ДНК диагностика митохондриальных заболеваний Киев в клинике ИГР

АНАЛИЗ митохондриальной ДНК (мтДНК): какую ценную информацию предоставляет анализ мтДНК?

Что такое митохондрии?

Митохондрия (от греч. mitos — нить и khondrion — зёрнышко, крупинка) – это двумембранный сферический или эллипсоидный органоид диаметром около 1 мкм. Это единственный источник энергии клеток. Расположенные в цитоплазме каждой клетки, митохондрии сравнимы с «батарейками», которые производят, хранят и распределяют необходимую для клетки энергию.

Человеческие клетки содержат около 1500 митохондрий. Их особенно много в клетках с интенсивным метаболизмом (например, в сердце, мышцах и мозге). Клетки не могут функционировать без митохондрий, без них жизнь не возможна.

Что такое митохондриальная ДНК?

Митохондриальная ДНК (мтДНК) — ДНК, находящаяся (в отличие от ядерной ДНК) в митохондриях. У человека мтДНК представляет собой короткую двуцепочечную кольцевую молекулу, которая содержит 37 генов и представляет около 5% от всей ДНК человеческого генома.

Митохондрии человека обычно содержат от двух до десяти идентичных копий кольцевых молекул ДНК. Генетический код мтДНК немного отличается от генетического кода ядерной ДНК. В составе мтДНК имеются структурные гены, кодирующие полипептиды, гены рибосомных и транспортных РНК. Многие из структурных генов кодируют белки, ответственные за работу дыхательных систем и устойчивость к антибиотикам. МтДНК наследуется только по материнской линии и передается из поколения в поколение исключительно женщинами.

Какие бывают мутации мтДНК и почему их анализ очень важен?

Мутации в мтДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной ДНК. Клетки и ткани могут содержать как мтДНК одного вида (гомоплазмия), так и комбинацию нормальной и мутантной мтДНК в различных соотношениях (гетероплазмия).

В мтДНК обнаружены точечные мутации, делеции или дупликации молекулы мтДНК.

МтДНК мутации могут вызывать передаваемые по материнской линии наследственные заболевания. Исследования показали, что мутации мтДНК также ускоряют процесс старения и развитие возрастных патологий, например, нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, они могут вызывать снижение мужской фертильности, повышать риск невынашивания беременности и эмбриональных нарушений. Снижение числа копий молекул мтДНК также приводит к развитию заболеваний, таких как миопатии, нефропатии, печеночная недостаточность и др.

Делеции мтДНК и патология

Одним из важных мутационных событий, возникающих в митохондриальном геноме, является формирование больших делеций, приводящих к утрате нескольких генов и, как следствие, к определенному дефициту белков цепи переноса электронов. Повышенное содержание молекул мтДНК с делецией может приводить к нарушению процесса окислительного фосфорилирования и ряду заболеваний. Исследования показали, что большие делеции мтДНК могут вызывать снижение мужской фертильности, невынашивание беременности и эмбрионные нарушения, ускоренное старение, также могут содействовать развитию нейродегенеративных заболеваний и ряда других заболеваний, таких как митохондриальные миопатии (миозит с тельцами-включениями, синдром Кирнса-Сейра, офтальмоплегическая миопатия, синдром Пирсона, митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия, Синдром Лея), кардиомиопатии, панцитопении, нейросенсорная тугоухость. Кроме того, делеции мтДНК могут снизить уровень выживаемости пациентов с почечной недостаточностью и быть маркером успешности/неудачи ЕКО.

Как проводится анализ мтДНК мутаций?

Четыре делеции, которые изучаются в нашей клинике, приводят к полной или частичной потере 7-9 из 13 генов, которые кодируют полипептиды, влияющие на энергетический потенциал клетки. Анализ включает качественное и количественное изучение мтДНК делеций, которое проводится методом ПЦР анализа и анализа ПЦР в реальном времени, которые позволяют определить наличие конкретной делеции, а также ее процентный состав по отношению к общему количеству мтДНК.

В чем особенность анализа мтДНК мутаций в Медицинском Центре ИГР?

Диагностическая лаборатория для своей работы использует только качественные реактивы европейского и американского производства, а также новейшую аппаратуру для молекулярно-генетических исследований.

Изучение мтДНК делеций включает не только анализ на наличие делеций, но также анализ их количественного состава. Такой комплексный подход позволяет более точно установить состав мтДНК делеций.

Какой биоматериал принимается на анализ?

Биоматериалом являются венозная кровь, сперма, клетки эмбриона (в зависимости от типа анализа).

Исследования выполняются на протяжении 4 недель.

Результаты Вы можете получить на рецепции медицинского центра.

Каким бы не был результат кариотипа, доктора нашего центра проведут квалифицированную консультацию и предложат все возможные варианты, чтобы в Вашу семью пришло счастье.

Медицинский центр ИГР специализируется на диагностике и лечении всех видов бесплодия:

• Комплексная диагностика мужского и женского бесплодия
• Лабораторная диагностика
• Внутриматочная инсеминация
• ЭКО
• ИКСИ
• Преимплантационная генетическая диагностика
• Донорство ооцитов
• Хирургические методы получения сперматозоидов при тяжелых формах мужского бесплодия
• Криоконсервация эмбрионов, ооцитов, спермы (витрификация)
• Ведение беременности
• Пренатальная диагностика

Мы находимся рядом со ст.метро «Житомирская» по адресу г. Киев, пр. Победы, 121-Б.

Тел.: (044) 220-00-03, (044) 223-28-88, (044) 223-48-88

www.igr.com.ua

Митохондриальная энцефаломиопатия, обусловленная недостаточностью пируватдегидрогеназного комплекса: восемь клинических случаев | Николаева

1. DiMauro S, Schon EA. Mitochondrial respiratory-chain diseases. N Engl J Med. 2003;26(348):2656-2668. doi: 10.1056/NEJMra022567

2. Haas RH, Parikh S, Falk MJ, et al. Mitochondrial disease: a practical approach for primary care physicians. Pediatrics. 2007; 120(6):1326-1333. doi: 10.1542/peds.2007-0391

3. Poole OV, Hanna MG, Pitceathly RD. Mitochondrial disorders: disease mechanisms and therapeutic approaches. Discov Med. 2015;20(111):325-331.

4. Lissens W, De Meirleir L, Seneca S, et al. Mutations in the X-linked pyruvate dehydrogenase (E1) alpha subunit gene (PDHA1) in patients with a pyruvate dehydrogenase complex deficiency. Hum Mutat. 2000;15(3):209-219. doi: 10.1002/(SICI)1098-1004(200003)15:3<209::AID-HUMU1>3.0.CO;2-K

5. Sperl W, Fleuren L, Freisinger P, et al. The spectrum of pyruvate oxidation defects in the diagnosis of mitochondrial disorders. J Inherit Metab Dis. 2015;38(3):391-403. doi: 10.1007/s10545-014-9787-3

6. Ciara E, Rokicki D, Halat P, et al. Difficulties in recognition of pyruvate dehydrogenase complex deficiency on the basis of clinical and biochemical features. The role of next-generation sequencing. Mol Genet Metab Rep. 2016;7:70-76. doi: 10.1016/j.ymgmr.2016.03.004

7. Patel KP., O’Brien TW, Subramony SH, et al. The Spectrum of Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency: Clinical, Biochemical and Genetic Features in 371 Patients. Mol Genet Metab. 2012; 105(1):34-43. doi: 10.1016/j.ymgme.2011.09.032

8. Horga A, Woodward CE, Mills A, et al. Differential phenotypic expression of a novel PDHA1 mutation in a female monozygotic twin pair. Hum Genet. 2019;138(11):1313-1322. doi: 10.1007/s00439-019-02075-9

9. Gupta N, Rutledge C. Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency: An Unusual Cause of Recurrent Lactic Acidosis in a Paediatric Critical Care Unit. J Crit Care Med. 2019;5(2):71-75. doi: 10.2478/jccm-2019-0012

10. Blass JP, Avigan J, Uhlendorf BW. A defect in pyruvate decarboxylase in a child with an intermittent movement disorder. J Clin Invest. 1970;49:423-432. doi: 10.1172/JCI106251

11. Blass JP, Kark RAP, Engel WK. Clinical studies of a patient with pyruvate dehydrogenase deficiency. Arch Neurol. 1971;25:449-460.

12. Singhi P, De Meirleir L, Lissens W, et al. Pyruvate dehydroge-nase-e1a deficiency presenting as recurrent demyelination: an unusual presentation and a novel mutation. JIMD Rep. 2013; 10:107-111. doi: 10.1007/8904_2012_211

13. Natarajan N, Tully HM, Chapman T. Prenatal presentation of pyruvate dehydrogenase complex deficiency. Pediatr Radiol. 2016; 46(9):1354-1357. doi: 10.1007/s00247-016-3585-z

14. Sofou K, Dahlin M, Hallbook T, et al. Ketogenic diet in pyruvate dehydrogenase complex deficiency: short- and long-term outcomes. J Inherit Metab Dis. 2017;40(2):237-245. doi: 10.1007/s10545-016-0011-5

15. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424. doi: 10.1038/gim.2015.30

16. Волгина С.Я., Халиуллина Ч.Д., Николаева Е.А. и др. Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса — редкое митохондриальное заболевание у мальчика 4 лет // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2020. — Т. 65. — № 2. — С. 86-91. doi: 10.21508/1027-4065-2020-65-2-86-91

17. Николаева Е.А., Мамедов И.С. Диагностика и лечение наследственных дефектов обмена жирных кислот у детей // Рос сийский вестник перинатологии и педиатрии. — 2009. — Т. 54. — № 2. — С. 51-65.

18. Janeiro P, Jotta R, Ramos R, et al. Follow-up of fatty acid в-oxidation disorders in expanded newborn screening era. Eur J Pediatr. 2019; 178(3): 387-394. doi: 10.1007/s00431-018-03315-2.

19. Haas RH, Parikh S, Falk MJ, et al. The in-depth evaluation of suspected mitochondrial disease. Mol Genet Metab. 2008; 94(1):16-37. doi: 10.1016/j.ymgme.2007.11.018

20. Hui J, Kirby DM, Thorburn DR, Boneh A. Decreased activities of mitochondrial respiratory chain complexes in non-mitochondrial respiratory chain diseases. Dev Med Child Neurol. 2006;48(2): 132-136. doi: 10.1017/S0012162206000284

21. Lieber DS, Calvo SE, Shanahan K, et al. Targeted exome sequencing of suspected mitochondrial disorders. Neurology. 2013; 80(19):1762-1770. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182918c40

22. Kossoff EH, Zupec-Kania BA, Auvin S, et al. Optimal clinical management of children receiving dietary therapies for epilepsy: Updated recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia Open. 2018;3(2):175-192. doi: 10.1002/epi4.12225

Митохондриальная недостаточность при рассеянном склерозе

Цель исследования — изучить изменение функций митохондрий при рассеянном склерозе (РС). Материал и методы. Обследованы 13 взрослых с Р.С. Проводили цитохимический анализ лимфоцитов в периферической крови. Оценивали 4 фермента митохондрий, участвующих в углеводном обмене (лактатдегидрогеназа, ЛДГ), обмене аминокислот (глутаматдегидрогеназа, ГДГ), обмене жирных кислот (α-глицерофосфатдегидрогеназа, α-ГФДГ) и II комплекс дыхательной цепи митохондрий (сукцинатдегидрогеназа, СДГ). Определяли уровень лактата в крови до и после еды (нагрузка углеводами). Результаты. Почти у всех обследованных больных (88%) отмечено снижение активности ГДГ. На 2-м месте стояли изменения активности СДГ (у 75%). В 67% случаев она была снижена, в 33% — компенсаторно повышена. На 3-м месте по частоте встречающихся изменений была α-ГФДГ. В 63% наблюдений ее активность была изменена (в 80% снижена и в 20% повышена). На 4-м месте по встречаемости были изменения активности ЛДГ (в 38% случаев): в 75% активность ЛДГ была снижена и в 25% — компенсаторно повышена. Наиболее частое снижение активности фермента, свидетельствующее об истощении компенсаторных возможностей, отмечено в отношении ГДГ, на 2-м месте стоит α-ГФДГ, на 3-м — ЛДГ и на 4-м СДГ. Таким образом, наиболее часто сохраняется компенсаторная функция дыхательной цепи митохондрий, которую отражает активность СДГ и ЛДГ. В меньшей степени определяются компенсаторные изменения в обмене жирных кислот, о чем свидетельствует активность α-ГФДГ. И наименее выражены компенсаторные изменения в обмене аминокислот, о чем свидетельствует активность ГДГ. Увеличение лактата в крови было отмечено в 38% случаев. В 25% лактат был увеличен до еды и в 75% после нагрузки углеводами. Заключение. С учетом имеющихся изменений больным РС можно рекомендовать препараты, нормализующие обмен жирных кислот в митохондриях (карницетин по 2 капсулы 2 раза в сутки до 16.00). В меньшей степени показаны препараты коэнзима Q10, проникающие через гематоэнцефалический барьер (идебенон). Назначение глутамата спорно, так как он оказывает повреждающее действие на нейроны головного мозга. Оптимальным является определение цитохимических показателей функций митохондрий перед назначением энерготропной терапии.

Что такое митохондрия? — Мэлсмон

Клетка – это сложная система, живущая по своим законам и правилам. Организация клетки сложна и многогранна: для правильного функционирования органеллы – составляющие клетки – должны находиться в гармонии, при этом каждая должна выполнять свою уникальную функцию своевременно и полноценно. И только одна структура – митохондрия – имеет целый ряд специфических задач. Многофункциональность и уникальность митохондрии стала причиной возникновения теории ее бактериального происхождения.

Митохондрия, о существовании которой узнали в середине XIX века, на протяжении практически 150 лет считалась исключительно энергетической станцией клетки. Действительно, основной функцией митохондрии является преобразование питательных веществ в полезную энергию с использованием молекул кислорода – синтез молекул АТФ. Этот процесс генерирования энергии внутри клетки известен как клеточное дыхание. Организм использует энергию АТФ, расходуя ее на проведение нервного сигнала, мышечное сокращение, образование тепла, синтез нужных клеточных компонентов, уничтожение ненужных веществ и пр.

Около 600 млн лет назад в клетку так называемых гетеротрофов внедряется бактерия, которая умеет утилизировать кислород. Есть точка зрения, что появление внутри клетки нового типа бактерий было вызвано постоянным увеличением в атмосфере Земли кислорода, начавшим поступать из мирового океана в атмосферу около 2,4 млрд лет назад. Высокая окислительная способность кислорода представляла опасность для внутриклеточных органических и неорганических элементов, и появляются бактерии, уничтожающие кислород в присутствии ионов водорода с образованием воды. Таким образом внутри клетки содержание кислорода уменьшается, а с ним и уменьшается вероятность нежелательного окисления клеточных компонентов, что, наверно, полезно для клетки.

Хотя митохондрия была первоначально идентифицирована как ключевая органелла, по существу необходимая для выработки энергии и окислительного метаболизма, существует немало свидетельств того, что митохондрии тесно вовлечены в регуляцию жизненно важных клеточных процессов, таких как запрограммированная гибель и рост клеток. Открытие митохондриальных «формирующих белков» (Dynamin-related protein (Drp), mitofusins ​​(Mfn) и т.д.) показало, что митохондрии являются высокодинамичными органеллами, постоянно меняющими морфологию в результате процессов деления и слияния.

Еще одной уникальной особенностью митохондрии является наличие собственной ДНК (митохондриальная ДНК), причем наследуется она только от матери.

В зависимости от энергетической потребности каждой клетки, содержание в ней митохондрий может варьироваться от одной-двух до нескольких тысяч штук. Как известно, самыми энергопотребляемыми клетками являются клетки мышц, сердца, печени, почек и мозга. Соответственно, содержание в них митохондрий является максимальным.

На основе статьи: Митохондрии помнят, что они были бактериями. Журнал «Коммерсантъ Наука» №5 от 28.07.2017, стр. 25. Дмитрий Зоров, доктор биологических наук, МГУ им. М.В. Ломоносова

Что влияет на функционирование митохондрии?

С возрастом функции митохондрий прогрессивно ухудшаются. Митохондрии теряют свою дыхательную активность, накапливаются повреждения в их митохондриальной ДНК, и образуется чрезмерное количество активных форм кислорода (свободные радикалы). Между 30 и 70 годами, в среднем, функция митохондрий ухудшается на 25-30%.

Что же является причиной нарушений функционирования митохондрий? Ответ, как всегда, лежит на поверхности: митохондриальная дисфункция является причиной самой жизни.

Наследственность, солнечная активность, загрязненный воздух больших городов, неправильное и несбалансированное питание, вредные привычки, гиподинамия, стресс – все это в совокупности и по-отдельности приводит к тому, что страдают самые маленькие, но при это столь важные, составляющие нашего тела – митохондрии.

Безусловно, старение неизбежно. Но наш биологический возраст может сильно отличаться от хронологического, причем митохондрии имеют много общего с биологическим старением. По данным недавних исследований, темпы биологического старения могут сильно отличаться у разных людей. Исследователи измерили более десятка различных биомаркеров, таких как длина теломера, повреждение ДНК, холестерин ЛПНП, метаболизм глюкозы и чувствительность к инсулину, в трех точках жизни людей: в возрасте 22, 32 и 38 лет.

«Мы обнаружили, что кто-то в возрасте 38 лет биологически мог выглядеть на 10 лет моложе или старше, судя по биологическим маркерам. Несмотря на одинаковый возраст, биологическое старение происходит совершенно разными темпами. Интересно, что когда этих людей сфотографировали и показали их фотографии прохожим с просьбой угадать хронологический возраст изображенных людей, то люди угадывали биологический, а не хронологической возраст».

Таким образом, возраст, на который нас воспринимают окружающие, напрямую соответствует биологическим биомаркерам, которые в значительной степени обусловлены здоровьем митохондрий. Поэтому, хотя старения и не избежать, поддержание собственных митохондрий в здоровом состоянии позволяет в значительной степени управлять процессом старения.

Насколько важна клеточная энергия и функция митохондрий?

Низкий уровень энергии = Возможные генетические ошибки (Болезнь клетки)

Нормальный уровень энергии = Правильный синтез генов и белков (Здоровая клетка)

Митохондриальная дисфункция вовлечена практически во все заболевания

В последний десятилетия во всем мире активно изучается вопрос связи митохондриальной активности и возрастассоциированных заболеваний. Как оказалось, митохондрии оказывают непосредственное влияние на работу всего организма в целом:

• Нейродегенартивные заболевания
  • Исследователи клиники Майо, использующие генетические мышиные модели, обнаружили, что митохондрии в клетках головного мозга перестают нормально функционировать уже на ранних стадиях заболевания Альцгеймера (1). Помимо этого, растущее количество исследований подтверждает связь между болезнью Альцгеймера и диабетом II типа. Пациенты с сахарным диабетом II типа имеют значительно повышенный риск развития болезни Альцгеймера и наоборот (2). Недавние результаты генетических исследований показывают, что дефектный контроль качества митохондрий может играть важную роль в развитии болезни Паркинсона (10).
• Развитие онкологических заболеваний
  • Митохондрии играют важную роль в питании клеток, генерируя АТФ. Они также являются основным источником генерирования активных форм кислорода (АФК), которые играют регулирующую роль в процессе жизни и естественной гибели клеток. Мутации в митохондриальной ДНК и нарушение регуляции митохондриального метаболизма часто описываются в опухолях человека. Хотя роль окислительного стресса как следствия мутаций митохондриальной ДНК была доказана достаточно давно, причинная роль митохондрий в прогрессировании опухоли была продемонстрирована только недавно. (3)
• Синдром хронической усталости
  • Синдром хронической усталости (или миалгический энцефаломиелит) является физиологическим состоянием, при котором пациент чувствует высокий уровень усталости без очевидной причины. По международным данным это состояние характерно для одного из 400 людей. Многочисленные исследования показывают, что у пациентов, страдающих синдромом хронической усталости, наблюдается очевидная митохондриальная недостаточность (4, 5, 6, 7)
• Диабет
  • Исследования предоставили доказательства митохондриальной дисфункции в скелетных мышцах пациентов с диабетом II и преддиабетического типа, главным образом из-за более низкого содержания митохондрий (митохондриальный биогенез) (2, 8).
• Заболевания сердца и сосудистой системы
  • Сердечная недостаточность является одной из главных проблем общественного здравоохранения, и в настоящее время нет профилактического лечения. Существующая терапия обеспечивает симптоматическое облегчение, но не может обратить вспять молекулярные изменения, которые происходят в кардиомиоцитах. Механизмы сердечной недостаточности являются сложными и множественными, но одним из критических факторов развития этого заболевания является митохондриальная дисфункция. (9)

1. Mitochondrial dysfunction is a trigger of Alzheimer’s disease pathophysiology. Paula I. Moreira, Cristina Carvalho, Xiongwei Zhu, Mark A. Smith, George Perry; Volume 1802, Issue 1, January 2010, Pages 2-10
2. Inflammation, defective insulin signaling, and mitochondrial dysfunction as common molecular denominators connecting type 2 diabetes to Alzheimer disease. De Felice FG, Ferreira ST; Diabetes. 2014 Jul;63(7):2262-72. doi: 10.2337/db13-1954. Epub 2014 Jun 15.
3. Mitochondrial dysfunction and cancer metastasis. Chen EI. J Bioenerg Biomembr. 2012 Dec;44(6):619-22. doi: 10.1007/s10863-012-9465-9.
4. Mitochondrial dysfunction and the pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Booth NE, Myhill S, McLaren-Howard J. Int J Clin Exp Med. 2012;5(3):208-20. Epub 2012 Jun 15.
5. Targeting mitochondrial dysfunction in the treatment of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) — a clinical audit. Myhill S, Booth NE, McLaren-Howard J. Int J Clin Exp Med. 2013;6(1):1-15. Epub 2012 Nov 20.
6. Patients with chronic fatigue syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. Vermeulen RC, Kurk RM, Visser FC, Sluiter W, Scholte HR. J Transl Med. 2010 Oct 11;8:93. doi: 10.1186/1479-5876-8-93.
7. Chronic fatigue syndrome and mitochondrial dysfunction. Sarah Myhill, Norman E. Booth, John McLaren-Howard. Int J Clin Exp Med. 2009; 2(1): 1–16. Published online 2009 Jan 15.
8. Mitochondrial dysfunction in type 2 diabetes and obesity. Højlund K, Mogensen M, Sahlin K, Beck-Nielsen H. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Sep;37(3):713-31, x. doi: 10.1016/j.ecl.2008.06.006.
9. Mitochondria as a therapeutic target in heart failure. Bayeva M, Gheorghiade M, Ardehali H. J Am Coll Cardiol. 2013 Feb 12;61(6):599-610. doi: 10.1016/j.jacc.2012.08.1021. Epub 2012 Dec 5.
10. Mitochondrial quality control and Parkinson’s disease: a pathway unfolds. de Castro IP, Martins LM, Loh SH. Mol Neurobiol. 2011 Apr;43(2):80-6. doi: 10.1007/s12035-010-8150-4. Epub 2010 Dec 1.

Первые признаки нарушения работы митохондрий

Учитывая то, что здоровье митохондрии в конечном счете сказывается на здоровье всего организма в целом, первые признаки нарушения работы митохондрий могут быть весьма разнообразны.

Общее состояние

Дефицит энергии в первую очередь отражается на нашем общем самочувствии. Это быстрая утомляемость – нам чаще нужна передышка при выполнении привычных дел. Непроходящее чувство слабости даже после выпитого кофе. Повышенная тревога и раздражительность, нарушенный сон. Последствия всего этого отражаются на нашем внешнем виде. Кожа становится уставшей, тусклой и истончённая. Лицо приобретает сероватый цвет, видны круги под глазами, появляются раздражения кожи. Постепенно ухудшается здоровье, мы чаще начинаем болеть, особенно в хронической форме. Всё заметнее признаки старения – тело стареет быстрее.

Здоровый образ жизни

Синдром энергодефицита отражается на нашей физической активности. Посещения спортивного зала становится сопряжено с сильным переутомлением. Подходы к снарядам занимают больше времени и требуют больше усилий. Восстановление энергии происходит медленно, порой не ощущается вовсе.

Клеточный энергодефицит также приводит к низкой усвояемости питательных веществ. Это драматически влияет на эффективность выбранной диеты. Неспособность эффективно усваивать необходимые химические элементы приводит к сложным последствиям для нашего организма.

Интимная жизнь

Клеточный энергодефицит приводит к снижению либидо – ослабевает сексуальное влечение. Мы уделяем меньше внимания партнёру, получаем меньше удовольствия от интимной близости. У женщин, хронический энергодефицит способствует преждевременному наступлению менопаузы и климакса с соответствующим симптомокомплексом.

Поскольку митохондриальная функция лежит в основе всего, что происходит в организме, то оптимизация митохондриальной функции, и предотвращение нарушения функции митохондрий путем получения всех необходимых питательных веществ и прекурсоров, необходимых митохондриям, чрезвычайно важна для здоровья и профилактики заболеваний.

Мэлсмон – метаболическая таргетированная терапия (МТТ)

Более 50 лет назад большинство научных и медицинских терапевтических подходов были сосредоточены на клеточном метаболизме. С появлением генетики на терапевтической стадии доминировал сдвиг в сторону геномики, а затем и протеомики (белковых профилей).

Подход к применению продуктов или соединений, которые увеличивают или поддерживают митохондриальную функцию, тем самым борясь с метаболической дисфункцией, получил название метаболическая таргетированная терапия (МТТ).

Плацентарный препарат Мэлсмон – гордость японской фармацевтики. Он эффективно борется с митохондриальной дисфункцией и восстанавливает клеточный запас энергии. Разработанный ещё в 50-х годах прошлого столетия он включён в национальную программу обязательного медицинского обслуживания Японии и используется в составе множества современных протоколов лечения. Сегодня Мэлсмон активно применяется в программах долголетия, где помогает сохранить здоровье, молодость и красоту.

Мэлсмон – плацентарный препарат системного действия, направленного на нормализацию работы митохондрии. Восстановление энергетического запаса клетки позволяет эффективно бороться со всеми признаками синдрома клеточного энергодефицита.

Достоверно установлено, что Мэлсмон положительно влияет на общее самочувствие:

• снижает утомляемость, придаёт сил, повышает работоспособность
• стабилизирует эмоциональное состояние, понижая уровень тревоги и раздражительности
• улучшает качество сна.

Безусловно, это положительно отражается и на внешнем виде: лицо приобретает здоровый цвет, исчезают признаки усталости, снижается воспаление, повышается упругость, кожа «сияет» изнутри и выглядит моложе.

К уникальным особенностям препарата Мэлсмон относятся:

• Безопасность класса А. Проверка биоматериала осуществляется тремя независимыми лабораториями.
• Высокий уровень очистки. Не содержит гормонов, витаминов и факторов роста.
• 100% биодоступность. Препарат мгновенно включаются в метаболические процессы.

Безопасность Мэлсмон

Отсутствие в препарате биогенных стимуляторов обуславливает его безопасность, возможность длительного применения, возможность применения у пациентов с сопутствующей патологией.

Мэлсмон не вступает в лекарственное взаимодействие

Может назначаться в сочетании с другими препаратами, в том числе в сочетании с менопаузальной гормональной терапией. По результатам многолетней практики применения, МЭЛСМОН не дает побочных эффектов на фоне своей высокой эффективности.

Факты

Доказанная повышение митохондриальной активности

Динамика митохондриальной активности лимфоцитов при инкубировании крови с препаратом Мэлсмон. Измайлова Т.Д., Персонализированные протоколы метаболической коррекции как основа anti-age программ, Инъекционные методы в косметологии, №1, 2016, стр. 24-37

Оригинальность лекарственного препарата Мэлсмон

Комапния Melsmon Pharmaceutical Co., Ltd гарантирует безопасность и качество только оригинального лекарственного препарата МЭЛСМОН.

Использование поддельного или контрафактного препарата гидролизата плаценты человека для подкожного применения опасно для здоровья и жизни человека. Влечёт за собой риски: отсутствие ожидаемых эффектов терапии, непредсказуемые побочные эффекты, риск инфицирования вирусами.

Убедитесь в подлинности

Для России препарат МЭЛСМОН производится в оригинальной упаковке с защитной пломбой. Информация на упаковке и ампулах, инструкция – только на русском языке, без иероглифов. Упаковки по 10 и 50 ампул.

Каждая ампула имеет отрывной стикер с информацией о серии и сроке годности препарата.

Недостаточность комплекса V дыхательной цепи митохондрий, тип 2 (АТФ-синтазы), обусловленная мутациями в гене TMEM70: первое в России клиническое описание | Журкова

1. Jonckheere AI, Smeitink JA, Rodenburg RJ. Mitochondrial ATP synthase: architecture, function and pathology. J Inherit Metab Dis. 2012;35(2):211–225. doi: 10.1007/s10545-011-9382-9.

2. Long Q, Yang K, Yang Q. Regulation of mitochondrial ATP synthase in cardiac pathophysiology. Am J Cardiovasc Dis. 2015;5(1):19–32.

3. Braczynski AK, Vlaho S, Müller K, et al. ATP synthase deficiency due to TMEM70 mutation leads to ultrastructural mitochondrial degeneration and is amenable to treatment. Biomed Res Int. 2015;2015:462592. doi: 10.1155/2015/462592.

4. Spiegel R, Khayat M, Shalev SA, et al. TMEM70 mutations are a common cause of nuclear encoded ATP synthase assembly defect: further delineation of a new syndrome. J Med Genet. 2011;48(3):177–182. doi: 10.1136/jmg.2010.084608.

5. Wortmann SB, Kluijtmans LA, Rodenburg RJ, et al. 3-Methylglutaconic aciduria — lessons from 50 genes and 977 patients. J Inherit Metab Dis. 2013;36(6):913–921. doi: 10.1007/ s10545-012-9579-6.

6. Cizkova A, Stranecky V, Mayr JA, et al. TMEM70 mutations cause isolated ATP synthase deficiency and neonatal mitochondrial encephalocardiomyopathy. Nat Genet. 2008;40(11):1288–1290. doi: 10.1038/ng.246.

7. Magner M, Dvorakova V, Tesarova M, et al. Erratum to: TMEM70 deficiency: long-term outcome of 48 patients. J Inherit Metab Dis. 2015;38(3):417–426. doi: 10.1007/s10545-014-9774-8.

8. Kawel-Boehm N, Maceira A, Valsangiacomo-Buechel ER, et al. Normal values for cardiovascular magnetic resonance in adults and children. J Cardiovasc Magn Reson. 2015;17:29. doi: 10.1186/ s12968-015-0111-7.

9. Савостьянов К.В., Намазова-Баранова Л.С., Басаргина Е.Н., и др. Новые варианты генома российских детей с генетически обусловленными кардиомиопатиями, выявленные методом массового параллельного секвенирования // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2017. — Т.72. — №4 — С. 242–253. doi: 10.15690/vramn872

Генетические вариации митохондриальной ДНК при отсутствии признаков гипоксической недостаточности | Литвинова

1. Van der Giezen M., Tovar J. Degenerate mitochondria. EMBO Rep 2005; 6:6:525-530.

2. Литвинова Н. А., Воронкова А. С., Сухоруков В. С. Патогенные точечные мутации митохондриальной ДНК. // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2014.- Т. 59 (2).- С. 88-93. https://elibrary. ru/item.asp?id=21672887.

3. Сухоруков В. С., Воронкова А. С., Литвинова Н.А. Клиническое значение индивидуальных особенностей митохондриальной ДНК. // Российский вестник перинатологии и педиатрии — 2015 — Т. 60 (2). — С. 1020. https://elibrary.ru/item.asp?id=23650756.

4. Hungry codons promote frameshifting in human mitochondrial ribosomes. Temperley R, Richter R, Dennerlein S, Lightowlers RN, Chrzanowska-Lightowlers ZM Science. 2010 Jan 15; 327 (5963): 301.

5. Barrell, B.G., Bankier, A.T., and Drouin, J. 1979. A different genetic code in human mitochondria. Nature 282 (5735): 189-194.

6. Calvo S, Jain M, Xie X, et al. Systematic identification of human mitochondrial disease genes through integrative genomics. Nat Genet. 2006; 38: 576-82.

7. Patrick Francis Chinnery and Gavin Hudson Mitochondrial genetics Br Med Bull. 2013 June; 106 (1): 135-159.

8. Литвинова Н. А., Воронкова А. С., Сухоруков В. С., Николаева Е. А. Тканевые особенности полиморфизмов митохондриальной ДНК. // Российский вестник перинатологии и педиатрии — 2015 — T. 60 (5). — С. 76-79.

9. Robert W. Taylor and Doug M. Turnbull Mitochondrial Dna Mutations In Human Disease. Nat Rev Genet. 2005 May; 6 (5): 389-402.

10. Calloway CD, Reynolds RL, Herrin GL, Jr, Anderson WW. The frequency of heteroplasmy in the HVII region of mtDNA differs across tissue types and increases with age. Am J Hum Genet. 2000; 66 (4): 1384-1397. [PMC free article] [PubMed].

11. de Camargo MA, et al. No relationship found between point heteroplasmy in mitochondrial DNA control region and age range, sex and haplogroup in human hairs. Mol Biol Rep. 2011; 38 (2): 1219-1223. [PubMed]

12. Irwin JA, et al. Investigation of heteroplasmy in the human mitochondrial DNA control region: A synthesis of observations from more than 5000 global population samples. J Mol Evol. 2009; 68 (5): 516-527. [PubMed]

13. Abecasis GR, et al. 1000 Genomes Project Consortium A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature. 2010; 467 (7319): 1061-1073. [PMC free article] [PubMed]

14. Li M, et al. Detecting heteroplasmy from high-throughput sequencing of complete human mitochondrial DNA genomes. Am J Hum Genet. 2010; 87 (2): 237-249. [PMC free article] [PubMed]

15. Sosa MX, et al. Next-generation sequencing of human mitochondrial reference genomes uncovers high heteroplasmy frequency. PLOS Comput Biol. 2012; 8 (10): e1002737. [PMC free article] [PubMed]

16. Goto H, et al. Dynamics of mitochondrial heteroplasmy in three families investigated via a repeatable re-sequencing study. Genome Biol. 2011; 12 (6): R 59. [PMC free article][PubMed]

17. Calloway CD, Reynolds RL, Herrin GL, Jr, Anderson WW. The frequency of heteroplasmy in the HVII region of mtDNA differs across tissue types and increases with age. Am J Hum Genet. 2000; 66 (4): 1384-1397. [PMC free article] [PubMed]

18. Sondheimer N, et al. Neutral mitochondrial heteroplasmy and the influence of aging. Hum Mol Genet. 2011; 20 (8): 1653-1659. [PMC free article] [PubMed]

19. Ross JM, et al. Germline mitochondrial DNA mutations aggravate ageing and can impair brain development. Nature. 2013; 501 (7467): 412-415. [PMC free article] [PubMed]

20. Kennedy SR, Salk JJ, Schmitt MW, Loeb LA. Ultra-sensitive sequencing reveals an age-related increase in somatic mitochondrial mutations that are inconsistent with oxidative damage. PLoS Genet. 2013; 9 (9): e1003794. [PMC free article] [PubMed]

21. He Y, et al. Heteroplasmic mitochondrial DNA mutations in normal and tumour cells. Nature. 2010; 464 (7288): 610-614. [PMC free article] [PubMed]

22. Larman TC, et al. Cancer Genome Atlas Research Network Spectrum of somatic mitochondrial mutations in five cancers. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109 (35): 14087-14091. [PMC free article] [PubMed]

23. Kaixiong Ye, a,1 Jian Lu, a, b Fei Ma, c Alon Keinan, d and Zhenglong Gua. Extensive pathogenicity of mitochondrial heteroplasmy in healthy human individuals. Genetics Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jul 22; 111 (29): 10654-10659. Published online 2014 Jul 7. doi: 10.1073/pnas.1403521111

24. Zhang H, Burr S, Chinnery P. The mitochondrial DNA genetic bottleneck: inheritance and beyond. Essays Biochem. 2018 Jul 20; 62 (3): 225-234. doi: 10.1042/EBC 20170096. Print 2018 Jul2 0.

25. Stephen P. Burr, Mikael Pezet and Patrick F. Chinnery. Mitochondrial DNA Heteroplasmy and Purifying Selection in the Mammalian Female Germ Line Develop. Growth Differ. (2018) 60, 21-32 doi: 10.1111/ dgd.12420

26. Floros V, Pyle A, Dietmann S, Wei W, Tang WCW, Irie N, Payne B, Capalbo A, Noli L, Coxhead J, Hudson G, Crosier M, Strahl H, Khalaf Y, Saitou M, Ilic D, Surani MA, Chinnery PF. Segregation of mitochondrial DNA heteroplasmy through a developmental genetic bottleneck in human embryos. Nat Cell Biol. 2018 Feb; 20 (2): 144-151. doi: 10.1038/ s41556-017-0017-8. Epub 2018 Jan 15.

27. Синев В. В., Карагодин В. П., Собенини И. А., Постнов А. Ю., Сазонова М. А., Орехов А. Н. Мутационная нагрузка митохондриального генома в различных органах и тканях человека. Патологическая физиологи и эксперементальная терапия. 2017; 61 (1), стр. 114-120.

28. George B. Stefano Richard M. Kream. Mitochondrial DNA heteroplasmy in human health and disease. Spandidos Publications. Published online on: February 4, 2016. Pages: 259-262.

29. Andrews RM, Kubacka I, Chinnery PF, Lightowlers RN, Turnbull DM, Howell N. Reanalysis and revision of the Cambridge reference sequence for human mitochondrial DNA. Nat Genet 1999 Oct; 23 (2): 147.

30. www.mitomap.org.

31. Ana Carolina P. Cruz, Adriano Ferrasa, Alysson R. Muotri, c Roberto H. Herai. Frequency and association of mitochondrial genetic variants with neurological disorders. Mitochondrion. 2018 Sep 13. pii: S 1567-7249 (18) 30113-2. doi: 10.1016/j.mito.2018.09.005.

32. https://ghr.nlm.nih.gov/gene.

33. AA Wani, N Sharma, YS Shouche and SA Bapat. Nuclear-mitochondrial genomic profiling reveals a pattern of evolution in epithelial ovarian tumor stem cells. Oncogene (2006) 25, 6336-6344.

34. https://www.hmtvar.uniba.it.

35. Longli Kang, Hong-Xiang Zheng, Menghan Zhang, Shi Yan, Lei Li, Lijun Liu, Kai Liu, Kang Hu, Feng Chen, Lifeng Ma, Zhendong Qin, Yi Wang, Xiaofeng Wang and Li Jinb. MtDNA analysis reveals enriched pathogenic mutations in Tibetan highlanders. Sci Rep. 2016; 6: 31083.

36. Vladimir S. Sukhorukov, Anastasia S. Voronkova, Natalia A. Litvinova, Tatiana I. Baranich, Dmitry A. Kharlamov. Significance of mitochondrial individuality. Adaptation Biology and Medicine, Narosa Publishers, New Delhi — 2017.

патофизиология и потребность в персонификации (обзор литературы) – Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова

Е.В. Григорьев^1,2, Д.Л. Шукевич^1,2, Г.П. Плотников³, А.Н. Кудрявцев³, А.С. Радивилко¹

1 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово

2 ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет», Кемерово

3 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр хирургии им. А.В. Вишневского», Москва

Для корреспонденции: Григорьев Евгений Валерьевич, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии, Кемерово; e-mail: [email protected]

Для цитирования: Григорьев Е.В., Шукевич Д.Л., Плотников Г.П., Кудрявцев А.Н., Радивилко А.С. Неудачи интенсивного лечения полиорганной недостаточности: патофизиология и потребность в персонификации (обзор литературы). Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2019;2:48-57. DOI: 10.21320/1818-474X-2019-2-48-57

Реферат

Полиорганная недостаточность (ПОН) — наиболее тяжелый исход критического состояния любого генеза (сепсис, травма, ишемия и реперфузия), планка летальности при данном синдроме не имеет тенденции к снижению. Обзорная статья предлагает прежде всего знакомство с ключевыми научными направлениями, по которым на данный момент развивается теория ПОН (исследование значимости аларминов, митохондриальная дисфункция, барьерная недостаточность, иммунологическое и неврологическое сопряжение, формы программированной гибели клеток, индуцированная иммуносупрессия, разрешение воспаления). Исследования доказывают целесообразность введения персонифицированного подхода к диагностике ПОН путем обоснования эндофенотипа критического состояния на основании комплекса иммунологических, геномных и клинических показателей.

Ключевые слова: системный воспалительный ответ, полиорганная недостаточность, алармины, митохондрии, иммунная супрессия, барьерная недостаточность, эндофенотип

Поступила: 22.02.2019

Принята к печати: 26.03.2019

Читать статью в PDF

Полиорганная недостаточность (ПОН) — множественная прогрессирующая и/или последовательная недостаточность функции органов («классическое» определение Baue et al.) — остается бременем для всей системы оказания медицинской помощи вообще и для служб реанимации в частности в силу высокой затратности лечения и поддерживающих мероприятий, низкой вероятности благоприятного развития сценариев ПОН, значимым влиянием ПОН на отдаленные исходы критических состояний (длительный когнитивный дефицит у выживших, низкое качество жизни, высокая частота физических ограничений даже в молодом возрасте пациентов) [1, 2]. В 1977 г. термин «полиорганная недостаточность» был впервые предложен группой Ben Eiseman, в статье которых было впервые описано наличие множественной органной недостаточности у 42 пациентов с тяжелой сочетанной травмой [3]. Существующие теории ПОН с момента описания данного синдрома предполагали наличие бимодального характера ПОН [4], однако суть бимодального феномена со временем изменилась: если в первой половине 90-х гг. ПОН зачастую носила характер «ятрогенного» повреждения вследствие отсутствия стандартных операционных процедур, данных широкомасштабных рандомизированных и основанных на доказательности исследованиях оценки влияния стратегических мер по лечению критических пациентов, то на данный момент подобные проблемы в основном решены (например, обоснование использования «концепции малых дыхательных объемов» при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) позволило нивелировать неблагоприятные клинические исходы, связанные не столько с собственно ОРДС, сколько с развитием вентилятор-индуцированного повреждения легких) [5, 6]. Тем не менее за «первым ударом» (first hit) следует второй пик формирования ПОН («хроническая» госпитальная инфекция мультирезистентными штаммами, реактивация вирусов, мальнутриция и кахексия, саркопения, иммуносупрессия, персистирующая зависимость от поддерживающей терапии), что, собственно, и обусловливает сложность лечения, ведет к формированию персистенции ПОН и делает практически неснижаемой планку госпитальной летальности и неблагоприятных исходов критических состояний — это, в свою очередь, обосновывает целесообразность изменения подходов как к диагностике, так и терапии ПОН путем внедрения эффекта персонификации и создания клинического, иммунологического и генетического портрета критического пациента [7].

Теория danger — принципиальный прорыв в патогенезе, в том числе и критических состояний, — объединила врожденный и приобретенный иммунитет и доказала схожесть и универсальность формирования так называемого ответа хозяина (host response) как при сепсисе, так и при воздействии на пациента неинфекционного характера повреждения (травма, ишемия/ре- перфузия) [8].

Клетки в условиях стерильной неинфекционной или инфекционной системной воспалительной реакции (СВР) обладают возможностью выброса так называемых аларминов или дистресс-ассоциированных паттернов (danger-associated molecular patterns — DAMP), теоретическое обоснование термина произошло от аналогичных молекулярных паттернов инфекционного (связанного с возбудителями — бактериями, вирусами, грибами) генеза — патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (pathogen-associated molecular patterns — PAMP). Толл-подобные рецепторы (toll-like receptors — TLR), RAGE-рецепторы, нуклеотид-связывающие домены олигомеризации (NOD) и NOD-со- держащие богатые лейцином последовательности объединяются термином «паттерн-распознающие рецепторы» (PRR) и обладают универсальностью активации клеток макроорганизма в ответ на внешнюю стимуляцию. Внутриклеточные DAMP представлены молекулами, которые в физиологических условиях включены в нормальный цикл работы клетки, в таких условиях они не распознаются иммунной системой, что отличает их от воспалительных цитокинов. DAMP активируют PRR с дальнейшей активацией иммунного ответа, внеклеточные DAMP способны связываться с PRR после деструкции тканей и клеток в виде растворимой формы DAMP.

Среди кандидатных аларминов в разные годы были рассмотрены (и была доказана их роль в генезе ПОН) циркулирующие митохондриальные и ядерные ДНК, белки теплового шока, связанные с гистонами белки, компоненты внеклеточного матрикса [9–11]. В области тканевого повреждения (или в очаге инфекции) нейтрофилы, резидентные макрофаги и дендритные клетки определяют и координируют воспалительный ответ посредством передачи сигналов через систему DAMP-PRR и дальнейшей активации инфламмасом — многомерных белковых цитозольных комплексов, которые вовлекаются в активацию врожденного иммунитета [12]. Связывание DAMP и PRR ведет к сигнальной трансдукции, что реализуется через активность ряда транскрипционных факторов, таких как ядерный фактор каппаби (nuclear factor κB — NF-κB), который вызывает экспрессию генов системного воспаления. Инфламмасомы активируют каспазу-1, которая, в свою очередь, переводит потенциально провоспалительные интерлейкины ИЛ-1β и ИЛ-18 в их активные формы [13].

Локальный воспалительный ответ является важнейшим в отношении координации раннего тканевого ремоделирования, неоваскуляризации, активности ростовых факторов и реализации репарации как «исхода» и сбалансированности воспаления.

Выраженная деструкция тканей, значительная нагрузка микроорганизмами или инвазия высоковирулентных возбудителей вызывают дисрегуляцию системного воспалительного ответа. Локальный выброс цитокинов и активация воспаления могут быть избыточными в ответ на инфекционный или неинфекционный стимул. Цитокины активируют эндотелиоциты и вызывают фиксацию на поверхности эндотелиальной выстилки комплемента, в дополнение к этому неспецифические иммунные клетки (нейтрофилы и макрофаги) путем выброса свободных радикалов (СР) кислорода и токсических гранул могут вызвать локальный тканевой некроз. Все перечисленное ведет к дополнительному выбросу DAMP и потенцированию круга активности иммунного ответа [14].

Некроптоз и пироптоз являются вариантами несвязанной с апоптозом программированной клеточной гибели при дисрегуляции воспаления. С учетом альтернативного пути активации клеточной гибели подобный механизм ведет к выбросу дополнительных DAMP. Выброс ДНК из нейтрофилов и макрофагов формирует так называемые нейтрофильные внеклеточные ловушки (neutrophil extracellular trap — NET), которые выключают участок кровотока из системного кровообращения и способны уничтожать бактерии и клетки собственного организма путем нетоза (от аббревиатуры NET). Особенностью является и тот факт, что гибель клеток ведет к выбросу цитокинов вне локального очага повреждения, тем самым реализуя дистантный эффект потенцирования СВР и ПОН [15].

Митохондриальная ДНК (митДНК) уже в течение нескольких лет рассматривается как один из многообещающих кандидатных аларминов. Когда из поврежденных митохондрий вследствие разрыва мембран клеток выбрасывается содержимое, специфические компоненты митохондрий распознаются организмом PRR-системы первичного иммунитета как РАМР из-за схожести с N-формильными компонентами стенки клеток бактерий с последующей реализацией системного воспалительного ответа [16]. Особенностью является тот факт, что мит- ДНК способна индуцировать СВР вне наличия первичной бактериальной нагрузки. Более того, выброс мит- ДНК, который превышает возможности внутриклеточной аутофагии в отношении снижения уровня мит- ДНК, ведет к TLR-9 опосредованному системному воспалительному ответу в эндотелиоцитах, что может быть компонентом формирования системной барьерной недостаточности [17].

Барьерная  недостаточность

Эндотелий — избирательная мембрана, регулирующая движение воды, электролитов, микро- и макромолекул и клеток между тканями и кровью. Известно, что эндотелий обладает свойствами активной регуляции подобных перемещений, и ряд авторов доказали важнейшую роль, которую играет эндотелий в реализации СВР и ПОН как при сепсисе, так и при неинфекционной СВР. Так, Deutschman et al. в своем обзоре показали, что основой для расстройства гомеостаза при ПОН может являться так называемая барьерная недостаточность. По сути, есть два компонента взаимосвязи ПОН и барьерной недостаточности: активация сигнальных молекул и вовлеченность эндотелиальной выстилки в генерализацию воспалительного ответа и формирование капиллярной утечки с активацией молекул, участвующих в системе гемостаза и развитии микротромбозов [18].

Ранее было изучено, что следствием экспрессии воспалительных рецепторов является инфильтрация лейкоцитами и гиперпродукция воспалительных медиаторов. По аналогии с лейкоцитами эпителиальные клетки ряда органов экспрессируют воспалительные рецепторы на своей поверхности и могут также участвовать в выбросе медиаторов (цитокины, хемокины, оксид азота) [19]. Таким образом, эндотелиоциты и эпителиоциты становятся ответственными за воспалительный ответ, эти клетки способны распознавать такие лиганды, как DAMP и PAMP, в тканях и продуцировать такие биологические активные молекулы, как хемокины и провоспалительные и противовоспалительные медиаторы, а также факторы свертывания. Механизмы подобного амплифицирования системного воспаления посредством ряда транскрипционных факторов (например, NF-κB) формируют специфические условия, которые рядом исследователей были объединены под названиями «СВР-индуцированный васкулит» (SIRS-induced vasculitis — SIVA, по Matsuda) или «шок-индуцированная эндотелиопатия» (shock-induced endotheliopathy — SHINE, по Johansson) [20, 21].

Сопряжение  «эндотелий–гемостаз»

Могут быть выделены разные пути активации системы гемостаза на уровне микроциркуляции при системном воспалительном ответе. Важнейшим является формирование тромбина, обусловленное выбросом тканевого фактора. В условиях СВР основными источниками тканевого фактора являются моноциты, макрофаги, кроме того, усиливается роль в выбросе тканевого фактора активированного эндотелия [22, 23].

Активированные цитокинами эндотелиальные клетки экспрессируют тканевой фактор, который в свою очередь, через связь с факторами VII и X вызывает синтез тромбина и фибрина. Кроме того, есть мнение авторов о том, что тканевой фактор может вызывать «слущивание» (или шеддинг) микрочастиц с поверхности эндотелия, что также активирует СВР [24, 25].

Поверхность эндотелия вне системного воспаления «защищена» системой антикоагулянтов (система протеина C + S, антитромбин, ингибитор тканевого фактора), эндотелиальная дисфункция вызывает выключение всех трех компонентов защиты. При СВР наблюдаются угнетение синтеза антитромбина, усиление процесса разрушения путем воздействия активированных нейтрофилов и активное потребление. Функция ингибитора тканевого фактора повреждается за счет снижения синтеза гликозаминогликанов на поверхности эндотелия. Система протеина С+S повреждается за счет нарушения синтеза, наблюдается нарушение активности системы за счет нарушения экспрессии тромбомодулина на поверхности эндотелиоцитов [26].

Нейтрофильные внеклеточные ловушки

СВР и свертывание на уровне микроциркуляции могут взаимно усиливаться за счет формирования системы NET[27]. В ходе активации любыми лигандами PAMP и DAMP нейтрофилы формируют во внеклеточном пространстве так называемые сетевые структуры, имея в своем составе ДНК нейтрофила как основного структурного компонента ловушки, гистоны, биологически активные молекулы (эластаза нейтрофилов, лактоферрин, миелопероксидаза, катепсин G). Целью формирования ловушки является локализация и нейтрализация бактерий и грибов [28]. Факт образования ловушек был назван «нетоз», что отличает подобный вариант гибели нейтрофилов от некроза и апоптоза. Нити ДНК в составе ловушек способны контактно активировать калликреинкининовую систему и факторы системы свертывания крови, вызывать адгезию изменeнных тромбоцитов, блокировать микроциркуляцию за счет повреждения эндотелия путем воздействия медиаторов из состава ловушек, что может поддерживать СВР и ПОН в случае избыточного образования NET [29].

Гликокаликс

Апикальная поверхность эндотелиальных клеток, расположенных в  кровеносных, лимфатических сосудах и сердце, покрыта гликокаликсом, слоем глубиной от 1 до 3 мкм. Компонентами гликокаликса являются заякоренные к клеткам протеогликаны, боковые цепи глюкозаминогликанов и сиалопротеины [30, 31]. В состав протеогликанов входит белковое ядро, в которому фиксированы глюкозаминогликаны; в состав белкового ядра входят синдикан, глипикан и перлекан. Данная сеть обволакивает поверхность эндотелия со стороны просвета кровеносного сосуда с проникновением в межклеточную расщелину вплоть до соприкосновения с внеклеточным матриксом базальной мембраны. Все растворимые компоненты (альбумин, тромбомодулин) и ряд сывороточных белков (антитромбин III, молекулы клеточной адгезии) связаны с внутрипросветной фазой гликокаликса.

Визуализация гликокаликса затруднена по причине нестабильности и хрупкости трехмерного слоя.

Классический метод — трансмиссионная электронная микроскопия — ограничена в использовании по причине технических особенностей методики и прежде всего невыполнимости метода in vivo. Другим методом является оценка флюоресценции гликокаликса с использованием флюоресцентных меток и конфокальной микроскопии. Прижизненная микроскопия и/ или использование полупроницаемых меток и оценка внутрисосудистого распределения являются одними из вариантов прижизненной оценки повреждения гликокаликса in vivo. Кроме того, методом иммуноферментного анализа могут быть определены сывороточные концентрации компонентов гликокаликса (синдикан) с оценкой ангиопоэтинов и уровня микроальбуминурии [32].

Гликокаликс играет ключевую роль в физиологии микроциркуляции и проницаемости эндотелиального барьера, поддерживая онкотический градиент, регулируя адгезию/миграцию лейкоцитов и ингибируя микроциркуляторный тромбоз [33].

Гликокаликс выполняет роль механотрансдуктора, который передает силы сдвига на эндотелиоциты посредством белковых комплексов. Конформация гликокаликса ведет к выбросу оксида азота, что вызывает изменение регуляции сосудистого тонуса и перераспределение кровотока и потока кислорода к тканям, что делает гликокаликс ответственным за микроциркуляторный дистресс-синдром в условиях шока, ишемии и реперфузии и состояния «нефизиологического кровообращения» (например, экстракорпоральная перфузия), для восстановления метаболического сопряжения органной функции и локальной гемодинамики [34].

Гликокаликс формирует так называемую модель «парацеллюлярной проницаемости», в которой он регулирует проницаемость жидкости и растворенных веществ и макромолекул в интерстициальное пространство из просвета сосуда, прежде всего данный фактор является ведущим в отношении проницаемости слоя «гликокаликс/внутрисосудистая жидкость» для альбумина, что, по сути, формирует так называемый синдром повышенной проницаемости капилляров [35].

В ходе системного воспаления структура и функция гликокаликса нарушаются с активным участием нарушенной функции в реализации эндотелиального повреждения и барьерной недостаточности. Наиболее значительным является разрушение нормальной парацеллюлярной проницаемости и перераспределения альбумина в интерстициальное пространство, далее по значимости идет нарушение сосудистого тонуса с депонированием крови в микроциркуляции, повреждение гепаран-сульфата с формированием прокоагулянтного локального внутрисосудистого гомеостаза и микротромбозами, экспрессия молекул межклеточной адгезии и усиление трафика лейкоцитов по эндотелиальной поверхности, оксидативное повреждение эндотелия [36, 37].

Неврологические и иммунологические сопряжения

Реализация иммунологического  ответа  на  PAMP и DAMP вовлекает в процесс критические для гомеостаза регуляторные нейроэндокринные механизмы. Замкнутая цепь регуляции нейроэндокринного ответа, объединяющая нейроэндокринную, нервную и иммунную системы, состоит из двух компонентов — сенсорного афферентного и регуляторного эфферентного. Афферентная импульсация модулируется цитокинами и гормонами, которые проникают через гематоэнцефалический барьер в портальную систему гипофиза. Эфферентная часть нервной регуляции характеризуется наличием «воспалительного рефлекса» [38].

Липополисахариды, бактериальные токсины, провоспалительные цитокины и другие медиаторы системного воспалительного ответа взаимодействуют напрямую с сенсорными нейронами вегетативной нервной системы с реализацией афферентного потенциала действия, который «двигается» по сенсорным компонентам блуждающего нерва до ядра одиночного тракта в стволе мозга. Данные сигналы необходимы для формирования гипертермии и иных неврологических симптомов воспалительного ответа. «Воспалительный рефлекс» является ведущим в отношении выброса фактора некроза опухоли (ФНО) в ответ на ЛПС и иные медиаторы системного воспаления. Эфферентные сигналы из ствола мозга идут к ганглиям чревного сплетения, в которых находятся адренергические клетки селезеночных нервов. В окончаниях селезеночных нервов норэпинефрин, выбрасываемый аксонами, взаимодействует с подвидами Т-клеток, которые экспрессируют холинацетилтрансферазу, фермент, лимитирующий биосинтез ацетилхолина [39, 40]. Ацетилхолин, продуцируемый данными клетками, взаимодействует с никотин-ацетилхолиновыми рецепторами, которые экспрессируются в пульпе селезенки и макрофагах краевой зоны. Передача сигнала посредством ацетилхолиновых рецепторов подавляет внеядерную транслокацию NF- κB, стабилизирует митохондриальные мембраны и ингибирует активность инфламмасом, что в дальнейшем уменьшает выброс ФНО, ИЛ-1 и HMGB-1 (high mobility group box protein-1) [41].

Нервные импульсы также способны распространяться по симпатическим нервам из ствола головного мозга, что в окончательном итоге выражается в выбросе адренергических нейротрансмиттеров в тканях, взаимодействующих с клетками врожденного иммунитета и экспрессирующих α-и β-адренергические рецепторы, что вызывает модуляцию выброса цитокинов [42]. Еще одним эфферентным путем, который модулирует ответ цитокинов при СВР, является передача нервных импульсов по блуждающему нерву с регуляцией выброса допамина. Взаимодействия лигандов с допаминовыми рецепторами D1, экспрессирующихся на моноцитах и макрофагах, ослабляют воздействие ЛПС на выброс ФНО [43].

Следовательно, СВР инфекционного и неинфекционного генеза и тяжесть ответа (и, соответственно, тяжесть тканевого повреждения) зависят от исходного статуса вегетативной нервной системы, принимающей участие в регуляции врожденного иммунного ответа.

Митохондриальная дисфункция

Все компоненты патофизиологии критических состояний (нарушение доставки и потребления кислорода, ишемия и реперфузия, сепсис) вызывают клеточный стресс и нарушают физиологию митохондрий. Ингибирование окислительного фосфорилирования и синтеза аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) нарушает электролитный (прежде всего кальциевый) гомеостаз, что в итоге вызывает увеличение продукции СР. Кроме того, отмечается нарушение структуры митохондрий — деструкция и фрагментация [44]. Считается, что продукция СР является важнейшим фактором митохондриальной дисфункции. Активность митохондрии регулируется наличием субстратов и доступностью АДФ и иными формами посттрансляционной модификации [45]. Считается, что предотвращение продукции СР митохондриями снижает выброс провоспалительных цитокинов, что может быть основой для коррекции интенсивной терапии ПОН путем целенаправленного воздействия на дисфункцию митохондрий. Последствиями митохондриальной дисфункции являются истощение запасов АТФ, выброс цитохрома С и апоптоз-индуцирующего фактора, выброс СР и оксида азота, нарушение аутофагии [46, 47].

Критическое состояние (ишемия, гипоксия) ведет к нарушению сопряжения окислительного фосфорилирования и протонного градиента за счет открытия во внутренней мембране митохондрии митохондриальных пор проницаемости, снижению концентрации АТФ, к потере митохондриального матрикса и разрушению митохондрий, формированию микровезикул в эндоплазматическом ретикулуме и цитоплазме, выбросу лизосомальных ферментов, что ведет, в свою очередь,к гибели клеток [48].

Нарушение функции митохондрий сопровождается выбросом проапоптотических факторов (цитохром С) из межмембранного пространства с активацией каспаз. Считается, что ведущими в этом процессе являются активность СР и липопероксидация мембран. Вторым значимым для активации апоптоза белком считается апоптоз-индуцирующий фактор. Проапоптотическая активность потенцируется ишемией и реперфузией за счет увеличения содержания внутриклеточного кальция, что вызывает, в свою очередь, деполяризацию мембраны митохондрии [49–51].

Аутофагия — один из механизмов эндогенной цитопротекции, который позволяет клеткам «избавляться» от поврежденных органелл или молекул. Имеются формы неспецифической и целенаправленной аутофагии, которые реализуются путем формирования секвестрации содержимого цитозоля за счет образования фагофор с двойной мембраной, которые далее созревают в аутофагосомы с лизисом содержимого, при наличии рецепторного белка на поверхности того или иного клеточного компонента может реализовываться целенаправленная аутофагия [52].

Митохондриальная дисфункция и нарушение биогенеза митохондрий и аутофагии считаются одними из важнейших компонентов ПОН, включая острое повреждение почек, ОРДС и нарушение функции сердечно-сосудистой системы. Морфологические нарушения при ПОН характеризуются снижением массы митохондрий, фрагментацией митохондрий и потерей структуры крист [53].

В качестве вариантов патофизиологии вовлечения митохондрий в генез ПОН исследователи называют опосредованное СР нарушение структуры и функции клеток, выброс мит- ДНК в качестве DAMP и дисфункцию биогенеза и аутофагии, энергетическую недостаточность клетки [54].

Иммунная супрессия

Первичный иммунный ответ в виде контролируемой или неконтролируемой СВР вызывает выброс медиаторов, который, в свою очередь, объясняет клеточный и гуморальный ответы организма. Ответ включает активность нейтрофилов, фагоцитарную активность, повреждение эндотелиального барьера и синтез острофазовых реактантов, хемотаксис нейтрофилов в очаг воспаления и/или тканевого повреждения, активность системы свертывания. Первичный провоспалительный ответ в зависимости от выраженности базовой активности медиаторов СВР сменяется компенсаторным противовоспалительным ответом, однако абсолютной ясности в последовательности этих фаз до сих пор нет, т. к. анализ больших баз данных генетического материала показал одновременную ап- и даун-регуляцию транскрипции генов, отвечающих за ответ. Известно, что вторая фаза — фаза противовоспаления — инициирует индуцированную иммуносупрессию. Фазность СВР зависит от многих факторов: коморбидность, факторы собственно возбудителя при сепсисе или выраженности тканевого поражения при стерильной СВР и, конечно, генетики. Ряд авторов считает, что собственно фаза индуцированной иммуносупрессии является адаптивным ответом, что, вероятно, расширяет возможности в терапии путем ее целенаправленной индукции [55, 56].

Одним из компонентов индуцированной иммуносупрессии является апоптоз иммунных клеток. Первичными агентами апоптоза служат каспазы митохондриального происхождения, наряду с ядерными факторами транскрипции они активируют программу апоптоза клеток. Апоптоз активируется параллельно с провоспалительным пиком медиаторов СВР. Т-клетки адаптивного иммунитета CD-4 и CD-8 особенно подвержены апоптозу, что доказывается экспериментами in vitro, когда сыворотка пациентов с сепсисом, будучи добавлена к культуре лимфоцитов, вызывала апоптотическую гибель клеток [57].

ИЛ-10, как ведущий цитокин с противовоспалительными свойствами, обнаруживается у пациентов в большинстве представленных исследований с ПОН. ИЛ-10 продуцируется регуляторными Т-лимфоцитами (Treg) и Т2-лимфоцитами, подавляя ответ CD-8 Т-клеток, что, в свою очередь, снижает активность по выбросу и синтезу моноцитами медиаторов воспаления. Данный феномен подавления провоспалительной активности моноцитов и называется собственно иммунным параличом, характеризуется апоптозом лимфоцитов (лимфопения), увеличением числа Treg и снижением экспрессии молекул основного комплекса гистосовместимости (MHC [major histocompatibility complex] класса II — HLA-DR [human leukocyte antigens]).

Клеточное истощение — характерный иммунологический симптом иммуносупрессии, характеризуется экспрессией Т-лимфоцитами ингибиторных рецепторов (PD-1, CD-69, CD-25), что не позволяет клеткам продуцировать цитокины. Одним из объяснений может быть чрезмерная нагрузка внешними антигенами (вирусы, бактерии) [59].

Воспалительный метаболический комплекс

Нарушения метаболизма являются специфичными для ПОН и СВР. Имеются данные, что СВР вызывает метаболическую дисфункцию, специфичную для воспалительного ответа. Известно, что метаболиты сами по себе являются не только субстратами для метаболических процессов, но и субстратами для модификации иммунных клеток, служат медиаторами для передачи сигналов внутри и между клетками, регуляторами экспрессии генов, ингибиторами или активаторами ферментов [60]. Септическая кахексия — один из наиболее явных признаков проявления воспалительного метаболического комплекса. Кахексия — комплексный метаболический синдром, характеризирующийся потерей скелетной мышечной массы, что ассоциируется обычно с воспалением (вероятно персистирующим), инсулинорезистентностью и катаболизмом белков. Мышечная слабость как проявление индуцированной СВР кахексии считается ведущим условием персистирующей ПОН наряду с полинейропатией и полимиопатией критических состояний [61]. Системное воспаление посредством активации факторов транскрипции усиливает экспрессию генов убиквитина, атрогина-1, тем самым ускоряя разрушение белков [62]. Сопряжение воспаления и кахексии включает механизм выброса и активации супрессорных клеток миелоидного происхождения, клеток, которые одинаково активируются при септической и раковой кахексиях [63].

Нарушение функции желудочно – кишечного тракта и микробиом

В здоровом организме эпителий тонкой кишки имеет поверхность в 40 м2, полностью обновляется каждые 5 дней, обладает эффектом барьера между иммунными клетками кишки и 40 трлн микроорганизмов, постоянно живущих в просвете кишки. Впервые мнение о ЖКТ как «моторе» ПОН было высказано почти 40 лет назад. Данная теория обосновала компонент внутрибрюшной гипертензии, абдоминального компартмент-синдрома и роль в развитии нозокомиальных инфекционных осложнений [64]. Первично апробированная теория транслокации микрофлоры из просвета кишки за счет интестинальной гиперпроницаемости, что приводило бы к транслокации интактных бактерий в кровоток, на данный момент не является абсолютно подтвержденной [65]. Считается, что лимфа, оттекающая от ЖКТ, содержит всего лишь незначительное число бактерий, обычно минимальную концентрацию ЛПС и цитокинов, однако липидные фактор лимфы и микросомальный белок-переносчик триглицеридов способны активировать TLR в легких, тем самым потенцируя СВР и ПОН [66]. Интестинальная гиперпроницаемость является основой вклада ЖКТ в патогенез ПОН. С подобными процессами ассоциируется апоптоз эпителиоцитов ЖКТ, разрывы плотных контактов за счет разрушения окклюдинов и клаудинов, нарушение функции киназы легких цепей белка миозина, нарушение реологии слоя слизи и уменьшение его гидрофобности [67]. Микробиом — комплексная экологическая система, которую следует учесть в ходе рассмотрения патофизиологии ПОН.

Разрешение воспаления

Исторически сложилось, что воспалительный процесс является пассивным, предполагает устранение стимула воспаления, снижение вплоть до остановки продукции хемоаттрактантов, разведение градиентов хемокинов и предотвращение  последующего рекрутмента лейкоцитов. Однако за последние десятилетия рядом авторов было показано, что разрешение (резолюция) воспаления — процесс активный, связанный с синтезом биологически активных медиаторов, которые являются ведущими в отношении возвращения воспалительного гомеостаза. Исследователями доказано, что разрешение воспаления (подавления воспалительной реакции) характеризуется прекращением хемотаксиса, снижением синтеза провоспалительных и вновь образуемых медиаторов, снижением активности макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов. Важную роль в разрешении воспаления играют так называемые медиаторы восстановления (proresolving mediators) [68].

Эндофенотип полиорганной недостаточности

Эндофенотип — вновь введeнный подкласс, соединяющий генетическую детерминацию и собственно симптомы заболевания. Исходно понятие было введено в психиатрии, однако с учетом того, что данная классификация была предложена для разделения многофакторной патологии (чем являются и критические состояния) на более простые и, что важно, измеряемые проявления, данная концепция может быть использована в ходе оценки патофизиологии и выбора терапии ПОН. Поскольку стерильное системное воспаление, ПОН предполагают довольно сложное взаимоотношение между эндотелиальными клетками, тромбоцитами, лейкоцитами, системы свертывания, воспалительными медиаторами, вариабельность подобных отношений клеток и систем поддержания гомеостаза на фоне исходного генотипа пациента, состояния микробиома, возраста, коморбидной патологии требует персонификации диагностики и — самое важное — персонификации терапии. Это может быть объяснено тем, что в ходе исследований и разработок теории «опасности» (danger theory) была установлена способность клеточных поверхностных паттерн-распознающих рецепторов отвечать на DAMP и PAMP одновременно, что делает СВР и ПОН синтезом ответа организма как на инфекционный, так и неинфекционный стимулы. Вероятно, что каждому пациенту будет соответствовать определенный эндофенотип критического состояния, пути активации сигнальных рецепторов, состояния макроорганизма (генетика, воз- раст, характер питания и т. д.).

Примером подобного могут служить три воспалительных фенотипа, связанных с педиатрическим сепсисом, что обусловлено взаимоотношениями между воспалением и свертыванием и объясняет определенный ответ на терапию: 1) ПОН, ассоциированная с иммунным параличом; 2) ПОН, ассоциированная с тромбоцитопенией; 3) последовательная ПОН [69]. Для каждого фенотипа были характерны иммунносупрессорные или гипериммунные проявления определенной выраженности (изменение ответа клеток ex vivo на эндотоксин или цитокины, нарушение экспрессии HLA-DR и/или лимфопения, изменение системного содержания цитокинов), которые характеризовались клиническими критериями (время с момента начала критического состояния, выраженность гемостазиологических расстройств) [69].

Проект MARS, инициированный авторским коллективом Scicluna et al., поставил перед собой цель определить биологические релевантные молекулы с позиции молекулярного эндофенотипа. Проспективное обсервационное исследование в нескольких центрах в Нидерландах и Великобритании пациентов с сепсисом включало полногеномный профиль экспрессии с последующей кластеризацией и машинным обучением. Первичной задачей служило выявление генетического эндотипа пациента, вторичной — сопоставление эндотипа и клинических исходов и особенностей пациентов. Были выделены 4 эндотипа (исследователи назвали их MARS 1–4, гены сигналинг-цитокинов, паттерн-распознающих рецепторов, клеточной пролиферации, клеточной мобильности, сигнальных путей лимфоцитов, клеточной смерти, метаболических путей, катаболизма белков и трансляционной модификации), каждый из которых ассоциировался с определенными особенностями течения клиники сепсиса и исходом, что позволило авторам предложить вариант «генетической» подписи, состоящей из профиля экспрессии 140 генов [70].

Заключение

СВР, ее дисрегуляция и формирование сложного ансамбля взаимоотношений  аларминов, активности паттерн-распознающих рецепторов, включения в механизм системного эндотелиального повреждения, повреждения гликокаликса, митохондриального дистресс-синдрома, индуцированной иммуносупрессии, комплекса сопряжения метаболизма и воспаления и финального аккорда — активного процесса разрешения воспаления — делают практически сложной курацию пациентов с ПОН, объясняя как отсутствие понимания диагностических биохимических критериев органной недостаточности, так и провалы множества модулирующих стратегий, направленных на удаление/ ингибирование медиаторов СВР. Персонификация диагностических поисков и формирование эндофенотипа критического пациента как портрета со специфическими иммунологическими, генетическими и клиническими чертами — вероятный путь улучшения клинических исходов у пациентов с ПОН.

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущей научной школы РФ НШ-2696.2018.7 за счет средств федерального бюджета «Прогнозирование и превентивная интенсивная терапия персистирующей полиорганной недостаточности».

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта  интересов.

Вклад авторов. Е.В. Григорьев, Д.Л. Шукевич, Г.П. Плотников — концепция статьи, анализ литературных источников; А.Н. Кудрявцев, А.С. Радивилко — сбор источников литературы.

ORCID авторов

Григорьев Е.В. — 0000-0001-8370-3083

Шукевич Д.Л. — 0000-0001-5708-2463

Плотников Г.П. — 0000-0002-4291-3380

Кудрявцев А.Н. — 0000-0002-6149-189X

Радивилко А.С. — 0000-0001-8743-4466

Литература

1. Ciesla D.J., Moore E.E., Johnson J.L., et al. A 12-year prospective study of postinjury multiple organ failure: has anything changed? Arch. Surg. 2005; 140(5): 432–438. DOI: 10.1001/archsurg.140.5.432
2. Davidson G.H., Hamlat C.A., Rivara F.P., et al. Long-term survival of adult trauma patients. JAMA. 2011; 305(10): 1001–1007. DOI: 10.1001/jama.2011.259
3. Eiseman B., Beart R., Norton L. Multiple organ failure. Surg. Gynecol. Obstet. 1977; 144(3): 323–326.
4. Deitch E.A., Vincent J.L., Windsor A. Sepsis and multiple organ dysfunction: multidisciplinary approach. Philadelphia: WB Sanders company, 2002.
5. Minei J.P., Cuschieri J., Sperry J., et al. The changing pattern and implications of multiple organ failure after blunt injury with hemorrhagic shock. Crit. Care Med. 2012; 40(4): 1129–1135. DOI: 10.1097/CCM.0b013e3182376e9f
6. Lelubre C., Vincent J.L. Mechanisms and treatment of organ failure in sepsis. Nature Review. Nephrology. 2018; 14: 417–427. DOI: 10.1038/s41581-018-0005-7
7. Григорьев Е.В., Плотников Г.П., Шукевич Д.Л., Головкин А.С. Персистирующая полиорганная недостаточность. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2014; 18(3): 82–86.DOI: 10.21688/1681-3472-2014-3-82-86. [Grigoryev Ye.V., Plotnikov G.P., Shukevich D.L., Golovkin A.S. Persistent multiorgan failure. Patologiya krovoobrascheniya i kardiohirurgiya. Circulation Pathology and Cardiac Surgery. 2014; 18(3): 82–86. (In Russ)]
8. Schaefer L. Complexity of danger: The diverse nature of damage-associated molecular patterns. J. Biol.  Chem. 2014; 289: 35237–35245. DOI: 10.1074/jbc.R114.619304
9. Ma K.C., Schenck E.J., Pabon M.A., Choi A.M.K. The role of danger signals in the pathogenesis and perpetuation of critical illness. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2018; 197(3): 300–309. DOI: 10.1164/rccm.201612–2460PP
10. Zhang Q., Raoof M., Chen Y., et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause in inflammatory responses to injury. Nature. 2010; 464: 104–107. DOI: 10.1038/nature08780
11. Harris H.E., Raucci A. Alarmin(g) news about danger: Workshop on innate danger signals and HMGB1. EMBO Rep. 2006; 7: 774–778. DOI: 10.1038/sj.embor.7400759
12. Guo H., Callaway J.B., Ting J.P. Infammasomes: Mechanism of action, role in disease, and therapeutics. Nat. Med. 2015; 21: 677–687. DOI: 10.1038/nm.3893
13. Cobb J.P., Buchman T.G., Karl I.E., Hotchkiss R.S. Molecular biology of multiple organ dysfunction syndrome: Injury, adaptation, and apoptosis. Surg. Infect (Larchmt). 2000; 1: 207–213; discussion 214. DOI: 10.1089/109629600750018132
14. Conrad M., Angeli J.P., Vandenabeele P., Stockwell B.R. Regulated necrosis: Disease relevance and therapeutic opportunities. Nat. Rev. Drug. Discov. 2016; 15: 348–366. DOI: 10.1038/nrd.2015.6
15. Kaczmarek A., Vandenabeele P., Krysko D.V. Necroptosis: The release of damage-associated molecular patterns and its physiological relevance. Immunity. 2013; 38: 209–223. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.02.003
16. Krysko D.V., Agostinis P., Krysko O., et al. Emerging role of damage-associated molecular patterns derived from mitochondria in inflammation. Trends Immunol. 2011; 32: 157–164. DOI: 10.1016/j.it.2011.01.005
17. Zhang Q., Raoof M., Chen Y., et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature. 2010; 464: 104–107. DOI: 10.1038/nature08780
18. Deutchman C.S., Tracey K.J. Sepsis: Current dogma and new perspectives. Immunity. 2014; 40: 463–475. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.04.001
19. Bosmann M., Ward P.A. The inflammatory response in sepsis. Trends Immunol. 2013; 34: 129–136. DOI: 10.1016/j.it.2012.09.004
20. Matsuda N. Alert cell strategy in SIRS-induced vasculitis: sepsis and endothelial cells Journal of Intensive Care. 2016; 4: 21. DOI: 10.1186/s40560-016-0147-2
21. Johansson P.I., Henriksen H.H., Stensballe J., et al. Traumatic endotheliopathy: a prospective observational study of 424 severely injured patients. Ann. Surg. 2017; 265(3): 597–603. DOI: 10.1097/SLA.0000000000001751
22. Hirase T, Node K. Endothelial dysfunction as a cellular mechanism for vascular failure. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2012; 302(3): 499–505. DOI: 10.1152/ajpheart.00325.2011
23. Aird W.C. The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome. Blood. 2003; 101(10): 3765–3777. DOI: 10.1182/blood-2002-06-1887
24. Szotowski B., Antoniak S., Rauch U. Alternatively spliced tissue factor: a previously unknown piece in the puzzle of hemostasis. Trends Cardiovasc. Med. 2006; 16(5): 177–182. DOI: 10.1016/j.tcm.2006.03.005
25. Monroe D.M., Key N.S. The tissue factor-factor VIIa complex: procoagulant activity, regulation, and multitasking. J. Thromb. Haemost. 2007; 5(6): 1097–1105. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2007.02435.x
26. Danese S., Vetrano S., Zhang L., et al. The protein C pathway in tissue inflammation and injury: pathogenic role and therapeutic implications. Blood. 2010; 115(6): 1121–1130. DOI: 10.1182/blood-2009-09-201616
27. Brinkmann V., Zychlinsky A. Beneficial suicide: why neutrophils die to, make NETs. Nature Rev. 2007; 5: 577–582. DOI: 10.1038/nrmicro1710
28. Camicia G., Pozner R., de Larrañaga G. Neutrophil extracellular traps in Sepsis. Shock. 2014; 42(4): 286–294. DOI: 10.1097/SHK.0000000000000221
29. Wang X., Qin W., Sun B. New strategy for sepsis: Targeting a key role of platelet-neutrophil interaction. Burns Trauma. 2014; 2(3): 114–120. DOI: 10.4103/2321–3868.135487
30. Salmon A.H., Satchell S.C. Endothelial glycocalyx dysfunction in disease: albuminuria and increased microvascular permeability. J. Pathol. 2012; 226: 562–574. DOI: 10.1002/path.3964
31. Pries A.R., Secomb T.W., Gaehtgens P. The endothelial surface layer. Pflugers Arch. 2000; 440: 653–666. DOI: 10.1007/s004240000307
32. Reitsma S., Slaaf D.W., Vink H., et al. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization. Pflugers Arch. 2007; 454: 345–359. DOI: 10.1007/s00424-007-0212-8
33. Lekakis J., Abraham P., Balbarini A., et al. Methods for evaluating endothelial function: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Peripheral Circulation. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2011; 18: 775–789. DOI: 10.1177/1741826711398179
34. Woodcock T.E., Woodcock T.M. Revised Starling equation and the glycocalyx model of transvascular fluid exchange: an improved paradigm for prescribing intravenous fluid therapy. Br. J. Anaesth. 2012; 108: 384–394. DOI: 10.1093/bja/aer515
35. Chelazzi C., Villa G., Mancinelli P. Glycocalyx and sepsis-induced alterations in vascular permeability. Crit. Care. 2015; 19(1): 26. DOI: 10.1186/s13054-015-0741-z
36. Uchimido R., Schmidt E.P., Shapiro N.I. The glycocalyx: a novel diagnostic and therapeutic target in sepsis. Crit. Care. 2019; 23(1): 16. DOI: 10.1186/s13054-018-2292-6
37. Steppan J., Hofer S., Funke B., et al. Sepsis and major abdominal surgery lead to flaking of the endothelial glycocalyx. J. Surg. Res. 2011; 165: 136–141. DOI: 10.1016/j.jss.2009.04.034
38. Tracey K.J. The inflammatory reflex. Nature. 2002; 420: 853–859. DOI: 10.1038/nature01321
39. Tracey K.J. Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway. J. Clin. Invest. 2007; 117: 289–296. DOI: 10.1172/JCI30555
40. Григорьев Е.В., Шукевич Д.Л., Плотников Г.П. и др. Нейровоспаление в критических состояниях: механизмы и протективная роль гипотермии. Фундаментальная и клиническая медицина. 2016; 1(3): 88–96. [Grigoryev E.V., Shukevich D.L., Plotnikov G.P., et al. Neuroinflammation in critical care: neuroprotective role role of hypothermia. Fundamental and clinical medicine. 2016; 1(3): 88–96. (In Russ)]
41. Qin S., Wang H., Yuan R., et al. Role of HMGB1 in apoptosis mediated sepsis lethality. J. Exp. Med. 2006; 203: 1637–1642. DOI: 10.1084/jem.20052203
42. Lu H., Wen D., Wang X., et al. Host genetic variants in sepsis risk: a field synopsis and meta-analysis. Crit. Care. 2019; 23(1): 26. DOI: 10.1186/s13054-019-2313-0
43. Thayer J.F., Sternberg E.M. Neural aspects of immunomodulation: focus on the vagus nerve. Brain Behav. Immun. 2010; 24: 1223–1228. DOI: 10.1016/j.bbi.2010.07.247
44. Karbowski M., Youle R.J. Dynamics of mitochondrial morphology in healthy cells and during apoptosis. Cell Death. Differ. 2003, 10: 870–880. DOI: 10.1038/sj.cdd.4401260
45. Kuznetsov A.V., Kehrer I., Kozlov A.V., et al. Mitochondrial ROS production under cellular stress: comparison of different detection methods. Anal. Bioanal. Chem. 2011, 400: 2383–2390. DOI: 10.1007/s00216-011-4764-2
46. Li C., Jackson R.M. Reactive species mechanisms of cellular hypoxia-reoxygenation injury. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2002; 282: 227–241. DOI: 10.1152/ajpcell.00112.2001
47. Pellegrini M., Baldari C.T. Apoptosis and oxidative stress-related diseases: the p66Shc connection. Curr. Mol. Med. 2009; 9: 392–398. DOI: 10.2174/156652409787847254
48. Butow R.A., Avadhani N.G. Mitochondrial signalling: the retrograde response. Mol. Cell. 2004, 14: 1–15. DOI: 10.1016/S1097–2765(04)00179–0
49. Wendel M., Heller A.R. Mitochondrial function and dysfunction in sepsis. Wien. Med. Wochenschr. 2010; 160: 118–123. DOI: 10.1007/s10354-010-0766-5
50. Basanez G., Zhang J., Chau B.N., et al. Pro-apoptotic cleavage products of Bcl-xL form cytochrome c-conducting pores in pure lipid membranes. J. Biol. Chem. 2001, 276: 31083–31091. DOI: 10.1074/jbc.M103879200
51. Orrenius S., Gogvadze A., Zhivotovsky B. Mitochondrial oxidative stress: implications for cell death. Annu Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007, 47: 143–183. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105122
52. Glick D., Barth S., Macleod K.F. Autophagy: cellular and molecular mechanisms. J. Pathology. 2010; 221: 3–12. DOI: 10.1002/path.2697
53. Lee I., Huttemann M. Energy crisis: the role of oxidative phosphorylation in acute inflammation and sepsis. Biochim. Biophys. Acta. 2014; 1842(9): 1579–1586. DOI: 10.1016/j.bbadis.2014.05.031
54. Merz T.M., Pereira A.J., Schürch R., et al. Mitochondrial function of immune cells in septic shock: A prospective observational cohort study. PLoS One. 2017; 12(6): e0178946. DOI: 10.1371/journal.pone.0178946
55. Grigoryev E.V., Shukevich D.L., Matveeva V.G., Kornekyuk R.A. Immunosuppression as a component of multiple organ dysfunction syndrome following cardiac surgery. Complex issues of cardiovascular diseases. 2018; 7(4): 84–91. DOI: 10.17802/2306-1278-2018-7-4-84-91
56. Boomer J.S., Green J.M., Hotchkiss R.S. The changing immune system in sepsis: Is individualized immuno-modulatory therapy the answer? Virulence. 2014; 5(1), 45–56. DOI: 10.4161/viru.26516
57. Rock K.L., Latz E., Ontiveros F., Kono H. The sterile inflammatory response. Annu Rev. Immunol. 2010; 28: 321–342. DOI: 10.1146/annurev-immunol-030409-101311
58. Warren O.J., Smith A.J., Alexiou C., et al. The inflammatory response to cardiopulmonary bypass: part 1 — mechanisms of pathogenesis. Journal of cardiothoracic and vascular anaesthesia. 2009; 23(2): 223–231. DOI: 10.1053/j.jvca.2008.08.007
59. Callahan L.A., Supinski G.S. Sepsis-induced myopathy. Crit. Care Med. 2009; 37(10 Suppl.): 354–367. DOI: 10.1007/s13539-010-0010-6
60. Hermans G., Van den Berghe G. Clinical review: intensive care unit acquired weakness. Crit. Care. 2015; 19(1): 274. DOI: 10.1186/s13054-015-0993-7
61. Klaude M., Mori M., Tjader I., et al. Protein metabolism and gene expression in skeletal muscle of critically ill patients with sepsis. Clin. Sci (Lond.). 2012; 122(3): 133–142. DOI: 10.1042/CS20110233
62. Preiser J.-C. High protein intake during the early phase of critical illness: yes or no? Crit. Care. 2018; 22: 261. DOI: 10.1186/s13054-018-2196-5
63. Cuenca A.G., Cuenca A.L., Winfield R.D., et al. Novel role for tumor-induced expansion of myeloid-derived cells in cancer cachexia. J. Immunol. 2014; 192(12): 6111–6119. DOI: 10.4049/jimmunol.1302895
64. Mittal R., Coopersmith C.M. Redefining the gut as the motor of critical illness. Trends Mol. Med. 2014; 20: 214–223. DOI: 10.1016/j.molmed.2013.08.004
65. Moore F.A., Moore E.E., Poggetti R. Gut bacterial translocation via the portal vein: A clinical perspective with major torso trauma. J. Trauma. 1991; 31: 629–636.
66. Assimakopoulos S.F., Triantos C., Thomopoulos K., et al. Gut-origin sepsis in the critically ill patient: pathophysiology and treatment. Infection. 2018; 46(6): 751–760. DOI: 10.1007/s15010-018-1178-5
67. Zahs A., Bird M.D., Ramirez L., et al. Inhibition of long myosin light chain kinase activation alleviates intestinal damage after binge ethanol exposure and burn injury. Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 2012; 303: G705–G712. DOI: 10.1152/ajpgi.00157.2012
68. Nathan C., Ding A. Nonresolving inflammation. Cell. 2010; 140 (6): 871–882. DOI: 10.1016/j.cell.2010.02.029
69. Carcillo J.A., Halstead E.S., Hall M.W., et al. Three Hypothetical Inflammation Pathobiology Phenotypes and Pediatric Sepsis-Induced Multiple Organ Failure Outcome. Pediatric Critical Care Medicine. 2017, 18(6): 513–523. DOI: 10.1097/PCC.0000000000001122
70. Scicluna B.P., Vught L.A., Zwinderman A.H, et al., on behalf of the MARS consortium. Classification of patients with sepsis according to blood genomic endotype: a prospective cohort study. Lancet Respir. Med. 2017. DOI: 10.1016/S2213–2600(17)30294-1

MELAS | UMDF

Полное название: Митохондриальная энцефаломиопатия Лактоацидоз и инсульто-подобные эпизоды

Симптомы: Короткая статуя, судороги, эпизоды, похожие на инсульт, с целенаправленным неврологическим дефицитом, повторяющиеся головные боли, регресс когнитивных функций, прогрессирование заболевания, рваные красные волокна

MELAS — Митохондриальная миопатия (мышечная слабость), энцефалопатия (заболевание головного мозга и центральной нервной системы), лактоацидоз (накопление продуктов жизнедеятельности клеток) и инсульты (частичный паралич, частичная потеря зрения или другие неврологические аномалии).

MELAS — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с типичным началом в возрасте от 2 до 15 лет, хотя оно может возникать в младенчестве или даже в зрелом возрасте. Первоначальные симптомы могут включать эпизоды, похожие на инсульт, судороги, мигренозные головные боли и повторяющуюся рвоту.
Обычно в младенчестве пациент выглядит нормальным, хотя низкий рост — обычное явление. Менее распространены симптомы раннего младенчества, которые могут включать задержку в развитии, неспособность к обучению или синдром дефицита внимания. Непереносимость физических упражнений, слабость конечностей, потеря слуха и диабет также могут предшествовать возникновению эпизодов, подобных инсульту.

Инсультоподобные эпизоды, часто сопровождающиеся судорожными припадками, являются отличительным признаком MELAS и вызывают частичный паралич, потерю зрения и очаговые неврологические дефекты. Постепенные кумулятивные эффекты этих эпизодов часто приводят к различным сочетаниям потери двигательных навыков (речи, движения и еды), нарушения чувствительности (потеря зрения и потеря телесных ощущений) и умственного расстройства (слабоумие). У пациентов с MELAS могут также наблюдаться дополнительные симптомы, включая: мышечную слабость, дисфункцию периферических нервов, диабет, потерю слуха, проблемы с сердцем и почками, а также нарушения пищеварения.Молочная кислота обычно накапливается в больших количествах в крови, спинномозговой жидкости или и в том, и в другом.

MELAS передается по материнской линии из-за дефекта ДНК в митохондриях. Существует как минимум 17 различных мутаций, которые могут вызывать MELAS. Безусловно, наиболее распространенной является мутация A3243G, на которую приходится около 80% случаев. Заболеваемость неизвестна, хотя эпидемиологические исследования мутации мтДНК MELAS-3243 оценили распространенность как 1-16 / 100 000 среди взрослого населения.

Прогноз для MELAS плохой. Обычно возраст смерти составляет от 10 до 35 лет, хотя некоторые пациенты могут жить дольше. Смерть может наступить в результате общего истощения организма из-за прогрессирующего слабоумия и мышечной слабости или осложнений со стороны других пораженных органов, таких как сердце или почки.

Митохондриальная болезнь | Детская больница Филадельфии

Митохондриальное заболевание или митохондриальное заболевание — это группа заболеваний, поражающих митохондрии, которые представляют собой крошечные компартменты, присутствующие почти в каждой клетке тела.Основная функция митохондрий — вырабатывать энергию. Для производства большего количества энергии необходимо больше митохондрий, особенно в органах с высоким потреблением энергии, таких как сердце, мышцы и мозг. Когда количество или функция митохондрий в клетке нарушается, вырабатывается меньше энергии и возникает дисфункция органов.

В зависимости от того, какие клетки в организме разрушили митохондрии, могут возникать разные симптомы. Митохондриальные заболевания могут вызывать широкий спектр проблем со здоровьем, включая усталость, слабость, метаболические инсульты, судороги, кардиомиопатию, аритмии, нарушения развития или когнитивные нарушения, сахарный диабет, нарушение слуха, зрения, роста, функции печени, желудочно-кишечного тракта или почек и более.Эти симптомы могут проявляться в любом возрасте от младенчества до позднего взросления.

Каждые 30 минут рождается ребенок, у которого к 10 годам разовьется митохондриальное заболевание. В целом, примерно у 1 из 4 300 человек в США есть митохондриальные заболевания. Учитывая различные потенциальные проявления, которые могут возникнуть, митохондриальное заболевание может быть трудным для диагностики и часто неправильно диагностируется.

Существуют различные методы определения наличия у человека митохондриальных заболеваний.К ним относятся генетические диагностические тесты, генетические или биохимические тесты в пораженных тканях, таких как мышцы или печень, и другие биохимические маркеры крови или мочи. Однако наши знания все еще растут, и мы еще не знаем все гены, которые потенциально могут вызывать митохондриальные заболевания.

Митохондрии уникальны тем, что имеют собственную ДНК, называемую митохондриальной ДНК или мтДНК. Мутации в этой мтДНК или мутации в ядерной ДНК (ДНК, обнаруженной в ядре клетки) могут вызывать митохондриальные нарушения.Токсины из окружающей среды также могут вызывать митохондриальные заболевания.

Симптомы митохондриального расстройства включают:

• Слабый рост
• Нарушение координации мышц, мышечная слабость
• Неврологические проблемы, включая судороги
• Расстройство аутистического спектра, представленное различными характеристиками РАС
• Проблемы со зрением и / или слухом
• Задержки в развитии, нарушения обучаемости
• Болезнь сердца, печени или почек
• Желудочно-кишечные расстройства, такие как тяжелые запоры
• Диабет
• Нарушения органов дыхания
• Повышенный риск заражения
• Нарушение функции щитовидной железы и / или надпочечников
• Дисфункция вегетативной нервной системы
• Нейропсихологические изменения или деменция, характеризующаяся спутанностью сознания, дезориентацией и потерей памяти

В настоящее время не существует высокоэффективного лечения митохондриального заболевания.Лечение митохондриальных заболеваний — это поддерживающая терапия, которая может включать диетологию, упражнения и / или витаминные или аминокислотные добавки.

Знание основной причины вашего состояния или состояния вашего ребенка поможет вашей медицинской бригаде выбрать лучший курс лечения. Митохондриальная медицина в Детской больнице Филадельфии (CHOP) тесно сотрудничает с вашим лечащим врачом, неврологом и другими специалистами, чтобы удовлетворить ваши повседневные медицинские потребности.

Наша команда предоставит соответствующие консультации по митохондриальным заболеваниям на основе диагноза вашего ребенка, включая обзор особенностей и генетики митохондриальных заболеваний.

Невролог или терапевт вашего ребенка решит повседневные медицинские проблемы, связанные с митохондриальными заболеваниями.

В долгосрочном уходе могут участвовать различные специалисты, включая неврологов, эндокринологов, офтальмологов, аудиологов, кардиологов и нефрологов.

Пациентам с митохондриальными заболеваниями без известной генетической причины обычно рекомендуются ежегодные контрольные визиты, поскольку мутации в новых генах, вызывающих митохондриальные заболевания, обнаруживаются постоянно.

Часто задаваемые вопросы о митохондриальных заболеваниях

Q: Что такое митохондриальные заболевания или нарушения?

A: Митохондрии — это крошечные части почти каждой клетки вашего тела. Митохондрии подобны электростанции клеток. Они превращают сахар и кислород в энергию, необходимую клеткам для работы.

При митохондриальных заболеваниях митохондрии не могут эффективно превращать сахар и кислород в энергию, поэтому клетки не работают правильно.

Существует много типов митохондриальных заболеваний, и они могут поражать разные части тела: мозг, почки, мышцы, сердце, глаза, уши и другие. Митохондриальные заболевания могут поражать одну часть тела или многие части. Они могут повлиять на эти части в легкой или очень серьезной степени.

Не у всех с митохондриальным заболеванием проявляются симптомы. Однако при обсуждении группы митохондриальных заболеваний, которые имеют тенденцию поражать детей, симптомы обычно проявляются в раннем и дошкольном возрасте.

Митохондриальные заболевания и нарушения — это одно и то же.

В: Есть ли связь между митохондриальными заболеваниями и аутизмом?

A: Ребенок с митохондриальной болезнью:

• также может иметь расстройство аутистического спектра,
• может иметь некоторые из симптомов / признаков аутизма, или
• может не иметь никаких признаков или симптомов, связанных с аутизмом.

Ребенок с аутизмом может иметь или не иметь митохондриальное заболевание.Когда у ребенка аутизм и митохондриальное заболевание, у него иногда возникают и другие проблемы, включая эпилепсию, проблемы с мышечным тонусом и / или двигательные нарушения.

Необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, насколько часто люди страдают аутизмом и митохондриальными нарушениями. Сейчас это кажется редкостью. В целом, необходимы дополнительные исследования митохондриальных заболеваний и аутизма.

В: Что такое регрессивная энцефалопатия?

A: Энцефалопатия — это медицинский термин, обозначающий заболевание или расстройство головного мозга.Обычно это означает замедление работы мозга.

Регресс происходит, когда человек теряет навыки, которые у него были раньше, такие как ходьба, разговор или даже общение.

Регрессивная энцефалопатия означает заболевание или расстройство мозга, из-за которого человек теряет навыки, которыми он когда-то обладал.

Мы знаем, что иногда кажется, что дети с митохондриальными заболеваниями развиваются должным образом, но в раннем или дошкольном возрасте они регрессируют. Болезнь была все время, но случается что-то, что ее «запускает».Это может быть что-то вроде недоедания, такого заболевания, как грипп, высокая температура, обезвоживание, или что-то еще.

В: Есть ли связь между аутизмом и энцефалопатией?

A: Большинство детей с расстройством аутистического спектра не страдают и не болели энцефалопатией. У некоторых детей с расстройством аутистического спектра наблюдался регресс, а у некоторых — регрессивная энцефалопатия.

Вопрос: Что мы знаем о связи между митохондриальными заболеваниями и другими нарушениями, связанными с мозгом?

A: Различные части мозга выполняют разные функции.Область мозга, поврежденная митохондриальной болезнью, определяет, как это повлияет на человека. Это означает, что у человека могут быть судороги; проблемы с разговором или взаимодействием с людьми; трудности с приемом пищи; мышечная слабость или другие проблемы. У них может быть одна проблема или несколько.

В: Вызывают ли вакцины митохондриальные заболевания или усугубляют их?

A: На данный момент нет научных исследований, которые утверждали бы, что вакцины вызывают или усугубляют митохондриальные заболевания.Мы знаем, что некоторые болезни, которые можно предотвратить с помощью вакцин, например грипп, могут вызвать регресс, связанный с митохондриальным заболеванием. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, есть ли редкие случаи, когда основные митохондриальные нарушения вызываются чем-либо, связанным с вакцинами. Однако мы знаем, что для большинства детей вакцины — это безопасный и важный способ предотвратить заражение опасными для жизни заболеваниями.

В: Все ли дети регулярно проходят тестирование на митохондриальные заболевания? А как насчет детей с аутизмом?

A: Обычно детей не тестируют на митохондриальные заболевания.Сюда входят дети с аутизмом и другими задержками в развитии.

Тестирование непростое и может включать взятие нескольких образцов крови, а часто и образцов мышц. Врачи решают, следует ли проводить тестирование на митохондриальные заболевания, основываясь на признаках и симптомах ребенка.

Q: Следует ли мне сдать анализ на митохондриальные заболевания у моего ребенка?

A: Если вы беспокоитесь, что у вашего ребенка может быть митохондриальное заболевание, поговорите с врачом вашего ребенка.

Митохондриальные заболевания и эндокринная дисфункция

Митохондриальные болезни | Nature Reviews Праймеры для болезней

Митохондриальные миопатии (ММ) — болезни

Митохондриальные миопатии (ММ)

Что такое митохондриальные миопатии?

Так же, как некоторые болезни названы в честь части тела, на которую они влияют (например, болезнь сердца), митохондриальные болезни названы так потому, что они влияют на определенную часть клеток в организме.В частности, митохондриальные заболевания поражают митохондрии — крошечные энергетические фабрики, обнаруженные почти во всех наших клетках.

1. Нервная система: Судороги, спазмы, задержка развития, глухота, деменция, инсульт (часто до 40 лет), дефекты зрительной системы, нарушение равновесия, проблемы с периферическими нервами
2. Сердце: Кардиомиопатия (слабость сердечной мышцы), блокада проводимости
3. Печень: Печеночная недостаточность (редко, за исключением детей с синдромом истощения мтДНК), ожирение печени (стеатоз печени)
4. Почки: Синдром Фанкони (потеря основных метаболитов с мочой), нефротический синдром (редко, за исключением младенцев с дефицитом коэнзима Q10)
5. Глаза: Опущенные веки (птоз), неспособность двигать глазами (внешняя офтальмоплегия), слепота (пигментный ретинит, атрофия зрительного нерва), катаракта
6. Скелетная мышца: Мышечная слабость, непереносимость физических упражнений, судороги, выделение мышечного белка миоглобина с мочой (миоглобинурия)
7. Пищеварительный тракт: Затруднение при глотании, рвота, чувство сытости, хроническая диарея, симптомы кишечной непроходимости
8. Поджелудочная железа: Диабет

Митохондриальное заболевание, которое вызывает выраженные мышечные проблемы, называется митохондриальной миопатией ( myo означает мышцу, а pathos означает болезнь), в то время как митохондриальное заболевание, вызывающее как заметные мышечные, так и неврологические проблемы, называется митохондриальной энцефаломиопатией ( энцефаломиопатия). относится к мозгу).См. Раздел Типы митохондриальных миопатий для получения дополнительной информации о девяти специфических митохондриальных заболеваниях.

Каковы симптомы митохондриальной миопатии?

Мышечные и неврологические проблемы, такие как мышечная слабость, непереносимость физических упражнений, потеря слуха, нарушение равновесия и координации, судороги и дефицит обучаемости — общие черты митохондриальных заболеваний, поскольку мышечные и нервные клетки особенно нуждаются в энергии. Другие частые осложнения включают нарушение зрения, пороки сердца, диабет и задержку роста.

Обычно человек с митохондриальным заболеванием страдает двумя или более из этих состояний, некоторые из которых возникают вместе настолько регулярно, что группируются в синдромы. Для получения дополнительной информации см. Диаграмму справа и «Признаки и симптомы».

Основные проблемы, связанные с митохондриальными заболеваниями — низкая энергия, выработка свободных радикалов и лактоацидоз — могут вызывать множество симптомов во многих различных органах тела. В первую очередь страдают ткани с высокими требованиями к энергии, такие как мозг, сердце и скелетные мышцы.

На диаграмме справа показаны общие симптомы митохондриальной болезни. У большинства затронутых людей есть некоторые, но не обязательно все из этих проблем.

Что вызывает митохондриальные миопатии?

Митохондриальные миопатии вызываются мутациями или изменениями в генах — планах клеток для производства белков. Они передаются по наследству, хотя могут возникать без семейного анамнеза и часто по-разному влияют на членов одной семьи. Для получения дополнительной информации см. Причины / Наследование.

Как развивается митохондриальная миопатия?

Возраст начала и прогрессирования митохондриальной миопатии сильно варьируется от типа к типу. См. Раздел Типы митохондриальных миопатий для получения дополнительной информации о течении каждого заболевания.

Каков статус исследований митохондриальных миопатий?

Ученые, финансируемые MDA, определили многие генетические дефекты, вызывающие митохондриальные заболевания, и использовали эти знания для создания многих из них на животных.Понимание генетических дефектов, вызывающих митохондриальные миопатии, открывает возможность разработки методов лечения этих заболеваний. Подробнее см. В разделе «Исследования».

Загрузите наш информационный бюллетень о митохондриальной миопатии (MM)

Что такое митохондриальная болезнь? — Служба редких митохондриальных заболеваний

Митохондриальная болезнь — сложное заболевание, поэтому ее трудно объяснить одними словами. Компания
Nature Video создала специальный образовательный анимационный фильм, чтобы объяснить, как митохондрии жизненно важны для поддержания жизни, а также что происходит, когда они выходят из строя.

Что такое митохондрии?

Почти в каждой клетке тела митохондрии отвечают за производство энергии (называемой АТФ). Они подобны электростанциям, поставляя энергию, необходимую нашим клеткам для функционирования.

Клетки составляют ткани и органы нашего тела, например сердце и печень. Если нашим клеткам не хватает энергии, ткани или органы не работают должным образом. Точно так же, если электростанции не вырабатывают достаточно энергии, возникнут области отключения электроэнергии, в которых часть страны не сможет функционировать.

Что такое митохондриальная болезнь?

Когда человек болен митохондриальной болезнью, митохондрии в клетках не производят достаточно энергии. Иногда они не очень эффективны или вообще не работают.

Симптомы и степень тяжести митохондриальных заболеваний очень разнообразны. Это зависит от того, сколько клеток поражено и где они находятся в организме.

Каждый человек с митохондриальной болезнью поражается по-разному. У каждого пораженного человека будет своя комбинация митохондрий, которые работают и не работают в каждой клетке.

Однако бывают случаи, когда определенные системы организма поражаются узнаваемым образом и имеют определенные названия, например, болезнь Альпера, болезнь Ли, MELAS или MERRF.

Чаще всего поражаются части тела, которым требуется больше всего энергии, например мозг, мышцы, печень, сердце и почки. Когда эти системы затронуты, митохондриальная болезнь обычно прогрессирует.

Доступные методы лечения

К сожалению, в настоящее время не существует лекарства от митохондриальной болезни.

Лечение обычно является поддерживающим, облегчающим симптомы, которые могут развиться, например, лечение припадков лекарствами.

Доктора также могут попытаться повысить эффективность производства энергии с помощью кофакторов и витаминов. Примерами их являются убихинон (коэнзим Q10), тиамин и рибофлавин.

Некоторые люди считают, что использование специальной диеты может помочь, и это зависит от того, какая часть процесса производства энергии затронута. Однако это следует делать только под руководством вашей метаболической бригады.

Любой метаболический стресс в организме, например болезнь, может вызвать ухудшение или прогрессирование митохондриальной болезни.