Что такое лимфоцитоз и почему он возникает. Диагностика и лечение

1. Какую функцию выполняют лимфоциты
2. Типы лимфоцитоза
3. Физиологический лимфоцитоз
4. Лимфоцитоз при вирусных заболеваниях
5. Лимфоцитоз при бактериальных инфекциях
6. Гематологические заболевания
7. Болезни эндокринной системы
8. Ревматологические, аллергические и паразитарные заболевания
9. Диагностика лимфоцитоза
10. Лечение лимфоцитоза

Лимфоцитоз – разновидность лейкоцитоза. Это состояние, при котором уровень лимфоцитов в крови взрослого человека превышает 4000 единиц, а у детей до 5 лет – 6000 единиц в одном мкл. В процентном соотношении это составляет от 40 % и более для взрослых и от 55% для детей младшего возраста. В норме в крови здорового взрослого человека содержится 20-40 % лимфоцитов. 

Лимфоцитоз может возникать по физиологическим и патологическим причинам. Как правило, в большинстве случаев он является одним из симптомов заболевания. Причиной лимфоцитоза могут быть не только болезни крови, но и вирусы, инфекции, определенные физиологические реакции. 

Для диагностики лимфоцитоза используется венозная или капиллярная кровь. При лабораторном исследовании определяются основные показатели крови, в том числе и уровень лимфоцитов. 

Какую функцию выполняют лимфоциты 

Эти клетки крови обеспечивают защиту организма от патогенов. Лимфоциты вырабатывают иммуноглобулины – антитела, которые связываются с вирусной инфекцией и тем самым препятствуют ее попаданию в клетки органов и тканей. Лимфоциты также являются частью механизма по уничтожению клеток, которые уже заражены вирусом. 

Аналогичным способом лимфоциты могут бороться с некоторыми видами бактериальных и паразитарных инфекций. Таким образом, повышение лимфоцитов в крови – это ответ иммунной системы при проникновении в организм инфекции.  

Типы лимфоцитоза

Заболевание подразделяется на относительный и абсолютный типы. Относительный характеризуется повышением количества лимфоцитов на фоне нормального или сниженного содержания лейкоцитов в крови. 

При абсолютном лимфоцитозе уровень лимфоцитов превышен, как и содержание лейкоцитов. 

По степени превышения различают умеренный и высокий лимфоцитоз. Если процентное содержание лимфоцитов ниже 60%, речь идет об умеренном лимфоцитозе. При высоком содержание лимфоцитов выше 60 %, что может являться признаком злокачественного гематологического заболевания, болезней лимфатической системы.

Физиологический лимфоцитоз 

Иногда повышение лимфоцитов не связано с заболеванием и является естественной реакцией организма. Основными причинами такого явления становятся:

• ранний детский возраст;
• психоэмоциональные нагрузки;
• голодание, отказ от продуктов животного происхождения; 
• прием некоторых лекарств.  

У детей до 4-5 лет повышенный уровень лимфоцитов является физиологической нормой. Уже с первой недели жизни у новорожденного показатель лимфоцитов достигает 55-60 %. Это связано с возрастными особенностями иммунной системы. К 4-5 годам уровень лимфоцитов снижается до 40 %. Если же у маленького ребенка данный показатель превышает 60%, это является патологией. 

Что касается лимфоцитоза при стрессе, голодании, приеме лекарств, то изменение лейкоцитарной формулы носит краткосрочный характер. Показатели приходят в норму, как только причинный фактор перестает действовать на организм.

Лимфоцитоз при вирусных заболеваниях 

Болезни, вызванные вирусами, являются частой причиной лимфоцитоза. У взрослых людей он возникает при гриппе, ОРЗ. У детей – при ветрянке, кори, краснухе. Как правило, у пациентов диагностируется умеренный лимфоцитоз, который возникает по мере нарастания симптомов заболевания. После выздоровления показатели крови приходят в норму.  

Исключением является инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейн-Барр. Возбудитель относится к семейству герпевирусов. Он размножается в B-лимфоцитах и стимулирует их рост. Этому заболеванию подвержены взрослые и дети, но в детском возрасте риск заболеть намного выше. У людей среднего и зрелого возраста патология протекает без выраженных признаков, так как уже сформирован специфический иммунитет. 

На фоне инфекционного мононуклеоза наблюдается стойкий умеренный лимфоцитоз. Кроме этого, в крови обнаруживаются атипичные мононуклеары – характерные для заболевания крупные клетки. 

Лимфоцитоз при бактериальных инфекциях 

Некоторые болезни, вызванные патогенными бактериями, также приводят к лимфоцитозу. Как правило, речь идет о заболеваниях, которые имеют хроническое течение. У взрослых лимфоцитоз диагностируется на фоне туберкулеза, сифилиса, бруцеллеза, различных форм тифозных заболеваний. У детей подобное состояние наблюдается при коклюше.  

Изменения показателей лейкоцитов зависят от характера патологии. При хронической форме может наблюдаться небольшое или умеренное превышение показателей, которое сохраняется на протяжении нескольких месяцев или даже лет. Если болезнь обострилась, по мере нарастания симптомов происходит увеличение числа лимфоцитов. 

Гематологические заболевания 

Высокий лимфоцитоз отмечается при болезнях системы кроветворения и лимфатической ткани. Злокачественные заболевания вызывают пролиферацию – бесконтрольное деление клеток и разрастание тканей. При миелопролиферативных и лимфопролиферативных заболеваниях происходит соответствующее изменение клеток в костном мозге. 

Самые распространенные болезни кроветворения, которые вызывают лимфоцитоз, – это лимфосаркомы, лимфогранулематоз, хронический лейкоз. Показатели лимфоцитов при таких патологиях способны достигать 70-90%. Рост происходит постепенно, достигая максимума через несколько лет после начала заболевания. Для лечения лимфоцитоза необходимо воздействовать на основную причину, которая привела к увеличению числа лимфоцитов. Курсы химиотерапии, пересадка костного мозга помогают привести показатели лимфоцитов в норму. 

Помимо злокачественных болезней системы кроветворения, лимфоцитоз возникает на фоне анемии, вызванной дефицитом витамина B12 и фолиевой кислоты. У пациентов, которые перенесли переливание крови, рост числа лимфоцитов может проявиться как один из признаков посттрансфузионного синдрома. 

Болезни эндокринной системы 

Заболевания, которые сопровождаются нарушением гормональной секреции, также вызывают лимфоцитоз. С чем связана такая реакция, пока точно не установлено. Умеренное повышение лимфоцитов наблюдается при акромегалии – патологии, которая сопровождается повышением выработки гормона роста гипофизом. 

Тиреотоксикоз – избыточность секреции гормонов щитовидной железы – также может привести к лимфоцитозу. Это же наблюдается у пациентов с недостаточностью коры надпочечников. У детей с врожденным нарушением функции половых желез отмечается увеличение количества лимфоцитов. 

Во всех перечисленных случаях состояние поддается коррекции при назначении гормональной терапии. 

Ревматологические, аллергические и паразитарные заболевания 

У пациентов с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, ревматической лихорадкой наблюдается изменение лейкоцитарной формулы крови в сторону увеличения количества лимфоцитов. 

Аллергики, пациенты с бронхиальной астмой также испытывают подобное состояние. 

При заражении шистосомозом – паразитарной инфекцией, которая вызвана гельминтами рода Schistosoma, уровень лимфоцитов повышается на фоне поражения внутренних органов. К наиболее редким причинам лимфоцитоза относят тропические инфекции: малярию и болезнь Шагаса. Переносчиками таких инфекций являются насекомые, заражение происходит при укусе. В нашей стране риск заражения такими болезнями имеют путешественники, которые посещают страны Латинской Америки, Африки, государства западной части Тихого океана.  

Диагностика лимфоцитоза 

Выявить превышение нормы лимфоцитов помогает клинический анализ крови. Взрослый пациент может обратиться в медицинскую лабораторию для проведения обследования, записаться на прием к врачу общей практики или терапевту. Детям показано посещение педиатра. 

Поскольку лимфоцитоз является не отдельным заболеванием, а симптомом нарушений, врач собирает анамнез, предлагает пройти комплексную диагностику. Она включает:

• Анализ крови. Он определяет лейкоцитарную формулу, чтобы выявить соотношение всех видов лейкоцитов, определить показатели СОЭ, СРБ. Биоматериал исследуется на наличие атипичных мононуклеаров. При подозрении на онкологические заболевания системы кроветворения выполняют диагностику на выявление опухолевых антигенов. 
• Специальные исследования для выявления возбудителя. Для нормализации показателей крови при инфекционном заболевании нужно знать точную причину лимфоцитоза. Для этого врач собирает анамнез и с учетом существующей симптоматики назначает обследования. Метод ПРЦ используют для выявления антител к вирусам. При подозрении на туберкулез и коклюш проводят микробиологическое исследование мокроты. Выявить бруцеллез помогает серологическая диагностика. 
• Аппаратная и инструментальная диагностика. Пациентам с лимфоцитозом назначают аппаратные и инструментальные исследования. При подозрении на туберкулез необходим рентген легких, который покажет очаги поражения и поможет оценить его масштабы. При мононуклеозе и гемобластозах назначают УЗИ брюшной полости. У пациентов с таким заболеванием обнаруживают патологическое увеличение селезенки, в некоторых случаях печени. 
• Гистология. При лейкозе, лимфомах и других опасных патологиях пациентам требуется гистологическое обследование костного мозга. Оно покажет наличие измененных клеток крови, поможет оценить тип патологии. Для получения биоматериала проводят пункцию. 

Лечение лимфоцитоза 

Если увеличение количества лимфоцитов вызвано физиологическими причинами, лечения не требуется. Патологическое изменение лейкоцитарной формулы крови, которое сопровождается длительным лимфоцитозом, требует внимания со стороны врача. 

Специальных препаратов и методик для нормализации содержания лимфоцитов не существует. Задача врача – выявить причину патологии и устранить ее. Для лечения могут применяться консервативные и хирургические методы. Например, при ветрянке, краснухе, ОРВИ и гриппе назначают симптоматическую терапию: жаропонижающие и противовоспалительные препараты. Пациенту показано обильное питье, полоскание горла. Противовирусные препараты эффективны в первые дни при появлении симптомов гриппа. 

Бактериальные инфекции лечат антибиотиками. Лимфоцитоз при туберкулезе можно устранить, если пройти курс лечения выбранными врачом препаратами. 

Длительная и сложная терапия требуется при высоком лимфоцитозе у пациентов с лейкозом и другими болезнями системы кроветворения. В первую очередь назначается химиотерапия, которая проводится курсами. Если она не привела к улучшению, рекомендуется пересадка костного мозга. 

Лимфоцитоз — причины, диагностика и лечение

Лимфоцитоз – это увеличение содержания лимфоцитов выше 4000 (или 40%) в 1 мкл крови. Причиной выступают острые вирусные заболевания, некоторые хронические бактериальные инфекции, злокачественные гематологические болезни и т.д. Клинические проявления определяются нозологией, на фоне которой развился лимфоцитоз. Уровень лимфоцитов исследуется в венозной или капиллярной крови при подсчете лейкоцитарной формулы общего анализа крови. Для коррекции лимфоцитоза проводится борьба с причиной, т.е. лечение основного заболевания.

Классификация

Нет четких числовых критериев разделения лимфоцитоза по степени выраженности. Условно выделяется умеренный (до 60%) и высокий лимфоцитоз (больше 60%). Основной причиной высокого лимфоцитоза считаются злокачественные болезни кроветворной и лимфатической ткани. Лимфоцитоз, как и другие виды лейкоцитоза, подразделяется на:

• Абсолютный. Под абсолютным лимфоцитозом подразумевается увеличение количества лимфоцитов наряду с общим числом лейкоцитов (у взрослых более 4000, у детей до 5 лет более 6000).




• Относительный. Относительный лимфоцитоз встречается намного чаще и означает процентное возрастание лимфоцитов (больше 40%) на фоне нормального или даже пониженного общего числа лейкоцитов.

Причины лимфоцитоза

Физиологические состояния

Наиболее яркий пример — физиологический лимфоцитоз у детей в возрасте до 4-5 лет. Причина данного явления связана с возрастными изменениями в иммунной системе ребенка. С 7 дня жизни у детей начинается активный рост количества лимфоцитов (до 55-60%) и падение нейтрофилов (первый перекрест лейкоцитарной формулы). Затем к 4 годам лимфоциты возвращаются к показателям, как у взрослых (до 40%), а нейтрофилы, напротив, увеличиваются (второй перекрест). Патологическим лимфоцитозом у детей следует считать цифры больше 60%.

Отдельно выделяют кратковременные лимфоцитозы, не связанные ни с каким заболеванием. Среди таких причин лимфоцитоза:

• Стресс.




• Алиментарные факторы: голодание, следование вегетарианской диете.




• Использование лекарственных препаратов: фенитоина, пара-аминосалициловой кислоты, наркотических анальгетиков.

Вирусные инфекции

Лимфоциты являются основным «орудием» иммунной системы против вирусов. Они вырабатывают специальные антитела (иммуноглобулины), которые, связываясь с вирусом, препятствуют его проникновению в клетки. В дальнейшем вирусные частицы подвергаются фагоцитозу. Другой механизм противовирусного иммунитета – уничтожение клеток, зараженных вирусной ДНК или РНК, путем запуска запрограммированной клеточной гибели (апоптоза). Сходным образом лимфоциты борются с некоторыми бактериями, внутриклеточными паразитами (токсоплазмами).

• Острые вирусные инфекции. Наиболее частой причиной лимфоцитоза у детей признаны такие инфекционные заболевания как корь, краснуха, ветряная оспа; у взрослых – грипп, ОРВИ. Обычно лимфоцитоз умеренный, он возникает резко, достигает максимума параллельно разгару заболевания, затем по мере разрешения симптомов быстро возвращается к нормальным значениям.




• Инфекционный мононуклеоз. Специфической вирусной инфекцией у детей является инфекционный мононуклеоз, вызываемый вирусом Эпштейн-Барра. При инфекционном мононуклеозе лимфоцитоз более стойкий, может сохраняться несколько недель или месяцев. Иногда вирус персистирует годами и может стать причиной синдрома хронической усталости.

Помимо количественных изменений, вирусные инфекции считаются причиной появления атипичных мононуклеаров (вироцитов) – лимфоцитов, имеющих разную форму, измененную структуру ядра, базофильную цитоплазму. В незначительных количествах (менее 10%) они присутствуют при любых вирусных инфекциях. Более высокая концентрация таких клеток (более 10%) свидетельствует об инфекционном мононуклеозе.

Бактериальные инфекции

У взрослых одна из частых причин лимфоцитоза – бактериальные инфекции с хроническим течением, сопровождающиеся образованием специфических эпителиоидных гранулем (туберкулез, бруцеллез, сифилис). Реже причиной лимфоцитоза у взрослых выступают тифозные заболевания (брюшной, сыпной тиф, паратифы). Единственной острой бактериальной инфекцией, вызывающей лимфоцитоз у детей, считается коклюш.

В основном наблюдается незначительный лимфоцитоз, причем практически всегда относительный, на фоне общей лейкопении. В виду хронического течения болезней лимфоцитоз может сохраняться неопределенно долго (месяцы, годы), увеличиваясь в периоды обострения. При туберкулезе лимфоцитоз свидетельствует о доброкачественном течении и считается предиктором благоприятного исхода.

Лимфоцитоз: норма и патология

Злокачественные болезни крови

Наиболее опасной причиной лифмоцитоза у взрослых и детей признаны миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания. В таких случаях лимфоцитоз обусловлен пролиферацией опухолевых клонов лимфатической ткани или злокачественной трансформацией кроветворных клеток в костном мозге. У взрослых в основном наблюдаются хронический лейкоз, неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы). У детей чаще встречается лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина). Лимфоцитоз достигает очень высоких цифр (до 70-90%).

Нарастание лимфоцитоза происходит постепенно: максимальное значение достигается через несколько лет, уменьшается медленно, только под действием курсов химиотерапии. Быстрый возврат к нормальным показателям возможен только при пересадке костного мозга. Помимо лимфоцитоза, отмечаются такие признаки, как одновременное увеличение эозинофилов и базофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация), присутствие большого количества бластов, промежуточных форм (пролимфоцитов).

Эндокринные расстройства

В некоторых случаях причиной лимфоцитоза становятся заболевания эндокринных органов. Точный механизм данного явления до сих пор окончательно не установлен. Умеренная степень лимфоцитоза часто развивается одновременно с увеличением концентрации эозинофилов. У взрослых такая картина наблюдается при акромегалии, тиреотоксикозе, недостаточности коры надпочечников. У детей частой причиной становятся врожденные дисфункции половых желез. Лимфоцитоз быстро регрессирует после назначения заместительной гормональной терапии.

Другие причины

• Ревматологические патологии: ревматоидный артрит, острая ревматическая лихорадка, системная красная волчанка.




• Болезни крови: апластическая анемия, В12-фолиево-дефицитная анемия, посттрансфузионный синдром.




• Паразитарные инвазии: малярия, болезнь Шагаса, шистосомоз.




• Аллергические реакции: бронхиальная астма.

Диагностика

Уровень лимфоцитов измеряется при клиническом анализе крови. В виду того, что лимфоцитоз имеет достаточно широкий этиологический спектр, при его обнаружении следует обратиться к специалисту широкого профиля (терапевту или педиатру), чтобы тот на основании жалоб пациента, анамнестических данных, физикального осмотра, назначил дополнительное обследование, которое может включать:

• Анализы крови. Проводится подсчет лейкоцитарной формулы для определения процентного соотношения всех форм лейкоцитов. Методом микроскопии изучается мазок крови для выявления атипичных мононуклеаров, теней Боткина-Гумпрехта (остатков разрушенных лимфоцитов). Определяются воспалительные маркеры – повышенные СОЭ, СРБ. Для обнаружения опухолевых антигенов выполняется иммунофенотипирование, иммуногистохимичекое исследование.




• Идентификация возбудителя. С целью выявления инфекционного агента выполняются тесты на наличие антител к патогенам, их ДНК (методом ИФА, ПЦР). Проводятся бактериологические исследования – посев, микроскопия мокроты (туберкулез, коклюш), серологическая диагностика – реакция Райта, Хеддельсона (бруцеллез), реакция микропреципитации (сифилис).




• Инструментальные исследования. При туберкулезе на рентгенограмме легких отмечается увеличение прикорневых, медиастинальных лимфатических узлов, инфильтрация верхних долей легких, иногда выпот в плевральную полость. При мононуклеозе и гемобластозах на УЗИ брюшной полости обнаруживается выраженная спленомегалия, реже гепатомегалия.




• Гистологические исследования. При хроническом лимфолейкозе в пунктате костного мозга находят большое количество лимфобластов. При лимфомах в биоптате лимфоузла, полученном путем тонкоигольной аспирации, выявляется диффузная пролиферация лимфоидных клеток с бластной морфологией. Специфический признак лимфогранулематоза – гигантские клетки Березовского-Штернберга.

Подсчет лейкоцитарной формулы

Коррекция

Прямых способов нормализации концентрации лимфоцитов не существует. Для борьбы с лимфоцитозом необходимо лечить основную патологию, послужившую причиной повышения лимфоцитов. Незначительный кратковременный лимфоцитоз, возникший на фоне стресса, приема лекарственных препаратов или в период выздоровления от простудного заболевания, не требует терапии. В случае долговременного лимфоцитоза, как абсолютного, так и относительного, необходимо обратиться к врачу.

Для многих вирусных инфекций (ветряной оспы, краснухи, ОРВИ) на сегодняшний день не разработано этиотропной терапии. Для их лечения применяются патогенетические и симптоматические методы – обильное горячее питье, жаропонижающие, противовоспалительные лекарства. При катаральном синдроме назначаются полоскание и орошение горла антисептическими растворами, спреями. В первые дни гриппа эффективно использование противовирусных препаратов (осельтамивир, римантадин).

Имеются данные о снижении количества осложнений инфекционного мононуклеоза у взрослых путем назначения ацикловира, валцикловира. При бактериальных инфекциях прописывают антибиотики, при туберкулезе – комбинацию противотуберкулезных средств. Если причиной лимфоцитоза стало лимфопролиферативное заболевание, то требуется проведение длительных повторных курсов химиотерапии. При неэффективности консервативного лечения хронического миелолейкоза у взрослых прибегают к аллогенной трансплантации костного мозга.

Прогноз

В ряде случаев уровень лимфоцитов может быть ориентиром для прогнозирования развития заболевания. Например, лимфоцитоз при туберкулезе, как у детей, так и у взрослых, свидетельствует о благоприятном течении болезни и о скором выздоровлении. И наоборот, если причиной чрезмерного увеличения лимфоцитов выступают злокачественные гематологические заболевания, это косвенно может говорить о высокой вероятности летального исхода. Однако в первую очередь необходимо ориентироваться на основную патологию и ее тяжесть. Поэтому любая степень лимфоцитоза требует тщательного обследования для установления причины и своевременной терапии.

Относительный лимфоцитоз — причины, симптомы, лечение

Что такое лимфоциты?

Лимфоциты представляют собой подвид лейкоцитов. Они находятся преимущественно в лимфатических тканях организма и поэтому называются лимфоцитами. Они бывают двух типов:

• В-лимфоциты (25% находятся в костном мозге)
• Т-лимфоциты (75% находятся в тимусе)

Лимфоциты играют важную роль в обеспечении иммунитета нашего организма против инфекции и токсины, которые могут сделать нас больными. Эти клетки крови способны выявлять и уничтожать инфекционные микроорганизмы.

Нормальный диапазон Для лейкоцитов: 5000-10000/мм3 крови

Нормальный диапазон Для лимфоцитов: 1000-4000/мм3 крови (20-40% общего количества циркулирующих лейкоцитов)

Лимфоцитоз – патологическое состояние в что наблюдается увеличение количества лимфоцитов в крови. Это может произойти у людей обоих полов и всех возрастных групп. Повышенные лимфоциты наблюдаются в нормальных условиях у детей и во время беременности. Лимфоциты аномально повышаются в ответ на инфекцию или воспаление, присутствующие в любом месте тела.

На основании данных дифференциального анализа крови лимфоцитоз можно разделить на следующие два типа:

• Абсолютный лимфоцитоз
• Относительный лимфоцитоз.

Что такое относительный лимфоцитоз?

Об относительном лимфоцитозе говорят, когда процентное содержание лимфоцитов в крови превышает 40%, но абсолютное количество лимфоцитов остается нормальным, т. е. не превышает 4000/мкл крови.

Причины относительного лимфоцитоза

Относительный лимфоцитоз обычно наблюдается у детей в возрасте до 2 лет. Other causes for relative lymphocytosis are:

1. Acute phases of serious viral infections
2. Relative lymphocytosis infection can also be found in Typhoid infection
3. Connective tissue disorders

• Marfan’s syndrome
• Osteogenesis imperfecta (brittle bone disease )
• Системная красная волчанка
• Ревматоидный артрит
• Scleroderma
• Синдром SJOGREN
• Псориатический артрит
• Скюшн

Тиротоксикоз-присутствие избыточного эндоидного гормонов в области крови

. Болезнь Эндокин, где Адренальные Звелки. селезеночная секвестрация гранулоцитов (селезенка увеличивается из-за быстрого разрушения гранулоцитов, которые являются разновидностью лейкоцитов. Сама селезенка повреждается и плохо функционирует).

Признаки и симптомы относительного лимфоцитоза

Относительный лимфоцитоз обычно является случайной находкой, что означает, что он может быть обнаружен случайно при обычном общем анализе крови. Некоторые пациенты остаются бессимптомными в течение длительного периода времени, пока не заметят увеличение лимфатических узлов или инфекцию. Признаки и симптомы могут варьироваться от нулевых до тяжелых в зависимости от условий, ответственных за относительный лимфоцитоз.

Хотя некоторые пациенты могут вообще не испытывать никаких симптомов, кроме усталости, которую часто игнорируют; у других могут быть признаки и симптомы, соответствующие основному заболеванию. У вас могут возникнуть следующие признаки и симптомы, если у вас есть относительный лимфоцитоз:

• Необъяснимая потеря веса
• Признаки инфекции, такие как лихорадка выше 40 градусов по Цельсию, недомогание или боль в теле.
• Слабость или утомляемость
• Ночная потливость
• Увеличение лимфатических узлов (могут ощущаться как комки под кожей)
• Боль в животе, дискомфорт или ощущение полноты из-за увеличения селезенки и/или печени
• Симптомы, соответствующие тиреотоксикозу, включая непереносимость жар, повышенное потоотделение, нарушения менструального цикла у женщин, учащенное сердцебиение, нервозность и раздражительность.
• Симптомы, соответствующие болезни Аддисона, включая повышенную раздражительность, потемнение кожи, низкое кровяное давление и низкий уровень сахара в крови, выпадение волос на теле, тошноту, рвоту и диарею.
• Легкие кровотечения или синяки могут присутствовать из-за плохо функционирующей селезенки.

Вам необходимо обратиться к врачу для обследования и лечения, если вы наблюдаете наличие или ухудшение любого из вышеупомянутых признаков и симптомов.

Лечение относительного лимфоцитоза

Если при обычном анализе крови обнаружен относительный лимфоцитоз, вам необходимо немедленно обратиться к врачу, чтобы диагностировать основное заболевание, вызывающее относительный лимфоцитоз, и соответствующим образом спланировать лечение. Пациентам, у которых при рутинных анализах крови обнаружен относительный лимфоцитоз, может быть рекомендовано пройти некоторый набор тестов для выявления точной причины. У некоторых пациентов лимфоцитоз прекращается после устранения основного заболевания.

Взрослым, у которых ранее были диагностированы определенные состояния, такие как заболевания соединительной ткани или эндокринные заболевания, вызывающие относительный лимфоцитоз, может быть рекомендовано повторное обследование и лечение. Поскольку относительный лимфоцитоз является нормальным явлением у детей в возрасте до 2 лет, они не требуют какого-либо специального лечения, если не диагностирована какая-либо другая причина.

Лечение относительного лимфоцитоза будет варьироваться от случая к случаю в зависимости от основной причины. Он направлен в первую очередь на облегчение признаков и симптомов:

• Острые вирусные инфекции лечат соответствующими противовирусными средствами, если инфекционная причина выявлена, а также проводится симптоматическое лечение.
• Острые бактериальные инфекции, такие как брюшной тиф, лечат с помощью антибиотиков и противовоспалительных препаратов.
• Лечение заболеваний соединительной ткани и аутоиммунных заболеваний зависит от типа заболевания. Кортикостероиды назначают при большинстве состояний.
• Подходящая медикаментозная терапия для лечения тиреотоксикоза. Частичное или полное удаление щитовидной железы может быть рекомендовано, если одна или обе доли щитовидной железы гиперактивны.
• Кортикостероидная терапия рекомендуется для лечения болезни Аддисона.
• Частичное или полное удаление селезенки может быть рекомендовано, если увеличение селезенки достаточно велико, чтобы вызвать дискомфорт.
• Хирургия не играет роли в лечении относительного лимфоцитоза. Однако в случае увеличенных лимфатических узлов для выявления причины может потребоваться небольшая хирургическая процедура по эксцизионной биопсии пораженного лимфатического узла.

Важно сообщить своему врачу о любых предыдущих заболеваниях, семейном анамнезе любого серьезного заболевания, прошлых медицинских отчетах, истории приема лекарств или операций, поскольку эта информация может изменить подход к лечению.

Не существует конкретных профилактических мер или вакцин, которые можно было бы принять, чтобы избежать возникновения относительного лимфоцитоза. Тем не менее, вы можете поговорить со своим врачом о наилучшей диете и физических упражнениях для вашего конкретного состояния. Соответствующая диета может помочь вам избежать дальнейших эпизодов лимфоцитоза или его осложнений, если у вас есть какие-либо хронические заболевания из списка причин, упомянутых выше.

Лимфоцитоз — wikidoc

Главный редактор: C. Майкл Гибсон, магистр медицины, доктор медицинских наук [1]

Синонимы и ключевые слова: Лимфоцитоз; количество лимфоцитов повышено (периферическая кровь)

Обзор

Лимфоцитоз — это увеличение количества или доли лимфоцитов в крови, обычно выявляемое при обычном общем анализе крови. Лимфоциты представляют собой лейкоциты, происходящие из общего лимфоидного предшественника, который возникает из гемопоэтических стволовых клеток. Лимфоциты включают две широкие категории: В-клетки и Т-клетки. Оба эти типа клеток происходят из костного мозга. В-клетки созревают в костном мозге, а Т-клетки созревают в тимусе. Лимфоциты обычно составляют от 20 до 40% циркулирующих лейкоцитов. Абсолютное количество лимфоцитов можно измерить непосредственно с помощью проточной цитометрии или рассчитать путем умножения общего количества лейкоцитов на процент лимфоцитов, обнаруженных при дифференциальном подсчете. Например, если общее количество лейкоцитов составляет 30 000 на микролитр, а процентное содержание лимфоцитов составляет 10 %, абсолютное количество лимфоцитов составляет 3 000 на микролитр. При абсолютном лимфоцитозе общее количество лимфоцитов повышено. При относительном лимфоцитозе доля лимфоцитов среди лейкоцитов выше по сравнению с другими подмножествами лейкоцитов, но абсолютное количество лимфоцитов остается нормальным. У взрослых абсолютный лимфоцитоз присутствует, когда абсолютное количество лимфоцитов превышает 4000 на микролитр, тогда как относительный лимфоцитоз присутствует, если абсолютное количество лимфоцитов нормальное, но дифференциальный процент лимфоцитов выше 40%. Относительный лимфоцитоз является нормальным явлением у детей в возрасте до 2 лет.

Лимфоцитоз может быть признаком инфекции, особенно у детей. У пожилых людей лимфопролиферативные заболевания, включая хронический лимфоцитарный лейкоз и лимфомы, часто проявляются лимфаденопатией и лимфоцитозом.

Историческая перспектива

• Лимфоцитоз был впервые описан до 1900-х годов. Одними из первых ученых, изучавших лейкоцитоз, были Ремер и Гартнер. ^[1] Однако опубликованные данные этих ученых ограничены.

• В 1906 году лимфоцитоз был дополнительно изучен У. Хенвудом Харви, британским исследователем из Фармакологической лаборатории Кембриджа. ^[1]

• В 1908 г. Ф. П. Раус исследовал механические факторы, способствующие лимфоцитозу. Он отметил, что усиление лимфоцитоза может быть вызвано приливным эффектом лимфотока. ^[2] . Роус отметил, что можно увеличить выход лимфоцитов с помощью введения пилокарпина. ^[3]

• В 1945 г. появилось первое описание инфекционного лимфоцитоза. ^[4] Бирдж и его коллеги из Мемориальной больницы Раймонда Бланка для детей сообщили о случае 4-летней девочки с болью в ухе, у которой было число лейкоцитов 34000 на микролитр с 72% лимфоцитов. Эти наблюдения позволили предположить, что высокий уровень лимфоцитов был связан с инфекцией. ^[4]

• В 1946 году доктор Лео Мейер из окружной больницы Кинга в Бруклине, штат Нью-Йорк, отметил, что клеточной основой инфекционного мононуклеоза является увеличение лимфоцитов. ^[5] Он отметил, что мононуклеарные клетки при инфекционном мононуклеозе обычно представляли собой молодые или аномальные лимфоциты. ^[5]

Классификация

• Лимфоцитоз можно классифицировать по типу клеток происхождения:
  • В-клеточный лимфоцитоз
  • Т-клеточный лимфоцитоз
  • Лимфоцитоз из натуральных клеток-киллеров

Патофизиология

• Патогенез лимфоцитоза характеризуется либо реактивным процессом (например, ответ на инфекцию), либо первичным злокачественным процессом (например, злокачественными новообразованиями, такими как хронический лимфоцитарный лейкоз. В основе этиологии лежит хронический антиген стимуляция ^[6]
• Гены иммуноглобулина вариабельной тяжелой степени (IGVH), ZAP-70, CD38 и p53 были связаны с развитием ХЛЛ с участием различных молекулярных путей.
• При макроскопической патологии специфических признаков лимфоцитоза нет. Однако малая лимфоцитарная лимфома (которая представляет собой солидную фазу ХЛЛ) связана с наличием экспрессии CD5, CD19 и CD23 при гистологическом исследовании.
• При микроскопическом гистопатологическом анализе обилие лимфоцитов является характерным признаком лимфоцитоза. Это могут быть В-лимфоциты или Т-лимфоциты.

Причины

• Лимфоцитоз может быть вызван либо первичным процессом (например, злокачественной пролиферацией), либо вторичным процессом (например, реакцией на инфекцию или воспаление).
• Лимфоцитоз не вызывается конкретной мутацией в гене. Однако лимфоцитоз злокачественного происхождения может быть связан с различными генными мутациями.
• Существует множество установленных причин лимфоцитоза, включая инфекции и злокачественные новообразования.

Причины абсолютного лимфоцитоза включают:

• Острые вирусные инфекции, такие как инфекционный мононуклеоз (гландулярная лихорадка), инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр, и гепатит;
• Другие острые инфекции, такие как коклюш и токсоплазмоз;
• Хронические внутриклеточные бактериальные инфекции, такие как туберкулез или бруцеллез, или злокачественные новообразования (или предраковые состояния). ^[6]

Клональные процессы

Что касается клональных процессов, которые могут вызывать лимфоцитоз, две основные причины включают моноклональный В-лимфоцитоз и хронический лимфоцитарный лейкоз. ^[7]

• Моноклональный В-лимфоцитоз : определяется как наличие менее 5000 клональных В-клеток на микролитр в периферической крови. ^[7] Существует 3 категории моноклонального В-лимфоцитоза: они включают подтип CD5(+), подтип CD5(-) и ХЛЛ-подобный. ^[8] ХЛЛ-подобный моноклональный В-лимфоцитоз включает подтипы с низким (<500 В-клеток на микролитр) и высоким (>500 В-клеток на микролитр) подтипами. ^[8]

• Хронический лимфолейкоз представляет собой тип лимфоцитоза, который характеризуется более чем 5000 клональных В-лимфоцитов на микролитр в периферической крови. Это наиболее распространенная гематологическая злокачественная опухоль в Соединенных Штатах. ^[9] Лимфоциты при ХЛЛ положительны по маркерам клеточной поверхности CD5, CD19 и CD23. У большинства пациентов болезнь протекает вяло (неагрессивное клиническое течение). ^[9] Наличие делеции хромосомы 13q связано с благоприятным исходом, тогда как наличие делеции хромосомы 17 (делеция p53) связано с худшим прогнозом. ^[9] В некоторых случаях ХЛЛ может трансформироваться в клинически агрессивную лимфому, такую ​​как крупноклеточная лимфома. ^[10] Это известно как преобразование Рихтера.

Прогрессирующая стадия ХЛЛ (наличие анемии и тромбоцитопении или поражение органов) предполагает замещение костного мозга клональными В-лимфоцитами. ^[11]

Причины относительного лимфоцитоза включают:

• Возраст до 2 лет
• Острые вирусные инфекции
• Заболевания соединительной ткани
• Тиреотоксикоз
• Болезнь Аддисона
• Спленомегалия с секвестрацией гранулоцитов в селезенке

Общие причины

• Острый лимфобластный лейкоз
• Аденовирус
• Бруцеллез
• Синдром буллисовой лихорадки 
• Лимфома Беркитта
• Болезнь кошачьих царапин
• Болезнь Шагаса
• Ветряная оспа
• Хронический и острый лимфолейкоз
• Хронический эритролейкоз
• Хронический миелогенный лейкоз
• Вирус Коксаки
• Цитомегаловирус
• Фолликулярная лимфома
• Железистая лихорадка
• Волосатоклеточный лейкоз
• Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
• Гепатит а
• Гепатит b
• Вирус герпеса
• ВИЧ
• Т-лимфотропный вирус человека типа i
• Иммуноцитома
• Инфекция
• Инфекционный мононуклеоз
• Грипп
• Крупнозернистый лимфоцитарный лейкоз
• Лимфосаркома
• Корь
• Свинка
• Микобактерии туберкулеза
• Миелома
• Неходжкинская лимфома
• Остеомиелофиброз
• Коклюш
• Полиовирус
• Рахит
• Краснуха
• Вторичный сифилис
• Сифилис
• Тимома
• Токсоплазмоз
• Туберкулез
• Ветряная оспа
• Вирусная пневмония
• Макроглобулинемия Вальденстрема

Причины по системам органов

Причины в алфавитном порядке.

^{[12] [13]}

• Острый лимфобластный лейкоз
• Болезнь Аддисона
• Аденовирус
• Бруцеллез
• Синдром буллисовой лихорадки 
• Лимфома Беркитта
• Болезнь кошачьих царапин
• Цефтазидим
• Болезнь Шагаса
• Ветряная оспа
• Хронический и острый лимфолейкоз
• Хронический эритролейкоз
• Хронический миелогенный лейкоз
• Вирус Коксаки
• Цитомегаловирус
• Лекарственная гиперчувствительность
• Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами
• Вирус Эпштейна-Барр
• Этотоин
• Напряжение
• Фолликулярная лимфома
• Железистая лихорадка
• Волосатоклеточный лейкоз
• Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
• Гепатит а
• Гепатит b
• Побочная реакция растительного агента
• Передозировка фитопрепарата
• Вирус герпеса
• ВИЧ
• Т-лимфотропный вирус человека типа i
• Гипертиреоз
• Иммуноцитома
• Инфекция
• Инфекционный мононуклеоз
• Воспалительные заболевания кишечника
• Грипп
• Болезнь Кашин-бека
• Крупнозернистый лимфоцитарный лейкоз
• Лимфосаркома
• Корь
• Свинка
• Микобактерии туберкулеза
• Миелома
• Неходжкинская лимфома
• Остеомиелофиброз
• Перголида
• Коклюш
• Фенитоин
• Полиовирус
• Полицитемия
• Послеоперационный
• Дефицит белка
• Рахит
• Рифаксимин
• Краснуха
• Саркоидоз
• Вторичный сифилис
• Сывороточная болезнь
• Курение
• Спленэктомия
• Спленомегалия
• Стресс
• Сифилис
• Тимома
• Тиреотоксикоз
• Токсоплазма
• Токсоплазмоз
• Травма
• Туберкулез
• Ветряная оспа
• Вирусная пневмония
• Макроглобулинемия Вальденстрема
• Синдром Вальденстрема
• Коклюш
• Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание

Эпидемиология и демография

• Распространенность лимфоцитоза зависит от этиологии, лежащей в основе лимфоцитоза.
• В 2015 году заболеваемость ХЛЛ оценивалась в 14 000 случаев в год, или 466 случаев на 100 000 человек в США. ^[14] Заболеваемость 4,1 случая на 100 000 населения в год. ^[11]
• CLL редко встречается в Восточной Азии. ^[14]

Возраст

• У пациентов всех возрастных групп возможно развитие лимфоцитоза.
• Хронический лимфолейкоз чаще наблюдается у больных пожилого возраста. Средний возраст 65-70 лет.
• Моноклональный В-лимфоцитоз чаще наблюдается у пациентов старшего возраста, сходен с ХЛЛ.
• Инфекционный лимфоцитоз не имеет возрастной предрасположенности.

Пол

• Лимфоцитоз одинаково поражает мужчин и женщин.

Раса

• Расовая предрасположенность к лимфоцитозу отсутствует.

Факторы риска

• Распространенными факторами риска развития ХЛЛ являются возраст и моноклональный В-лимфоцитоз.

Естественная история, осложнения и прогноз

• Большинство пациентов с лимфоцитозом остаются бессимптомными, если нет выраженной лимфаденопатии или инфекции.
• Ранние клинические признаки могут включать лихорадку, утомляемость, ночную потливость, потерю веса и лимфаденопатию, но не обязательно должны включать их.
• Если не лечить, у 1,1% пациентов с [моноклональным В-лимфоцитозом] может развиться ХЛЛ в год. ^[14]
• К частым осложнениям ХЛЛ относятся усталость из-за анемии, кровотечения из-за тромбоцитопении и инфекции из-за лейкопении. Эти проявления возникают, когда злокачественные В-клетки замещают нормальные клетки костного мозга. ^[14]
• Прогноз, как правило, благоприятный, если этиология лимфоцитоза связана с легкой вирусной инфекцией или если этиология связана с ХЛЛ благоприятного риска. Благоприятный риск [[C}} характеризуется отсутствием p53 (делеция 17p).

Диагноз

Диагностические критерии

• Диагноз лимфоцитоза ставится, когда общий анализ крови показывает повышенное содержание лимфоцитов в периферической крови.

• Диагноз ХЛЛ ставится при наличии следующих диагностических критериев:

• Больше или равно 5000 В-лимфоцитов на микролитр в периферической крови ^[14]
• Наличие клональных В-лимфоцитов ^[14]
• Экспрессия характерного В-клеточного маркера с помощью проточной цитометрии, включая CD5 и CD23 ^[14]

• Диагноз [моноклональный В-лимфоцитоз] ставится при наличии следующих диагностических критериев:

Менее 5000 В-лимфоцитов на микролитр в периферической крови

Отсутствие лимфаденопатии

Симптомы

• Симптомы лимфоцитоза могут включать следующее:

• Потеря веса
• Лихорадка
• Ночные толстовки
• Пальпируемая лимфаденопатия
• Боль в животе при наличии спленомегалии
• Усталость, если замена костного мозга нарушает нормальный эритропоэз
• Инфекция
• Кровотечение при замещении костного мозга, нарушающее нормальный тромбопоэз

Физикальное обследование

• Пациенты с лимфоцитозом обычно не проявляют симптомов, но могут чувствовать усталость и недомогание, если заболевание поражает другие компоненты костного мозга и нарушает гемопоэз. ^[14]
• Физикальное обследование может выявить:

• Лихорадку
• Спленомегалия
• Лимфаденопатия
• Бледность
• Петехии или экхимозы

Результаты лабораторных исследований

• Положительный тест Кумбса может быть связан с ХЛЛ, если имеется сопутствующая аутоиммунная гемолитическая анемия. Другие лабораторные данные при гемолитической анемии, связанной с ХЛЛ, включают низкий уровень гаптоглобина, повышенный уровень ЛДГ, повышенное количество ретикулоцитов и повышенный уровень непрямого билирубина. Низкое количество тромбоцитов может быть обнаружено при ХЛЛ, если имеется замещение костного мозга (стадия IV заболевания) или имеется сопутствующая иммунная тромбоцитопения пурпура (ИТП).

Результаты визуализации

• ПЭТ может выявить лимфаденопатию, если этиологией лимфоцитоза является малая лимфоцитарная лимфома или ХЛЛ 1 стадии или выше.
• Компьютерная томография также может выявить лимфаденопатию. Он также может показать спленомегалию. Однако ПЭТ-сканирование покажет области метаболической активности и может быть более чувствительным к лимфаденопатии.

• ПЭТ является методом выбора для оценки ХЛЛ.

Другие диагностические исследования

• Необходимо провести полное инфекционное обследование для определения этиологии лимфоцитоза, включая посев крови и другие соответствующие тесты на основе очаговых или локальных симптомов. Эти тесты включают, помимо прочего, рентгенографию грудной клетки, люмбальную пункцию с забором СМЖ, анализ мочи, КТ брюшной полости и ПЭТ.
• Экспрессия CD38, ZAP-70 и немутированная тяжелая вариабельная цепь иммуноглобулина связаны с худшим прогнозом при ХЛЛ. ^[14] Экспрессия CD38 и ZAP-70 являются заменителями мутационного статуса IGHV ^[9] .

Лечение

Медикаментозная терапия

Существует множество методов лечения лимфоцитоза в зависимости от этиологии.

• Основой терапии хронического лимфоцитарного лейкоза является химиотерапия. Химиотерапию следует назначать лицам с ХЛЛ, у которых есть цитопения, спленомегалия, массивная или прогрессирующая лимфаденопатия или выраженные симптомы. Симптомы, которые требуют лечения, включают сильную усталость, кровотечение или инфекцию, так как это признаки замещения костного мозга клетками CLL. ^[15] Типичные схемы химиотерапии включают флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб (FCR) для лиц, которые могут переносить интенсивную химиотерапию, или ритуксимаб/бендамустин для тех, кто не переносит интенсивную химиотерапию. Альтернативные варианты включают ибрутиниб и иделалисиб, которые можно использовать у пациентов с утратой опухолевого супрессора р53 (хромосома 17р). ^[15] Венетоклакс, который является ингибитором Bcl-2, может применяться у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием с делецией 17p. ^[15]
• Химиотерапия действует, повреждая ДНК раковых клеток (для флударабина и циклофосфамида).
• Реакцию на химиотерапию можно контролировать с помощью рутинных анализов крови, которые включают общий анализ крови с дифференциальным анализом каждые 3-6 месяцев. Повышение абсолютного числа лимфоцитов свидетельствует о рецидиве заболевания. Снижение абсолютного количества лимфоцитов свидетельствует о том, что химиотерапия работает.

Лечение лимфоцитоза, вызванного инфекцией, включает лечение основной этиологии. Как правило, это включает антибиотики или противовирусные средства, если выявлена ​​инфекционная этиология.

Хирургия

Хирургическое лечение не играет роли в лечении лимфоцитоза независимо от этиологии. Однако, если лимфоцитоз вызван лежащей в основе лимфомой, может быть выполнена эксцизионная биопсия.

Профилактика

• Меры первичной профилактики лимфоцитоза отсутствуют.

• После постановки диагноза и успешного лечения пациенты с хроническим лимфолейкозом каждые 3 месяца проходят плановые лабораторные исследования. Последующее тестирование включает общий анализ крови (CBC) с дифференциальным и полную метаболическую панель (CMP).

Каталожные номера

1. ↑ ^{1.0 1.1} Harvey WH (1906). «Экспериментальный лимфоцитоз». J Физиол . 35 (1–2): 115–8. PMC 1465814. PMID 16992864.
2. ↑ Роус Ф.П. (1908 г.). «ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ МЕХАНИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ПРОИЗВОДСТВА ЛИМФОЦИТОЗА». J Exp Med . 10 (2): 238–70. PMC 2124515. PMID 19867129.
3. ↑ Роус Ф.П. (1908 г.). «ВЛИЯНИЕ ПИЛОКАРПИНА НА ВЫХОД ЛИМФОЦИТОВ ЧЕРЕЗ ГРУДНОЙ ПРОТОК». J Exp Med . 10 (3): 329–42. PMC 2124525. PMID 19867134.
4. ↑ ^{4,0 4,1} БИРЖ РФ, ХИЛЛ LF (1945). «Острый инфекционный лимфоцитоз». Ам Дж. Клин Патол . 15 : 508–12. PMID 21010664.
5. ↑ ^{5,0 5,1} МЕЙЕР Л.М. (1946). «Острый инфекционный лимфоцитоз». Ам Дж. Клин Патол . 16 : 244–56. PMID 20985252.
6. ↑ ^{6,0 6.1} Энрикес А., Родригес-Кабальеро А., Криадо И., Лангерак ​​А.В., Ньето В.Г., Лекревисс К.; и другие. (2014). «Молекулярная и цитогенетическая характеристика расширенных клонов В-клеток при мультиклональных и моноклональных хронических лимфопролиферативных заболеваниях В-клеток». Гематологические . 99 (5): 897–907. doi:10.3324/гематол.2013.098913. PMC 4008118. PMID 24488564. CS1 maint: явное использование et al. (ссылка) CS1 maint: Несколько имен: список авторов (ссылка)
7. ↑ ^{7,0 7,1} Страти П., Шанафельт ТД (2015). «Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз и ранняя стадия [[хронический лимфолейкоз]]: диагностика, естественное течение и стратификация риска». Кровь . 126 (4): 454–62. doi: 10.1182 / кровь-2015-02-585059. PMC 4624440. PMID 26065657. Конфликт URL-адреса и вики-ссылки (справка)
8. ↑ ^{8. 0 8.1} Калпадакис С., Пангалис Г.А., Сачанас С., Вассилакопулос Т.П., Кириакаки С., Корколопулу П.; и другие. (2014). «Новое понимание моноклонального В-клеточного лимфоцитоза». Биомед Рез Инт . 2014 : 258917. doi: 10.1155/2014/258917. PMC 4177785. PMID 25295254. CS1 maint: явное использование et al. (ссылка) CS1 maint: Несколько имен: список авторов (ссылка)
9. ↑ ^{9.0 9.1 9.2 9.3} Розовский Ю., Хазан-Галеви И., Китинг М.Дж., Эстров З. (2014). «Персонализированная медицина при ХЛЛ: текущее состояние и перспективы на будущее». Рак Летт . 352 (1): 4–14. doi:10.1016/j.canlet.2013.07.013. ЧВК 3871981. PMID 23879961. CS1 maint: Несколько имен: список авторов (ссылка)
10. ↑ Агбай Р.Л., Джайн Н., Логави С., Медейрос Л.Дж., Хури Д.Д. (2016). «Гистологическая трансформация хронического лимфоцитарного лейкоза / мелкой лимфоцитарной лимфомы». Ам Дж Гематол . 91 (10): 1036–43. дои: 10.1002/ajh.24473. PMID 27414262. CS1 maint: Несколько имен: список авторов (ссылка)
11. ↑ ^{11,0 11,1} Пфлуг Н., Бахло Дж., Шанафельт Т.Д., Айххорст Б.Ф., Бергманн М.А., Эльтер Т.; и другие. (2014). «Разработка комплексного прогностического индекса для больных хроническим лимфоцитарным лейкозом». Кровь . 124 (1): 49–62. doi: 10.1182 / кровь-2014-02-556399. PMC 4260976. PMID 24797299. CS1 maint: явное использование et al. (ссылка) CS1 maint: Несколько имен: список авторов (ссылка)
12. ↑ Сейлер, Кристиан, Васнер, Сюзанна. Карман для дифференциальной диагностики. Эрмоса-Бич, Калифорния: Borm Bruckmeir Publishing LLC, 2002: 77 ISBN 15016
13. ↑ Кахан, Скотт, Смит, Эллен Г. На странице: Признаки и симптомы. Мальден, Массачусетс: Blackwell Publishing, 2004: 68 ISBN 140510368X
14. ↑ ^{14.0 14.1 14.2 14.}