neurol. 1971; 25: 240-244.

31. AshersonR.A. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. Brit. Med. J. 1983; 287: 10241025.

32. Cunningham F.G., Leveno K.J., Bloom S.L., eds. Williams Obstetrics. NI — Toronto: Mc Graw-Hill; 2005. 1441.

33. Bobrie G., Liote F., Houiller B. Pregnancy in lupus nephritis and related disorders. Am. J. Kidney Dis. 1987; IX: 339-343.

34. Devoe L.D., Taylor R.L. Systemic lupus erythematosus in pregnancy. Am. J. Obstet Gynecol. 1979; 135: 473-479.

35. Houser M.T., Fish A.J., Tagatl G.E. Pregnancy and systemic lupus erythematosus. Am. J. Obstet Gynecol. 1980; 138: 409-413.

36. Gladman D.D., Tandon A., Ibañez D., Urowitz M.B. The effect of lupus nephritis on pregnancy outcome and fetal and maternal complications. J. Rheumatol. 2010; 37 (4): 754-758.

37. Donaldson L.B., Alvarez de R.R. Furter observations on lupus erythematosus associated with pregnancy. Am. J. Obstet Gynecol. 1962; 83: 1461-1473.

38. Buyon J.P., Kim M.Y., Guerra M.M., Laskin C.A., Petri M. Predictors of Pregnancy Outcomes in Patients With Lupus: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2015; 163 (3): 153-163.

39. So-Young Kim, Jung-Hyun Lee. Prognosis of Neonates in Pregnant Women with Systemic Lupus Erythematosus. Yonsei Med. J. 2008; 49 (4): 515-520.

40. Gimovsky M.L., Montoro M., Paul R.H. Pregnancy outcome in women with systemic lupus erythematosus. Am. J. Obstet Gynecol. 1984; 63: 686-692.

41. Yan Yuens, Krizova A., Ouimet J., Pope J. Pregnancy outcome in systemic lupus erythematosus (SLE) in improving. Open Rheumatol. J. 2008; 2: 89-98.

42. Clowse M.E., Magder L.S., Wittur F., Petri M. The impact of increased lupus activity on obstetric outcome. Arthritis Rheum. 2005; 52 (20): 514-521.

43. Götestam Skorpen C., Hoeltzenbein M., Tincani A., Fischer-Betz R. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann. Rheum. Dis. 2016; 75 (5): 795-810.

44. Clowse M.E., Jamison M., Mgers E., James A. A navigational study of the complications of lupus in pregnancy. Am. J. Obstet Gynecol. 2008; 199 (126): e1-127e6.

45. Scott J.R. Risks to the children born to mothers with autoimmune diseases. Lupus. 2002; 11: 655-659.

46. So-Young Kim, Jung-Hyun Lee. Prognosis of Neonates in Pregnant Women with Systemic Lupus Erythematosus. Yonsei Med. J. 2008; 49 (4): 515-520.

47. Tseng C.E., Buyon J.P. Neonatal lupus syndrome. Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1997; 23: 31-35.

48. Котлукова Н. Синдром неонатальной волчанки. Медгазета. 2002; 60: 60-61.

49. Le Thi Huong D., Wechsler B., Vauthier-Brouzes D. The second trimester Doppler ultrasound examination is the best predictor of late pregnancy outcome in systemic lupus erythematosus and/or the anti-phospholipid syndrome. Rheumatology. 2006; 45 (3): 332-338.

50. Scog A. Outcome and growth of infants fetaly exposed to heart block-associated maternal anti Ro52/SSA autoantibodies. Pediatrics. 2008; 121: e803-e809.

51. Sangle S., D’Cruz D.P., Hughes G.R. Livedo reticularis and pregnancy morbidity in patients negative for antiphospholipid antibodies. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64: 147-153.

52. Julkunen H., Jouhikeinen T., Kaaja R. Fetal outcomes in lupus pregnancy. Lupus. 1993; 2: 125-131.

53. ReichlinM. Systemic lupus erythematosus. J. Reprod. Med. 1998; 43: 355-360.

54. Ruiz-Irastorza G., Khamasutra M.A., Hughes G.R. Systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome during pregnancy. Int. Med. Ass. J. 2000; 2: 462-469.

55. Richards D.S., Wagman A.J., Cabaniss M.L. Ascites not due to congestive heart failure in a fetus with lupus-induced heart block. Obstet Gynecol. 1990; 76: 957-959.

56. Lateef A., Petri M. Management of pregnancy in systemic lupus erythematosus. Nat. Rev. Rheumatol. 2012; 8 (12): 710-718.

57. Jara L.J., Medina G., Cruz-Dominguez P., Navarro C. Risk factors of systemic lupus erythematosus flares during pregnancy. Immunol. Res. 2014; 60 (2-3): 184-189.

58. Petri M., Daly R.P., Pushparajah D.S. Healthcare costs of pregnancy in systemic lupus erythematosus: retrospective observational analysis from a US health claims database. J. Med. Econ. 2015; 18 (11): 967-973.

PREGNANCY AND SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS

R.N. Stepanova

Orel State University named after I.S. Turgenev, Orel, Russia

e-mail: [email protected]

Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease that affects many human organs and systems. In patients with SLE a large number of antibodies to the antigens of their own cells is formed. It leads to an immunocomplex inflammatory process, which affects heart, skin, kidneys, lungs, joints, and the nervous system. SLE contributes to the failure of a fundamental characteristic of the immune system, namely tolerance to autoantigens. As a result, antibodies that attack normal tissues in many parts of the body are produced. This process is accompanied by autoimmune disease development. Patients with SLE demonstrate such clinical manifestations as multiple thrombosis, including pulmonary embolism (PE), CNS diseases, livedo reticularis, labile hypertension, habitual miscarriage. SLE affects people of all races, men and women, but it dominates in women and often develops in females of reproductive age. SLE prevalence among women of reproductive age is 1:500. Nearly 90 % of patients diagnosed with lupus are women. The reasons for SLE development are unknown. Now it is generally accepted, that gesta-tional complications such as habitual abortion, preeclampsia and eclampsia, premature placental abruption, disseminated intravascular coagulation (DIC) and HELLP syndromes, thromboses, intrauterine growth retardation, and stillbirth are associated with maternal autoimmune diseases. However, the mechanism how SLE interferes with pregnancy and worsens its outcomes for the mother, fetus, and newborn remains unidentified. Probably, vascular lesions of the placenta contribute to the process, as their nature is similar to the lupus vascular disease in patients with SLE. Reproductive loss in SLE mothers, especially in clinically active lupus, can reach 45 %. The article analyzes the literature on the problems of interaction between SLE and pregnancy, the lupus clinical course in pregnant women, the maternal and perinatal gestational outcome, and neonatal lupus frequency.

Keywords: systemic lupus erythematosus, pregnancy complications, pregnancy outcomes, neonatal lupus.

References

1. Koen A.R. Svoe, chuzhoe i autoimmunitet [Your own, someone else’s and autoimmunity]. Vmire nauki. 1988; 6: 14-23 (in Russian).

2. Hom D., Graham R., Modrek B. Association of systemic lupus erythematosus with C8 orf 13-BLK and ITGAM-ITGAX. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 900-909.

3. Nasonov E.L., Samsonov M.Yu. Novye napravleniya v issledovanii vospaleniya pri revmati-cheskikh zabolevaniyakh [New trends in the study of inflammation in rheumatic diseases]. V kn.: Nasonov V.A. Izbrannye lektsii po klinicheskoy revmatologii [Some lectures on clinical rheumatology]. Moscow: Meditsina; 2001: 29-45 (in Russian).

4. Sukhikh G.T., Van’ko L.V. Immunologiya beremennosti [Immunology of pregnancy]. Moscow: Izd-vo RAMN; 2003. 331 (in Russian).

5. Zhonghua Nei Ke. Close association of herpes zoster reactivation and systemic lupus erythematosus diagnosis. Open Rheumatol. J. 2008; 2: 89-98.

6. Lockshin M.D., Sammaritano L.R. Rheumatic disease. In: Barron W.M., eds. Medical Disorders during pregnancy. 3-d ed. St. Louis: Mosby; 2000: 355.

7. Stepanova R.N. Beremennost’ i autoimmunnye zabolevaniya [Pregnancy and autoimmune diseases]. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 1997; 1: 50-52 (in Russian).

8. Zwahr C., Räte K., Brietzke W. Letaler Ausgang bei lupus erythematosus viscerale und Gravidität. Zbl Gynäkol. 1983; 105: 300-307.

9. Day C.J., Lipkin G.W. Lupus nephritis and pregnancy in the 21st century. Oxford J. Nephrol Dialys Transplantat. 2009; 24 (2): 344-347.

10. Dudley D.J., Branch D.W. New approaches to recurrent pregnancy loss. Clinical Obstet Gynecol. 1989; 32 (3): 520-532.

11. Scott J.R., Rote N.S., Branch D.W. Immunologic aspects of recurrent abortion and fetal death. Obstet. Gynecol. 1987; 70: 645-656.

12. Stepanova R.N. Beremennost’ i aberratsii immuniteta [Pregnancy and immune aberrations]. Moscow: Sputnik-plyus; 2013. 136 (in Russian).

13. Hanly J.G., Gladman D.D., Rose T.H. Lupus Pregnancy. A prospective study of placental changes. Artritis Rheumatol. 1988; 31: 358-366.

14. Guzman L., Avalos E., Orliz R. Placental abnormalities in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1987; 14: 924-929.

15. Rybina A.N., Belinskaya A.M., Cherepkova N.V. Morfologicheskie izmeneniya v platsentakh roz-henits s sistemnoy krasnoy volchankoy [Morphological changes in the placenta of parturient women with systemic lupus erythematosus]. Materialy IV s’ezda akusherov-ginekologov Rossii [Proceedings of the 4th congress of obstetricians and gynecologists of Russia]. Moscow; 2008: 221-222 (in Russian).

16. Baguley E., Maclachlan N., Hughes G. SLE and pregnancy. Clin Exp Rheum. 1988; 6: 183-185.

17. Varner M.W., Meehan R.T., Syrop G. Pregnancy in patients with lupus erythematosus. Am. J. Obstet Gynecol. 1983; 145: 1025-1040.

18. El-Roeiy A., Myers S.A., Gleicher N. The prevalence of autoantibodies and lupus anticoagulant in healthy pregnant women. Obstet Gynecol. 1990; 75: 390-396.

19. Cowchock S., Smith J., Gocial B. Antibodies to phospholipids and nuclear antigens in patients with repeated abortion. Am. J. Obstet Gynecol. 1986; 155: 1002-1010.

20. Farnam J., Lavastida M., Grant J. Antimiclear antibodies in the serum normal pregnant women. J. Allergy Clin Immunol. 1984; 73: 596-599.

21. Speranskiy A.I., Kupavtseva O.A. ANF-assotsiirovannye bolezni [ANA-associated diseases]. Medit-sinskiy vestnik. 2008; 12-13: 16 (in Russian).

22. Stepanova R.N., Makarova O.M. Antinuklearnye autoantitela (ANA) pri privychnoy potere ploda [Antinuclear autoantibodies (ANA) in women with habitual loss of fetus]. Kurskiy nauchno-prakticheskiy vestnik «Chelovek i ego zdorov’e». 2010; 1: 97-99 (in Russian).

23. Harger J.H., Rabin B.S., Marchere S.G. The prognostic value of antinuclear antibodies in women with recurrent pregnancy losses. Obstet Gynecol. 1989; 73 (3): 419-424.

24. Rosenberg A.M., Bingham M.C., Fong K.C. Antinuclear antibodies during pregnancy. Obstet Gynecol. 1986; 68: 560-562.

25. El-Roeiy A., Gleicher N. Definition of normal autoantibody levels in an apparently healthy population. Obstet Gynecol. 1988; 72: 596-602.

26. Petri M., Golbus M., Anderson R. Antinuclear antibody lupus anticoagulant and anticardiolipin antibody in women with habitual abortion. Arthritis Rheumatol. 1987; 30: 601-606.

27. Patton P.E., Coulam E.B., Bergstralh E. The prevalence of antibodies in pregnant and nonpregnant women. Am. J. Obstet Gynecol. 1987; 157: 345-350.

28. Hughes G.R.V. Autoantibodies in lupus and its variants: experience of 1000 patients. Brit. Med. J. 1984; 289: 339-342.

29. Stepanova R.N. Beremennost’ i autoimmunnye narusheniya [Pregnancy and autoimmune disorders]. Akusher-ginekolog. 1996; 1: 6-9 (in Russian).

30. Donaldson J.M., Espiner E.A. Disseminated lupus erythematosus presenting as chorea. Arch Neurol. 1971; 25: 240-244.

31. Asherson R.A. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. Brit. Med. J. 1983; 287: 1024-1025.

32. Cunningham F.G., Leveno K.J., Bloom S.L., eds. Williams Obstetrics. NI — Toronto: Mc Graw-Hill; 2005. 1441.

33. Bobrie G., Liote F., Houiller B. Pregnancy in lupus nephritis and related disorders. Am. J. Kidney Dis. 1987; IX: 339-343.

34. Devoe L.D., Taylor R.L. Systemic lupus erythematosus in pregnancy. Am. J. Obstet Gynecol. 1979; 135: 473-479.

35. Houser M.T., Fish A.J., Tagatl G.E. Pregnancy and systemic lupus erythematosus. Am. J. Obstet Gynecol. 1980; 138: 409-413.

36. Gladman D.D., Tandon A., Ibanez D., Urowitz M.B. The effect of lupus nephritis on pregnancy outcome and fetal and maternal complications. J. Rheumatol. 2010; 37 (4): 754-758.

37. Donaldson L.B., Alvarez de R.R. Furter observations on lupus erythematosus associated with pregnancy. Am. J. Obstet Gynecol. 1962; 83: 1461-1473.

38. Buyon J.P., Kim M.Y., Guerra M.M., Laskin C.A., Petri M. Predictors of Pregnancy Outcomes in Patients with Lupus: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2015; 163 (3): 153-163.

39. So-Young Kim, Jung-Hyun Lee. Prognosis of Neonates in Pregnant Women with Systemic Lupus Erythematosus. Yonsei Med. J. 2008; 49 (4): 515-520.

40. Gimovsky M.L., Montoro M., Paul R.H. Pregnancy outcome in women with systemic lupus erythematosus. Am. J. Obstet Gynecol. 1984; 63: 686-692.

41. Yan Yuens, Krizova A., Ouimet J., Pope J. Pregnancy outcome in systemic lupus erythematosus (SLE) in improving. Open Rheumatol. J. 2008; 2: 89-98.

42. Clowse M.E., Magder L.S., Wittur F., Petri M. The impact of increased lupus activity on obstetric outcome. Arthritis Rheum. 2005; 52 (20): 514-521.

44. Clowse M.E., Jamison M., Mgers E., James A. A navigational study of the complications of lupus in pregnancy. Am. J. Obstet Gynecol. 2008; 199 (126): e1-127e6.

45. Scott J.R. Risks to the children born to mothers with autoimmune diseases. Lupus. 2002; 11: 655659.

46. So-Young Kim, Jung-Hyun Lee. Prognosis of Neonates in Pregnant Women with Systemic Lupus Erythematosus. Yonsei Med. J. 2008; 49 (4): 515-520.

47. Tseng C.E., Buyon J.P. Neonatal lupus syndrome. Rheum Dis. Clin. North. Am. 1997; 23: 31-35.

48. Kotlukova N. Sindrom neonatal’noy volchanki [Neonatal lupus syndrome]. Medgazeta. 2002; 60: 60-61 (in Russian).

49. Le Thi Huong D., Wechsler B., Vauthier-Brouzes D. The second trimester Doppler ultrasound examination is the best predictor of late pregnancy outcome in systemic lupus erythematosus and/or the antiphospholipid syndrome. Rheumatology. 2006; 45 (3): 332-338.

50. Scog A. Outcome and growth of infants fetaly exposed to heart block-associated maternal anti Ro52/SSA autoantibodies. Pediatrics. 2008; 121: e803-e809.

51. Sangle S., D’Cruz D.P., Hughes G.R. Livedo reticularis and pregnancy morbidity in patients negative for antiphospholipid antibodies. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64: 147-153.

52. Julkunen H., Jouhikeinen T., Kaaja R. Fetal outcomes in lupus pregnancy. Lupus. 1993; 2: 125-131.

53. Reichlin M. Systemic lupus erythematosus. J. Reprod. Med. 1998; 43: 355-360.

54. Ruiz-Irastorza G., Khamasutra M.A., Hughes G.R. Systemic lupus erythematosus and antiphos-pholipid syndrome during pregnancy. Int. Med. Ass. J. 2000; 2: 462-469.

55. Richards D.S., Wagman A.J., Cabaniss M.L. Ascites not due to congestive heart failure in a fetus with lupus-induced heart block. Obstet Gynecol. 1990; 76: 957-959.

56. Lateef A., Petri M. Management of pregnancy in systemic lupus erythematosus. Nat. Rev. Rheumatol. 2012; 8 (12): 710-718.

57. Jara L.J., Medina G., Cruz-Dominguez P., Navarro C. Risk factors of systemic lupus erythematosus flares during pregnancy. Immunol. Res. 2014; 60 (2-3): 184-189.

Беременность у женщин с системной красной волчанкой » Акушерство и Гинекология

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

В обзоре представлены данные литературы, характеризующие аутоиммунный патогенез, диагностику, клиническое течение и способы лечения системной красной волчанки (СКВ). Обсуждается влияние беременности на активность заболевания и зависимость характера течения и исхода беременности от активности СКВ, показания и противопоказания к пролонгированию беременности у женщин с данным заболеванием, проблемы прогнозирования, диагностики и тактики ведения беременных женщин с СКВ. Анализ данных литературы свидетельствует о том, что оптимальный контроль активности заболевания, тщательное планирование беременности в сочетании с многопрофильным мониторингом и лечением существенно снижают риски для матери и ребенка.

системная красная волчанка

беременность

аутоантитела

поликлональная активация В-клеток

иммунокомплексные нарушения

осложнения беременности

Doria A., Iaccarino L., Sarzi-Puttini P., Ghirardello A., Zampieri S., Arienti S. et al. Estrogens in pregnancy and systemic lupus erythematosus. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006; 1069: 247–56.
Doria A., Tincani A., Lockshin M. Challenges of lupus pregnancies. Rheumatology(Oxford). 2008; 47(Suppl. 3): 9–12.
Diniz-da-Costa T., Centeno M., Pinto L., Marques A., Mendes-Graça L. Systemic lupus erythematosus and pregnancy. Acta Med. Port. 2012; 25(6): 448–53.
Yan Yuen S., Krizova A., Ouimet J.M., Pope J.E. Pregnancy outcome in systemic lupus erythematosus (SLE) is improving: Results from a case control study and literature review. Open Rheumatol. J. 2008; 2: 89–98.
Hughes G.C. Progesterone and autoimmune disease. Autoimmun. Rev. 2012; 11(6-7): A502–14.
Shelly S., Boaz M., Orbach H. Prolactin and autoimmunity. Autoimmun. Rev. 2012; 11(6-7): A465–70.
Clowse M.E., Jamison M., Myers E., James A.H. A national study of the complications of lupus in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 199(2): 127. e1–6.
Petri M. Systemic lupus erythematosus and pregnancy. Rheum. Dis. Clin. North Am. 1994; 20(1): 87–118.
Верясов В.Н., Ванько Л.В., Сухих Г.Т. Роль Т-регуляторных клеток при беременности. Акушерство и гинекология. 2010; 1: 6–11.
Varghese S., Crocker I., Bruce I.N., Tower C. Systemic lupus erythematosus, regulatory T cells and pregnancy. Expert Rev. Clin. Immunol. 2011; 7(5): 635–48.
Tower C., Croker I., Chirico D., Baker P., Bruce I. SLE and pregnancy: the potential role for regulatory T cells. Nat. Rev. Rheumatol. 2011; 7: 124–8.
Кошелева Н.М., Хузмиева С.И., Алекберова З.С. Системная красная волчанка и беременность. II. Влияние системной красной волчанки на исходы беременности. Научно-практическая ревматология. 2006; 2: 52–9.
Petri M., Howard D., Repke J. Frequency of lupus flare in pregnancy. The Hopkins Lupus Pregnancy Center experience. Arthritis Rheum. 1991; 34(12): 1538–45.
Cervera R., Front J., Carmona F., Balasch J. Pregnancy outcome in systemic lupus erythematosus: good news for the new millennium. Autoimmun. Rev. 2002; 1(6): 354–9.
Rahman P., Gladman D.D., Urowitz M.B. Clinical predictors of fetal outcome in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1998; 25(8): 1526–30.
Cortés-Hernández J., Ordi-Ros J., Paredes F., Casellas M., Castillo F., Vilardell-Tarres M. Clinical predictors of fetal and maternal outcome in systemic lupus erythematosus: a prospective study of 103 pregnancies. Rheumatology (Oxford). 2002; 41(6): 643–50.
Buyon J.P., Clancy R.M. Neonatal lupus syndromes. Curr. Opion. Rheumatol. 2003; 15: 535–41.
Brucato A., Doria A., Frassi M., Castellino G., Franceschini F., Faden D. et al. Pregnancy outcome in 100 women with autoimmune diseases and anti-Ro/SSA antibodies: a prospective controlled study. Lupus. 2002; 11(11): 716–21.
Friedman D.M., Kim M.Y., Copel J.A., Davis C., Phoon C.K., Glickstein J.S., Buyon J.P.; PRIDE Investigators. Utility of cardiac monitoring in fetuses at risk for congenital heart block: the PR Interval and Dexamethasone Evaluation (PRIDE) prospective study. Circulation. 2008; 117(4): 485–93.
Carlin A., Alfirevic Z. Physiological changes of pregnancy and monitoring. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2008; 22(5): 801–23.
Huong D.L., Wechsler B., Vauthier-Brouzes D., Beaufils H., Lefebvre G., Piette J.C. Pregnancy in past or present lupus nephritis: a study of 32 pregnancies from a single centre. Ann. Rheum. Dis. 2001; 60(6): 599–604.
Rahman F.Z., Rahman J., Al-Suleiman S.A., Rahman M.S. Pregnanсy outcome in lupus nephropathy. Arch. Gynecol. Obstet. 2005; 271(3): 222–6.
Petri M. The Hopkins Lupus Pregnancy Center: ten key issues in management. Rheum. Dis. Clin. North Am. 2007; 33(2): 227–35.
Ruiz-Irastorza G., Khamashta M.A. Lupus and pregnancy: ten questions and some answers. Lupus. 2008; 17(5): 416–20.
Wagner S.J., Craici I., Reed D., Norby S., Bailey K., Wiste H.J. et al. Maternal and foetal outcomes in pregnant patients with active lupus nephritis. Lupus. 2009; 18(4): 342–7.
Smyth A., Oliveira G.H., Lahr B.D., Bailey K.R., Norby S.M., Garovic V.D. A systematic review and meta-analysis of pregnancy outcomes in patients with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 5(11): 2060–8.
Galli M., Barbui T. Prevalence of different antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus and their relationship with the antiphospholipid syndrome. Clin. Chem. 2001; 47(6): 985–7.
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литтерра; 2004. 440 с.
Iozza I., Cianci S., Di Natale A., Garofalo G., Giacobbe A.M., Giorgio E. et al. Update on systemic lupus erythematosus pregnancy. J. Prenat. Med. 2010; 4(4): 67–73.
Okamoto A., Fujio K., Okamura T., Yamamoto K. Regulatory T-cell-associated cytokines in systemic lupus erythematosus. J. Biomed. Biotechnol. 2011; 2011: 463412.

Федорова Е.В., аспирант 1-го отделения акушерского патологии беременных ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-06-74. Е-mail: [email protected].
Ванько Людмила Викторовна, д.м.н., профессор, в.н.с. лаборатории клинической иммунологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: [email protected]
Клименченко Н.И., к.м.н., руководитель 1-го отделения акушерского патологии беременных ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-06-74. E-mail: [email protected]

Системная красная волчанка (СКВ) и гены HLA

Игорь Иванович Гузов рассказывает о связи системной красной волчанки с HLA.

Наиболее опасное состояние из всех аутоиммунных состояний — системная красная волчанка (СКВ). Посмотрите, что получается. Во-первых, заболевают в подавляющем большинстве случаев женщины. И, как правило, женщины репродуктивного возраста. Есть ли какая-либо связь системной красной волчанки с беременностью? Оказалось, что есть!

Это уже исследования, которые были опубликованы в последние годы. Очень интересные западные исследования, которые показали, что такая связь существует, и она связана с HLA-генами и с неблагоприятной конфигурацией HLA-генов между мужем и женой.

HLA DRВ1*0401

Обратите внимание на связки, которые будут выглядеть в анализе следующим образом: DR4 – DQ7, то есть, по анализу это будет связка (DRВ1*0401 DQА1*0300 DQВ1*0301).

И вторая такая же очень значимая связка: DR4 – DQ8 (DRВ1*0401 DQА1*0300 DQВ*0302). То есть там, где есть ген 0401.

Мы говорим, что плохо, если есть совпадение по какому-то гену, и так далее. Но этот ген DRВ1*04010 — очень значимый и очень капризный. Если такой ген есть у обоих супругов: и у мужа, и у жены, тогда все в порядке. Как правило, никаких проблем со здоровьем женщины не возникает. Но, если этот ген 0401 есть у мужа, а у женщины DRВ1*0401 отсутствует, то тогда потенциально может возникнуть опасная ситуация.

Если ребенок наследует этот ген DRВ1*0401 от отца, а вероятность этого в случае монозиготности мужа составляет 100%, а в случае гетерозиготности мужа составляет 50%, а у матери ген 0401 отсутствует, и ребенок наследует именно 0401 по DRВ1 от мужа, то тогда эта беременность проходит, как правило, благополучно. Но после беременности вероятность развития системной красной волчанки повышается в 2 раза!

Если посмотреть на эти с
итуации, возможно, они не самые частые для системной красной волчанкой. Есть много женщин с системной красной волчанкой не беременевших и не рожавших. Но в определенном плане можно рассматривать эту проблему как «заболевание, передающееся половым путем», представляете? Системная красная волчанка — как заболевание, передающееся половым путем, как в польском фильме Кшиштофа Занусси «Жизнь как смертельная болезнь, передающееся половым путем». Потрясающий, совершенно, философский фильм.

Но не только жизнь – это заболевание, передающееся половым путем. Но и системная красная волчанка может быть смертельной болезнью, передаваемой половым путем, если такая неблагоприятная связка генов между мужем и женой.

Но это только одна сторона проблемы. Дело в том, что когда я консультировал, а консультировал я очень большое количество пациенток с системной красной волчанкой, работая в Институте ревматологии, я «на потоке» смотрел и консультировал пациенток с самыми различными аутоиммунными состояниями. Я думаю, что мало есть врачей акушеров-гинекологов, которые видели «на потоке» такие сложные и тяжелые, но в клиническом отношении интересные аутоиммунные состояния.

Красная волчанка и беременность

Что мы видели очень часто? Мы всегда у таких пациенток собирали очень подробный анамнез. Часто оказывалось, что пациентка забеременела раз, забеременела второй, забеременела третий раз – и все беременности заканчивались выкидышами на средних сроках. Как правило, это происходило после 8 недель, иногда после 11 недель – то есть конец первого, начало второго триместра беременности. Им не ставили никакого диагноз. Они обращались по невынашиванию беременности. Проходили какое-то обследование. Но затем какое-то стрессовое воздействие: или хирургическая операция; или посещение солярия… Было модно в «тучные годы» давать всякие «социальные пакеты» для своих сотрудниц, допустим, «пакет» на посещение солярия. Пациентка сходит в солярий, или ей сделают какую-то хирургическую операцию – и «бабочка на лице»! Госпитализация, обследование, диагноз – красная системная волчанка.

Первый выкидыш мог быть «ошибкой природы», нормальной реакцией на беременность. Но, если там был вариант гена 0401, унаследованный от мужа, а у женщины этого варианта по DRВ1 0401 не было, то это является очень значимым моментом. Я думаю, что это интересно. Я думаю, что никто из вас, даже если слушают меня врачи-ревматологи, вероятнее всего, про это не слышали и с этой стороны не оценивали. Тем более, я думаю, что никто из врачей акушеров-гинекологов, слушающих нас, об этом не знал. А мы этим уже занимаемся.

Поэтому, если у вас есть анализы, которые вы сдали, или если вы не сдавали такие анализы, а у вас идет невынашивание беременности, приходите к нам. Мы проанализируем эти анализы.

Если вы их не сдавали – приходите к нам, сдайте эти анализы. Мы их посмотрим и с этими анализами будут разбираться высококвалифицированные специалисты. Если такие связки есть, то мы не будем дожидаться развития каких-то проблем. Мы будем сразу беременность «прикрывать» и будем вести ее как беременность с аутоиммунным состоянием. И, соответственно, будем многократно снижать вероятности, ассоциированные с теми или иными состояниями.

Для определения индивидуальной программы обследования и профилактики невынашивания беременности требуется консультация врача акушера-гинеколога.

Страница статьи : Иммунология

Федорова Е.В., Ванько Л.В., Клименченко Н.И., Сухих Г.Т. Беременность у женщин с системной красной волчанкой. Акушерство и гинекология. 2014; 3: 63-8.

Кошелева Н.М., Хузмиева С.И., Алекберова З.С. Системная красная волчанка и беременность. II. Влияние системной красной волчанки на исходы беременности. Научно-практическая ревматология. 2006; 2: 52-9.

Кирющенков П.А., Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Пономарева И.В. Клинико-иммунологическое значение аутоантител к хорионическому гонадотропину при невынашивании беременности. Акушерство и гинекология.1996; 4: 14-6.

Менжинская И.В., Гладкова К.А., Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Антипрогестероновые антитела в клинике привычной потери беременности. Иммунология. 2008; 1: 34-7.

Мандрыкина Ж.А., Менжинская И.В., Озерова Р.И., Рора Л.С., Доброхотова Ю.Э. Частота антител к прогестерону при спорадическом самопроизвольном выкидыше. Акушерство и гинекология. 2009; 5: 20-1.

Пономарева И. В., Сухих Г.Т., Никитин Э.Б., Кирющенков П.А., Сидельникова В.М., Ванько Л.В. Аутоантитела к хорионическому гонадотропину человека при привычном невынашивании беременности. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1996; 4: 450-2.

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литтерра; 2004.

Менжинская И.В. Распределение по подклассам IgG и патогенетическая активность аутоантител к хорионическому гонадотропину человека при нарушениях репродуктивной функции у женщин. Акушерство и гинекология. 2011; 3: 32-6.

Pekvig O.P., Putterman C., Casu C., Gao H.-X., Ghirardello A., Mortensen E.S. et al. Autoantibodies in lupus: Culprits or passive bystanders? Autoimmunity Rev. 2012; 11: 596-603.

Bertsias G., Ioannidis J.P.A., Boletis J., Bombardieri S., Cervera R., Dosta C. et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67: 195-205.

Nojima J., Kuratsune H., Suehisa E., Futsukaichi Y., Yamanishi H., Machii T. et al. Association between the prevalence of antibodies to β2-glycoprotein I, prothrombin, protein C, protein S, and annexin V in patients with systemic lupus erythematosus and thrombotic and thrombocytopenic complications. Clin. Chem. 2001; 47(6): 1008-15.

Clowse M., Jamison M., Myers E., James A.H.A. National study of the complications of lupus in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008.

Smyth A., Garovic V.D. Systemic lupus erythematosus and pregnancy. Minerva Urol. Nefrol. 2009; 61(4): 457-74.

Беременность при системной красной волчанке

С улучшением выживаемости и прогноза при системной красной волчанке (СКВ) в последние десятилетия значительная часть пациентов с СКВ теперь может поддерживать ремиссию заболевания. Неопределенность в отношении риска вынашивания ребенка как для матери, так и для плода стала серьезной проблемой для пар во время консультаций в клинике. Консультировать пары по различным аспектам беременности и контрацепции — всегда непростая задача. В этой обзорной статье обсуждаются общие вопросы, связанные с беременностью у женщин с СКВ.Во время консультации перед беременностью парам следует давать соответствующие индивидуальные советы.

Коэффициент фертильности больных СКВ

Фертильность пациенток с СКВ, как правило, не зависит от болезни1. Было описано, что частота наступления беременности составляет от 2,0 до 2,4 беременностей на одну пациентку не только во время ремиссии болезни, но и в периоды активности болезни.
3 Однако определенные факторы могут способствовать снижению фертильности у некоторых пациентов. Нарушения менструального цикла с ановуляторными циклами могут возникать во время эпизодов активного заболевания и лечения высокими дозами кортикостероидов.4 Более того, терминальная почечная недостаточность, вторичная по отношению к волчаночному нефриту, может привести к аменорее. Нарушение функции яичников, вызванное лечением циклофосфамидом, является еще одним важным фактором снижения фертильности.5 Частота стойкой аменореи после лечения циклофосфамидом колеблется от 11% до 59% и зависит от возраста пациента и совокупной дозы введенного циклофосфамида.
7 В целом, риск недостаточности функции яичников намного выше у пациентов, которые получают пероральный циклофосфамид, чем циклофосфамид с периодическим внутривенным пульсом.При отсутствии почечной недостаточности, лечения циклофосфамидом, активного заболевания или лечения высокими дозами стероидов пациенты с СКВ должны быть такими же фертильными, как и население в целом, и их не следует отговаривать от беременности, хотя их следует информировать о повышенном риске осложнения беременности и гибель плода. Соответствующие индивидуальные советы по контрацепции также следует давать тем, кто не хочет забеременеть по социальным причинам.

Беременность и обострения СКВ

Вопрос о том, существует ли повышенный риск обострения волчанки во время беременности по сравнению с небеременными, является предметом споров.Многочисленные ретроспективные и неконтролируемые исследования, проведенные с 1960-х годов, сообщили об обострении СКВ во время беременности. Хорошо спланированные проспективные исследования с контролируемыми группами, включенными для сравнения, доступны недавно, но дали противоречивые результаты (таблица 1) .8-13 Lockshin et al , 8 Mintz et al , 9 and Urowitz et al
10 не обнаружили увеличения частоты обострений во время беременности по сравнению с контрольной группой, в то время как Wong et al , 11 Petri et al , 12 и Ruiz-Irastorza et al
13 человек сообщили, что беременность вызвала новые вспышки волчанки.Причина несоответствия результатов этих исследований является многофакторной и, вероятно, связана с различиями в определении вспышек волчанки, оценке активности заболевания, выборе контрольной группы и их соответствии характеристикам болезни беременных пациенток, доля пациенток с положительными антифосфолипидными антителами (aPL) и абортом на ранних сроках беременности, которые были исключены из анализа, а также терапевтические стратегии, такие как профилактические стероиды на поздних сроках беременности.Некоторые физиологические изменения, происходящие во время беременности, могут быть ошибочно интерпретированы как обострения — например, ладонная эритема, временное покраснение лица, увеличение протеинурии из-за увеличения скорости клубочковой фильтрации и послеродовая алопеция. Это может привести к переоценке частоты обострений волчанки во время беременности. По этой причине была предложена модификация обычно используемых индексов активности заболевания для оценки активности волчанки во время беременности14.

Таблица 1

Резюме шести проспективных контролируемых исследований вспышек волчанки во время беременности

Несмотря на несогласованность полученных результатов, результаты этих исследований сходятся в том, что вспышки волчанки во время беременности довольно распространены, их частота превышает 57%, а частота обострений колеблется от 0.От 06 до 0,136 на пациента в месяц. Таким образом, каждая пациентка с СКВ должна находиться под наблюдением во время беременности, предполагая, что существует риск обострения.

Предсказать, когда у отдельной пациентки с СКВ разовьется обострение во время беременности, сложно. Данные о частоте обострений в каждом триместре и в послеродовом периоде, полученные из пяти проспективных исследований, описанных выше, неоднородны.9-13 В некоторых исследованиях сообщалось, что большинство обострений произошло во втором триместре12.
13, но другие описали большинство обострений в первом триместре.9
10 Wong et al сообщили о равной частоте обострений во втором и третьем триместре (38,5%), но ни у одной пациентки не обострились в послеродовом периоде.11 Профилактическое лечение стероидами на поздних сроках беременности для предотвращения послеродовых обострений, разница в доле пациенток с аборт или преждевременные роды и, следовательно, разница в доле пациенток, достигших третьего триместра, и лечение, проводимое в течение первого триместра, вполне могут изменить течение СКВ во время беременности и, вероятно, способствовать неоднородности результатов различных исследований.Тем не менее, следует отметить, что СКВ может обостриться в любом триместре беременности и в послеродовом периоде.

Вспышки волчанки во время беременности, как правило, легкие, с преобладающим артритом и кожными проявлениями.
3
9
12
13 У некоторых пациентов могут наблюдаться незначительные обострения с лихорадкой, усталостью, серозитом и тромбоцитопенией. С другой стороны, обострение СКВ с поражением основных органов, таких как почки и центральная нервная система, может произойти у 46% и 5% пациентов соответственно.1
11
12 Wong и соавт. описали шесть обострений почек среди 13 рецидивов (46%) в 29 беременностях его когорты пациентов с СКВ.11 Петри и соавт. сообщили о поражении почек в 43% всех обострений во время беременности, что было выше, чем у пациентов с СКВ. контрольной группы (22%) .12 Однако только 11% всех вспышек были расценены как серьезные, согласно глобальной оценке физиков. Ruiz-Irastorza и др. также описали, что 23% обострений во время беременности у их пациенток с СКВ затрагивали почки или центральную нервную систему по сравнению с 12% в контрольной группе, но статистической значимости достичь не удалось.13 В целом, результаты этих исследований не предполагают, что вспышки волчанки во время беременности являются более серьезными, чем вспышки вне беременности. Однако, учитывая высокую частоту обострений во время беременности, беременность с СКВ должна рассматриваться как высокий риск, и в течение всего периода беременности и в послеродовом периоде необходимо тщательное наблюдение за активностью заболевания.

Вставка 1: Беременность и обострения SLE

Вопрос о том, возникают ли обострения СКВ во время беременности чаще, остается спорным.
Вспышки волчанки во время беременности не кажутся более серьезными, чем у небеременных пациенток.
Волчанка может обостриться в любом триместре и в послеродовом периоде.

Оптимальные сроки для зачатия

Ряд исследований продемонстрировал, что активная волчанка во время зачатия была связана с более высоким риском обострений заболевания во время беременности.15-18 Частота обострений заболевания у беременных с волчаночным нефритом колеблется от 7.От 4% до 63,0% 19. Обострение почек во время беременности может иметь агрессивное течение с развитием острой почечной недостаточности и может даже привести к материнской смерти. Houser и др. изучали 18 беременностей у 11 пациенток с СКВ, у которых был нефрит, и сообщили, что у 50% пациенток с активным заболеванием на момент зачатия обострились, но только у 20% пациентов с неактивным заболеванием наблюдались обострения.15 В другом многоцентровом исследовании, проведенном Hayslett et al. , в котором участвовало 65 беременностей от 47 пациенток с волчаночным нефритом в анамнезе, было описано, что из 25 беременностей с активным заболеванием почек на момент зачатия у 48% наблюдались обострения нефрита.16 Этот процент был выше, чем у беременных с неактивным заболеванием почек на момент зачатия (32%). Jungers и соавт. сообщили, что у 12 из 26 (46%) исследованных беременностей с волчанкой наблюдались обострения заболевания. У женщин с активным волчаночным нефритом на момент зачатия вероятность обострения была выше, чем у беременных без (66% против 9%). Наконец, Bobrie и др. описали, что частота обострений заболевания во время беременности с волчанкой составляет 62% и 7,4% соответственно для тех, у кого был активный и неактивный нефрит на момент зачатия.18 Таким образом, у пациенток с СКВ беременность лучше всего проводить в периоды незавершенного заболевания, а при нефрите, если он присутствует, должна наступить ремиссия, по крайней мере, за шесть месяцев до зачатия. До сих пор не существует единых приемлемых или стандартизированных критериев для определения ремиссии почек. Как было предложено Бумпасом и Балоу, пациенты, у которых наблюдается стабилизация функции почек, устранение аномалий осадка мочи, протеинурия менее 1 г в день и нормализация (в идеале) уровня C3 в течение как минимум шести месяцев, должны рассматриваться как имеющие почечная ремиссия.19 Как правило, чем дольше пациентка находится в ремиссии на момент зачатия, тем выше вероятность того, что она сможет завершить беременность без обострения болезни.

Акушерский результат СКВ

Пациенты с СКВ имеют повышенный риск преэклампсии во время беременности. Частота преэклампсии у беременных с волчанкой колеблется от 5% до 38% в различных отчетных сериях 20, что выше, чем у женщин без СКВ. Три недавних ретроспективных исследования предоставили информацию о течении беременности у пациенток с волчаночным нефритом.21–23 Гипертония часто развивалась (37–56%) во время беременности у этих пациенток. Преэклампсия может развиться у 30% пациентов с СКВ с ранее существовавшим нефритом.23 Помимо общих факторов риска, таких как первородящая, ранее существовавшая систолическая гипертензия, курение, ожирение и преэклампсия в анамнезе, выкидыши и т. Д. аборты, 24 наличие aPL является дополнительным фактором преэклампсии на раннем этапе.

Дифференциация преэклампсии и обострения нефрита во время беременности может быть затруднена.Оба состояния могут вызывать гипертензию, протеинурию, отек и ухудшение функции почек и могут сосуществовать у одного и того же пациента. Различие между рецидивом нефрита и преэклампсией важно, потому что тактика ведения различается. Есть несколько клинических подсказок, которые могут помочь. Во-первых, как показано Buyon et al , уровни C3 и C4 в сыворотке обычно неуклонно повышаются во время беременности и у пациенток с преэклампсией.26 Снижение уровней C3 и C4 в сочетании с повышением титра анти-дцДНК может привести к быть связано с обострением заболевания у пациента с СКВ с протеинурией.Во-вторых, наличие активных мочевых отложений (лейкоцитов, эритроцитов или зернистых цилиндров) и активности заболевания в других органах, таких как истинный артрит, кожный васкулит, язвы в полости рта и лимфаденопатия, у пациента с ухудшающейся протеинурией указывает на обострение волчанки. В-третьих, лечение преднизоном обычно ухудшает преэклампсию, в то время как почечная обострение реагирует на увеличение дозы преднизона. Наконец, согласно опыту группы пациентов с СКВ Джона Хопкинса, Петри упомянул, что гипертония не наблюдалась у большинства их пациентов с рецидивом нефрита, в то время как повышение артериального давления наблюдалось почти всегда у пациентов с преэклампсией.27

Вставка 2: Акушерские исходы и исходы плода при волчаночной беременности

Увеличивается частота преэклампсии.
Существовавшая ранее гипертензия, нефрит и наличие АФЛ являются факторами риска преэклампсии.
Более распространены истощение плода, недоношенность и задержка внутриутробного развития.
Активный нефрит при зачатии и наличие АФЛ позволяют прогнозировать гибель плода.

Фетальный исход СКВ

Беременности у пациенток с СКВ характеризуются повышенным риском гибели плода (аборты и мертворождения), недоношенности и задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР).20 Показатели абортов и мертворождений при волчаночной беременности колеблются от 6% до 35% и от 0% до 22%, соответственно, что выше, чем у населения в целом9.
Было показано, что активный волчаночный нефрит, предшествующая гибель плода в анамнезе и наличие aPL являются прогностическими факторами истощения плода при беременностях с волчанкой (15-17).
29-33 В недавнем исследовании Rahman et al. было обнаружено, что активное заболевание почек является значимым предиктором потери плода (p <0,012) .34 Гипертензия матери была также определена как значимый статистический предиктор недоношенности и ЗВУР.С другой стороны, многочисленные проспективные исследования, проведенные в 1990-х годах, показали, что при беременности с волчанкой у матерей с положительным результатом на АФЛ риск потери плода был намного выше, чем у матерей с отрицательным результатом30. 33 Фактически, повторяющееся невынашивание беременности является основным клиническим критерием антифосфолипидного синдрома. Потеря плода, связанная с антифосфолипидным синдромом, обычно происходит во втором и третьем триместрах 32. Присутствие как волчаночного антикоагулянта, так и антикардиолипиновых антител IgG с высоким титром (aCL) связано с самым высоким риском утраты плода.33 35 год

Неконтролируемые испытания 80-х годов прошлого века показали, что низкие дозы аспирина (75–100 мг / день) и преднизолона могут улучшить исход для плода при повторном невынашивании беременности, связанном с aPL.36 В 1992 году Cowchock и др. показали в рандомизированном контролируемом исследовании. что лечение матери подкожным гепарином (20000 Ед / день) и аспирином в низких дозах (80 мг / день) было так же эффективно, как преднизон (40 мг / день) и аспирин в низких дозах, с точки зрения исходов для плода37. из-за повышенной заболеваемости, такой как преэклампсия, преждевременный разрыв плодных оболочек и преждевременные роды, гепарин был предпочтительнее преднизона.Silver и соавт. сравнили материнскую заболеваемость и перинатальный исход у беременных матерей с положительным aPL, получавших только аспирин (81 мг / день) или комбинированную терапию аспирином и преднизоном (≥20 мг / день), и обнаружили, что преждевременные роды чаще встречались в группе, получавшей преднизон.38 Однако гибель плода составляла 0% в обеих группах. Удивительно высокий процент успешных беременностей в этом исследовании, вероятно, может быть связан с тем фактом, что их пациентки не соответствовали строжайшему определению антифосфолипидного синдрома и не имели трех выкидышей подряд.Куттех продемонстрировал, что подкожное введение гепарина в дополнение к аспирину (81 мг / день) обеспечивает значительно лучший исход беременности, чем один аспирин, при повторном невынашивании беременности, связанном с aPL.39 Тот же автор также описал аналогичную эффективность между более низкими дозами (средняя максимальная доза 16254 ЕД). / день) и более высокая доза (средняя максимальная доза 26600 Ед / день) гепарина в сочетании с низкой дозой аспирина для предотвращения потери плода у этих пациентов.40 Поскольку более высокая доза гепарина может быть связана с большим количеством кровотечений, большинство врачей предпочитают дозировку от 5000 до 7500 единиц, вводимых два раза в день.Наконец, более недавнее исследование, проведенное Rai и соавт. , подтвердило предыдущие результаты, согласно которым аспирин (75 мг / день) в сочетании с подкожным нефракционированным гепарином (10000 ЕД / день) был значительно более эффективен, чем один аспирин, в достижении живорождений у женщин с рецидивирующими заболеваниями. выкидыши, связанные с aPL.41

Первородящим матерям или повторнородящим пациентам с СКВ без потери плода в анамнезе, но с низким титром IgG или IgM aCL, обычно не рекомендуется специфическая терапия. Аспирин в низких дозах следует назначать пациентам с высоким титром aCL IgG или положительным антикоагулянтом против волчанки.Пациентам с высоким риском, таким как пациенты с историей рецидивирующей потери плода, следует лечить комбинацией низких доз аспирина и подкожного гепарина. Хотя формально низкомолекулярный гепарин не изучается при беременности, он, по-видимому, является хорошей альтернативой нефракционированному гепарину при лечении потери беременности, связанной с антифосфолипидным синдромом.

Синдром неонатальной красной волчанки (НПВ)

NLE — это синдром, состоящий из врожденной блокады сердца (ВГБ), преходящих поражений кожной волчанки, цитопении, печеночных и других системных проявлений у детей, рожденных от матерей с СКВ, синдромом Шегрена или другими ревматическими заболеваниями с положительным анти-Ro или антигеном. -La антитела.Реестр исследований неонатальной волчанки в Штатах определяет NLE по двум критериям: (1) материнские антитела к SSA / Ro 52 кДа, SSA / Ro 60 кДа или рибонуклеопротеиды SSB / La 48 кДа и (2) блокада сердца или преходящая кожа. Сыпь.42 Антитела обычно выводятся в течение нескольких недель, и большинство проявлений легкие и преходящие, за исключением врожденной блокады сердца, которая носит постоянный характер и несет значительную смертность и заболеваемость потомков.

ХГВ — наиболее частое проявление синдрома NLE.По оценкам, заболеваемость ХГВ среди населения в целом составляет около одного из 20 000 живорождений (0,005%) .44 Наличие СКВ как такового не является независимым фактором риска развития ХГВ, а скорее зависит исключительно от наличия антибиотиков. SSA / Ro или анти-SSB / La антитела. Для пациентов с СКВ с положительным результатом анти-Ro риск ХГВ составляет от 1,5% до 20,5%, при этом средний показатель составляет 7,2% после объединения данных различных исследований.45 Это намного выше, чем у матерей с СКВ без анти-Ro. антитела, для которых риск оценивался только в 0.6% .46 В недавно опубликованном отчете о самой большой серии аутоиммунного ХГВ на сегодняшний день было обнаружено одинаковое распределение между мальчиками и девочками.42 Юлкунен и др. изучили 46 матерей хотя бы с одним ребенком с ХГВ и контрольную группу с нормальными детьми и показали, что наивысший риск ХГВ наблюдался у пациентов с положительным анти-52 кД SSA / Ro по данным иммуноблоттинга (отношение шансов 18,9; 95% доверительный интервал (ДИ) от 7,7 до 46,5, p <0,0001) 44. ребенку мужского пола иметь ХГВ было 1.9 (95% ДИ от 1,2 до 2,9, p = 0,09). Риск рождения еще одного ребенка с ХГВ у тех, у кого уже был один ребенок с ХГВ, составляет 12% (четыре из 34). Эта цифра аналогична данным Buyon et al , в которых частота рецидивов ХГВ у 49 матерей с последующими беременностями составила 16% за 27-летний период42.

Патогенез ХГВ плода у матерей с положительными анти-Ro или анти-La до конца не изучен. Косвенные доказательства показали, что плацентарный перенос этих антител происходит во втором триместре и опосредует иммунологические повреждения сердца плода и проводящей системы.Попытки предотвратить перенос вредных патогенетических антител через плаценту, такие как введение кортикостероидов, внутривенных гаммаглобулинов, плазмаферез или их комбинации во втором триместре, не увенчались успехом.47 После установления полной блокады сердца она необратима.

Хотя антитела к экстрагируемым ядерным антигенам не являются необходимыми для рутинного мониторинга заболевания у пациентов с СКВ, пациентам с СКВ, планирующим беременность, рекомендуется скрининг на анти-Ro и анти-La антител.Матери с положительными анти-Ro (особенно анти-52 кД SSA / Ro) или анти-La антителами подвержены риску синдрома NLE. Эхокардиографию плода должен проводить на 16–24 неделе беременности специалист, имеющий опыт работы с матерями из группы высокого риска. В дополнение к точному диагнозу ХГВ внутриутробно, эхокардиография плода также полезна для отслеживания течения заболевания и выявления миокардита плода, выпота в перикард и клапанной регургитации. Когда клиническое состояние плода ухудшается на серийных эхокардиограммах (например, развитие сердечной недостаточности и водянки), следует рассмотреть возможность применения материнского дексаметазона.

Блок 3: Врожденная блокада сердца

Наличие SLE как такового не является независимым фактором риска, а скорее зависит исключительно от наличия анти-SSA / Ro или анти-SSB / La.
Риск составляет примерно 7% у матерей с СКВ с положительными анти-SSA / Ro.

Безопасность лекарств при волчаночной беременности

Существует обширная литература о безопасности применения аспирина во время беременности. Воздействие больших доз аспирина (≥3 г / день) связано с удлинением срока беременности и родов, а также с усилением кровотечений во время родов.48 Высокие дозы салицилатов также связаны с маловодием, преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией.49 Однако частота врожденных аномалий плода не увеличивается50.
51 С другой стороны, до сих пор нет доказательств того, что доступные в настоящее время нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются тератогенными для человека. Однако следует избегать приема высоких доз аспирина или НПВП в течение последних нескольких недель беременности из-за их возможного воздействия на сокращение матки, функцию тромбоцитов и физиологические изменения, происходящие во время и до рождения у плода, такие как закрытие артериального протока. .

Хотя есть сообщения о том, что использование кортикостероидов во время беременности связано с волчьей пастью у кроликов и мышей, 52
Такие врожденные аномалии у людей встречаются редко, и нет убедительных доказательств того, что они встречаются чаще, чем фоновая частота врожденных аномалий при нормальной беременности. Преднизон, преднизолон и метилпреднизолон имеют минимальную плацентарную передачу и являются препаратами выбора во время беременности. Фторированные кортикостероиды, такие как дексаметазон и бетаметазон, легко проникают через плаценту и не должны использоваться, если нет намерения лечить плод.До сих пор в различных опубликованных сериях беременностей при волчанке не сообщалось о серьезных побочных эффектах кортикостероидов на младенцев.
13
18 Однако следует отметить, что использование высоких доз кортикостероидов во время беременности связано с преждевременным разрывом плодных оболочек, ЗВУР и возникновением таких материнских осложнений, как гестационный диабет, гипертония, остеопороз и аваскулярный некроз костей37.
38
54-56

Гидроксихлорохин — самый распространенный противомалярийный препарат, применяемый при СКВ.В отличие от хлорохина, при применении которого во время беременности сообщалось о врожденных аномалиях, в литературе до сих пор не было описано сообщений о врожденных пороках развития, вызванных гидроксихлорохином.57-59 В недавней публикации у 36 младенцев из 33 матерей не было явных врожденных аномалий, которые можно было бы приписать. на гидроксихлорохин.60 Напротив, поскольку есть убедительные доказательства того, что отмена гидроксихлорохина может привести к обострениям волчанки, 58
59
61 это не следует прекращать без необходимости во время беременности у пациенток с СКВ.

Азатиоприн и циклофосфамид — два наиболее часто используемых цитотоксических агента, используемых при лечении СКВ. Оба являются тератогенными для животных. Азатиоприн не был связан с врожденными дефектами у людей; тем не менее, сообщалось о спорадических аномалиях, таких как преаксиальная полидактилия и двусторонняя хиноварусная язва плода. 62 Имеется много сообщений о внутриутробной внутриутробной инфекции плода, пониженной массе тела при рождении и недоношенности у реципиентов почечного трансплантата, получавших азатиоприн и / или преднизон во время беременности.55
63
64 Тем не менее, большинство крупномасштабных исследований у реципиентов трансплантата продемонстрировали, что азатиоприн довольно хорошо переносится во время беременности. Сообщалось об успешных беременностях у пациенток с СКВ, которые лечились азатиоприном и кортикостероидами.65 Хотя увеличение частоты врожденных дефектов, выкидышей и мертворождений не было установлено в связи с использованием азатиоприна, количество зарегистрированных случаев с адекватным последующим наблюдением может не может быть достаточным для обнаружения небольшого увеличения этих показателей или выявления поздних отклонений.Для пациентов, которым во время беременности абсолютно необходима иммуносупрессия (например, при тяжелой волчанке), азатиоприн является разумным выбором, и его можно продолжать на протяжении всей беременности. Циклофосфамид оказывает тератогенное действие на человека. Хотя имеются отдельные сообщения об успешных беременностях с циклофосфамидом и без врожденных аномалий, долгосрочные последующие исследования скудны, и существует риск развития рака у тех, кто подвергался воздействию циклофосфамида в утробе матери.66 Поэтому следует избегать применения циклофосфамида во время беременности и соответствующих Следует рекомендовать контрацепцию во время лечения циклофосфамидом.

Циклоспорин А не является тератогеном животного происхождения. Растущее количество данных о беременностях у людей свидетельствует об отсутствии повышенного риска врожденных аномалий у плодов, подвергшихся воздействию. В большой серии из 115 реципиентов почечного трансплантата со 154 беременностями было обнаружено, что циклоспорин А связан с более низкой массой тела при рождении, но никаких пороков развития не наблюдалось67. беременность не показала, что препарат нефротоксичен для детей, подвергшихся воздействию.68 Хотя долгосрочные эффекты воздействия циклоспорина А в утробе матери неизвестны, его можно рассматривать как альтернативу другим цитотоксическим агентам в условиях тяжелой активности заболевания у беременных пациенток с волчанкой.

Вставка 4: Использование лекарств при беременности с волчанкой

Следует избегать приема высоких доз аспирина и НПВП в последние несколько недель беременности.
Не было доказано, что кортикостероиды и гидроксихлорохин обладают тератогенным действием.
Азатиоприн и циклоспорин A могут быть рассмотрены во время беременности, когда требуется интенсивная иммуносупрессия.
Циклофосфамид обладает тератогенным действием, и его следует избегать.

Лактация

Большинство препаратов, используемых для лечения СКВ, выделяется с грудным молоком. После однократной дозы аспирина (450–650 мг) от 0,1% до 21% достигает младенца в течение 24 часов.69 Пиковая концентрация салицилата в молоке наступает примерно через два часа после пикового уровня сыворотки. При незрелом неонатальном метаболизме салицилатная интоксикация теоретически может возникнуть у младенцев, матери которых хронически принимают противовоспалительные дозы аспирина.По этой причине Американская академия педиатрии (AAP) рекомендует с осторожностью применять аспирин во время кормления грудью и избегать приема больших доз70.

Большинство НПВП не достигают высокой концентрации в грудном молоке. AAP считает, что ибупрофен, индометацин и напроксен безопасны при грудном вскармливании. Лучше избегать НПВП, которые вызывают энтерогепатическое кровообращение (например, сулиндак). Более того, поскольку НПВП замещают билирубин, они противопоказаны новорожденным с желтухой из-за повышенного риска ядерной желтухи.В целом, кормящим матерям следует применять НПВП с осторожностью, а тем, у кого короткий период полувыведения и неактивные метаболиты, предпочтительнее. Следует рассмотреть альтернативные анальгетики, такие как парацетамол.

Небольшие количества кортикостероидов могут быть обнаружены в грудном молоке женщин, принимающих эти препараты, но о побочных реакциях не сообщалось. AAP считает, что преднизон и преднизолон совместимы с грудным вскармливанием. Некоторые врачи рекомендуют матерям подождать не менее четырех часов перед кормлением, если доза преднизона превышает 20 мг / день.71 До сих пор нет данных о применении дексаметазона или бетаметазона кормящими матерями.

Низкие концентрации гидроксихлорохина могут быть обнаружены в грудном молоке. Хотя AAP классифицирует этот препарат как совместимый с грудным вскармливанием, его следует использовать с осторожностью из-за его медленной скорости выведения и потенциального накопления токсичных количеств в организме младенца.

В грудном молоке кормящих матерей содержится значительное количество циклофосфамида, и этот препарат противопоказан в период кормления грудью.Не следует рассматривать грудное вскармливание у пациентов, которым требуется циклофосфамид для контроля заболевания в послеродовом периоде. Другие цитотоксические и иммунодепрессивные агенты, такие как азатиоприн, циклоспорин А и метотрексат, также выделяются с грудным молоком. Использование этих препаратов не рекомендуется кормящим матерям из-за потенциальных рисков иммуносупрессии, задержки роста и канцерогенеза у новорожденных.

Блок 5: Лактация

Кормящим матерям следует избегать приема больших доз аспирина.
НПВП противопоказаны кормящим матерям с желтухой новорожденных.
Преднизон, преднизолон и гидроксихлорохин совместимы с грудным вскармливанием.
Кормление грудью не следует рассматривать у матерей, принимающих цитотоксические агенты, такие как циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин А и метотрексат.

Кормление грудью и заболевание по СКВ

Пролактин оказывает множество эффектов на иммунную систему, многие из которых являются иммуностимулирующими.72 Концентрация пролактина обычно повышается во время беременности во втором и третьем триместре. Гиперпролактинемия сохраняется в течение нескольких месяцев у пациентов, кормящих своих детей грудью. Некоторые более ранние и небольшие исследования показали, что повышенный уровень пролактина у небеременных пациенток с СКВ был связан с активностью заболевания.73
74 Однако более поздние и более крупные исследования не подтвердили этот результат.75-78 Повышение уровня пролактина может способствовать послеродовым обострениям СКВ, хотя изменение концентрации других гормонов, таких как эстрогены и прогестагены, также может быть причиной этого.Недавнее проспективное исследование показало, что у тех, кто впервые вскармливает грудь, повышается активность ревматоидного артрита в течение первых шести месяцев после родов по сравнению с теми, кто страдает ревматоидным артритом, но не кормит грудью.79 Было высказано предположение, что обострение ревматоидной активности при грудном вскармливании может опосредованы гормональными изменениями, в том числе гиперпролактинемией, и чаще возникают у генетически предрасположенных лиц. Данных о вспышках заболевания и грудном вскармливании при СКВ до сих пор нет.Авторы сообщили о пациентке, у которой был послеродовой рецидив СКВ после периода спокойной болезни в течение более четырех лет80. Обострение болезни было временно связано с грудным вскармливанием с документально подтвержденной гиперпролактинемией. Поскольку концентрации других гормонов не анализировались, было трудно быть уверенным, что гиперпролактинемия per se сама по себе привела к этому обострению, и для подтверждения этого клинического наблюдения необходимо больше случаев и контроля.

Контрацепция

В ряде сообщений о случаях заболевания эстроген-содержащие комбинированные оральные контрацептивы были связаны с обострением волчанки.81-84 Это привело к нежеланию некоторых врачей и гинекологов прописывать оральные контрацептивы пациентам с СКВ. Следует отметить, что в большинстве этих отчетов использовалась более высокая доза этинилэстрадиола (50 мкг / таблетка). Поскольку возможно, что количество эстрогена в пероральных контрацептивах может быть связано с риском обострения волчанки, доступность и тенденция использования более низкой дозы этинилэстрадиола (20-30 мкг / день) в пероральных контрацептивах, вероятно, уменьшит этот риск.

Хотя сообщения о случаях обострения у пациентов с СКВ после использования оральных контрацептивов могут быть случайными, три ретроспективных исследования, два с контролем, пришли к разным выводам относительно связи оральных контрацептивов с активностью заболевания СКВ.Jungers и соавт. сообщили о высоком уровне обострений, составляющем 43%, в группе пациентов с СКВ с почечной недостаточностью, получавших оральные контрацептивы.85 В другом контролируемом исследовании Julkunen и соавт. не обнаружили увеличения частоты обострений во время лечения. Наблюдение в течение 12 месяцев за 31 пользователем оральных контрацептивов.86 Наконец, Buyon et al обнаружили очень низкую частоту обострений (7 из 55, 13%) у пациентов с СКВ, принимавших оральные контрацептивы87.

В отсутствие убедительных контролируемых исследований все еще неясно, будут ли пероральные противозачаточные таблетки усугублять волчанку.Продолжающееся исследование безопасности эстрогенов красной волчанки (SELENA), проводимое в США, может, мы надеемся, предоставить больше информации по этому аспекту.88 Поскольку есть некоторые доказательства того, что риск тромбоэмболии, связанный с использованием противозачаточных таблеток, может быть выше у пациентов с СКВ, особенно у тех, у кого положительный АФЛ, 89
90 оральных контрацептивов не следует рекомендовать этой подгруппе пациентов. Для молодых (≤35 лет), некурящих и пациентов с СКВ с нормальным артериальным давлением без АФЛ или других факторов тромботического риска, таких как семейный или личный анамнез тромбоза, и со стабильным заболеванием в течение значительного периода времени, оральные контрацептивы, содержащие низкие дозы синтетические эстрогены не противопоказаны.В период использования оральных контрацептивов необходимо тщательное наблюдение за активностью заболевания и признаками тромбоэмболии.

Для пациентов, которые не являются кандидатами на прием эстроген-содержащих оральных контрацептивов, прогестагены могут быть альтернативной формой гормональной контрацепции. Однако таблетки, содержащие только прогестагены, и депо прогестагенов (например, Депо-Провера) связаны с рядом побочных эффектов, таких как нарушения менструального цикла, кровянистые выделения, аменорея, отеки и изменение массы тела.

Внутриматочные противозачаточные средства связаны с увеличением заболеваемости инфекциями, особенно у пациентов с СКВ, которые находятся в тяжелой иммуносупрессии, и поэтому обычно не рекомендуются. Методы механического барьера, такие как презервативы со спермицидами и диафрагмы, безопасны и эффективны и могут подходить для тех пациентов, которым противопоказаны методы контрацепции, описанные выше.

Вставка 6: Контрацепция у пациентов с СКВ

Низкие дозы эстроген-содержащих противозачаточных таблеток могут быть рассмотрены для пациентов со стабильным заболеванием и без тромбоэмболии или АФЛ в анамнезе.
Барьерные методы и прогестагены являются альтернативой, если эстрогены противопоказаны.
Внутриматочное противозачаточное средство связано с повышенным риском инфицирования.

Уремия и риск беременности

Иногда пациенты с неактивной волчанкой, но с различной степенью почечной недостаточности, вызванной предыдущими эпизодами нефрита, могут обращаться за советом о рисках беременности, связанных с хроническим заболеванием почек в целом.Исследование 25 беременностей у 23 женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести показало, что снижение функции почек было довольно частым явлением во время беременности и могло быть более быстрым, чем ожидалось из естественного течения болезни.91 Функциональное ухудшение варьировалось от легкого увеличения концентрация креатинина в сыворотке до состояния, требующего диализа. Гипертония развивалась или усиливалась более чем в половине этих беременностей, и преждевременные роды были обычным явлением. Хроническая почечная недостаточность часто связана с аменореей, ановуляторными циклами и снижением либидо, и вероятность зачатия невысока.92 Хотя у пациенток с уремией определенно возможна успешная беременность, следует минимизировать риски для матери и плода во время беременности за счет активного контроля артериального давления и быстрой диагностики и лечения эпизодов кровотечений. Пациентам, находящимся на диализе, следует проводить адекватный диализ для поддержания нормального биохимического состава сыворотки крови. Преждевременные роды следует лечить НПВП. Пары должны быть тщательно проинформированы о серьезных рисках беременности у пациентов с уремией, и необходимо тесное сотрудничество с нефрологами.

Заключение

Пациенты с СКВ имеют нормальную фертильность, и им не следует отговаривать заводить детей. Тщательное и подробное обсуждение с парами риска обострения заболевания, оптимального времени зачатия, возможных осложнений для матери и плода во время беременности и их последствий имеет важное значение для облегчения беспокойства пациентки и обеспечения удовлетворительного исхода беременности. Беременность лучше всего проводить, когда общее состояние здоровья пациентки находится в лучшем состоянии и когда болезнь, особенно волчаночный нефрит, находится в клинической ремиссии не менее шести месяцев.Соответствующее консультирование по поводу риска развития синдрома неонатальной волчанки следует также давать пациентам с положительными анти-Ro или анти-La антителами. Аспирин и / или подкожный гепарин следует рассмотреть тем, у кого есть повторные выкидыши и положительные антифосфолипидные антитела. Беременность у женщин с СКВ сопряжена с высоким риском, и тщательное наблюдение за обострениями болезни и тромбоэмболическими явлениями во время беременности и в послеродовой период является обязательным. Артериальное давление, белок в моче, клиренс креатинина, концентрации комплемента, титры анти-дцДНК и анализы крови должны быть получены при каждом дородовом посещении, и очень важно тесное сотрудничество с акушерами и перинатологами.Регулярное наблюдение за благополучием плода может осуществляться с помощью таких методов, как нестрессовый тест и биофизический профиль. Ультрасонография плода и эхокардиография полезны для выявления ХГВ во втором триместре беременности и отслеживания прогресса.

Ведение пациенток с волчанкой во время беременности

Реферат

Системная красная волчанка (СКВ) — это аутоиммунное заболевание, поражающее в первую очередь молодых женщин. Беременность у женщины с СКВ остается ситуацией высокого риска с более высокой материнской и внутриутробной смертностью и заболеваемостью.Хотя в большинстве беременностей рождаются живые, активное заболевание и поражение основных органов могут отрицательно повлиять на исход. Более высокий риск потери плода, преждевременных родов, ограничения внутриутробного роста и синдромов неонатальной волчанки являются основными проблемами плода. Матери сталкиваются с обострениями болезней, преэклампсией и другими осложнениями. Вспышки заболевания во время беременности с СКВ представляют собой уникальную проблему распознавания и дифференциации физиологических изменений и болезненного состояния. Точно так же преэклампсия и волчаночный нефрит могут привести к путанице в диагностике.Выбор лечения во время беременности ограничен несколькими безопасными препаратами, что еще больше ограничивает возможности. Рефрактерная потеря беременности, связанная с антифосфолипидными антителами, и полная блокада сердца, связанная с анти-Ro антителами, остаются нерешенными проблемами. Междисциплинарный подход при тщательном мониторинге важен для достижения оптимальных результатов.

Ключевые слова: Системная красная волчанка, антифосфолипидные антитела, беременность, потеря плода, преэклампсия, синдромы неонатальной волчанки

Введение

Системная красная волчанка (СКВ) является аутоиммунным заболеванием у женщин.Начало в репродуктивном возрасте в сочетании с улучшением выживаемости привело к увеличению числа беременностей при СКВ. Результаты беременности также значительно улучшились. Уровень невынашивания беременности снизился с 43% до 17% за последние годы [1]. Однако у пациентов с СКВ меньше детей, чем у их обычных сверстников, и беременность с СКВ по-прежнему сопряжена с высоким риском осложнений [2–4]. Междисциплинарный подход с тщательным медицинским, акушерским и неонатальным наблюдением необходим для достижения оптимальных результатов.В этой главе будут освещены основные проблемы при беременности с СКВ и рассмотрены стратегии ведения, направленные на минимизацию рисков для матери и плода.

Планирование беременности в SLE

Известно, что активная СКВ во время зачатия является самым сильным предиктором неблагоприятных исходов беременности [5]. Следовательно, в идеале все беременности у женщин с СКВ следует планировать в периоды борьбы с заболеванием. Незапланированная беременность в период активности заболевания подчеркивает, что всем молодым женщинам с СКВ часто пренебрегают необходимостью эффективного консультирования по вопросам контрацепции [6].Естественные и барьерные методы контрацепции часто неэффективны и могут оказаться недостаточными для пациента с активной болезнью. Безопасность оральных контрацептивов была документально подтверждена в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [7, 8]. Однако пациенты с тяжелой формой заболевания были исключены из исследований. Пациенты с антифосфолипидными антителами (aPL) подвержены высокому риску тромбоза и должны избегать контрацептивов, содержащих эстроген [9]. Некоторые препараты снижают эффективность пероральных контрацептивов.Этот факт недавно был добавлен в маркировку микофенолата мофетила FDA. Несмотря на свою эффективность, противозачаточные средства, содержащие только прогестерон, следует использовать с осторожностью. Длительное применение, особенно препаратов депо, отрицательно сказывается на минеральной плотности костной ткани [10]. Внутриматочные противозачаточные средства остаются жизнеспособным и безопасным вариантом для многих пациентов с СКВ [8].

Оценка до зачатия

Оценка до зачатия — важный компонент планирования беременности при СКВ.У ограниченного числа пациенток беременность может представлять неприемлемо высокий риск для матери, что оправдывает рекомендацию отложить или избежать беременности (). Если нет противопоказаний, перед зачатием пациентка должна пройти предварительное консультирование, оценку риска для матери и плода и обзор лекарств (). Полный набор аутоантител должен быть полным, поскольку определенные специфические материнские антитела (aPL и анти-Ro антитела) у матери представляют уникальные риски для плода. Необходимо приложить все усилия для обеспечения оптимального контроля над заболеванием как минимум за 6 месяцев до зачатия.Лекарства следует пересматривать и корректировать, чтобы добиться хорошего контроля болезни при использовании разрешенных лекарств. Функцию щитовидной железы следует оценивать, поскольку гипотиреоз при СКВ связан с худшими исходами [11].

Планирование беременности на фоне СКВ

Таблица 1

Ситуации, когда беременность у пациенток с СКВ нежелательна

волчаночный нефрит

Противопоказания к беременности:

(систолическое давление в легочной артерии> 50 мм рт. ст.)

Тяжелое рестриктивное заболевание легких (Форсированная жизненная емкость легких <1 л)

Почечная недостаточность тяжелой степени (креатинин> 2.8 мг / дл)

Ранняя сердечная недостаточность

Предыдущая тяжелая преэклампсия или HELLP, несмотря на терапию

Беременность должна быть отложена:

Тяжелая вспышка заболевания

Инсульт в течение предыдущих 6 месяцев

Консультации до беременности

Беременность с СКВ считается высоким риском.Все пациенты должны быть проинформированы о возможных проблемах, включая риск обострения болезни, более частые осложнения беременности, неоптимальные акушерские исходы и риск неонатальных синдромов волчанки. Следует объяснить необходимость оптимального контроля заболеваний с помощью безопасных лекарств во время беременности.

Активность заболевания во время беременности

Одной из основных проблем беременности, связанной с СКВ, является риск обострения заболевания. Хотя общепризнано, что беременность может приводить к более высокому уровню обострений заболевания, сообщалось о широко варьирующейся частоте обострения от 25 до 65% [12–17].Различные системы органов могут по-разному реагировать на беременность; скелетно-мышечные обострения встречаются реже, тогда как почечные и гематологические обострения встречаются чаще [18]. Большинство обострений во время беременности относятся к легкой или средней степени тяжести, и лишь у небольшого процента пациенток развиваются тяжелые обострения [16]. Активное заболевание в течение 6 месяцев до зачатия, наличие в анамнезе волчаночного нефрита и прекращение приема антималярийных препаратов значительно увеличивают риск обострений во время беременности [14, 19-21].

Осложнения беременности

Беременность на фоне СКВ связана с более высоким риском осложнений по сравнению с нормальными женщинами.В крупном исследовании национальной базы данных по 16,7 миллионам родов сообщается о многократном повышении риска материнской смерти, преэклампсии, преждевременных родов, тромбоза, инфекции и гематологических осложнений во время беременности с СКВ [2]. Однако к этим результатам следует относиться с осторожностью. Небеременные пациенты с СКВ также имеют более высокий риск медицинских осложнений и смертности. Кроме того, в этом исследовании женщины с СКВ были старше и имели значительно более высокие показатели сопутствующих заболеваний.

Самая большая проблема — это в 3-5 раз более высокий риск преэклампсии, осложняющей 16-30% беременностей с СКВ [22-24].Факторы, предрасполагающие к преэклампсии, включают преклонный возраст матери, предшествующий личный или семейный анамнез преэклампсии, ранее существовавшую гипертензию или сахарный диабет и ожирение [25]. При СКВ дополнительные специфические факторы риска включают активный волчаночный нефрит или волчаночный нефрит в анамнезе, наличие антифосфолипидных антител, снижение уровня комплемента и тромбоцитопению [22-24, 26]. Генетическая предрасположенность с гетерозиготными мутациями в регуляторных белках комплемента была обнаружена в когорте PROMISSE, но требует дальнейшей оценки [27].

Акушерские исходы

Основными акушерскими проблемами при беременности с СКВ являются более высокие показатели потери плода, преждевременных родов, задержки внутриутробного роста (ЗВУР) и синдромов неонатальной волчанки. Тем не менее, частота потери плода снизилась, и недавно сообщалось о 80-90% рождаемости [12, 14, 15]. Активное заболевание и волчаночный нефрит увеличивают риск потери плода и других неблагоприятных исходов [13, 20, 28, 29]. Протеинурия, артериальная гипертензия, тромбоцитопения и наличие антифосфолипидных антител являются другими негативными предикторами выживаемости плода [13, 28, 30].

Преждевременные роды и связанная с ними заболеваемость являются наиболее частыми проблемами при беременности с СКВ. Сообщалось о различных показателях, но при наличии упомянутых неблагоприятных прогностических факторов до половины беременностей могут закончиться преждевременными родами. Заболевания щитовидной железы также связаны с более высоким риском преждевременных родов при беременности с СКВ [11]. Около 10-30% беременностей с СКВ осложняются задержкой роста плода и малы для гестационного возраста [14, 21].

Синдромы неонатальной волчанки

Синдромы неонатальной волчанки (NLS) — это форма пассивно приобретенного аутоиммунитета плода за счет материнских антител, анти-Ro и анти-La антител.Большинство проявлений, таких как сыпь, гематологические и печеночные аномалии, совпадают с наличием материнских антител в неонатальном кровотоке. Они имеют тенденцию исчезать с удалением антител к шести-восьми месяцам жизни. Напротив, сердечные осложнения являются результатом необратимого повреждения проводящей системы сердца плода материнскими антителами.

Сердечные проявления NLS включают дефекты проводимости, структурные аномалии, кардиомиопатию и застойную сердечную недостаточность [31].Однако наиболее частой проблемой является врожденная блокада сердца (ВГБ). ХГВ приводит к высокой внутриутробной смертности; сообщалось о 15-30%. Большинству выживших требуются кардиостимуляторы, что усугубляет значительную заболеваемость [32, 33]. ХГВ поражает около 2% детей, рожденных от первородящих женщин, с антителами против Ro [34]. Однако риск возрастает примерно до 16-20% при последующих беременностях после рождения пораженного ребенка [35, 36]. Другие предполагаемые факторы риска включают более высокие уровни материнских антител, материнский гипотиреоз и генетический полиморфизм плода [36, 37].

Использование лекарств во время беременности

Важным компонентом консультирования до беременности является обсуждение использования соответствующих лекарств во время беременности. К сожалению, опасения по поводу предполагаемой токсичности часто приводят к прекращению необходимой терапии, что приводит к увеличению активности заболевания и ухудшению результатов. Категории Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) часто бесполезны, поскольку они в основном основаны на данных о животных или являются устаревшими. Хотя большинство терапевтических средств СКВ потенциально вредны и противопоказаны, существуют безопасные варианты, которые следует продолжать во время беременности ().

Таблица 2

Лекарства, безопасные для использования во время беременности с СКВ

Лекарства	Комментарии	Рекомендации
Нестероидные противовоспалительные препараты для триместров
может быть связан с более высоким риском врожденных пороков развития, почечной недостаточности плода и преждевременного закрытия артериального протока при использовании в последнем триместре
Кортикостероиды		Используйте минимально возможную дозу При обострениях можно использовать импульсную терапию Ограничение одним курсом для созревания легких плода
Противомалярийные препараты	Сниженный риск обострения болезни, ХГВ и NLS	Следует продолжать при всех беременностях с СКВ
Иммунодепрессанты	Используется у большого числа реципиентов трансплантата.Недавнее сообщение о поздней задержке развития потомства с азатиоприном
Антигипертензивные Метилдопа Лабеталол Нифедипин Гидралазин	Обеспокоенность по поводу задержки роста при применении лабеталола и нарушения маточно-плацентарного кровотока при беременности и нарушениях маточно-плацентарного кровотока 9038 Общие гипертензии

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) считались безопасными в течение первого и второго триместров [38].Однако недавно сообщалось об умеренной связи между приемом НПВП в первом триместре и конкретными врожденными дефектами [39, 40]. Также существует повышенный риск нарушения функции почек плода при использовании после 20 недель беременности. Следовательно, следует соблюдать осторожность при использовании НПВП на ранних сроках беременности. Продолжение использования после 32 недель беременности может увеличить риск преждевременного закрытия артериального протока почти в 15 раз, и его следует избегать [41]. Данные об ингибиторах циклооксигеназы 2 при беременности очень ограничены, и их лучше избегать во время беременности.

Воздействие стероидов во время беременности должно быть сведено к минимуму. Высокие дозы во время беременности связаны с повышенным риском диабета, гипертонии, преэклампсии и преждевременного разрыва плодных оболочек [38]. Однако в случае обострения болезни можно использовать короткие курсы высоких доз и / или внутривенное импульсное введение метилпреднизолона. Пациенты, проходящие длительную стероидную терапию, также должны получать стрессовые дозы во время родов. Использование фторированных соединений, таких как дексаметазон и бетаметазон, должно быть ограничено одним курсом для достижения зрелости легких плода в случае преждевременных родов.Повторное употребление связано с нарушением нервно-психологического развития ребенка в более позднем возрасте, и его следует избегать [42].

Гидроксихлорохин следует продолжать всем беременным женщинам с СКВ. Многочисленные исследования доказали благотворное влияние гидроксихлорохина при СКВ, в том числе во время беременности. Было отмечено снижение активности заболевания без вредного воздействия на ребенка при использовании во время беременности, в то время как прекращение приема привело к увеличению обострений заболевания [19, 43, 44].Риск ХГВ и синдромов неонатальной волчанки также значительно снижался у беременных с повышенным риском при длительном применении гидроксихлорохина [45, 46].

Азатиоприн — один из немногих иммунодепрессантов, безопасность которого во время беременности подтверждена документально [38]. Доза должна быть ограничена максимум 2 мг / кг / день, чтобы избежать риска цитопении плода и подавления иммунитета [38]. Связь между терапией азатиоприном у матери во время беременности и поздней задержкой развития у потомства была предположена в недавнем исследовании [47].Однако доверительные интервалы были очень широкими, а исследование имело серьезные ограничения (небольшой размер выборки, ретроспективный характер, отсутствие проверенных показателей). Азатиоприн по-прежнему может считаться безопасным во время беременности, но разумно проконсультировать женщин о возможной связи. Другими иммуносупрессивными препаратами, о повышении риска для плода которых не сообщалось, являются ингибиторы кальциневрина, такролимус и циклоспорин [48]. Лефлуномид считался тератогенным, и традиционно советуют прекратить его прием на 2 года или выполнить процедуру промывания до зачатия.Недавно в двух когортных исследованиях не сообщалось об увеличении риска пороков развития после непреднамеренного воздействия во время беременности [49, 50]. Однако следует проявлять осторожность, и рутинное использование лефлуномида во время беременности не рекомендуется. Большинство других агентов, таких как циклофосфамид, метотрексат и микофенолат, противопоказаны во время беременности и должны быть прекращены по крайней мере за 3 месяца до зачатия. Данные о биопрепаратах, таких как ритуксимаб или белимумаб, во время беременности очень ограничены, и их следует прекратить до зачатия.

Большинство обычно используемых гипотензивных препаратов следует либо избегать, либо применять с особой осторожностью во время беременности [51, 52]. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II могут вызывать специфические пороки развития, фетопатию с ингибиторами АПФ. Кроме того, сообщалось о неонатальной артериальной гипотензии, почечной недостаточности и смерти. Бета-адреноблокаторы связаны с ЗВУР и брадикардией плода. Диуретики могут привести к истощению материнского объема и снижению маточно-плацентарной перфузии.Следовательно, безопасный арсенал против артериальной гипертензии во время беременности весьма ограничен, включая такие препараты, как гидралазин, метилдопа, нифедипин и лабеталол [51, 52].

Аспирин в низких дозах как антиагрегант безопасен во время беременности, но данные о других антиагрегантах ограничены [53]. Гепарин не проникает через плаценту и является антикоагулянтом выбора во время беременности. Низкомолекулярный гепарин (НМГ) имеет такую же эффективность и безопасность, как нефракционированный гепарин (НФГ). Простота применения, более высокое соотношение антитромботических и антикоагулянтных средств и предсказуемая биодоступность привели к широкому использованию НМГ вместо НФГ [54].Следует избегать применения варфарина во время беременности, особенно в первом триместре, из-за риска развития синдрома варфариновой эмбриопатии [55]. Данные о прямом ингибиторе фактора Ха, фондопаринуксе, ограничены, но обнадеживают. Он не проникает через плаценту и может быть вариантом выбора у женщин с непереносимостью гепарина [54].

Добавки кальция должны регулярно предоставляться всем беременным женщинам с СКВ, особенно тем, кто получает кортикостероиды и гепарин. Недостаточный уровень витамина D во время беременности связан с более высокой заболеваемостью беременных, в том числе гестационным диабетом, преэклампсией и малым для гестационного возраста младенцами [56].Однако дополнительный прием витамина D во время беременности не значительно и не снижал риск заболевания [57, 58]. Хотя руководства различаются, в настоящее время наиболее безопасным подходом является добавление витамина D во время беременности женщинам из группы повышенного риска [59]. Прием бисфосфонатов следует прекратить за 6-12 месяцев до беременности. Данные на животных свидетельствуют о более высокой материнской и внутриутробной смертности и заболеваемости, хотя и на уровнях, во много раз превышающих клинические дозы. Ограниченные данные о людях не показали каких-либо серьезных побочных эффектов для матери или плода, но были отмечены некоторые сообщения о гипокальциемии плода и задержке роста [60].

Дородовое ведение пациентов с СКВ

Дородовое ведение беременных пациентов с СКВ требует тесного сотрудничества ревматолога и акушера. Мониторинг должен быть более частым и подробным, чем при обычных стандартах лечения. Каждое посещение должно включать тщательный медицинский осмотр, стандартные лабораторные анализы и специальные исследования с учетом профиля риска конкретной беременности (). Определенные ситуации, такие как обострение болезни или присутствие специфических антител, требуют особых стратегий, как обсуждается ниже.

Таблица 3

Антенатальный мониторинг при СКВ при беременности

Клинический обзор	Исследования	Специфический мониторинг
Ревматолог: 4-6 раз в неделю, чаще при активном заболевании или обострении Акушер: ежемесячно до 20 недели, затем 2 раза в неделю до 28 недели, а затем еженедельно	Каждое посещение: анализ крови, мочевая кислота в сыворотке крови, мочевина, креатинин, уровни электролитов, тесты функции печени, общий анализ мочи, соотношение белок / креатинин мочи, уровни комплемента и dsDNA-антитела. -20 для скрининга аномалий плода, затем 4 раза в неделю для мониторинга роста Наблюдательные тесты плода (FST): еженедельно с 26 недели	Позиционные анти-Ro антитела: Эхокардиография плода, еженедельно с 16 по 26 неделю, а затем каждые две недели, до родов Преэклампсия: Допплеровское исследование маточной артерии (затем 20-я и 4-я неделя), Доплер пупочной артерии плода велосиметрия (еженедельно, начиная с 26 недели) IUGR: увеличение частоты мониторинга роста с помощью ультразвука и FST

Беременность в присутствии антифосфолипидных антител

Наличие АФЛ во время беременности связано с значительный риск заболеваемости и потери беременности.Хотя aPL присутствуют примерно у четверти или половины пациентов с СКВ, только у части этих пациентов развивается антифосфолипидный синдром (APS), определяемый постоянством среднего или высокого титра aPL (антикардиолипин, анти-β2 гликопротеин и / или волчаночный антикоагулянт) по крайней мере в двух лабораторных тестах с интервалом в 12 недель при наличии по крайней мере одного клинического критерия тромбоза и / или заболеваемости беременностью [61]. Однако даже бессимптомные женщины с APL, не отвечающие критериям, имеют более высокие показатели выкидыша.Кроме того, APL увеличивают риск преэклампсии, плацентарной недостаточности, IUGR и преждевременных родов. Волчаночный антикоагулянт более специфичен для прогнозирования риска неблагоприятных исходов беременности по сравнению с другими НПВ [30].

Результаты беременностей, подвергшихся воздействию АФЛ, значительно улучшились, и недавно сообщалось о коэффициенте живорождения, превышающем 80% [62]. Стратегии ведения различаются в зависимости от профиля риска каждой беременности. Одни только низкие дозы аспирина обычно рекомендуются бессимптомным женщинам с только постоянно положительными APL и без предшествующих событий, несмотря на ограниченные доказательства [63, 64].Группа с рецидивирующими ранними потерями или одной или несколькими поздними потерями плода, но без системного тромбоза в анамнезе, называется акушерским APS. Аспирин в сочетании с профилактическими дозами гепарина значительно снижает риск выкидыша в этой группе [65, 66]. Низкомолекулярный гепарин (НМГ) имеет такую же эффективность, что и нефракционированный гепарин, но требует введения дважды в день во всех дозах во время беременности [67]. Перед родами низкомолекулярный гепарин необходимо перевести на нефракционированный.Лечение гепарином необходимо продолжать в течение 6 недель после родов [68]. Пациенты с предшествующим системным тромбозом должны получать полные терапевтические дозы гепарина на протяжении всей беременности.

Некоторые пациенты невосприимчивы к лечению аспирином и гепарином и по-прежнему имеют периодические потери. Ведение таких пациентов требует индивидуального подхода; все решения должны приниматься после обсуждения с женщиной и ее партнером. Сообщалось, что добавление стероидов улучшает результаты [69].В описании клинических случаев успешно применялись внутривенные иммуноглобулины и плазмаферез, но данные ограничены [70–72].

Беременность при наличии анти-Ro-антител

Самая большая проблема, связанная с воздействием анти-Ro-антител во время беременности, — это высокий риск ХГВ. Чаще всего ХГВ развивается на сроке от 18 до 24 недель беременности. Обычно этому предшествует задержка проводимости в меньшей степени, которая может быть устранена ранним лечением [33]. Однако нарушения проводимости могут прогрессировать очень быстро, и часто первое обнаруженное нарушение ритма — это ХГВ.Для раннего выявления блокады сердца меньшей степени было разработано множество инструментов, включая допплерэхокардиографию плода, кинетокардиограмму плода и трансабдоминальную электрокардиограмму плода [73–75].

Допплер-эхокардиография плода остается наиболее часто используемым методом. Все подвергшиеся воздействию плоды должны контролироваться еженедельно в период между 16–26 неделями беременности и каждые две недели после этого [33]. Обнаружение раннего дефекта проводимости, такого как увеличенный интервал PR, следует рассматривать как сигнал опасности.Хотя некоторые ранние блоки являются временными, прогрессирование до ХГВ остается непредсказуемым. Следует обсудить профилактическое лечение, если интервал PR остается постоянно увеличенным. В некоторых исследованиях введение матери фторированных кортикостероидов показало улучшение выживаемости плода. Однако результаты не были последовательными, и преимущества необходимо сопоставить с более высоким риском ЗВУР и преждевременных родов [76–78]. Лечение установленного ХГВ остается еще более неудовлетворительным. В одном исследовании сообщалось об улучшении исходов для плода после трансплацентарного лечения дексаметазоном и бета-адренергическими стимуляторами, но эти результаты не были воспроизведены [76–78].Гидроксихлорохин во время беременности снижает риск сердечного NLS у плодов из группы риска [45, 79].

Риск рецидива ХГВ при последующих беременностях после перенесенной беременности во много раз выше. В одном исследовании гидроксихлорохин снизил этот риск на 65% [45]. Открытые данные показали положительный эффект внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ), но два крупных рандомизированных контролируемых исследования показали отрицательные результаты [80–82]. Дизайн исследования, используемая доза ВВИГ и различный состав ВВИГ могли способствовать отрицательным результатам [83].Таким образом, в настоящее время не существует удовлетворительного лечения установленного хронического гепатита В.

Обострение заболевания во время беременности

Важным вопросом лечения является трудность распознавания обострения заболевания у беременных пациенток с СКВ. Многие физиологические изменения во время беременности могут совпадать с признаками активного заболевания, что затрудняет дифференциацию (). Некоторые общие лабораторные тесты также становятся менее надежными: часты легкая анемия и тромбоцитопения, повышается скорость оседания эритроцитов и протеинурия до 300 мг / день может возникать при нормальной беременности.Уровни комплемента повышаются на 10–50% во время нормальной беременности и могут оставаться в «нормальном» диапазоне, несмотря на активность заболевания. Таким образом, тенденция уровней дополнения становится более важной, чем абсолютные значения. Низкие и снижающиеся уровни комплемента во время беременности были связаны с плохими исходами беременности [26, 84]. Антитела против дцДНК могут быть полезны при оценке активности заболевания [84].

Таблица 4

Дифференциация обострения СКВ от физиологических изменений беременности

Слизистая нить

Слизистая кость выпадение волос

ПлевритОни были получены в небеременных популяциях, и физиологические изменения беременности не учитывались в этих индексах. С модификациями дескрипторов были разработаны шкалы активности заболевания, специфичные для беременных, Индекс активности заболевания при беременности СКВ (SLEPDAI), LAI при беременности (LAI-P) и BILAG2004-Индекс беременности. Однако в основном они остаются инструментами исследования. В реальной жизни комбинация лабораторных параметров в сочетании с клинической оценкой может быть лучшим инструментом для оценки активности заболевания.

Лечение обострения во время беременности зависит от степени тяжести и поражения органов, как и при небеременном состоянии. Однако, как обсуждалось выше, выбор средств ограничен безопасными лекарствами. Следует использовать стероиды в минимально возможных дозах, но при обострениях можно использовать короткие курсы высоких доз. НПВП можно использовать при легких симптомах в первом и втором триместре. Однако следует проявлять осторожность, учитывая недавние данные о связи с пороками развития. Гидроксихлорохин следует продолжать на протяжении всей беременности.Другие безопасные иммунодепрессанты, которые можно использовать, включают азатиоприн и ингибиторы кальциневрина. Хотя недавно при приеме азатиоприна сообщалось о задержке развития потомства, необходимы дополнительные исследования для дальнейшей оценки этой связи. IVIG и плазмаферез остаются альтернативными вариантами, но следует учитывать более высокий риск тромбоза при IVIG и перегрузке жидкостью.

Преэклампсия при беременности с СКВ

Дифференциация обострений преэклампсии и волчаночного нефрита во время беременности может быть затруднена; оба могут проявляться усилением протеинурии, ухудшением функции почек, гипертонией и тромбоцитопенией.Определенные особенности, если они есть, могут помочь в различении двух состояний (). Было предложено множество руководств по диагностике преэклампсии, но они не являются ни высокочувствительными, ни специфичными [85]. Аномальные формы волны маточной артерии были связаны с более высоким риском преэклампсии и плохими акушерскими исходами [86, 87]. Однако отсутствие стандартизации и ограниченные данные ограничивают диагностическую ценность [88]. Множественные биомаркеры, такие как фактор роста плаценты (PlGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFLT1) и растворимый эндоглин (sENG), были оценены как возможные предикторы и диагностические инструменты.Однако чувствительность остается низкой, а данные по СКВ очень ограничены [89, 90]. Были разработаны модели прогнозирования, включающие клинические характеристики, допплерографию маточной артерии и уровни биомаркеров, но ожидаются проспективные валидационные исследования [91]. В определенных ситуациях может стать чрезвычайно трудно дифференцировать волчаночный нефрит и преэклампсию, и они также могут сосуществовать. Биопсия почек может помочь дифференцировать ее, но более высокий риск осложнений во время беременности ограничивает ее использование на поздних сроках беременности.Иногда роды могут быть единственным окончательным ответом.

Таблица 5

Признаки дифференциации преэклампсии и волчаночного нефрита

Характеристика	Изменения, связанные с беременностью	Обострение СКВ

Фоточувствительные сыпь рта или носа язвы
Musculoskeletal	Артралгия Миалгии	Воспалительный артрит
Гематологические	Мягкая анемия, Мягкий тромбоцитопения	лейкопения, лимфопения иммунная гемолитическая анемия Тромбоцитопения
Почечная	Физиологическая протеинурия <300 мг / день	Активный мочевой осадок Протеинурия> 300 мг / день
Immunologic		vels	Падение уровня комплемента Повышение уровня анти-ДНК
Другое	Усталость Легкий отек Легкая одышка в покое	Лихорадка Лимфаденопатия

902 902 902 Антидепрессивные

Клинические и лабораторные особенности	Преэклампсия	Волчаночный нефрит 26
В любое время во время беременности
Тромбоциты	Низкие — нормальные	Низкие — нормальные
Дополняющие	Нормальные — низкие	Низкие
или без изменений	Повышение титров
Креатинин	Нормальный — повышенный	Нормальный до повышенного
Сывороточная мочевая кислота	Повышенный (> 5.5 мг / дл)	Нормальный
Кальций в суточной моче	<195 мг / дл	> 195 мг / дл
Осадок в моче		Активный	Неактивные органы Участвует	Иногда ЦНС или HELLP	Признаки активной непочечной СКВ
Ответ на стероиды	Нет	Да

Лечение

9000 пациентов с красной волчанкой (СКВ) — это аутоиммунное заболевание, в первую очередь поражающее молодых женщин.Беременность у женщины с СКВ остается ситуацией высокого риска с более высокой материнской и внутриутробной смертностью и заболеваемостью. Хотя в большинстве беременностей рождаются живые, активное заболевание и поражение основных органов могут отрицательно повлиять на исход. Более высокий риск потери плода, преждевременных родов, ограничения внутриутробного роста и синдромов неонатальной волчанки являются основными проблемами плода. Матери сталкиваются с обострениями болезней, преэклампсией и другими осложнениями. Вспышки заболевания во время беременности с СКВ представляют собой уникальную проблему распознавания и дифференциации физиологических изменений и болезненного состояния.Точно так же преэклампсия и волчаночный нефрит могут привести к путанице в диагностике. Выбор лечения во время беременности ограничен несколькими безопасными препаратами, что еще больше ограничивает возможности. Рефрактерная потеря беременности, связанная с антифосфолипидными антителами, и полная блокада сердца, связанная с анти-Ro антителами, остаются нерешенными проблемами. Междисциплинарный подход при тщательном мониторинге важен для достижения оптимальных результатов.

Введение

Планирование беременности в SLE

Оценка до зачатия

Планирование беременности на фоне СКВ

Таблица 1

Ситуации, когда беременность у пациенток с СКВ нежелательна

волчаночный нефрит

Противопоказания к беременности:

(систолическое давление в легочной артерии> 50 мм рт. ст.)

Тяжелое рестриктивное заболевание легких (Форсированная жизненная емкость легких <1 л)

Почечная недостаточность тяжелой степени (креатинин> 2.8 мг / дл)

Ранняя сердечная недостаточность

Предыдущая тяжелая преэклампсия или HELLP, несмотря на терапию

Беременность должна быть отложена:

Тяжелая вспышка заболевания

Инсульт в течение предыдущих 6 месяцев

Консультации до беременности

Активность заболевания во время беременности

Осложнения беременности

Акушерские исходы

Синдромы неонатальной волчанки

Использование лекарств во время беременности

Таблица 2

Лекарства, безопасные для использования во время беременности с СКВ

Лекарства	Комментарии	Рекомендации
Нестероидные противовоспалительные препараты для триместров
может быть связан с более высоким риском врожденных пороков развития, почечной недостаточности плода и преждевременного закрытия артериального протока при использовании в последнем триместре
Кортикостероиды		Используйте минимально возможную дозу При обострениях можно использовать импульсную терапию Ограничение одним курсом для созревания легких плода
Противомалярийные препараты	Сниженный риск обострения болезни, ХГВ и NLS	Следует продолжать при всех беременностях с СКВ
Иммунодепрессанты	Используется у большого числа реципиентов трансплантата.Недавнее сообщение о поздней задержке развития потомства с азатиоприном
Антигипертензивные Метилдопа Лабеталол Нифедипин Гидралазин	Обеспокоенность по поводу задержки роста при применении лабеталола и нарушения маточно-плацентарного кровотока при беременности и нарушениях маточно-плацентарного кровотока 9038 Общие гипертензии

Дородовое ведение пациентов с СКВ

Таблица 3

Антенатальный мониторинг при СКВ при беременности

Клинический обзор	Исследования	Специфический мониторинг
Ревматолог: 4-6 раз в неделю, чаще при активном заболевании или обострении Акушер: ежемесячно до 20 недели, затем 2 раза в неделю до 28 недели, а затем еженедельно	Каждое посещение: анализ крови, мочевая кислота в сыворотке крови, мочевина, креатинин, уровни электролитов, тесты функции печени, общий анализ мочи, соотношение белок / креатинин мочи, уровни комплемента и dsDNA-антитела. -20 для скрининга аномалий плода, затем 4 раза в неделю для мониторинга роста Наблюдательные тесты плода (FST): еженедельно с 26 недели	Позиционные анти-Ro антитела: Эхокардиография плода, еженедельно с 16 по 26 неделю, а затем каждые две недели, до родов Преэклампсия: Допплеровское исследование маточной артерии (затем 20-я и 4-я неделя), Доплер пупочной артерии плода велосиметрия (еженедельно, начиная с 26 недели) IUGR: увеличение частоты мониторинга роста с помощью ультразвука и FST

Беременность в присутствии антифосфолипидных антител

Беременность при наличии анти-Ro-антител

Обострение заболевания во время беременности

Таблица 4

Дифференциация обострения СКВ от физиологических изменений беременности

Слизистая нить

Слизистая кость выпадение волос

Преэклампсия при беременности с СКВ

Таблица 5

Признаки дифференциации преэклампсии и волчаночного нефрита

Характеристика	Изменения, связанные с беременностью	Обострение СКВ

Фоточувствительные сыпь рта или носа язвы
Musculoskeletal	Артралгия Миалгии	Воспалительный артрит
Гематологические	Мягкая анемия, Мягкий тромбоцитопения	лейкопения, лимфопения иммунная гемолитическая анемия Тромбоцитопения
Почечная	Физиологическая протеинурия <300 мг / день	Активный мочевой осадок Протеинурия> 300 мг / день
Immunologic		vels	Падение уровня комплемента Повышение уровня анти-ДНК
Другое	Усталость Легкий отек Легкая одышка в покое	Лихорадка Лимфаденопатия

902 902 902 Антидепрессивные

Клинические и лабораторные особенности	Преэклампсия	Волчаночный нефрит 26
В любое время во время беременности
Тромбоциты	Низкие — нормальные	Низкие — нормальные
Дополняющие	Нормальные — низкие	Низкие
или без изменений	Повышение титров
Креатинин	Нормальный — повышенный	Нормальный до повышенного
Сывороточная мочевая кислота	Повышенный (> 5.5 мг / дл)	Нормальный
Кальций в суточной моче	<195 мг / дл	> 195 мг / дл
Осадок в моче		Активный	Неактивные органы Участвует	Иногда ЦНС или HELLP	Признаки активной непочечной СКВ
Ответ на стероиды	Нет	Да

Лечение

Введение

Планирование беременности в SLE

Оценка до зачатия

Планирование беременности на фоне СКВ

Таблица 1

Ситуации, когда беременность у пациенток с СКВ нежелательна

волчаночный нефрит

Противопоказания к беременности:

(систолическое давление в легочной артерии> 50 мм рт. ст.)

Тяжелое рестриктивное заболевание легких (Форсированная жизненная емкость легких <1 л)

Почечная недостаточность тяжелой степени (креатинин> 2.8 мг / дл)

Ранняя сердечная недостаточность

Предыдущая тяжелая преэклампсия или HELLP, несмотря на терапию

Беременность должна быть отложена:

Тяжелая вспышка заболевания

Инсульт в течение предыдущих 6 месяцев

Консультации до беременности

Активность заболевания во время беременности

Осложнения беременности

Акушерские исходы

Синдромы неонатальной волчанки

Использование лекарств во время беременности

Таблица 2

Лекарства, безопасные для использования во время беременности с СКВ

Лекарства	Комментарии	Рекомендации
Нестероидные противовоспалительные препараты для триместров
может быть связан с более высоким риском врожденных пороков развития, почечной недостаточности плода и преждевременного закрытия артериального протока при использовании в последнем триместре
Кортикостероиды		Используйте минимально возможную дозу При обострениях можно использовать импульсную терапию Ограничение одним курсом для созревания легких плода
Противомалярийные препараты	Сниженный риск обострения болезни, ХГВ и NLS	Следует продолжать при всех беременностях с СКВ
Иммунодепрессанты	Используется у большого числа реципиентов трансплантата.Недавнее сообщение о поздней задержке развития потомства с азатиоприном
Антигипертензивные Метилдопа Лабеталол Нифедипин Гидралазин	Обеспокоенность по поводу задержки роста при применении лабеталола и нарушения маточно-плацентарного кровотока при беременности и нарушениях маточно-плацентарного кровотока 9038 Общие гипертензии

Дородовое ведение пациентов с СКВ

Таблица 3

Антенатальный мониторинг при СКВ при беременности

Клинический обзор	Исследования	Специфический мониторинг
Ревматолог: 4-6 раз в неделю, чаще при активном заболевании или обострении Акушер: ежемесячно до 20 недели, затем 2 раза в неделю до 28 недели, а затем еженедельно	Каждое посещение: анализ крови, мочевая кислота в сыворотке крови, мочевина, креатинин, уровни электролитов, тесты функции печени, общий анализ мочи, соотношение белок / креатинин мочи, уровни комплемента и dsDNA-антитела. -20 для скрининга аномалий плода, затем 4 раза в неделю для мониторинга роста Наблюдательные тесты плода (FST): еженедельно с 26 недели	Позиционные анти-Ro антитела: Эхокардиография плода, еженедельно с 16 по 26 неделю, а затем каждые две недели, до родов Преэклампсия: Допплеровское исследование маточной артерии (затем 20-я и 4-я неделя), Доплер пупочной артерии плода велосиметрия (еженедельно, начиная с 26 недели) IUGR: увеличение частоты мониторинга роста с помощью ультразвука и FST

Беременность в присутствии антифосфолипидных антител

Беременность при наличии анти-Ro-антител

Обострение заболевания во время беременности

Таблица 4

Дифференциация обострения СКВ от физиологических изменений беременности

Слизистая нить

Слизистая кость выпадение волос

Преэклампсия при беременности с СКВ

Таблица 5

Признаки дифференциации преэклампсии и волчаночного нефрита

Характеристика	Изменения, связанные с беременностью	Обострение СКВ

Фоточувствительные сыпь рта или носа язвы
Musculoskeletal	Артралгия Миалгии	Воспалительный артрит
Гематологические	Мягкая анемия, Мягкий тромбоцитопения	лейкопения, лимфопения иммунная гемолитическая анемия Тромбоцитопения
Почечная	Физиологическая протеинурия <300 мг / день	Активный мочевой осадок Протеинурия> 300 мг / день
Immunologic		vels	Падение уровня комплемента Повышение уровня анти-ДНК
Другое	Усталость Легкий отек Легкая одышка в покое	Лихорадка Лимфаденопатия

902 902 902 Антидепрессивные

Клинические и лабораторные особенности	Преэклампсия	Волчаночный нефрит 26
В любое время во время беременности
Тромбоциты	Низкие — нормальные	Низкие — нормальные
Дополняющие	Нормальные — низкие	Низкие
или без изменений	Повышение титров
Креатинин	Нормальный — повышенный	Нормальный до повышенного
Сывороточная мочевая кислота	Повышенный (> 5.5 мг / дл)	Нормальный
Кальций в суточной моче	<195 мг / дл	> 195 мг / дл
Осадок в моче		Активный	Неактивные органы Участвует	Иногда ЦНС или HELLP	Признаки активной непочечной СКВ
Ответ на стероиды	Нет	Да

Лечение

Введение

Планирование беременности в SLE

Оценка до зачатия

Планирование беременности на фоне СКВ

Таблица 1

Ситуации, когда беременность у пациенток с СКВ нежелательна

волчаночный нефрит

Противопоказания к беременности:

(систолическое давление в легочной артерии> 50 мм рт. ст.)

Тяжелое рестриктивное заболевание легких (Форсированная жизненная емкость легких <1 л)

Почечная недостаточность тяжелой степени (креатинин> 2.8 мг / дл)

Ранняя сердечная недостаточность

Предыдущая тяжелая преэклампсия или HELLP, несмотря на терапию

Беременность должна быть отложена:

Тяжелая вспышка заболевания

Инсульт в течение предыдущих 6 месяцев

Консультации до беременности

Активность заболевания во время беременности

Осложнения беременности

Акушерские исходы

Синдромы неонатальной волчанки

Использование лекарств во время беременности

Таблица 2

Лекарства, безопасные для использования во время беременности с СКВ

Лекарства	Комментарии	Рекомендации
Нестероидные противовоспалительные препараты для триместров
может быть связан с более высоким риском врожденных пороков развития, почечной недостаточности плода и преждевременного закрытия артериального протока при использовании в последнем триместре
Кортикостероиды		Используйте минимально возможную дозу При обострениях можно использовать импульсную терапию Ограничение одним курсом для созревания легких плода
Противомалярийные препараты	Сниженный риск обострения болезни, ХГВ и NLS	Следует продолжать при всех беременностях с СКВ
Иммунодепрессанты	Используется у большого числа реципиентов трансплантата.Недавнее сообщение о поздней задержке развития потомства с азатиоприном
Антигипертензивные Метилдопа Лабеталол Нифедипин Гидралазин	Обеспокоенность по поводу задержки роста при применении лабеталола и нарушения маточно-плацентарного кровотока при беременности и нарушениях маточно-плацентарного кровотока 9038 Общие гипертензии

Дородовое ведение пациентов с СКВ

Таблица 3

Антенатальный мониторинг при СКВ при беременности

Клинический обзор	Исследования	Специфический мониторинг
Ревматолог: 4-6 раз в неделю, чаще при активном заболевании или обострении Акушер: ежемесячно до 20 недели, затем 2 раза в неделю до 28 недели, а затем еженедельно	Каждое посещение: анализ крови, мочевая кислота в сыворотке крови, мочевина, креатинин, уровни электролитов, тесты функции печени, общий анализ мочи, соотношение белок / креатинин мочи, уровни комплемента и dsDNA-антитела. -20 для скрининга аномалий плода, затем 4 раза в неделю для мониторинга роста Наблюдательные тесты плода (FST): еженедельно с 26 недели	Позиционные анти-Ro антитела: Эхокардиография плода, еженедельно с 16 по 26 неделю, а затем каждые две недели, до родов Преэклампсия: Допплеровское исследование маточной артерии (затем 20-я и 4-я неделя), Доплер пупочной артерии плода велосиметрия (еженедельно, начиная с 26 недели) IUGR: увеличение частоты мониторинга роста с помощью ультразвука и FST

Беременность в присутствии антифосфолипидных антител

Беременность при наличии анти-Ro-антител

Обострение заболевания во время беременности

Таблица 4

Дифференциация обострения СКВ от физиологических изменений беременности

Слизистая нить

Слизистая кость выпадение волос

Преэклампсия при беременности с СКВ

Таблица 5

Признаки дифференциации преэклампсии и волчаночного нефрита

Характеристика	Изменения, связанные с беременностью	Обострение СКВ

Фоточувствительные сыпь рта или носа язвы
Musculoskeletal	Артралгия Миалгии	Воспалительный артрит
Гематологические	Мягкая анемия, Мягкий тромбоцитопения	лейкопения, лимфопения иммунная гемолитическая анемия Тромбоцитопения
Почечная	Физиологическая протеинурия <300 мг / день	Активный мочевой осадок Протеинурия> 300 мг / день
Immunologic		vels	Падение уровня комплемента Повышение уровня анти-ДНК
Другое	Усталость Легкий отек Легкая одышка в покое	Лихорадка Лимфаденопатия

902 902 902 Антидепрессивные

Клинические и лабораторные особенности	Преэклампсия	Волчаночный нефрит 26
В любое время во время беременности
Тромбоциты	Низкие — нормальные	Низкие — нормальные
Дополняющие	Нормальные — низкие	Низкие
или без изменений	Повышение титров
Креатинин	Нормальный — повышенный	Нормальный до повышенного
Сывороточная мочевая кислота	Повышенный (> 5.5 мг / дл)	Нормальный
Кальций в суточной моче	<195 мг / дл	> 195 мг / дл
Осадок в моче	Неактивные	Участвует	Иногда ЦНС или HELLP	Признаки активной непочечной СКВ
Реакция на стероиды	Нет	Да

Центр волчанки и беременности Хопкинс1: Johns 9 Lupus Center

Мишель Петри, М.Д., M.P.H

Введение

Поскольку волчанка — это заболевание, поражающее преимущественно молодых женщин репродуктивного возраста, беременность является вопросом практического и исследовательского характера. Для большинства женщин с волчанкой возможна успешная беременность. Это огромная перемена по сравнению с 1970-ми годами, когда большинству женщин с волчанкой советовали не беременеть. Исследования иммунной системы во время беременности представляют интерес с точки зрения того, что они научили нас о влиянии гормонов на вспышки волчанки.

Риск выкидыша

Во-первых, риски беременности у пациенток с волчанкой реальны и касаются как матери, так и плода. Около десяти процентов беременностей в настоящее время заканчиваются выкидышем. Потери в первом триместре либо не имеют известной причины, либо связаны с признаками активной волчанки. Поздние потери происходят в основном из-за синдрома антифосфолипидных антител, несмотря на лечение гепарином и аспирином.Всем женщинам с волчанкой, даже если у них в анамнезе не было выкидышей, следует пройти скрининг на антифосфолипидные антитела, как на волчаночный антикоагулянт (RVVT и чувствительная PTT — лучшая батарея для скрининга), так и на антикардиолипиновые антитела.

Критерии классификации синдрома антифосфолипидных антител были пересмотрены в прошлом году. В настоящее время существует два основных критерия — тромбоз сосудов и заболеваемость беременностью.Женщина, у которой в прошлом был венозный или артериальный тромбоз, должна получить терапевтическую антикоагулянтную терапию во время следующей беременности. Женщине с заболеваемостью беременностью — одной или несколькими поздними потерями, тремя или более потерями в первом триместре, тяжелой преэклампсией или плацентарной недостаточностью — следует лечить профилактическими дозами гепарина и детским аспирином во время следующей беременности. Несколько клинических испытаний показали, что комбинация гепарина и аспирина, вероятно, предпочтительнее, чем только аспирин, хотя у некоторых женщин действительно наступает успешная беременность только после аспирина.Такие беременности следует рассматривать как группу высокого риска при соответствующем мониторинге плода, включая ультразвуковое исследование для отслеживания роста и развития плаценты, а также биофизических профилей, обычно начиная с 26-й недели. Многих из этих детей можно спасти с помощью раннего кесарева сечения при наличии признаков тяжелой плацентарной недостаточности. Нет единого мнения о том, показано ли лечение женщине с волчанкой, у которой при первой беременности были обнаружены антифосфолипидные антитела.Многие специалисты в этой области использовали бы детский аспирин в этой ситуации.

Риск преждевременных родов и задержки внутриутробного развития

Не меньший, если не более важный риск — это риск преждевременных родов. Преждевременные роды при волчанке обычно возникают не из-за антифосфолипидных антител, а из-за преэклампсии и преждевременного разрыва плодных оболочек. Факторы риска преждевременных родов в целом включают активную волчанку, высокие дозы преднизона и заболевания почек.Материнская гипертензия во втором триместре является хорошим предиктором. Чрезмерное лечение материнского кровяного давления может снизить плацентарный кровоток, поэтому не рекомендуется. Мы не обнаружили факторов риска, предсказывающих преждевременный разрыв плодных оболочек. Помимо того, что ребенок недоношен, он также подвержен риску задержки внутриутробного развития (ЗВУР). Мы не нашли клиническую переменную, которая позволяет прогнозировать ЗВУР.Фактически, активность волчанки, преднизолон и антифосфолипидные антитела не позволяют прогнозировать ЗВУР. Лучшим предиктором при использовании ультразвукового мониторинга является окружность живота ниже 10-го процентиля и предполагаемая масса плода ниже 50-го процентиля.

Материнские риски

Самый важный риск для матери — обострение волчанки — на самом деле является самым спорным.В проспективных исследованиях, проведенных как в Хопкинсе, так и в Лондоне, риск обострения у беременных выше, чем у небеременных. Однако другие центры этого не подтвердили. Могут быть различия в выборе пациентов, которые объясняют разные результаты. Мы обнаружили, что гормон пролактин, уровень которого повышается во время беременности, связан с активностью волчанки во время беременности. Вероятно, другие гормональные воздействия, особенно эстроген, также участвуют в изменениях цитокинов, хотя они не изучались.Мы обнаружили, что тип поражения систем органов у беременных и небеременных пациенток различается. Во время беременности мы обнаружили избыток почечных и гематологических обострений и меньшее количество обострений артрита.

Некоторая часть риска для матери связана не напрямую с волчанкой. В исследовании «случай-контроль» мы обнаружили, что у женщин с волчанкой больше шансов иметь множественные осложнения беременности, включая диабет, инфекции мочевыводящих путей и преэклампсию.По этой причине всегда уместно направление к акушеру из группы высокого риска. Как и следовало ожидать, женщины, принимавшие преднизон, чаще страдали гипертонией и диабетом. Врач, ухаживающий за женщиной с волчанкой, желающей забеременеть, должен пересмотреть принимаемые ею лекарства. Преднизон в значительной степени метаболизируется плацентой и вряд ли вызовет какие-либо пороки развития плода, но увеличит риск диабета и гипертонии у матери. Некоторые иммунодепрессанты, такие как имуран (азатиоприн), продолжают применяться во время беременности с волчанкой, когда это необходимо для контроля материнской волчанки.Циклофосфамид никогда не следует использовать во время беременности из-за высокого риска серьезных врожденных дефектов. Из-за потенциальной тератогенности кумадин следует заменить на гепарин, как только женщина узнает, что беременна. Из-за воздействия на почки плода ингибиторы АПФ следует прекратить, как только женщина узнает о своей беременности. НПВП обычно разрешены только в течение первого триместра из-за потенциальных побочных эффектов на артериальный проток плода. Плаквенил (гидроксихлорохин) имеет хорошие показатели безопасности при беременности с волчанкой, и его обычно продолжают, если необходимо, для борьбы с волчанкой у матери.

Управление и мониторинг

Беременность при волчанке должна совпадать с периодом тщательного контроля над заболеванием, если это вообще возможно. Нет смысла сокращать прием лекарств просто потому, что женщина желает беременности, из-за вероятности спровоцировать обострение, если количество лекарств будет слишком низким. Общие скрининговые тесты должны включать антифосфолипидные антитела, а также анти-Ro и анти-La.Женщина с положительным результатом на эти антитела имеет повышенный риск врожденной блокады сердца у ребенка, поэтому следует установить мониторинг сердечной проводящей системы плода с помощью 4-камерного эхо-сигнала сердца плода. Обычно мы наблюдаем за матерью ежемесячно во время беременности и, очевидно, чаще, если этого требует активность заболевания. Ежемесячный лабораторный мониторинг включает общий анализ крови, креатинин, функциональные тесты печени, общий анализ мочи и суточный анализ мочи для определения клиренса креатинина и общего белка.Спорный вопрос, полезны ли серологические тесты во время беременности. При нормальной беременности C3 и C4 должны повышаться.

Сводка

Нам повезло, что мы имеем долгосрочное сотрудничество между нашими акушерами высокого риска и Центром волчанки в Хопкинсе, которое позволило не только обеспечить превосходный клинический уход за матерями и младенцами, но и создать перспективную базу данных, которая привела к исследованиям. резюмировано выше.Почти для всех матерей возможен счастливый исход, но мы не должны забывать, что у нас была одна материнская смерть из 150 беременностей и что 7% беременностей характеризуются тяжелыми материнскими осложнениями. Это наш стимул к продолжению исследований волчанки и ее взаимодействия с беременностью.

Избранная ссылка

Петри М. Системная красная волчанка и беременность. Rheum Dis Clin Северная Америка 20 : 87117, 1994.

Fine LG, Barnett EV, Danovitch GM, et al. Системная красная волчанка при беременности. Ann Intern Med 94 : 667-677, 1981.

Cowchock FS, Рис Э.А., Балабан Д. и др. Повторные потери плода, связанные с антифосфолипидными антителами: совместное рандомизированное исследование, сравнивающее преднизон с лечением низкими дозами гепарина. Am J Obstet Gynecon 166 : 1318-23, 1992.

Ведение беременности при системной красной волчанке

1
Чакраварти, Э. Ф., Нельсон, Л. и Кришнан, Э. Акушерские госпитализации в США для женщин с системной красной волчанкой и ревматоидным артритом. Arthritis Rheum. 54 , 899–907 (2006).
Артикул
PubMed
Google ученый

2
Винет, Э. и др. . Снижение живорождений у женщин с системной красной волчанкой. Arthritis Care Res. (Хобокен) 63 , 1068–1072 (2011).
Артикул
Google ученый

3
Клоуз, М. Э., Чакраварти, Э., Костенбадер, К. Х., Чемберс, К. и Мишо, К. Влияние бесплодия, невынашивания беременности и беспокойства пациентов на размер семьи женщин с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой. Arthritis Care Res. (Хобокен) 64 , 668–674 (2012).
Артикул
Google ученый

4
Хант, Дж.С. Незнакомец в чужой стране. Immunol. Ред. 213 , 36–47 (2006).
Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central
Google ученый

5
Дориа А. и др. . Влияние беременности на цитокины сыворотки крови у пациентов с СКВ. Arthritis Res. Ther. 14 , R66 (2012).
Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central
Google ученый

6
Торричелли, М. и др. . Высокие уровни ИЛ-17 и активина А в материнской сыворотке у беременных женщин, страдающих системной красной волчанкой. Am. J. Reprod. Иммунол. 66 , 84–89 (2011).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

7
Дориа А. и др. . Стероидные гормоны и активность заболевания во время беременности при системной красной волчанке. Arthritis Rheum. 47 , 202–209 (2002).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

8
Verthelyi, D., Petri, M., Ylamus, M. & Klinman, D. M. Диссоциация уровней половых гормонов и продукции цитокинов у пациентов с СКВ. Волчанка 10 , 352–358 (2001).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

9
Тауэр, К., Крокер, И., Кирико, Д., Бейкер, П., Брюс, И.СКВ и беременность: потенциальная роль регуляторных Т-клеток. Нат. Rev. Rheumatol. 7 , 124–128 (2011).
Артикул
PubMed
Google ученый

10
Лосось, Дж. Э. и Жирарди, Г. Антифосфолипидные антитела и потеря беременности: воспаление. J. Reprod. Иммунол. 77 , 51–56 (2008).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

11
Коэн, Д. и др. . Активация классического комплемента как следствие потери плода, вызванной мышиными и человеческими антифосфолипидными антителами. J. Pathol. 225 , 502–511 (2011).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

12
Carvalheiras, G. et al. . Беременность и системная красная волчанка: обзор клинических особенностей и исходов 51 беременности в одном учреждении. Clin.Rev. Allergy Immunol. 38 , 302–306 (2010).
Артикул
PubMed
Google ученый

13
Кортес-Эрнандес, Дж. и др. . Клинические предикторы исходов для плода и матери при системной красной волчанке: проспективное исследование 103 беременностей. Ревматология (Оксфорд) 41 , 643–650 (2002).
Артикул
CAS
Google ученый

14
Петри, М.Проспективное исследование беременностей при системной красной волчанке. Волчанка 13 , 688–689 (2004).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

15
Петри М., Ховард Д. и Репке Дж. Частота обострений волчанки во время беременности. Опыт Центра беременности Хопкинса волчанки. Arthritis Rheum. 34 , 1538–1545 (1991).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

16
Руис-Ирасторза, Г. и др. . Повышенная частота обострения волчанки во время беременности и в послеродовой период: проспективное исследование 78 беременностей. руб. J. Rheumatol. 35 , 133–138 (1996).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

17
Смит А. и др. . Систематический обзор и метаанализ исходов беременности у пациенток с системной красной волчанкой и волчаночным нефритом. Clin. Варенье.Soc. Нефрол. 5 , 2060–2068 (2010).
Артикул
PubMed
PubMed Central
Google ученый

18
Байон, Дж. П. и др. . Оценка активности заболевания у пациенток с СКВ во время беременности. Волчанка 8 , 677–684 (1999).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

19
Руис-Ирасторза, Г. и др. .Измерение активности системной красной волчанки во время беременности: проверка индекса активности волчанки по шкале беременности. Arthritis Rheum. 51 , 78–82 (2004).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

20
Imbasciati, E. и др. . Беременность у женщин с ранее существовавшим волчаночным нефритом: предикторы исхода для плода и матери. Нефрол. Набирать номер. Пересадка. 24 , 519–525 (2009).
Артикул
PubMed
Google ученый

21
Гладман Д. Д., Тандон А., Ибанез Д. и Уровиц М. Б. Влияние волчаночного нефрита на исход беременности и осложнения у плода и матери. J. Rheumatol. 37 , 754–758 (2010).
Артикул
PubMed
Google ученый

22
Сааведра М.А. и др. . Влияние перенесенного ранее волчаночного нефрита на исходы беременности и плода. Clin. Ревматол. 31 , 813–819 (2012).
Артикул
PubMed
Google ученый

23
Петри, Центр беременности с волчанкой им. М. Хопкинса: до 1996 г. Rheum. Дис. Clin. North Am. 23 , 1–13 (1997).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

24
Клоуз, М. Э., Джеймисон, М., Майерс, Э. и Джеймс, А. Х. Национальное исследование осложнений волчанки во время беременности. Am. J. Obstet. Гинеколь. 199 , 127 e1 – e6 (2008).
Артикул
Google ученый

25
Bramham, K. et al. . Исходы беременности при системной красной волчанке с нефритом в анамнезе и без него. J. Rheumatol. 38 , 1906–1913 (2011).
Артикул
PubMed
Google ученый

26
Чакраварти, Э.Ф. и др. . Факторы, предсказывающие недоношенность и преэклампсию при беременности, осложненной системной красной волчанкой. Am. J. Obstet. Гинеколь. 192 , 1897–1904 (2005).
Артикул
PubMed
Google ученый

27
Квок, Л. В., Там, Л. С., Чжу, Т., Люнг, Ю. Ю. и Ли, Э. Предикторы исходов беременности у матери и плода у пациенток с системной красной волчанкой. Волчанка 20 , 829–836 (2011).
Артикул
PubMed
Google ученый

28
Латиф, А., Магдер, Л. и Петри, М. Снижение уровней комплемента (С3) во время беременности с системной красной волчанкой связано с более высокими показателями преэклампсии. Arthritis Rheum. 62 (Приложение 10), S193 (2010).
Google ученый

29
Verghese, L. и др. . Антенатальный скрининг на преэклампсию: оценка рекомендаций сообщества NICE и преэклампсии. J. Obstet. Gynaecol. 32 , 128–131 (2012).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

30
Ле Тхи Хыонг, Д. и др. . Ультразвуковая допплерография во втором триместре — лучший предиктор позднего исхода беременности при системной красной волчанке и / или антифосфолипидном синдроме. Ревматология (Оксфорд) 45 , 332–338 (2006).
Артикул
CAS
Google ученый

31
Кноссен, Дж. С. и др. . Использование допплерографии маточной артерии для прогнозирования преэклампсии и задержки внутриутробного развития: систематический обзор и двумерный метаанализ. CMAJ 178 , 701–711 (2008).
Артикул
PubMed
PubMed Central
Google ученый

32
Kleinrouweler, C. и др. . Точность циркулирующего фактора роста плаценты, фактора роста эндотелия сосудов, растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1 и растворимого эндоглина в прогнозировании преэклампсии: систематический обзор и метаанализ. BJOG 119 , 778–787 (2012).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

33
Кази, У., Лам, К., Каруманчи, С. А. и Петри, М. Растворимая Fms-подобная тирозинкиназа, связанная с преэклампсией у беременных при системной красной волчанке. J. Rheumatol. 35 , 631–634 (2008).
CAS
PubMed
Google ученый

34
Кларк, К. А., Спитцер, К. А. и Ласкин, К. А. Снижение частоты выкидышей у пациенток с системной красной волчанкой в течение 40-летнего периода. J. Rheumatol. 32 , 1709–1712 (2005).
PubMed
Google ученый

35
Клоуз, М.Э., Магдер, Л. С., Виттер, Ф. и Петри, М. Влияние повышенной активности волчанки на акушерские исходы. Arthritis Rheum. 52 , 514–521 (2005).
Артикул
PubMed
Google ученый

36
Клоуз, М. Э., Магдер, Л. С. и Петри, М. Клиническая полезность измерения комплемента и антител против дцДНК во время беременности у пациенток с системной красной волчанкой. J. Rheumatol. 38 , 1012–1016 (2011).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

37
Вагнер, С. Дж. и др. . Материнские и плодовые исходы у беременных с активным волчаночным нефритом. Волчанка 18 , 342–347 (2009).
Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central
Google ученый

38
Клоуз, М. Э., Магдер, Л. С., Виттер, Ф. и Петри, М.Факторы раннего риска прерывания беременности при волчанке. Акушерство. Гинеколь. 107 , 293–299 (2006).
Артикул
PubMed
Google ученый

39
Локшин М.Д. и др. . Волчаночный антикоагулянт, но не антикардиолипиновые антитела, предсказывает неблагоприятный исход беременности у пациенток с антифосфолипидными антителами. Arthritis Rheum. 64 , 2311–2318 (2012).
Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central
Google ученый

40
Стагнаро-Грин, А. и др. . Заболевание щитовидной железы у беременных с системной красной волчанкой: учащение преждевременных родов. Волчанка 20 , 690–699 (2011).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

41
Петри, М. Центр беременности Хопкинса волчанки: десять ключевых вопросов в управлении. Rheum. Дис. Clin. North Am. 33 , 227–235 (2007).
Артикул
PubMed
PubMed Central
Google ученый

42
Ясмин, С., Уилкинс, Э. Э., Филд, Н. Т., Шейх, Р. А. и Гилберт, В. М. Исходы беременности у женщин с системной красной волчанкой. J. Matern. Fetal Med. 10 , 91–96 (2001).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

43
Ли, Л. А. и Уэстон, В. Л. Кожная красная волчанка в неонатальный и детский периоды. Волчанка 6 , 132–138 (1997).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

44
Сильверман, Э.& Jaeggi, E. Внесердечные проявления неонатальной красной волчанки. Сканд. J. Immunol. 72 , 223–225 (2010).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

45
Нейман, А. Р., Ли, Л. А., Уэстон, В. Л., Байон, Дж. П. Кожные проявления волчанки новорожденных без сердечной блокады: характеристики матерей и детей, зарегистрированных в национальном регистре. J. Pediatr. 137 , 674–680 (2000).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

46
Brucato, A. и др. . Исход беременности у 100 женщин с аутоиммунными заболеваниями и антителами против Ro / SSA: проспективное контролируемое исследование. Волчанка 11 , 716–721 (2002).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

47
Измирли, П. М. и др. .Кожные проявления неонатальной волчанки и риск последующей врожденной блокады сердца. Arthritis Rheum. 62 , 1153–1157 (2010).
Артикул
PubMed
PubMed Central
Google ученый

48
Льянос, К. и др. . Частота рецидивов сердечных проявлений, связанных с неонатальной волчанкой и факторами риска для матери / плода. Arthritis Rheum. 60 , 3091–3097 (2009).
Артикул
PubMed
PubMed Central
Google ученый

49
Спенс, Д., Хорнбергер, Л., Гамильтон, Р. и Сильверман, Е. Д. Повышенный риск полной врожденной блокады сердца у младенцев, рожденных женщинами с гипотиреозом и анти-Ro и / или анти-La антителами. J. Rheumatol. 33 , 167–170 (2006).
CAS
PubMed
Google ученый

50
Хорнбергер, Л.К. и Аль Раджаа, Н. Спектр сердечных поражений при волчанке новорожденных. Сканд. J. Immunol. 72 , 189–197 (2010).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

51
Jaeggi, E., Laskin, C., Hamilton, R., Kingdom, J. & Silverman, E. Важность уровня материнских антител к Ro / SSA как прогностического маркера развития сердечная неонатальная красная волчанка — проспективное исследование 186 плодов и младенцев, подвергшихся воздействию антител. J. Am. Coll. Кардиол. 55 , 2778–2784 (2010).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

52
Salomonsson, S. и др. . Аутоантитела к Ro / SSA напрямую связывают кардиомиоциты, нарушают гомеостаз кальция и опосредуют врожденную блокаду сердца. J. Exp. Med. 201 , 11–17 (2005).
Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central
Google ученый

53
Buyon, J.П., Клэнси, Р. М. и Фридман, Д. М. Кардиологические проявления неонатальной красной волчанки: рекомендации по ведению, объединение подсказок, полученных со скамьи и у постели больного. Нат. Clin. Практик. Ревматол. 5 , 139–148 (2009).
PubMed
Google ученый

54
Hutter, D., Silverman, E. D. и Jaeggi, E. T. Преимущества трансплацентарного лечения изолированной врожденной полной блокады сердца, связанной с материнскими анти-Ro / SSA-антителами: обзор. Сканд. J. Immunol. 72 , 235–241 (2010).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

55
Рейн, А. Дж. и др. . Ранняя диагностика и лечение атриовентрикулярной блокады у плода, подвергшегося воздействию материнских анти-SSA / Ro-SSB / La антител: проспективное обсервационное исследование на основе кинетокардиограммы плода. Тираж 119 , 1867–1872 (2009).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

56
Фридман Д.М. и др. . Полезность сердечного мониторинга у плодов с риском врожденной блокады сердца: проспективное исследование PR Interval and Dexamethasone Evaluation (PRIDE). Тираж 117 , 485–493 (2008).
Артикул
PubMed
Google ученый

57
Mevorach, D., Elchalal, U. & Rein, AJ Профилактика полной блокады сердца у детей матерей с аутоантителами против SSA / Ro и против SSB / La: обнаружение и лечение атриовентрикулярной блокады первой степени . Curr. Opin. Ревматол. 21 , 478–482 (2009).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

58
Sonesson, S. E. Диагностика атриовентрикулярной блокады сердца плода. Сканд. J. Immunol. 72 , 205–212 (2010).
Артикул
PubMed
Google ученый

59
Чиа, Э. Л., Хо, Т. Ф., Рауф, М. и Ип, В.C. Сердечные интервалы нормальных плодов с использованием неинвазивной электрокардиографии плода. Prenat. Диаг. 25 , 546–552 (2005).
Артикул
PubMed
Google ученый

60
Яздани Дж. и др. . Консультации по вопросам контрацепции и их использование женщинами с системной красной волчанкой: разрыв в качестве медицинской помощи? Arthritis Care Res. (Хобокен) 63 , 358–365 (2011).
Артикул
Google ученый

61
Петри, М. и др. . Комбинированные пероральные контрацептивы у женщин с системной красной волчанкой. N. Engl. J. Med. 353 , 2550–2558 (2005).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

62
Санчес-Герреро, Дж. и др. . Испытание методов контрацепции у женщин с системной красной волчанкой. N. Engl. J. Med. 353 , 2539–2549 (2005).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

63
Шаарави, М., Эль-Маллах, С. Ю., Сеуди, С., Хассан, М. и Мохсен, И. А. Влияние длительного использования депо ацетата медроксипрогестерона в качестве гормонального контрацептива на минеральную плотность костной ткани и биохимические маркеры ремоделирования кости. Контрацепция 74 , 297–302 (2006).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

64
Салиб, С., Копель, Дж., Фридман, Д. и Байон, Дж. П. Сравнение лечения фторированными глюкокортикоидами с естественным течением врожденной блокады сердца, связанной с аутоантителами: ретроспективный обзор регистра исследований по неонатальной волчанке . Arthritis Rheum. 42 , 2335–2345 (1999).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

65
Фридман Д. М. и др. . Проспективная оценка плодов с аутоиммунно-ассоциированной врожденной блокадой сердца проводилась в исследовании PR Interval and Dexamethasone Evaluation (PRIDE). Am. J. Cardiol. 103 , 1102–1106 (2009).
Артикул
PubMed
PubMed Central
Google ученый

66
Бреур, Дж.M., Visser, G.H., Kruize, A.A., Stoutenbeek, P. & Meijboom, E.J. Лечение блокады сердца плода с помощью материнской стероидной терапии: описание случая и обзор литературы. Ультразвуковой акушер. Гинеколь. 24 , 467–472 (2004).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

67
Джегги, Э. Т. и др. . Трансплацентарное лечение плода улучшает исход диагностированной пренатально полной атриовентрикулярной блокады без структурного заболевания сердца. Тираж 110 , 1542–1548 (2004).
Артикул
PubMed
Google ученый

68
Kaaja, R. & Julkunen, H. Профилактика рецидивов врожденной блокады сердца с помощью внутривенной терапии иммуноглобулином и кортикостероидами: комментарий к редакционной статье Buyon et al . Arthritis Rheum. 48 , 280–281 (2003).
Артикул
PubMed
Google ученый

69
Фридман Д.М. и др. . Оценка плодов при исследовании внутривенного иммуноглобулина в качестве профилактической терапии врожденной блокады сердца: результаты многоцентрового проспективного открытого клинического исследования. Arthritis Rheum. 62 , 1138–1146 (2010).
Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central
Google ученый

70
Писони, К. Н. и др. . Неспособность внутривенного введения иммуноглобулина предотвратить врожденную блокаду сердца: результаты многоцентрового проспективного обсервационного исследования. Arthritis Rheum. 62 , 1147–1152 (2010).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

71
Рутсиас, Дж. Г. и др. . Связь соотношения идиотип: антиидиотип антител с эффективностью лечения внутривенным иммуноглобулином для профилактики рецидивирующей аутоиммунно-ассоциированной врожденной блокады сердца. Arthritis Rheum. 63 , 2783–2789 (2011).
Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central
Google ученый

72
Измирлы, П.М. и др. . Оценка риска сердечных проявлений неонатальной волчанки, связанных с анти-SSA / Ro-SSB / La-антителами, у плодов матерей с системной красной волчанкой, подвергшихся воздействию гидроксихлорохина. Ann. Реум. Дис. 69 , 1827–1830 (2010).
Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central
Google ученый

73
Миякис, С. и др. . Заявление о международном консенсусе по обновлению критериев классификации определенного антифосфолипидного синдрома (APS). J. Thromb. Гемост. 4 , 295–306 (2006).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

74
Жирарди, Г. Роль тканевого фактора в материнской иммунологической атаке эмбриона при антифосфолипидном синдроме. Clin. Rev. Allergy Immunol. 39 , 160–165 (2010).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

75
Мерони, П.Л. и др. . Опосредованная потерей плода антифосфолипидными антителами: все еще открытый вопрос с патогенетической точки зрения. Волчанка 19 , 453–456 (2010).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

76
Ди Симоне, Н. и др. . Патогенная роль антител против бета2-гликопротеина I на плаценте человека: функциональные эффекты, связанные с имплантацией и ролью гепарина. Hum.Репродукция. Обновление 13 , 189–196 (2007).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

77
Girardi, G., Redecha, P. & Salmon, J. E. Гепарин предотвращает гибель плода, вызванную антифосфолипидными антителами, путем ингибирования активации комплемента. Нат. Med. 10 , 1222–1226 (2004).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

78
Лосось, J.Е. и др. . Мутации в регуляторных белках комплемента предрасполагают к преэклампсии: генетический анализ когорты PROMISSE. PLoS Med. 8 , e1001013 (2011).
Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central
Google ученый

79
Сервера, Р. и др. . Заболеваемость и смертность при антифосфолипидном синдроме за 5-летний период: многоцентровое проспективное исследование пациентов. Ann. Реум. Дис. 68 , 1428–1432 (2009).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

80
Ясуда, М., Такакува, К., Токунага, А. и Танака, К. Проспективные исследования связи между антикардиолипиновыми антителами и исходом беременности. Акушерство. Гинеколь. 86 , 555–559 (1995).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

81
Петри, М.& Кази, У. Ведение антифосфолипидного синдрома во время беременности. Rheum. Дис. Clin. North Am. 32 , 591–607 (2006).
Артикул
PubMed
Google ученый

82
Эмпсон, М., Лассере, М., Крейг, Дж. И Скотт, Дж. Профилактика повторного выкидыша у женщин с помощью антифосфолипидных антител или волчаночного антикоагулянта. Кокрановская база данных систематических обзоров , выпуск 2. Ст. №: CD002859 http: // dx.doi.org/10.1002/14651858.CD002859.pub2.

83
Mak, A., Cheung, MW, Cheak, AA & Ho, RC Комбинация гепарина и аспирина превосходит один аспирин в увеличении числа живорождений у пациенток с повторяющейся потерей беременности и положительными антифосфолипидными антителами: мета -анализ рандомизированных контролируемых исследований и мета-регрессии. Ревматология (Оксфорд) 49 , 281–288 (2010).
Артикул
CAS
Google ученый

84
Сефтон, В. и др. . Продольное исследование реакции матери на дозу низкомолекулярного гепарина во время беременности. Акушерство. Гинеколь. 101 , 1307–1311 (2003).
CAS
PubMed
Google ученый

85
Бейтс, С. М. и др. . Венозная тромбоэмболия, тромбофилия, антитромботическая терапия и беременность: Научно-обоснованные клинические практические рекомендации Американского колледжа врачей-терапевтов (8 ^th Edition). Сундук 133 (Дополнение 6) 844S – 886S (2008).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

86
Cowchock, F. S., Reece, E. A., Balaban, D., Branch, D. W. & Plouffe, L. Неоднократные потери плода, связанные с антифосфолипидными антителами: совместное рандомизированное исследование, сравнивающее преднизон с лечением низкими дозами гепарина. Am. J. Obstet. Гинеколь. 166 , 1318–1323 (1992).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

87
Дендринос, С., Саккас, Э. и Макракис, Э. Низкомолекулярный гепарин по сравнению с внутривенным иммуноглобулином при повторном аборте, связанном с синдромом антифосфолипидных антител. Внутр. J. Gynaecol. Акушерство. 104 , 223–225 (2009).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

88
Триоло, Г. и др. . Рандомизированное исследование подкожного низкомолекулярного гепарина плюс аспирин по сравнению с внутривенным иммуноглобулином при лечении рецидивирующей потери плода, связанной с антифосфолипидными антителами. Arthritis Rheum. 48 , 728–731 (2003).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

89
Бранч, Д. В. и др. . Многоцентровое плацебо-контролируемое пилотное исследование внутривенного иммуноглобулина для лечения антифосфолипидного синдрома во время беременности.Группа изучения потери беременности. Am. J. Obstet. Гинеколь. 182 , 122–127 (2000).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

90
Эль-Хайег, Д. О., Занати, М. Ф. и Эль-Фуаль, Ф. М. Плазмаферез и исход беременности у пациентов с антифосфолипидным синдромом. Внутр. J. Gynaecol. Акушерство. 99 , 236–241 (2007).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

91
Абади, С., Эйнарсон, А. и Корен, Г. Использование варфарина во время беременности. Кан. Fam. Врач 48 , 695–697 (2002).
PubMed
PubMed Central
Google ученый

92
Østensen, M. и др. . Противовоспалительные и иммунодепрессивные препараты и репродуктология. Arthritis Res. Ther. 8 , 209 (2006).
Артикул
PubMed
PubMed Central
Google ученый

93
Клоуз, М.Э., Магдер, Л., Виттер, Ф. и Петри, М. Гидроксихлорохин при беременности при волчанке. Arthritis Rheum. 54 , 3640–3647 (2006).
Артикул
PubMed
Google ученый

94
Леви Р. А. и др. . Гидроксихлорохин (HCQ) при беременности с волчанкой: двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование. Волчанка 10 , 401–404 (2001).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

95
Спербер, К., Хом, К., Чао, С. П., Шапиро, Д. и Эш, Дж. Систематический обзор использования гидроксихлорохина у беременных пациенток с аутоиммунными заболеваниями. Pediatr. Ревматол. Интернет J. 7 , 9 (2009).
Артикул
PubMed
PubMed Central
Google ученый

96
Кассина, М. и др. . Исход беременности у женщин, получавших лефлуномид до или во время беременности. Arthritis Rheum. 64 , 2085–2094 (2012).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

97
Чемберс, К. Д. и др. . Исходы родов у женщин, принимавших лефлуномид во время беременности. Arthritis Rheum. 62 , 1494–1503 (2010).
Артикул
PubMed
PubMed Central
Google ученый

98
Østensen, M. и др. . Обновленная информация о безопасности при беременности биологических агентов и некоторых иммунодепрессантов противоревматических препаратов. Ревматология (Оксфорд) 47 (Приложение 3), iii28 – iii31 (2008).
Google ученый

99
Нильсен, Г.Л., Соренсен, Х.Т., Ларсен, Х. и Педерсен, Л. Риск неблагоприятного исхода родов и выкидыша у беременных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: популяционное обсервационное исследование и исследование случай-контроль . BMJ 322 , 266–270 (2001).
Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central
Google ученый

100
Корен, Г., Флореску, А., Костей, А. М., Боскович, Р. и Моретти, М. Е. Нестероидные противовоспалительные препараты в течение третьего триместра и риск преждевременного закрытия артериального протока: метаанализ. Ann. Фармакотер. 40 , 824–829 (2006).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

101
Аль-Акиди, Р. Ф. и Аль-Набти, А. Д. Имплантация стента с лекарственным покрытием при остром инфаркте миокарда во время беременности с использованием ингибитора гликопротеина IIb / IIIa, аспирина и клопидогреля. J. Invasive Cardiol. 20 , E146 – E149 (2008).
PubMed
Google ученый

102
Кучковский, К. М. Клопидогрель и беременность: опасная ситуация? Arch. Гинеколь. Акушерство. 280 , 693–694 (2009).
Артикул
PubMed
Google ученый

103
Белл, А. Д. и др. . Использование антитромбоцитарной терапии в амбулаторных условиях: рекомендации Канадского сердечно-сосудистого общества. Кан. J. Cardiol. 27 (Приложение A), S1 – S59 (2011).
Артикул
PubMed
Google ученый

104
Купер У. О. и др. . Серьезные врожденные пороки развития после приема ингибиторов АПФ в первом триместре. N. Engl. J. Med. 354 , 2443–2451 (2006).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

105
Табакова, С., Литтл, Р., Цонг, Ю., Вега, А., Киммел, К. А. Неблагоприятные исходы беременности, связанные с антигипертензивным лечением матери эналаприлом. Фармакоэпидемиол. Drug Saf. 12 , 633–646 (2003).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

106
Линдхеймер, М. Д., Талер, С. Дж., Каннингем, Ф. Г. и Американское общество гипертонии. Позиционный документ ASH: гипертония при беременности. J. Clin.Гипертоническая болезнь. (Гринвич) 11 , 214–225 (2009).
Артикул
Google ученый

107
Фришман, В. Х. Блокаторы бета-адренорецепторов. Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия. Гипертония 11 , II21 – II29 (1988).
Артикул
CAS
PubMed
Google ученый

108
Аль-Балас, М., Боззо, П. и Эйнарсон, А.Использование мочегонных средств при беременности. Кан. Fam. Врач 55 , 44–45 (2009).
PubMed
PubMed Central
Google ученый

109
Статопулос, И. П. и др. . Применение бисфосфонатов женщинами до или во время беременности и кормления грудью.