Разное

Лейкоз у новорожденных: Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ): краткая информация

Содержание

Лейкоз у детей | Официальный сайт Санаторно-курортный комплекс ДиЛУЧ

Главная → Лейкоз у детей

В последние годы онкологические заболевания стали настоящей чумой 21 века. Ими страдает огромное количество взрослых людей, и. что еще более печально, детей. Лидирующее место по количеству заболеваемости занимают патологии клеток крови. Диагноз лейкоз, услышанный из уст врача, парализует чувства родителей, пугает и наводит ощущение беспомощности. Поэтому первое, с чего хотелось бы начать разговор об этой патологии – рак – это не приговор! При правильной диагностике и лечении, болезнь вполне реально победить. Но важно понимать, с чем именно имеет дело ребенок, что стало причиной недуга, и какая конкретно помощь нужна ребенку.

В чем причины лейкоза у детей? Какова классификация заболевания? По каким симптомам и признакам можно его распознать, и как правильно провести диагностику?

Причины лейкоза у детей

Точные причины, по которым дети так часто становятся жертвами лейкоза, на сегодняшний день точно не определены. Одна из наиболее популярных среди врачей-онкологов версия – это нарушение хромосомного состава клеток костного мозга. Такие клетки быстро делятся, вытесняя здоровые, и приводит к нарушению образования крови. Этот процесс происходит слишком быстро, поэтому часто диагностика лейкоза на ранних стадиях развития становится невозможной из-за отсутствия ярких симптомов болезни.

Почему происходит подобная мутация клеток? Существует ряд факторов, под воздействием которых могут происходить такие процессы в организме ребенка:

  • Генетическая предрасположенность. К сожалению, это наибольший фактор риска.
  • Подверженность радиоактивному воздействию.
  • Плохая экология, большая концентрация токсичных веществ в воздухе в районе проживания ребенка.
  • Озоновые дыры, из-за которых люди получают большое количество солнечной радиации.
  • Негативное воздействие токсических и наркотических веществ, пассивное курение и другие.

Косвенной причиной развития лейкоза у детей может стать даже перенесенное вирусное заболевание, такое, как ОРВИ, ветрянка или мононуклеоз. Вирусы встраиваются в клеточный геном, что приводит к негативным последствиям для организма.

Еще одной причиной нарушения можно считать иммунодефицит, при котором иммунная система не справляется с поставленными перед ней задачами и перестает реагировать на клетки организма, отличающиеся неправильным строением.

Классификация лейкоза у детей

Кровь человека состоит из клеток разного вида, каждый из которых выполняет свои определенные функции. Лейкоз – это поражение белых клеток крови – лейкоцитов. В организме они отвечают за защитную функцию, то есть уничтожение патогенных микроорганизмов. Лейкоциты тоже подразделяются на несколько видов клеток, среди которых наиболее важны лимфоциты, отвечающие за выработку антител и нейтрофилы, уничтожающие вредоносные клетки.

Онкологическому процессу подвергаются разные виды клеток. И, в зависимости от того, какие именно клетки оказались повреждены, лейкоз у детей делится на соответствующие разновидности.

В зависимости от формы заболевания, различают:

  1. Острый лейкоз. Чаще всего диагностируется у детей в возрасте от двух до пяти лет и отличается стремительностью развития.
  2. Хронический лейкоз. Может вообще практически никак не проявлять себя до момента периодических обострений.

Как правило, острый лейкоз не принимает хроническую форму, они вполне могут развиваться параллельно друг от друга.

Обратите внимание! Прогноз лечения напрямую зависит от того, на какой стадии удалось обнаружить заболевание и от позитивного настроя. Очень важно обеспечить больному ребенку максимальный комфорт, как в физическом плане, так и в психологическом.

Симптомы лейкоза у детей

Сложность ранней диагностики лейкоза заключается в том, что его симптомы очень похожи на симптомы множества других, гораздо менее опасных заболеваний. Первыми проявлениями болезни могут стать:

  • Чрезмерно быстрая утомляемость и общая слабость
  • Проблемы со сном и потеря аппетита
  • Повышение температуры тела без видимых на то причин
  • Боль в суставах и костях.

Внутри организма может произойти увеличение селезенки и печени, тело может покрываться красными пятнами.

Более явные признаки лейкоза, которые появляются при развитии заболевания:

  • Резкое падение гемоглобина и, как следствие, вялость и утомляемость.
  • Кровотечения из носа, десен и внутренних органов.
  • Иммунодефицит, который проявляется в ослабевании защитной функции организма. Ребенок становится подвержен инфекционным заболеваниям.
  • Интоксикация организма и, как следствие, частая рвота и анорексия. Из-за этого может произойти дистрофия организма.
  • Тахикардия и аритмия.
  • Увеличение лимфоузлов, бледность или желтушность кожи и многое другое.

Диагностика лейкоза у детей

Диагностика лейкоза включает в себя большое количество видов исследования. Среди них ребенок в обязательном порядке проходит:

  • Общий анализ крови, при котором у больных лейкозом обнаруживается большое содержание лейкоцитов при пониженном содержании тромбо и эритроцитов.
  • Биохимический анализ крови.
  • Общий анализ мочи, позволяющий выявить наличие в моче производных клеток распада опухоли.
  • Рентген грудной клетки и лимфоузлов.
  • УЗИ внутренних огранов.
  • КТ для определения распространения метастаз.
  • Биопсия лимфоузлов.

Для определения типа и степени лейкоза назначается пункция красного костного мозга. А для обнаружения метастаз в головном мозге проводится пункция спинного.

Стоит заметить, что при ранней диагностике лейкоза прогноз для ребенка вполне может быть положительным! Поэтому важно не отчаиваться и внимательно соблюдать рекомендации лечащего врача.

 

Случай острого лейкоза у ребенка раннего возраста

Лейкоз у детей первых месяцев жизни является крайне редкой патологией. Выявляется врожденный лейкоз, как правило, вскоре после рождения, протекает остро, по литературным данным, дети погибают в первые 3–4, реже 6 недель. Мы наблюдали ребенка, который до 2,5 месяца рос, развивался нормально и ничем не болел, летальный же исход наступил в 3,5 месяца от лейкоза.

Девочка Т., 2,5 мес., поступила в детскую инфекционную больницу с диагнозом: острая кишечная инфекция, острый энтероколит.

При поступлении предъявлялись жалобы на повышение температуры до 38,6–39,0 °С, жидкий стул с зеленью и слизью, снижение аппетита.

Из анамнеза жизни было известно, что ребенок от третьей беременности, протекавшей без патологии, вторых родов, масса при рождении 3 кг. Закричал сразу, к груди приложен в родзале. На грудном вскармливании до настоящего времени. В семье все здоровы. Девочка ничем ранее не болела. На диспансерном учете не состояла. Однако, со слов матери, вскоре после рождения у ребенка в затылочной области под кожей появилась припухлость размером до 1 см, мягкой консистенции, которая вскоре бесследно исчезла. Педиатр, осмотрев головку, ничего не обнаружил и никак данное явление не объяснил.

Девочка заболела остро, когда повысилась температура до 39 °С. Каретой скорой помощи после введения антипиретиков ребенок был доставлен в стационар.

Состояние при поступлении средней тяжести, сознание ясное, температура 37,2 °С. Ребенок беспокоен. Кожные покровы обычной окраски, сыпи нет. Тургор и эластичность тканей сохранены. Менингеальные симптомы отрицательные. Большой родничок 2 х 2 см, нормотоничен. Периферические лимфоузлы до 0,3 см, мягкие, подвижные. Зев без гиперемии. Язык влажный, слегка обложен в средней части белым налетом. В легких дыхание пуэрильное, хрипов нет. Одышки нет. Границы сердца не расширены. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот немного вздут, мягкий, безболезненный, доступен глубокой пальпации. Печень выступает из­под края реберной дуги на 2 см, селезенка не пальпируется. Стул до 4–5 раз в сутки, жидкий, ярко­желтого цвета, со слизью и зеленью, плохо переваренный. Диурез достаточный.

В течение 5 суток у ребенка сохранялась высокая лихорадка, несмотря на проводимую антибактериальную терапию.

Лабораторное обследование выявило в периферической крови нерезкое снижение гемоглобина (109 г/л), повышение СОЭ (20 мм/час) и увеличение количества лимфоцитов (73 %), эритроциты 3,6 · 1012, цветовой показатель (ц.п.) 0,9, лейкоциты 4,6 · 109, гематокрит 0,37, палочкоядерные нейтрофилы 7 %, сегментоядерные 16 %, моноциты 4 %.

В последующие четыре дня сохранялись лихорадка и диарейный синдром.

Через 4 дня повторный общий анализ крови выявил резкое снижение гемоглобина — 65 г/л и эритроцитов — 2,3 · 1012, ц.п. 0,85. Лейкоциты 3,8 · 109, СОЭ 26 мм/ч, палочкоядерные нейтрофилы 4 %, сегментоядерные 20 %, лимфоциты 67 %, моноциты 6 %, тромбоциты 196, гипохромия ++, анизоцитоз ++, пойкилоцитоз ++.

В связи с развившейся анемией 3­й степени ребенок переведен в отделение реанимации для дальнейшего лечения.

Данные дополнительных методов обследования

Группа крови: АВ (4), резус­фактор положительный (Rh+).

Посев грудного молока на стерильность дал рост S.epidermidis.

Копрограмма: лейкоциты 25–30 в п/зр, жир нейтральный — умеренное количество, слизь — тяжи.

Посев кала на кишечную группу бактерий отрицательный.

Общий белок 46 г/л, альбумины 28,5 г/л, мочевина 3,2 ммоль/л, креатинин 0,068 ммоль/л.

Общий билирубин 11 мкмоль/л, прямой 4 мкмоль/л, непрямой 7 мкмоль/л, АСТ 0,34 ммоль/л, АЛТ 0,42 ммоль/л, тимоловая проба 2,6 ед.

Коагулограмма: время свертывания крови по Ли — Уайту 11 мин 10 с, протромбиновый индекс 64 %, фибриноген А 1,75 г/л, время рекальцификации 2 мин 35 с.

Ребенку перелита эритроцитарная масса — 50 мл, проводилась инфузионная и антибактериальная терапия.

Повторный анализ крови выявил нарастание гемоглобина до 105 г/л, после чего ребенок был возвращен для продолжения лечения в отделение.

В дальнейшем состояние больной оставалось тяжелым за счет интоксикационного синдрома, гипертермии, диарейного синдрома и вновь нарастающей анемии (как видно из табл. 1).

Ребенок консультирован гематологом. Заключение: анемия 2­й степени неуточненного генеза на фоне течения инфекционного процесса.

Обследование на TORCH­инфекции выявило антитела в виде Ig G к цитомегаловирусу, вирусу простого герпеса и токсоплазме. Иммуноглобулины М к этим возбудителям выявлены не были.

После проводимого лечения температура у ребенка нормализовалась, в течение 4 дней ее показатели были в пределах нормы, но сохранялся неустойчивый стул.

В общем анализе крови: гемоглобин 70 г/л, эритроциты 2,75 · 1012, лейкоциты 3,7 · 109, палочко­ядерные 8 %, сегментоядерные 15 %, лимфоциты 68 %, моноциты 9 %, СОЭ 15 мм/ч, осмотическая резистентность эритроцитов: min 0,42, max 0,26, тромбоциты 225 тыс., ретикулоциты 23 %, анизоцитоз ++, гипохромия ++.

В копрограмме сохранялись патологические изменения: цвет зеленый, консистенция к/о, слизь — тяжи, лейкоциты 10–12 в п/з, в слизи до 20, жир — большое количество, крахмал, жирные кислоты, мыла — умеренное количество.

Мать с ребенком самовольно ушла из отделения, написав информированный отказ. В выписном эпикризе матери были даны рекомендации о необходимости повторной консультации ребенка у гематолога в связи с резкой анемией.

Дома мать во время купания ребенка обнаружила на теменной области волосистой части головы множественные мягкие припухлости размерами 0,6–0,7 см, что заставило ее обратиться к гематологу.

Повторно ребенок поступил в стационар через 4 дня по направлению гематолога с диагнозом: энтеровирусная инфекция. Лейкемоидная реакция лимфоцитарного типа. Анемия 3­й степени.

Жалобы при поступлении на повышение температуры до 39,5 °С, неустойчивый стул, срыгивание, беспокойство. В течение 3 дней у ребенка была высокая лихорадка — до 39–39,5 °С без видимой причины. Одышка и физикальные данные в легких отсутствовали, но с целью диагностики была проведена рентгенограмма органов грудной клетки.

Обнаружено снижение прозрачности справа в нижних отделах с полостью в центральных отделах, расширение корней легких. Заключение: абсцедирующая пневмония в стадии дренирующего бронха?

Ребенок консультирован пульмонологом. Заключение: деструктивная правосторонняя среднедолевая пневмония.

Проведена компьютерная томография (КТ) легких: в правом легком, в средней доле, на фоне инфильтрации размером 35 х 31 х 22 мм определяется горизонтальный уровень жидкости плотностью 25 едН. В левом легком очаговых инфильтративных теней нет. Воздушность в остальных отделах легких обычная, рисунок не изменен. Свободной жидкости в плевральных полостях не определяется. В корнях и средостении дополнительных образований и увеличения лимфоузлов не выявлено. Вилочковая железа без особенностей. Костно­деструктивных изменений в исследованной области не определяется.

Заключение: КТ­картина абсцедирующей пневмонии.

Проведено УЗИ органов брюшной полости: печень +12 мм, контуры ровные, паренхима обычная, однородная. Желчный пузырь овальной формы, сокращен, стенка не уплотнена, не деформирована, содержимое гомогенное. Поджелудочная железа 11 х 6 х 12 мм, контуры четкие, эхоструктура однородная, эхоплотность не изменена. Селезенка +10 мм. В области ствола визуализируется деформирующий воротную вену анэхогенный очаг с неровными контурами, максимальный размер 15 мм. Заключение: абсцесс печени.

У ребенка продолжается фебрильная лихорадка, и через 5 дней от момента повторного поступления в инфекционный стационар он переводится в хирургическое отделение для дальнейшего лечения, где в течение 2 недель проходит лечение по поводу деструктивной пневмонии. Состояние стабилизируется, и ребенок переводится для долечивания в пульмонологическое отделение городской детской больницы.

Состояние ребенка в отделении пульмонологии стало ухудшаться, появились признаки дыхательной недостаточности, вновь резко снизился гемоглобин.

Консилиум в составе пульмонолога, хирурга, гематолога, детского инфекциониста при тщательном осмотре ребенка вновь выявил на волосистой части головы множественные припухлости мягкоэластической консистенции, не спаянные с костями черепа, но и не смещающиеся. На сделанной в экстренном порядке рентгенограмме костей черепа выявлены дефекты костной ткани округлой формы.

Гематологом выполнена пункция костного мозга из подвздошной кости. Материал взят в работу.

В связи с невозможностью уточнить диагноз без результатов исследования костного мозга, а следовательно, невозможностью госпитализации в гематологическое отделение ребенок переведен в отделение анестезиологии и интенсивной терапии детской инфекционной больницы с диагнозом: острая кишечная инфекция. Септическая пневмония. Анемия 2­й степени. Основанием для постановки диагноза ОКИ стала сохраняющаяся дисфункция кишечника.

Ребенок поступает в инфекционный стационар в крайне тяжелом состоянии со стонущим дыханием, одышкой, признаками дыхательной недостаточности 2­й степени и жидким водянистым стулом до 5–7 раз за сутки.

Общий анализ крови в динамике представлен в табл. 3.

Биохимическое исследование: хлориды 95,7 ммоль, кальций общий 2,16 ммоль/л, общ. белок 50,0 г/л, альбумины 38,2 г/л, мочевина 3,74 ммоль/л, креатинин 0,059 ммоль/л, коагулограмма: время свертывания 8 мин 30 с, протромбиновый индекс 72 %, фибриноген А 1,55 г/л, фибрин 7 мг, время рекальцификации 2 мин 5 с.

Из зева выделены грибы рода Candida — обильный рост.

Рентгенограмма органов грудной клетки — двусторонняя пневмония. Отек легких.

Заключение гематолога на момент осмотра: сепсис преимущественно грибковой этиологии, сердечно­сосудистая недостаточность кровообращения 2­й степени, дыхательная недостаточность 2–3­й степени, почечная недостаточность. Фарингомикоз. Исследование костного мозга в работе.

При явлениях полиорганной недостаточности развилась кома 2–3­й степени, и ребенок умер на вторые сутки повторного пребывания в инфекционном стационаре.

Клинический диагноз

Основной:

1. Сепсис, тяжелое течение, неустановленной этиологии. Септикопиемия: деструктивная пневмония, ДН 2, энтероколит.

2. Лимфопролиферативное заболевание.

Осложнение: острая полиорганная недостаточность. Отек легких. Отек мозга. Сердечно­сосудистая недостаточность.

Результаты исследования костного мозга: бласты 36 %, промиелоциты отсутств., миелоциты 1,5, лимфоциты 3, палочкоядерные 4 %, сегментоядерные 2 %, моноциты 10 %, эозинофилы отсутствуют, нормоциты базофильные 2,5 %, нормоциты поли­хроматофильные 17 %, оксифильные 24 %. Костный мозг умеренно богат клеточными элементами, красный росток — 43,5 %, мегакариоциты — единичные.

Клинико­патологоанатомический эпикриз: морфологические изменения, выявленные при гистологическом исследовании секционного материала, характерны для течения острого лимфобластного лейкоза. Массивная инфильтрация лимфобластами обнаружена в костном мозге, мягких тканях и костях черепа, паренхиматозных органах. Течение основного заболевания осложнилось развитием двусторонней сливной очаговой пневмонии, энтероколитом.

Патологоанатомический диагноз: острый лимфобластный лейкоз.

Осложнения основного заболевания: двусторонняя сливная очаговая пневмония. Энтероколит. ДВС­синдром (фибриновые тромбы и эритроцитарные сладжи в просвете капилляров, очаговый нефронекроз, кровоизлияния в паренхиматозных органах). Синдром дыхательного расстройства. Отек и набухание вещества головного мозга и оболочек. Энцефалопатия. Венозное полнокровие и паренхиматозная дистрофия внутренних органов. Очаговая жировая дистрофия печени. Акцидентальная трансформация тимуса, 4­я фаза.

К диагностической ошибке у данного больного привела недооценка некоторых клинических симптомов, не характерных для сепсиса:

1. Оставлены без внимания объемные образования волосистой части головы (лейкемиды) из­за их транзиторного появления.

2. Не была характерной гематологическая картина: отсутствовали миелобласты, промиелоциты и миелоциты, тромбоцитопения и лейкоцитоз.

3. Не было выраженного гепатолиенального синдрома, гиперпластического синдрома.

4. Лейкемические инфильтраты в легких и печени, обнаруженные на КТ и УЗИ специалистами, были ошибочно приняты за абсцессы легких и печени.

5. Бактериовыделения из крови не выявлено.

Выводы

1. Врожденный лейкоз — редчайшая патология, мало знакомая педиатрам и инфекционистам.

2. При выявлении анемии и лейкемоидной реакции лимфоцитарного типа у инфекционного больного раннего возраста следует как можно быстрее проконсультировать его у гематолога.

3. Диарейный синдром может быть ранним проявлением врожденного лейкоза. Внимание врача при этом не должно фиксироваться на одном клиническом симптоме и уводить в сторону ОКИ.

4. Обнаружение округлых, твердых или мягких припухлостей под кожей на волосистой части головы или туловища (экстрамедуллярные очаги кроветворения) в сочетании с изменениями в периферической крови у ребенка первых месяцев жизни может служить основанием для подозрения на лимфопролиферативное заболевание и госпитализации его в гематологическое отделение.

5. Несвоевременность диагностики врожденного лейкоза связана также со сложностью проведения дифференциального диагноза с сепсисом из­за сходности клинической картины и полиорганности поражения.

6. В сомнительных случаях исследование костного мозга является обязательным, оно должно проводиться как можно раньше.

Литературная справка

К предрасполагающим факторам развития острого лимфобластного лейкоза относят возраст матери во время беременности, гибель плода в анамнезе, большую массу тела при рождении, пре­ или постнатальное воздействие ионизирующей радиации, наличие онкологических заболеваний в семье или лейкемии, синдромы нестабильности хромосом: синдром Дауна, атаксию, телеангиоэктазию, нейрофиброматоз, дефицит Ig А, вариабельный иммунодефицит, синдром Швахмана, врожденную Х­сцепленную агаммаглобулинемию, анемию Фанкони.

Клинические признаки представляют собой совокупность нескольких основных синдромов:

1. Интоксикационный синдром — слабость, лихорадка, недомогание, потеря массы тела. Лихорадка может быть связана с наличием бактериальной, вирусной, грибковой или протозойной (реже) инфекции, особенно у детей с нейропенией (менее 1500 нейтрофилов в 1 мкл).

2. Гиперпластический синдром — увеличение всех групп периферических лимфоузлов в виде пальпируемых плотных безболезненных конгломератов. Инфильтрация печени и селезенки приводит к гепатоспленомегалии, что может проявляться болями в животе. Лейкемическая инфильтрация надкостницы и суставной капсулы, инфаркты кости и опухолевое увеличение объема костного мозга могут приводить к появлению болей в костях. При этом на рентгенограммах обнаруживаются характерные для лейкемической инфильтрации изменения, особенно в трубчатых костях, возле крупных суставов. Боли могут возникать и позже, в результате остеопороза или асептического некроза. Первым проявлением заболевания могут стать патологические переломы трубчатых костей или позвоночника. Боли и отеки суставов могут быть сначала ошибочно приняты за симптомы ревматоидного артрита или других заболеваний, а поражения костей — за остеомиелит.

3. Анемический синдром — бледность, слабость, тахикардия. Кровоточивость слизистых полости рта, геморрагический синдром на коже, бледность. Слабость возникает в результате анемии и интоксикации.

4. Геморрагический синдром связан как с тромбоцитопенией, так и с внутрисосудистым тромбозом (особенно при гиперлейкоцитозе) и приводит к появлению петехий, экхимозов на коже и слизистых, кровоизлияниям, мелене, рвоте с кровью.

Увеличение яичек у мальчиков отмечается в 5–30 % случаев первичного лейкоза, имеются случаи значительного увеличения почек в результате лейкемической инфильтрации, при этом клинические симптомы их поражения могут отсутствовать.

Нарушения дыхательной системы могут быть связаны с увеличенными лимфоузлами средостения, характерными для Т­клеточной лейкемии, приводящими к развитию синдрома верхней полой вены или дыхательной недостаточности. Могут быть лейкемическая инфильтрация легочной ткани и/или кровоизлияния в нее. Иногда сложно дифференцировать эти осложнения с инфекционным процессом.

Наиболее частыми признаками поражения глаз являются кровоизлияние в сетчатку, инфильтрация сосудов, отек соска зрительного нерва в результате нейролейкемии, тромбоцитопении, коагулопатии. При офтальмоскопии могут обнаруживаться лейкемические бляшки на глазном дне.

Возможно наличие плотных синюшных безболезненных инфильтративных элементов (лейкемиды) на коже. Любое повреждение кожных покровов является входными воротами инфекции, поэтому обычной находкой при диагностике могут быть паронихии, целлюлит или инфицированные укусы насекомых и следы инъекций.

Параклинические исследования:

1. Общий анализ крови. Уровень гемоглобина может быть нормальным или пониженным, количество эритроцитов, гематокрит, как правило, снижены. Отмечается снижение количества ретикулоцитов. Количество лейкоцитов может быть нормальным, сниженным или повышенным, часто, но не всегда обнаруживаются бластные клетки. Характерным является «лейкемический провал» — наличие бластных клеток при отсутствии промежуточных форм созревания миелоцитов и метамиелоцитов в формуле крови. Как правило, отмечается тромбоцитопения — от незначительной до наличия единичных тромбоцитов.

2. Миелограмма. При морфологическом, цитологическом исследовании обнаруживается, как правило, гиперклеточный костный мозг с суженными ростками нормального кроветворения и инфильтрацией бластными клетками: от 25 % — достаточного количества для постановки диагноза «лейкоз» — до тотального замещения ими костного мозга.

Врожденный лейкоз выявляется в первые дни или в первый месяц после рождения. Как правило, матери детей с врожденным лейкозом сами лейкозом не болеют.

Характерными особенностями врожденного лейкоза являются быстрота и тяжесть течения, заставляющая предположить развитие заболевания еще в фетальном периоде; высокий лейкоцитоз в периферической крови, иногда даже в виде гиперлейкемического варианта течения лейкоза; гепато­ и спленомегалия, увеличение лимфатических узлов; массивная лейкемическая инфильтрация поджелудочной железы, портального тракта печени и перивенозной ткани пупочной вены, имеющая иногда узловой характер; наличие кожных лейкемических инфильтратов и других (кроме расположенных в печени) опухолевых узлов, например, в почках, слизистой оболочке желудка, в серозных листках.

Геморрагический диатез выражен значительно и часто служит непосредственной причиной смертельного исхода у детей.

Истинное количество врожденных лейкозов трудно установить, так как и другие заболевания (врожденный сифилис, эмбриональный эритробластоз) своей клиникой и картиной крови напоминают лейкозы.

В основном к врожденному лейкозу относятся те формы, при которых клинические и геморрагические симптомы обнаруживаются непосредственно после рождения или в течение первых 7–10 дней жизни. Pearse в группу врожденных лейкозов включил те формы, при которых диагноз заболевания был поставлен между 3­й и 6­й неделями жизни. Несмотря на несомненно врожденный характер заболевания, до настоящего времени не описано случаев передачи лейкоза ребенку родителями, страдающими этим заболеванием. Кроме того, известно, что женщины, страдающие лейкемией, беременеют и рожают детей, у которых не обнаружено симптомов лейкемии. Замечено, что врожденный лейкоз довольно часто встречается у детей с пороками развития, болезнью Дауна, врожденными пороками развития сердца, деформациями стопы и т.д.

Симптомы. По статистике Персена, охватывающей 45 случаев, у всех новорожденных, у которых обнаружены симптомы лейкоза сразу после рождения, отмечались бледность покровов и симптомы геморрагического диатеза различной интенсивности. К частым и обращающим на себя особое внимание симптомам относятся множественные рассеянные твердые узелковые лейкемические инфильтраты в коже, серые или голубоватые, возможно, синюшные. В большинстве случаев врожденного лейкоза отмечается увеличение печени и селезенки (без желтухи), реже — увеличение лимфатических узлов. У новорожденных наблюдаются расстройства со стороны органов дыхания в виде одышки в результате ателектазов или лейкемических инфильтратов в легких.

В периферической крови количество лейкоцитов обычно значительно увеличено и часто превышает 100 и даже 200 тысяч в 1 мм3. В мазках периферической крови преобладают промиелоциты и миелоциты. Процентное содержание миелобластов непосредственно колеблется от 10 до 80 % (в отдельных случаях). Отмечается тромбопения. Непосредственно после рождения количество эритроцитов и гемоглобина обычно в пределах нормы.

Анемия начинает быстро развиваться лишь через несколько дней, поскольку в послеродовом периоде новорожденный обладает запасами эритропоэтина и других кроветворных факторов, которые он получил от матери. Большинство грудных детей, у которых лейкоз был обнаружен сразу после рождения, умирали в течение 8 недель, причем некоторые дети умирали в конце второй недели. В других случаях симптомы лейкоза у грудных детей удалось обнаружить в более позднем периоде, от нескольких дней до 3 недель после рождения. В этих случаях симптомы были менее характерны. К ним относятся: высокая температура, поносы, кожные сыпи, иногда кровоизлияния. Во всех этих случаях отмечались нормохромная анемия без признаков гемолиза, увеличение печени, иногда селезенки. Кроме того, у всех этих больных, как и в предыдущей группе, отмечалось резкое увеличение периферического лейкоцитоза со склонностью к прогрессивному росту до момента смерти. В мазках крови преобладали миелоциты и миелобласты, процентное содержание которых колебалось от 15 до 90 %. И в этой группе лейкоз носил миелоидный характер, хотя несколько случаев было отнесено в группу лимфатических лейкозов. Дети с лейкозом этого типа живут от нескольких дней до 2 месяцев. Из 18 случаев врожденной лейкемии, описанных в литературе, в 7 отмечались симптомы болезни Дауна.

Исключительно редко первые симптомы врожденной лейкемии появляются позже, а именно между 3­й и 6­й неделями жизни. О врожденном характере заболевания свидетельствуют анамнестические данные, из которых явствует, что заболевание началось раньше, по крайней мере с момента рождения. О том же свидетельствует постоянное увеличение печени и селезенки, а также обширные лейкемические инфильтраты в других органах, таких как легкие, почки, а главным образом в печени, в области воротной вены, обнаруженные посмертно.

Гематологическим исследованием у всех грудных детей этой группы обнаружены значительная анемия и симптомы геморрагического диатеза, а также лейкоцитоз в периферической крови, который колебался в пределах от 23 тысяч до 223 тысяч. Среди лейкоцитов преобладали миелобласты, промиелоциты и миелоциты. Дети эти жили от 3 до 3,5 месяца.

Диагноз врожденного лейкоза опирается не только на гематологическую картину, но и на совокупность всех симптомов клинической картины.

При дифференциальной диагностике прежде всего следует учесть наличие фетального эритробластоза (гемолитическая болезнь новорожденных), особенно более тяжелые его случаи с увеличением печени и селезенки, тромбопенией, лейкоцитозом и наличием незрелых гранулоцитов. Сомнения разрешают серологические исследования, наличие эритроцитарных антител, а также нарастающая желтуха (гемолитическая анемия).

Диагностические трудности может представлять цитомегалия. При этом синдроме отмечаются анемия, часто — желтуха и тромбопения, со стороны белой крови — высокий периферический лейкоцитоз со сдвигом гранулоцитов влево (лейкемоидная реакция). Болезнь клинически проявляется у новорожденных, чаще всего у недоношенных детей. Анемии обычно сопутствует эритробластоз. Ввиду того, что патологический процесс охватывает многие органы, имеется увеличение печени, селезенки, иногда лимфатических узлов и наличие геморрагического диатеза со множественными кровоизлияниями, это заболевание может иметь сходство с врожденным лейкозом.

Прижизненный диагноз возможен на основании обнаружения включений (цитомегалии), окрашивающихся базофильно с бледным перстневидным ободком, что придает этим элементам вид глаза совы. Эти включения находятся в ядрах клеток многих органов, пораженных вирусом цитомегалии. К этим органам прежде всего относятся слюнные железы, печень, легкие, почки, поджелудочная железа и другие. Описанные включения обнаруживаются в почечном эпителии, в осадке мочи или в слюне у более старших детей, в промывных водах желудка. На секции в паренхиматозных органах можно обнаружить гиперплазию соединительной ткани (цирроз) и внутричерепные обызвествления, которые иногда обнаруживаются рентгенологически. Последний симптом встречается также при токсоплазмозе.

Диагностические трудности также может представлять сепсис, протекающий с лейкемоидной реакцией. Последний у новорожденных не является редкостью, особенно при инфицировании золотистым стафилококком, а иногда и другими микробами, вызывающими гнойные процессы. При этом развиваются анемия, тромбопения с симптомами геморрагического диатеза, иногда желтуха и увеличение печени и селезенки. Если заражение происходит внутриутробно, то ребенок рождается с полной клинической картиной сепсиса, сходной с врожденным лейкозом. Положительный результат посева крови не может быть дифференциально диагностическим признаком, так как сепсис является частым осложнением врожденного лейкоза. На секции, в отличие от лейкоза, не обнаруживается генерализованной инфильтрации внутренних органов незрелыми лейкемическими клетками, несмотря на высокий прижизненный лейкоцитоз.

Лейкемоидная реакция может проявляться у ребенка с врожденным сифилисом. В этих случаях отмечаются увеличение печени и селезенки, желтуха и кожные проявления. Диагностике этого симптомокомплекса помогает обнаружение рентгенологических изменений надкостницы, а также наличие сифилиса у матери. Врожденная тромбопения протекает с симптомами геморрагического диатеза, иногда довольно тяжелого. Однако она не сопровождается высоким лейкоцитозом и появлением в крови совершенно незрелых гранулоцитов. Отсутствует также увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов.

Из других синдромов, которые иногда диагностируются как врожденные лейкемии, следует выделить синдром Фанкони. Этот синдром иногда может протекать с тромбопенией, что делает его сходным с лейкозом. В типичных случаях этого синдрома нет увеличения печени и селезенки, зато имеется характерная деформация скелета (особенно врожденное отсутствие лучевых костей). Кроме того, дифференциальному диагнозу этого синдрома с врожденным лейкозом помогают исследование крови и биопсия костного мозга.

Случай острого лейкоза у ребенка раннего возраста Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

®

ребёнка

Випадок ¡з практики / Case Report

УДК 616.155.392:616.15-053.2/6

БОГААЕЛЬНИКОВ И.В., УСОВА C.B., АЯБИНА Т.А., ЧВЕТКО СЛ., ВЯЛЬЦЕВА Ю.В.

ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского»

Крымское республиканское учреждение «Аетская инфекционная клиническая больница», г. Симферополь

СЛУЧАЙ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА У РЕБЕНКА РАННЕГО ВОЗРАСТА

Резюме. В детской инфекционной больнице находилась больная с кишечной инфекцией, у которой в дальнейшем развилась клиника сепсиса с резкой анемией и лейкемоидной реакцией. Установление диагноза врожденного лейкоза представляло объективные трудности. Ключевые слова: острый лейкоз, ребенок раннего возраста.

Лейкоз у детей первых месяцев жизни является крайне редкой патологией. Выявляется врожденный лейкоз, как правило, вскоре после рождения, протекает остро, по литературным данным, дети погибают в первые 3—4, реже 6 недель. Мы наблюдали ребенка, который до 2,5 месяца рос, развивался нормально и ничем не болел, летальный же исход наступил в 3,5 месяца от лейкоза.

Девочка Т., 2,5 мес., поступила в детскую инфекционную больницу с диагнозом: острая кишечная инфекция, острый энтероколит.

При поступлении предъявлялись жалобы на повышение температуры до 38,6—39,0 °С, жидкий стул с зеленью и слизью, снижение аппетита.

Из анамнеза жизни было известно, что ребенок от третьей беременности, протекавшей без патологии, вторых родов, масса при рождении 3 кг. Закричал сразу, к груди приложен в родзале. На грудном вскармливании до настоящего времени. В семье все здоровы. Девочка ничем ранее не болела. На диспансерном учете не состояла. Однако, со слов матери, вскоре после рождения у ребенка в затылочной области под кожей появилась припухлость размером до 1 см, мягкой консистенции, которая вскоре бесследно исчезла. Педиатр, осмотрев головку, ничего не обнаружил и никак данное явление не объяснил.

Девочка заболела остро, когда повысилась температура до 39 °С. Каретой скорой помощи после введения антипиретиков ребенок был доставлен в стационар.

Состояние при поступлении средней тяжести, сознание ясное, температура 37,2 °С. Ребенок беспокоен. Кожные покровы обычной окраски, сыпи нет. Тургор и эластичность тканей сохранены. Ме-нингеальные симптомы отрицательные. Большой родничок 2 х 2 см, нормотоничен. Периферические лимфоузлы до 0,3 см, мягкие, подвижные. Зев без

гиперемии. Язык влажный, слегка обложен в средней части белым налетом. В легких дыхание пуэ-рильное, хрипов нет. Одышки нет. Границы сердца не расширены. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот немного вздут, мягкий, безболезненный, доступен глубокой пальпации. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см, селезенка не пальпируется. Стул до 4—5 раз в сутки, жидкий, ярко-желтого цвета, со слизью и зеленью, плохо переваренный. Диурез достаточный.

В течение 5 суток у ребенка сохранялась высокая лихорадка, несмотря на проводимую антибактериальную терапию.

Лабораторное обследование выявило в периферической крови нерезкое снижение гемоглобина (109 г/л), повышение СОЭ (20 мм/час) и увеличение количества лимфоцитов (73 %), эритроциты 3,6 ■ 1012, цветовой показатель (ц.п.) 0,9, лейкоциты 4,6 ■ 109, гематокрит 0,37, палочкоядерные нейтрофилы 7 %, сегментоядерные 16 %, моноциты 4 %.

В последующие четыре дня сохранялись лихорадка и диарейный синдром.

Через 4 дня повторный общий анализ крови выявил резкое снижение гемоглобина — 65 г/л и эритроцитов — 2,3 ■ 1012, ц.п. 0,85. Лейкоциты 3,8 ■ 109, СОЭ 26 мм/ч, палочкоядерные нейтрофилы 4 %, сегментоядерные 20 %, лимфоциты 67 %, моноциты 6 %, тромбоциты 196, гипохромия ++, анизоци-тоз ++, пойкилоцитоз ++.

В связи с развившейся анемией 3-й степени ребенок переведен в отделение реанимации для дальнейшего лечения.

© Богадельников И.В., Усова С.В., Дябина Т.А.,

Чветко С.Т., Вяльцева Ю.В., 2013 © «Здоровье ребенка», 2013 © Заславский А.Ю., 2013

Данные дополнительных методов обследования

Группа крови: АВ (4), резус-фактор положительный (Rh+).

Посев грудного молока на стерильность дал рост S.epidermidis.

Копрограмма: лейкоциты 25—30 в п/зр, жир нейтральный — умеренное количество, слизь — тяжи.

Посев кала на кишечную группу бактерий отрицательный.

Общий белок 46 г/л, альбумины 28,5 г/л, мочевина 3,2 ммоль/л, креатинин 0,068 ммоль/л.

Общий билирубин 11 мкмоль/л, прямой 4 мкмоль/л, непрямой 7 мкмоль/л, АСТ 0,34 ммоль/л, АЛТ 0,42 ммоль/л, тимоловая проба 2,6 ед.

Коагулограмма: время свертывания крови по Ли — Уайту 11 мин 10 с, протромбиновый индекс 64 %, фибриноген А 1,75 г/л, время рекальцифика-ции 2 мин 35 с.

Ребенку перелита эритроцитарная масса — 50 мл, проводилась инфузионная и антибактериальная терапия.

Повторный анализ крови выявил нарастание гемоглобина до 105 г/л, после чего ребенок был возвращен для продолжения лечения в отделение.

В дальнейшем состояние больной оставалось тяжелым за счет интоксикационного синдрома, гипертермии, диарейного синдрома и вновь нарастающей анемии (как видно из табл. 1).

Ребенок консультирован гематологом. Заключение: анемия 2-й степени неуточненного генеза на фоне течения инфекционного процесса.

Обследование на TORCH-инфекции выявило антитела в виде Ig G к цитомегаловирусу, вирусу простого герпеса и токсоплазме. Иммуноглобулины М к этим возбудителям выявлены не были.

После проводимого лечения температура у ребенка нормализовалась, в течение 4 дней ее показатели были в пределах нормы, но сохранялся неустойчивый стул.

В общем анализе крови: гемоглобин 70 г/л, эритроциты 2,75 ■ 1012, лейкоциты 3,7 ■ 109, палочко-ядерные 8 %, сегментоядерные 15 %, лимфоциты 68 %, моноциты 9 %, СОЭ 15 мм/ч, осмотическая резистентность эритроцитов: min 0,42, max 0,26, тромбоциты 225 тыс., ретикулоциты 23 %, анизоци-тоз ++, гипохромия ++.

В копрограмме сохранялись патологические изменения: цвет зеленый, консистенция к/о, слизь — тяжи, лейкоциты 10—12 в п/з, в слизи до 20, жир —

большое количество, крахмал, жирные кислоты, мыла — умеренное количество.

Мать с ребенком самовольно ушла из отделения, написав информированный отказ. В выписном эпикризе матери были даны рекомендации о необходимости повторной консультации ребенка у гематолога в связи с резкой анемией.

Дома мать во время купания ребенка обнаружила на теменной области волосистой части головы множественные мягкие припухлости размерами 0,6—0,7 см, что заставило ее обратиться к гематологу.

Повторно ребенок поступил в стационар через 4 дня по направлению гематолога с диагнозом: энте-ровирусная инфекция. Лейкемоидная реакция лим-фоцитарного типа. Анемия 3-й степени.

Жалобы при поступлении на повышение температуры до 39,5 °С, неустойчивый стул, срыгивание, беспокойство. В течение 3 дней у ребенка была высокая лихорадка — до 39—39,5 °С без видимой причины. Одышка и физикальные данные в легких отсутствовали, но с целью диагностики была проведена рентгенограмма органов грудной клетки.

Обнаружено снижение прозрачности справа в нижних отделах с полостью в центральных отделах, расширение корней легких. Заключение: абсцеди-рующая пневмония в стадии дренирующего бронха?

Ребенок консультирован пульмонологом. Заключение: деструктивная правосторонняя средне-долевая пневмония.

Проведена компьютерная томография (КТ) легких: в правом легком, в средней доле, на фоне инфильтрации размером 35 х 31 х 22 мм определяется горизонтальный уровень жидкости плотностью 25 едН. В левом легком очаговых инфильтративных теней нет. Воздушность в остальных отделах легких обычная, рисунок не изменен. Свободной жидкости в плевральных полостях не определяется. В корнях и средостении дополнительных образований и увеличения лимфоузлов не выявлено. Вилочковая железа без особенностей. Костно-деструктивных изменений в исследованной области не определяется.

Заключение: КТ-картина абсцедирующей пневмонии.

Проведено УЗИ органов брюшной полости: печень +12 мм, контуры ровные, паренхима обычная, однородная. Желчный пузырь овальной формы, сокращен, стенка не уплотнена, не деформирована, содержимое гомогенное. Поджелудочная железа

Таблица 1. Исследования периферической крови

Дата Hb, г/л Эритр. Лейк. Пал. Сегм. Лимф. Эоз. Мон. СОЭ Глюк.

16.11 105 3,5 4,0 6 19 67 6 21 4,1

Плазматические клетки 3, гипохромия ++, анизоцитоз ++, пой-килоцитоз ++

17.11 89 3,0 3,5 5 24 65 6 17 5,3

Тромбоциты 238 тыс.

20.11 83 2,78 3,0 5 22 62 11 10

Тромбоциты 242 тыс., ретикулоциты 9, гипохромия +

11 х 6 х 12 мм, контуры четкие, эхоструктура однородная, эхоплотность не изменена. Селезенка +10 мм. В области ствола визуализируется деформирующий воротную вену анэхогенный очаг с неровными контурами, максимальный размер 15 мм. Заключение: абсцесс печени.

У ребенка продолжается фебрильная лихорадка, и через 5 дней от момента повторного поступления в инфекционный стационар он переводится в хирургическое отделение для дальнейшего лечения, где в течение 2 недель проходит лечение по поводу деструктивной пневмонии. Состояние стабилизируется, и ребенок переводится для долечивания в пульмонологическое отделение городской детской больницы.

Состояние ребенка в отделении пульмонологии стало ухудшаться, появились признаки дыхательной недостаточности, вновь резко снизился гемоглобин.

Консилиум в составе пульмонолога, хирурга, гематолога, детского инфекциониста при тщательном осмотре ребенка вновь выявил на волосистой части головы множественные припухлости мягко-эластической консистенции, не спаянные с костями черепа, но и не смещающиеся. На сделанной в экстренном порядке рентгенограмме костей черепа выявлены дефекты костной ткани округлой формы.

Гематологом выполнена пункция костного мозга из подвздошной кости. Материал взят в работу.

В связи с невозможностью уточнить диагноз без результатов исследования костного мозга, а следовательно, невозможностью госпитализации в гематологическое отделение ребенок переведен в отделение анестезиологии и интенсивной терапии детской инфекционной больницы с диагнозом: острая кишечная инфекция. Септическая пневмония. Анемия 2-й степени. Основанием для поста-

новки диагноза ОКИ стала сохраняющаяся дисфункция кишечника.

Ребенок поступает в инфекционный стационар в крайне тяжелом состоянии со стонущим дыханием, одышкой, признаками дыхательной недостаточности 2-й степени и жидким водянистым стулом до 5—7 раз за сутки.

Общий анализ крови в динамике представлен в табл. 3.

Биохимическое исследование: хлориды 95,7 ммоль, кальций общий 2,16 ммоль/л, общ. белок 50,0 г/л, альбумины 38,2 г/л, мочевина 3,74 ммоль/л, креатинин 0,059 ммоль/л, коагуло-грамма: время свертывания 8 мин 30 с, протромби-новый индекс 72 %, фибриноген А 1,55 г/л, фибрин 7 мг, время рекальцификации 2 мин 5 с.

Из зева выделены грибы рода Candida — обильный рост.

Рентгенограмма органов грудной клетки — двусторонняя пневмония. Отек легких.

Заключение гематолога на момент осмотра: сепсис преимущественно грибковой этиологии, сердечно-сосудистая недостаточность кровообращения 2-й степени, дыхательная недостаточность 2-3-й степени, почечная недостаточность. Фарин-гомикоз. Исследование костного мозга в работе.

При явлениях полиорганной недостаточности развилась кома 2-3-й степени, и ребенок умер на вторые сутки повторного пребывания в инфекционном стационаре.

Клинический диагноз

Основной:

1. Сепсис, тяжелое течение, неустановленной этиологии. Септикопиемия: деструктивная пневмония, ДН 2, энтероколит.

2. Лимфопролиферативное заболевание.

Таблица 2. Исследования периферической крови

Дата Hb, г/л Эритр. Лейк. Пал. Сегм. Лимф. Эоз. Мон. СОЭ

26.11 72 2,6 4,4 12 17 68 3 35

Ретикулоциты 37

28.11 101 3,4 3,0 6 28 58 8 20

29.11 86 3,0 2,5 9 23 62 5 15

Плазматические клетки 1, анизоцитоз +, гипохромия +, тромбоциты 240 тыс., ретикулоциты 35

1.12 70 2,5 3,6 3 21 55 10 30

Плазматические клетки 3, мононуклеары 2, тромбоциты 200 тыс., ретикулоциты 30, нормобласты 1 : 100, анизоцитоз +

Дата Hb, г/л Эритр. Лейк. Пал. Сегм. Лимф. Эоз. Мон. СОЭ Глюкоза крови

15.12 110 2,6 8,4 7 20 60 4 9 5 3,9

Нормобласты 1 : 100, тромбоциты 204 тыс.

16.12 106 3,6 6,3 10 30 50 2 8 6 4,08

Нормобласты 1 : 100, тромбоциты 192 тыс.

17.12 101 3,4 16,8 11 15 66 1 6 5 Пр-1

Таблица 3. Общий анализ крови в динамике

Осложнение: острая полиорганная недостаточность. Отек легких. Отек мозга. Сердечно-сосудистая недостаточность.

Результаты исследования костного мозга: бла-сты 36 %, промиелоциты отсутств., миелоциты 1,5, лимфоциты 3, палочкоядерные 4 %, сегментоядер-ные 2 %, моноциты 10 %, эозинофилы отсутствуют, нормоциты базофильные 2,5 %, нормоциты поли-хроматофильные 17 %, оксифильные 24 %. Костный мозг умеренно богат клеточными элементами, красный росток — 43,5 %, мегакариоциты — единичные.

Клинико-патологоанатомический эпикриз: морфологические изменения, выявленные при гистологическом исследовании секционного материала, характерны для течения острого лимфобластного лейкоза. Массивная инфильтрация лимфобластами обнаружена в костном мозге, мягких тканях и костях черепа, паренхиматозных органах. Течение основного заболевания осложнилось развитием двусторонней сливной очаговой пневмонии, энтероколитом.

Патологоанатомический диагноз: острый лимфо-бластный лейкоз.

Осложнения основного заболевания: двусторонняя сливная очаговая пневмония. Энтероколит. ДВС-синдром (фибриновые тромбы и эритроци-тарные сладжи в просвете капилляров, очаговый не-фронекроз, кровоизлияния в паренхиматозных органах). Синдром дыхательного расстройства. Отек и набухание вещества головного мозга и оболочек. Энцефалопатия. Венозное полнокровие и паренхиматозная дистрофия внутренних органов. Очаговая жировая дистрофия печени. Акцидентальная трансформация тимуса, 4-я фаза.

К диагностической ошибке у данного больного привела недооценка некоторых клинических симптомов, не характерных для сепсиса:

1. Оставлены без внимания объемные образования волосистой части головы (лейкемиды) из-за их транзиторного появления.

2. Не была характерной гематологическая картина: отсутствовали миелобласты, промиелоциты и миелоциты, тромбоцитопения и лейкоцитоз.

3. Не было выраженного гепатолиенального синдрома, гиперпластического синдрома.

4. Лейкемические инфильтраты в легких и печени, обнаруженные на КТ и УЗИ специалистами, были ошибочно приняты за абсцессы легких и печени.

5. Бактериовыделения из крови не выявлено.

Выводы

1. Врожденный лейкоз — редчайшая патология, мало знакомая педиатрам и инфекционистам.

2. При выявлении анемии и лейкемоидной реакции лимфоцитарного типа у инфекционного больного раннего возраста следует как можно быстрее проконсультировать его у гематолога.

3. Диарейный синдром может быть ранним проявлением врожденного лейкоза. Внимание врача при этом не должно фиксироваться на одном клиническом симптоме и уводить в сторону ОКИ.

4. Обнаружение округлых, твердых или мягких припухлостей под кожей на волосистой части головы или туловища (экстрамедуллярные очаги кроветворения) в сочетании с изменениями в периферической крови у ребенка первых месяцев жизни может служить основанием для подозрения на лим-фопролиферативное заболевание и госпитализации его в гематологическое отделение. А, вариабельный иммунодефицит, синдром Швахмана, врожденную Х-сцепленную агаммаглобулинемию, анемию Фанкони.

Клинические признаки представляют собой совокупность нескольких основных синдромов:

1. Интоксикационный синдром — слабость, лихорадка, недомогание, потеря массы тела. Лихорадка может быть связана с наличием бактериальной, вирусной, грибковой или протозойной (реже) инфекции, особенно у детей с нейропенией (менее 1500 нейтрофилов в 1 мкл).

2. Гиперпластический синдром — увеличение всех групп периферических лимфоузлов в виде пальпируемых плотных безболезненных конгломератов. Инфильтрация печени и селезенки приводит к гепатоспленомегалии, что может проявляться болями в животе. Лейкемическая инфильтрация надкостницы и суставной капсулы, инфаркты кости и опухолевое увеличение объема костного мозга могут приводить к появлению болей в костях. При этом на рентгенограммах обнаруживаются характерные для лейкемической инфильтрации изменения, особенно в трубчатых костях, возле крупных суставов. Боли могут возникать и позже, в результате остеопороза или асептического некроза. Первым проявлением заболевания могут стать патологические переломы трубчатых костей или позвоночника. Боли и отеки суставов могут быть сначала ошибочно приняты за симптомы ревматоидного артрита или других заболеваний, а поражения костей — за остеомиелит.

3. Анемический синдром — бледность, слабость, тахикардия. Кровоточивость слизистых полости рта, геморрагический синдром на коже, бледность. Слабость возникает в результате анемии и интоксикации.

4. Геморрагический синдром связан как с тром-боцитопенией, так и с внутрисосудистым тромбозом (особенно при гиперлейкоцитозе) и приводит к появлению петехий, экхимозов на коже и слизистых, кровоизлияниям, мелене, рвоте с кровью.

Увеличение яичек у мальчиков отмечается в 5—30 % случаев первичного лейкоза, имеются случаи значительного увеличения почек в результате лейкемической инфильтрации, при этом клинические симптомы их поражения могут отсутствовать.

Нарушения дыхательной системы могут быть связаны с увеличенными лимфоузлами средостения, характерными для Т-клеточной лейкемии, приводящими к развитию синдрома верхней полой вены или дыхательной недостаточности. Могут быть лейкемическая инфильтрация легочной ткани и/или кровоизлияния в нее. Иногда сложно дифференцировать эти осложнения с инфекционным процессом.

Наиболее частыми признаками поражения глаз являются кровоизлияние в сетчатку, инфильтрация сосудов, отек соска зрительного нерва в результате нейролейкемии, тромбоцитопении, коагулопатии. При офтальмоскопии могут обнаруживаться лейке-мические бляшки на глазном дне.

Возможно наличие плотных синюшных безболезненных инфильтративных элементов (лейкеми-ды) на коже. Любое повреждение кожных покровов является входными воротами инфекции, поэтому обычной находкой при диагностике могут быть па-ронихии, целлюлит или инфицированные укусы насекомых и следы инъекций.

Параклинические исследования:

1. Общий анализ крови. Уровень гемоглобина может быть нормальным или пониженным, количество эритроцитов, гематокрит, как правило, снижены. Отмечается снижение количества рети-кулоцитов. Количество лейкоцитов может быть нормальным, сниженным или повышенным, часто, но не всегда обнаруживаются бластные клетки. Характерным является «лейкемический провал» — наличие бластных клеток при отсутствии промежуточных форм созревания миелоцитов и метамиелоцитов в формуле крови. Как правило, отмечается тромбоцитопения — от незначительной до наличия единичных тромбоцитов.

2. Миелограмма. При морфологическом, цитологическом исследовании обнаруживается, как правило, гиперклеточный костный мозг с суженными ростками нормального кроветворения и инфильтрацией бластными клетками: от 25 % — достаточного количества для постановки диагноза «лейкоз» — до тотального замещения ими костного мозга.

Врожденный лейкоз выявляется в первые дни или в первый месяц после рождения. Как правило, матери детей с врожденным лейкозом сами лейкозом не болеют.

Характерными особенностями врожденного лейкоза являются быстрота и тяжесть течения, за-

ставляющая предположить развитие заболевания еще в фетальном периоде; высокий лейкоцитоз в периферической крови, иногда даже в виде гипер-лейкемического варианта течения лейкоза; гепато-и спленомегалия, увеличение лимфатических узлов; массивная лейкемическая инфильтрация поджелудочной железы, портального тракта печени и пери-венозной ткани пупочной вены, имеющая иногда узловой характер; наличие кожных лейкемических инфильтратов и других (кроме расположенных в печени) опухолевых узлов, например, в почках, слизистой оболочке желудка, в серозных листках.

Геморрагический диатез выражен значительно и часто служит непосредственной причиной смертельного исхода у детей.

Истинное количество врожденных лейкозов трудно установить, так как и другие заболевания (врожденный сифилис, эмбриональный эритробла-стоз) своей клиникой и картиной крови напоминают лейкозы.

В основном к врожденному лейкозу относятся те формы, при которых клинические и геморрагические симптомы обнаруживаются непосредственно после рождения или в течение первых 7—10 дней жизни. Реагее в группу врожденных лейкозов включил те формы, при которых диагноз заболевания был поставлен между 3-й и 6-й неделями жизни. Несмотря на несомненно врожденный характер заболевания, до настоящего времени не описано случаев передачи лейкоза ребенку родителями, страдающими этим заболеванием. Кроме того, известно, что женщины, страдающие лейкемией, беременеют и рожают детей, у которых не обнаружено симптомов лейкемии. Замечено, что врожденный лейкоз довольно часто встречается у детей с пороками развития, болезнью Дауна, врожденными пороками развития сердца, деформациями стопы и т.д.

Симптомы. По статистике Персена, охватывающей 45 случаев, у всех новорожденных, у которых обнаружены симптомы лейкоза сразу после рождения, отмечались бледность покровов и симптомы геморрагического диатеза различной интенсивности. К частым и обращающим на себя особое внимание симптомам относятся множественные рассеянные твердые узелковые лейкемические инфильтраты в коже, серые или голубоватые, возможно, синюшные. В большинстве случаев врожденного лейкоза отмечается увеличение печени и селезенки (без желтухи), реже — увеличение лимфатических узлов. У новорожденных наблюдаются расстройства со стороны органов дыхания в виде одышки в результате ателектазов или лейкемических инфильтратов в легких.

В периферической крови количество лейкоцитов обычно значительно увеличено и часто превышает 100 и даже 200 тысяч в 1 мм3. В мазках периферической крови преобладают промиелоциты и миелоциты. Процентное содержание миелобластов непосредственно колеблется от 10 до 80 % (в отдельных случаях). Отмечается тромбопения. Непосред-

ственно после рождения количество эритроцитов и гемоглобина обычно в пределах нормы.

Анемия начинает быстро развиваться лишь через несколько дней, поскольку в послеродовом периоде новорожденный обладает запасами эритропоэтина и других кроветворных факторов, которые он получил от матери. Большинство грудных детей, у которых лейкоз был обнаружен сразу после рождения, умирали в течение 8 недель, причем некоторые дети умирали в конце второй недели. В других случаях симптомы лейкоза у грудных детей удалось обнаружить в более позднем периоде, от нескольких дней до 3 недель после рождения. В этих случаях симптомы были менее характерны. К ним относятся: высокая температура, поносы, кожные сыпи, иногда кровоизлияния. Во всех этих случаях отмечались нормохромная анемия без признаков гемолиза, увеличение печени, иногда селезенки. Кроме того, у всех этих больных, как и в предыдущей группе, отмечалось резкое увеличение периферического лейкоцитоза со склонностью к прогрессивному росту до момента смерти. В мазках крови преобладали миелоциты и миелобласты, процентное содержание которых колебалось от 15 до 90 %. И в этой группе лейкоз носил миелоидный характер, хотя несколько случаев было отнесено в группу лимфатических лейкозов. Дети с лейкозом этого типа живут от нескольких дней до 2 месяцев. Из 18 случаев врожденной лейкемии, описанных в литературе, в 7 отмечались симптомы болезни Дауна.

Исключительно редко первые симптомы врожденной лейкемии появляются позже, а именно между 3-й и 6-й неделями жизни. О врожденном характере заболевания свидетельствуют анамнестические данные, из которых явствует, что заболевание началось раньше, по крайней мере с момента рождения. О том же свидетельствует постоянное увеличение печени и селезенки, а также обширные лейкемиче-ские инфильтраты в других органах, таких как легкие, почки, а главным образом в печени, в области воротной вены, обнаруженные посмертно.

Гематологическим исследованием у всех грудных детей этой группы обнаружены значительная анемия и симптомы геморрагического диатеза, а также лейкоцитоз в периферической крови, который колебался в пределах от 23 тысяч до 223 тысяч. Среди лейкоцитов преобладали миелобласты, промиело-циты и миелоциты. Дети эти жили от 3 до 3,5 месяца.

Диагноз врожденного лейкоза опирается не только на гематологическую картину, но и на совокупность всех симптомов клинической картины.

При дифференциальной диагностике прежде всего следует учесть наличие фетального эритробла-стоза (гемолитическая болезнь новорожденных), особенно более тяжелые его случаи с увеличением печени и селезенки, тромбопенией, лейкоцитозом и наличием незрелых гранулоцитов. Сомнения разрешают серологические исследования, наличие эри-троцитарных антител, а также нарастающая желтуха (гемолитическая анемия).

Диагностические трудности может представлять цитомегалия. При этом синдроме отмечаются анемия, часто — желтуха и тромбопения, со стороны белой крови — высокий периферический лейкоцитоз со сдвигом гранулоцитов влево (лейкемоидная реакция). Болезнь клинически проявляется у новорожденных, чаще всего у недоношенных детей. Анемии обычно сопутствует эритробластоз. Ввиду того, что патологический процесс охватывает многие органы, имеется увеличение печени, селезенки, иногда лимфатических узлов и наличие геморрагического диатеза со множественными кровоизлияниями, это заболевание может иметь сходство с врожденным лейкозом.

Прижизненный диагноз возможен на основании обнаружения включений (цитомегалии), окрашивающихся базофильно с бледным перстневидным ободком, что придает этим элементам вид глаза совы. Эти включения находятся в ядрах клеток многих органов, пораженных вирусом цитомегалии. К этим органам прежде всего относятся слюнные железы, печень, легкие, почки, поджелудочная железа и другие. Описанные включения обнаруживаются в почечном эпителии, в осадке мочи или в слюне у более старших детей, в промывных водах желудка. На секции в паренхиматозных органах можно обнаружить гиперплазию соединительной ткани (цирроз) и внутричерепные обызвествления, которые иногда обнаруживаются рентгенологически. Последний симптом встречается также при токсоплазмозе.

Диагностические трудности также может представлять сепсис, протекающий с лейкемоидной реакцией. Последний у новорожденных не является редкостью, особенно при инфицировании золотистым стафилококком, а иногда и другими микробами, вызывающими гнойные процессы. При этом развиваются анемия, тромбопения с симптомами геморрагического диатеза, иногда желтуха и увеличение печени и селезенки. Если заражение происходит внутриутробно, то ребенок рождается с полной клинической картиной сепсиса, сходной с врожденным лейкозом. Положительный результат посева крови не может быть дифференциально диагностическим признаком, так как сепсис является частым осложнением врожденного лейкоза. На секции, в отличие от лейкоза, не обнаруживается генерализованной инфильтрации внутренних органов незрелыми лейкемическими клетками, несмотря на высокий прижизненный лейкоцитоз.

Лейкемоидная реакция может проявляться у ребенка с врожденным сифилисом. В этих случаях отмечаются увеличение печени и селезенки, желтуха и кожные проявления. Диагностике этого симптомокомплекса помогает обнаружение рентгенологических изменений надкостницы, а также наличие сифилиса у матери. Врожденная тромбо-пения протекает с симптомами геморрагического диатеза, иногда довольно тяжелого. Однако она не сопровождается высоким лейкоцитозом и появлением в крови совершенно незрелых гранулоцитов.

Отсутствует также увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов.

Из других синдромов, которые иногда диагностируются как врожденные лейкемии, следует выделить синдром Фанкони. Этот синдром иногда может протекать с тромбопенией, что делает его сходным с лейкозом. В типичных случаях этого синдрома нет увеличения печени и селезенки, зато имеется характерная деформация скелета (особенно врожденное отсутствие лучевых костей). Кроме того, дифференциальному диагнозу этого синдрома с врожденным лейкозом помогают исследование крови и биопсия костного мозга.

Список литературы

1. Врожденный лейкоз у детей / В.П. Булатов, Л.К. Фазле-ева, И.Н. Черезова и др. // Казанский медицинский журнал. — 2001. — № 5. — С. 353-356.

2. Вайнер М.А., Кейро М.С. Секреты детской онкологии и гематологии/М.А. Вайнер, М.С. Кейро. — М.: Бином, Невский диалект, 2008. — 272 с.

3. Дроздов А.А. Заболевания крови: полный справочник: Полная классификация. Механизмы развития. Самые современные методы диагностики и лечения / А.А. Дроздов, М.В. Дрождо-ва. — М.: ЭКСМО, 2008. — 607с.

4. Коленкова Г.В. Маркеры острого лейкоза в диагнозе заболевания у детей /Г.В. Коленкова// Гематология и трансфузио-логия. — 2002. — № 2. — С. 28-35.

5. Кузьмина Л.А. Гематология детского возраста. — М.: МЕДэкспресс-информ, 2001. — 399 с.

6. Современная лабораторная диагностика онкологических заболеваний у детей в Украине/ Д.Ф. Глузман, Л.М. Склярен-ко, В.А. Надгорная и др. // Онкология. — 2009. — Т. 11, № 2. — С. 139-143.

7. Цитомегаловирусная инфекция у ребенка, больного острым лейкозом/Ерина Т.А., Варфаломеева С., Тимаков А. надат розвинулася не-типова клшка сепсису з р1зкою анем1ею та лейкемощною реакщею. Встановлення д1агнозу вродженого лейкозу ста-новило об’ективш труднощь

Ключовi слова: гострий лейкоз, дитина першого року життя.

BogadelnikovI.V., Usova S.V., Dyabina T.A., Chvetko S.T., Vyaltseva Yu.V.

State Institution «Crimean State Medical University named after S.I. Georgievsky»

Crimean Republican Institution «Children’s Infectious Diseases Clinical Hospital», Simferopol, Ukraine

CASE OF ACUTE LEUKEMIA IN INFANT

Summary. Female patient with intestinal infection, which later had a clinical picture of sepsis with severe anemia and leukemoid reaction, stayed in children’s infectious diseases hospital. The diagnosis of congenital leukemia had objective difficulties.

Key words: acute leukemia, infant.

Лейкоз у детей (лейкемия) | ГБУЗ АО «Областная детская клиническая больница им.Н.Н.Силищевой»

Лейкоз у детей (лейкемия)- злокачественное заболевание крови.

В детской онкогематологии частота лейкозов составляет 4-5 случаев на 100 тыс. детей. Согласно статистике, острый лейкоз является самым частым онкологическим заболеванием детского возраста (примерно 30%).

Причины

Некоторые аспекты развития лейкоза у детей до настоящего времени остаются неясными. На современном этапе доказано этиологическое влияние радиационного излучения, онкогенных вирусных штаммов, химических факторов, наследственной предрасположенности, эндогенных нарушений (гормональных, иммунных) на частоту возникновения лейкоза у детей. Вторичный лейкоз может развиться у ребенка, перенесшего в анамнезе лучевую или химиотерапию по поводу другого онкологического заболевания.

Отмечено, что у детей с болезнью Дауна лейкоз развивается в 15 раз чаще, чем у других детей.

Признаки

Лейкоз (лейкемия) развивается постепенно. Первые симптомы проявляются в среднем через 2 месяца после начала заболевания. Правда, при достаточной внимательности можно распознать самые ранние, доклинические признаки лейкоза, которые проявляются в изменении поведения ребенка. Появляются частые жалобы на усталость и слабость, у ребенка пропадает интерес к играм, общению со сверстниками и учебе, пропадает аппетит. Из-за ослабления организма в начальный период развития лейкоза учащаются простудные заболевания, часто повышается температура тела. Если родители  обратят должное внимание на эти «пустяковые» симптомы и ребенок сдаст кровь на лабораторные исследования, то медики чаще всего уже тогда обнаруживают некоторые признаки, не указывающие наверняка на лейкоз, но заставляющие насторожиться и продолжить наблюдение.

Позднее проявляются следующие признаки:

  • регулярные боли в позвоночнике и ногах (при этом очаг болевых ощущений периодически меняет местоположение). Часто такие боли ошибочно принимаются за признаки полиартрита или последствия травм;
  • увеличение размеров печени;
  • бледность кожи;
  • увеличение размеров лимфатических узлов и поджелудочной железы;
  • частое появление синяков.

К тому времени, как проявляются вышеописанные симптомы, диагностировать лейкоз можно по результатам анализа крови.

Для уточнения диагноза медики назначают пункцию костного мозга, которая позволяет определить клеточные патологии.

Отсутствие специфического лечения лейкоза у детей сопровождается 100%-ной летальностью. Важнейшим условием выздоровления является раннее начало специфической терапии. На фоне современной химиотерапии вероятность выздоровления от этого заболевания отмечается у 80% детей.

 

Уважаемые родители!

Внимательное отношение к своему ребенку, к его поведению, аппетиту, учебе поможет

Вам предотвратить беду.

Мой сын перенес лейкоз

Я до последнего продолжала готовить школьный спектакль, репетировала по скайпу, муж что-то закупал для сцены… Понимание, что начинается совсем другая жизнь, приходит не сразу: у родителей происходит полная дезориентация, потому что сперва они ничего не понимают, им никто ничего не объясняет, а потом вместе с информацией на них сваливается огромная ответственность. Я видела мам, которые реально сходили с ума: в три часа ночи пели в туалете, не понимали, какого числа началась химиотерапия и когда она закончилась. Как правило, в такой момент рядом нет никого, кто бы не то что объяснил, а хотя бы просто выслушал.

Наш врач нам прямо говорил: «ХТ не пройдет успешно, если вы допустите ошибку. Я вас сюда положил, чтобы вы помогали в ХТ». Для матери постоянно соблюдать процедуры, протирать руки, надевать маску, контролировать капельницу, правильно давать препараты — это ежедневная работа. И нужно постоянно быть готовым ко всему: в любой момент может произойти отек или такая ситуация, в которой нужно не растеряться. Необходимо перестроить всю жизнь: дома не должно быть домашних животных, растений, ремонта, грибка, никаких химикатов, красок, сквозняков. Нужно поменять всю одежду, потому что во время ХТ кожа становится настолько чувствительной, что любые жесткие детали ее могут ранить, даже переводная картинка на футболке.

Мы с Вадимом приехали в больницу с ухом и остались там на месяц, а потом нас отпустили домой на несколько дней. Когда ты уже долго прожил в больнице, то потом дома все кажется опасным — думаешь, лучше бы оставался в больнице. Муж со свекровью готовили квартиру без меня: пристраивали собаку, доделывали ремонт в коридоре, все стирали и мыли. В больнице мамы каждое утро сами моют палаты и все-все полностью убирают: в помещении, которое ты не сам убирал, очень страшно находиться. Ведь если произойдет инфицирование, то ХТ может пройти неудачно, а неудачная ХТ — это всегда снижение шансов на выживание. Лечение — это жизнь по строгому расписанию, где от любой неточности может зависеть результат.

У нас тогда была действительно командная работа, все постоянно были заняты: свекровь стирала и гладила вещи, готовила, муж вставал в шесть утра и перед работой привозил нам еду и чистое белье, собирал документы для нашего отъезда, мой брат помогал ему. У нас не было никаких связей, но был очень дружный родительский комитет, и все родители старались нам помочь.

ВРОЖДЁННЫЙ ЛЕЙКОЗ

Врождённый лейкоз является редкой патологией, но, тем не менее, о возможности его наличия у новорожденных детей необходимо помнить. В этом случае нередко обнаруживается сочетание данного заболевания с другими врождёнными аномалиями по типу болезни Дауна, врождённых пороков сердца и/или сосудов, дефектов твёрдого нёба, верхней губы и пр.

Данное заболевание может встречаться в форме миелобластного, миеломонобластного, лимфобластного и плазмобластного лейкоза.

Клинически врожденный лейкоз проявляется тяжёлыми довольно распространёнными по своей площади кровоизлияниями в кожные покровы, слизистые оболочки и внутренние органы. При поражении желудочно-кишечного тракта возникает примесь крови в кале, рвота «кофейной гущей» (кровавая рвота). Как правило, в ходе обследования обнаруживается увеличение всех групп лимфатических узлов и гепатоспленомегалия (увеличение размеров печени и селезёнки). В крови отмечается нарастающая анемия, а также тромбоцитопения и лейкоцитоз, при этом в формуле большинство составляют гемоцитобласты. Костный мозг обильно инфильтрируют лейкемические клетки.

Для врождённого миелолейкоза к тому же характерна очень широкая генерализация патологического процесса с поражением пищеварительных и половых желез, матки, а также лейкемическая инфильтрация по ходу портального тракта печени и вокруг пупочной вены.

В целом, прогноз при острых лейкозах определяется многими факторами, среди которых на первом месте стоит степень анаплазии (перехода клеток опухоли в недифференцированное состояние) либо сохранившаяся потенциальная возможность бластных клеток к дальнейшей дифференциации. На втором идёт распространённость патологического процесса и его универсальность, затем проницаемость сосудов, разнообразные геморрагические осложнения, выраженность анемизации больного, а также присоединившиеся септические, гнойно-некротические и микотические (грибковые) осложнения, локализация опухолевидных разрастаний и т.д.

В среднем в четырёх из десяти случаев непосредственной причиной смерти пациентов с острым лейкозом становится основное заболевание, то есть само по себе нарушение кроветворения, сопровождающееся эритробластозом и очень резким общим малокровием. Остальные 60% погибают от всевозможных осложнений: геморрагий (преимущественно кровоизлияний в головной мозг), от септических и некротических осложнений.

До 1945 года лечения острого, так же как и хронического лейкоза, по сути, и не существовало. Когда ребёнку ставили данный диагноз, ему практически выносили смертный приговор — продолжительность жизни исчислялась буквально несколькими неделями.

Переломным моментом стало начало эры антибиотиков и введение в практику гемотрансфузий (переливаний крови и её компонентов). В 1951-53 годах были разработаны новые химиотерапевтические препараты, обладающие способностью тормозить процесс малигнизации (озлокачествления) исходных клеток кроветворения. В настоящее время острый лейкоз, в принципе, является единственным генерализованным (общим) неопластическим заболеванием, при котором возможно полностью, хоть и временно, но всё же добиться исчезновения всех признаков развившейся патологии.

основные причины возникновения, как ее обнаружить у ребенка и что с этим делать

Главная страница / Актуальные интервью

Просмотров: 36904Мы продолжаем серию интервью с онкологами и в сегодняшнем материале затронем тему, которая может напугать любого родителя, — это детская онкология. Наш собеседник — кандидат медицинских наук, главный внештатный детский онколог минздрава Красноярского края и заведующая отделением детской онкологии и гематологии Центра охраны материнства и детства Марина Борисова — расскажет, можно ли защитить ребенка от рака и при каких тревожных симптомах необходимо сразу бежать к врачу.

Справка: В Красноярском краевом клиническом центре охраны материнства и детства отделение онкологии и гематологии работает с 2000 года. 

У детей нет вредных привычек, но детский рак существует?

Детского рака как такового нет, это просто общее понятие. Рак — это удел взрослых, среди детей встречаются лишь единичные случаи, а вот злокачественные образования у детей костного мозга (лейкоза) встречаются довольно часто. У нас в Красноярском крае показатель — 4,2 случая на 100 тысяч человек, показатель такой же, как в среднем по России. И к нам в отделение с впервые поставленным таким диагнозом ежегодно поступают 80 человек, в том числе из Республики Тыва и Хакасии. К сожалению, несмотря на то что у детей нет вредных привычек, злокачественными образованиями они все равно болеют, потому что часть заболеваний — врожденные, то есть мама что-то получила, произошла мутация и внутриутробно еще. Большое значение имеет наследственность, но по лейкозу наследственности не существует.

 

Какие тогда болезни могут передаться ребенку?

Это ретинобластома и нейробластома, то есть злокачественное образование сетчатки глаза и почки у детей. Нужно порыться в родословной, поспрашивать родителей, а не болел ли кто в семье. 

 

Почему дети болеют лейкозом?

Лейкоз — самое частое злокачественное образование у детей, каждый год с ним поступает около 30 человек. Факторы одни и те же — как я сказала, может быть врожденное, но есть и внешние факторы. Например, если родители курят, если мама находится там, где накурено, или уже сам ребенок находится в накуренном помещении. Повлиять на заболеваемость может радиоактивное излучение и даже избыточное солнечное излучение, а сейчас популярно среди родителей стало возить детей с рождения на море и греть под солнцем. Кстати говоря, плохо влияют и соединения бензола — это в основном краски и лаки, которые используются при ремонте. Беременной женщине и ребенку необходимо этого избегать.

 

Красноярцы уверены, что вся онкология от экологии.  В том числе и детская. Вы согласны с этим?

Конечно, частично причастна, ведь Красноярск загрязненный город, но статистику я привела и разницы большой с другими городами нет. Но факт в том, что в городе заболеваемость выше, чем в районах, где нет промышленности. С другой стороны, есть у нас и ядерные могильники. Но я писала на эту тему диссертацию, у нас нет превышения радиоактивного фона, и в закрытых городах края превышения по заболеваемости лейкозами нет. 

 

А если в целом, растет ли количество детей, заболевших лейкозом?

Физически количество больных детей не увеличилось, но увеличилось соотношение по численности детского населения, потому что оно падает. Но злокачественные образования помолодели. Раньше врожденных заболеваний было немного, сейчас — чаще. Все, кто лежит сейчас в стационаре, — дети до 5 лет. 

 

Предотвратить образование лейкоза можно?

Эти работы ведутся, но пока — маловероятно. Зная факторы, влияющие на его образование, можно себя защитить, но частично, например, избегать вредных привычек. К тому же часть детей рождаются с иммунодефицитом, и если брешь в иммунитете уже есть, то они очень часто заболевают, ведь им трудно бороться с внешними факторами. 

 

На какие первые признаки родители должны обратить внимание? 

Маленькие дети — гиперактивные, и если мама замечает, что ребенок стал быстро уставать, прикладывается спать, при беге появилась одышка, если он останавливается на лестнице, а не бежит галопом, — это все повод сдать кровь. При купании, если родители замечают объемное образование в животе — тоже нужно задуматься. Могут быть изменения на коже, набухания, если речь идет о злокачественном заболевании костей, увеличение конечностей. Или если у здорового ребенка появляется косоглазие или головные боли — тоже плохой знак. Беспричинное повышение температуры и рвота (если нет какой-то инфекции) — повод обратиться в больницу. Лейкоз не заметить трудно, он хорошо выявляется. Важно раньше начать лечение. 

 

Как вы лечите детей, которые страдают от онкологии? 

Тот же лейкоз хоть и трудно пропустить, важно начать лечение как можно раньше, ведь ребенок может погибнуть от кровоизлияния в мозг. У нас все лечится современными протоколами химиотерапии, если надо — отправляем на лучевую терапию в онкоцентр. Первые 36–38 дней, когда страшно отпустить ребенка домой, он обычно лежит в стационаре, потом ходит на поддерживающие курсы. 

В интернете часто можно увидеть сообщение, что собирают деньги на лечение. У нас лечение платное?

Чаще всего это собирают деньги на лечение за границей, хотя хорошо лечиться можно и у нас. Самое главное — это не попасться на уловки мошенников, которые пытаются нажиться и потом живут всю жизнь на эти деньги, ни в чем себе не отказывая. У нас в центре лечат бесплатно; в случаях, когда необходима пересадка или органосохранная операция — мы отправляем в Санкт-Петербург или Москву, но все это тоже бесплатно. Минздрав края не оплачивает только поиск донора в международном регистре, но это делается за деньги спонсоров.  

А зачем тогда все-таки отправляют детей за границу?

Родители так хотят, а препятствовать их желанию мы никак не можем.  

Насколько успешно лечение? 

Показатель выживаемости — 70–80 %, это очень много. Но, к сожалению, 20 % по статистике должны погибнуть от осложнений и рецидивов. Это мировая цифра, тут ничего не поделаешь. Но сейчас от осложнений практически уже не умирают, к счастью. Сколько может пройти времени от момента болезни до смерти — невозможно сказать, так как она может вести себя непредсказуемо. Мы поддерживаем общение с пациентами, многие уже закончили школы, университеты, родили детей, некоторые стали врачами и пошли работать в больницы города. Со всеми мы общаемся, например, у меня была пациентка с тяжелой формой болезни, но сейчас она родила двух детей. Много хороших историй.  

Кстати, если мама страдала от онкологии в детстве, повышается ли шанс заболеть ею у детей?

Если лейкоз — нет. Про наследственные заболевания я уже говорила, если это ретинобластома и нейрбластома — то да. 

 Когда наступает выздоровление? Когда родители могут облегченно вздохнуть?

Если ребенок пять лет не болен, это ремиссия, выздоровление. Если до 5 лет заболевание вернулось, это рецидив. Но и тут есть шанс все-таки полностью вылечиться в зависимости от рецидива. Если это ранний рецидив, то шансов немного. А есть поздние, они хорошо лечатся, и дети живут. 

 

Лечение лейкозов у ​​младенцев: вызов и перспективы

Образовательная программа Hematology Am Soc Hematol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2016 27 января.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC4729208

NIHMSID: NIHMS751246

Patrick Brown

1 Кафедры онкологии и педиатрии3 Школа медицины Университета Джонса Хопкинса

1 Кафедры онкологии и педиатрии, Медицинский факультет Университета Джона Хопкинса

Для переписки: Патрик Браун, доктор медицины, Онкология Джона Хопкинса, 1650 Орлеан-стрит, CRB1, комната 2M49, Балтимор, Мэриленд 21231; Телефон: 410-955-8817; Факс: 410-955-8897; удэ.imhj @ 2nworbp См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Лейкоз у младенцев встречается редко, но вызывает огромный интерес из-за его агрессивного клинического проявления у уникально уязвимого хозяина, его слабого ответа на современные методы лечения и его уникальной биологии, которая все больше указывает путь к новым терапевтическим подходам. В этом обзоре освещаются ключевые клинические, патологические и эпидемиологические особенности детской лейкемии, включая высокую частоту перестройки генов лейкемии смешанного происхождения ( MLL ).Обсуждается состояние дел в отношении текущих подходов к стратифицированному по риску лечению детской лейкемии в основных международных совместных группах. Наконец, сделан обзор захватывающих недавних открытий, проливающих свет на молекулярную биологию детской лейкемии, и предложены новые целевые терапевтические стратегии, включая ингибирование FLT3 и модуляцию аберрантных эпигенетических программ.

Введение

Лейкоз у младенцев — одна из самых острых клинических проблем детской гематологии / онкологии.Это настолько редко, что даже в крупнейших центрах детской лейкемии может быть зарегистрировано лишь несколько случаев в год, а в большинстве центров перерыв между случаями проходит в течение года или более, что исключает широкое приобретение опыта, которое происходит с более распространенными диагнозами. Младенцы с лейкемией, как правило, имеют агрессивные клинические признаки, которые делают начальное лечение особенно сложным, и эта трудность усугубляется уязвимостью младенцев к осложнениям и токсичностью необходимых процедур и методов лечения.Возможно, наиболее важно то, что конечные результаты для младенцев с лейкемией с точки зрения безрецидивной выживаемости плохие по сравнению с лейкемией у детей старшего возраста, несмотря на использование максимально усиленных стандартных методов лечения (химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее [HSCT]). Какими бы устрашающими ни были эти проблемы, есть реальные надежды на то, что для младенцев, больных лейкемией, впереди ждут лучшие времена. Захватывающие и постоянно расширяющиеся открытия, касающиеся уникальной молекулярной биологии детской лейкемии, приводят к новым терапевтическим стратегиям, которые дали захватывающие доклинические результаты и продвигаются к клиническим испытаниям.Среди лиц, ухаживающих за младенцами с лейкемией, есть ощутимое чувство надежды на то, что наступающая эра молекулярно-таргетной терапии будет особенно полезной для этих пациентов. Чтобы воплотить эту надежду в реальность, потребуется тесное сотрудничество между молекулярными биологами и исследователями клинических испытаний, а также между международными группами сотрудничества, которые кропотливо создали инфраструктуру для систематического лечения этих пациентов.

Характеристики лейкоза младенцев

Термин «лейкоз младенцев» обычно относится к острому лимфобластному лейкозу (ALL) или остром миелоидному лейкозу (AML), диагностированному у ребенка в возрасте до 1 года.По оценкам, заболеваемость острым лейкозом у младенцев составляет 41 случай на миллион в Соединенных Штатах, что соответствует ~ 160 случаям детской лейкемии в год, из которых ~ 90 случаев составляют ОЛЛ и 70 случаев ОМЛ. Нейробластома и опухоли головного мозга возникают с той же частотой, что и острый лейкоз у младенцев. Заболеваемость ОЛЛ у младенцев значительно ниже, чем у детей в возрасте от 1 до 14 лет, и примерно такая же, как у подростков. Напротив, заболеваемость ОМЛ у младенцев примерно в два раза выше, чем у детей старшего возраста и подростков.Интересно, что женщины имеют более высокий риск развития лейкемии младенцев, чем мужчины, но более низкий риск развития лейкемии после первого дня рождения. 1

По сравнению с детьми более старшего возраста, младенцы с острым лейкозом, как правило, имеют более агрессивные черты, включая высокое количество лейкоцитов, гепатоспленомегалию, поражение ЦНС и лейкемию кожи (инфильтрацию кожи). 2,3 Прогностическое значение младенческого возраста различается для ОЛЛ и ОМЛ. В целом, младенцы живут намного хуже, чем дети старшего возраста.4-летняя выживаемость без явлений (EFS) в Interfant-99, крупнейшем на сегодняшний день испытании детской ОЛЛ, составила 47%. 4 Недавние исследования у детей ВСЕ сообщают о долгосрочных показателях EFS, превышающих 85%. 5,6 И наоборот, результаты для младенцев с ОМЛ аналогичны таковым для детей старшего возраста. 2

Большая часть острых лейкозов, встречающихся у младенцев, характеризуется цитогенетически сбалансированными хромосомными транслокациями с участием гена лейкемии смешанного происхождения ( MLL ) на хромосоме 11q23. MLL Перестройки (MLL-r) встречаются примерно в 5% случаев ОЛЛ в детском возрасте в целом, 7 , но в 70–80% случаев ОЛЛ у младенцев. 3,4 В детском ОМЛ MLL-r чаще встречается в целом (15–20%), но также особенно распространен в младенческой возрастной группе (~ 50%). 8

MLL-r приводит к слиянию N-конца гена MLL с C-концом гена-партнера. Примечательно, что в настоящее время идентифицировано 79 различных генов-партнеров MLL . 9 При ОЛЛ младенцев на 4 гена-партнера приходится 93% случаев: AF4 (49%), ENL (22%), AF9 (17%) и AF10 (5%). При ОМЛ младенцев на 3 гена-партнера приходится 66% случаев: AF9 (22%), AF10 (27%) и ELL (17%).

Различные линии доказательств (например, ретроспективный анализ неонатальных образцов и исследования конкордантности близнецов) показали, что перестройки MLL приобретаются в гемопоэтических предшественниках внутриутробно, и это инициирует быстрое прогрессирование до полномасштабного лейкоза.Одним из любопытных аспектов эпидемиологии лейкемии является то, что лейкемии MLL-r возникают с высокой частотой в 2 очень разных клинических ситуациях: младенцы с острым лейкозом de novo и пациенты с связанным с лечением вторичным миелодиспластическим синдромом / AML после воздействия сильнодействующей ДНК-топоизомеразы II (DNAt2). ингибиторы (например, этопозид). Это привело к гипотезе с подтверждающими данными исследований случай-контроль 10,11 и лабораторных исследований 12 о том, что воздействие на мать ингибиторов ДНКt2 из окружающей среды (например, пищевых флавоноидов) во время беременности может способствовать риску MLL- r детский лейкоз.Генетическая предрасположенность зародышевой линии также может играть роль, потому что исследования генов-кандидатов 13,14 и полногеномные исследования ассоциаций 15 выявили несколько однонуклеотидных полиморфизмов, которые коррелируют с риском детской лейкемии.

При ОЛЛ MLL-r связан с CD10-негативностью и коэкспрессией одного или нескольких миелоидных антигенов, что позволяет предположить, что эти лейкемии возникают от очень незрелых лимфоидных предшественников. 16 При AML MLL-r связан с дифференцировкой моноцитов. 2

Наличие MLL-r при остром лейкозе младенцев имеет другие прогностические последствия при ОЛЛ, чем при ОМЛ. При ОЛЛ младенцев MLL-r явно ассоциируется с худшим исходом. В протоколе CCG-1953 Детской онкологической группы 5-летний EFS для младенцев MLL-r составлял 34% по сравнению с 60% для зародышевой линии (дикого типа) MLL (MLL-g). 3 В Interfant-99 4-летний EFS у детей с MLL-r и MLL-g составлял 37% и 74%, соответственно. 4 И наоборот, у младенцев ОМЛ MLL-r не является значительным фактором риска.В комбинированном анализе AML-BFM-98 и AML-BFM-2004, 5-летний EFS составил 43% и 52% для детей с MLL-r и MLL-g, соответственно ( P = 0,59). 2

Среди младенцев с MLL-r ALL было выявлено несколько дополнительных независимых прогностических факторов. Наиболее важными из них являются возраст и количество лейкоцитов на момент постановки диагноза, при этом младенцы младшего возраста и дети с более высоким уровнем лейкоцитов имеют худшие результаты. 3,4,17 В контексте 7-дневной «профазы» монотерапии преднизоном перед интенсивной индукционной химиотерапией по протоколу Interfant-99, плохой ответ (≥ 1000 бластов / мкл в периферической крови в день). 8) также был независимым негативным прогностическим фактором. 4

Плохая реакция на преднизолон значительно чаще встречается у младенцев, чем у детей старшего возраста с ОЛЛ, что поднимает вопрос о том, может ли неблагоприятный исход для младенцев с лейкемией частично быть вызван повышенной химиорезистентностью. Действительно, детские клетки MLL-r ALL демонстрируют повышенную устойчивость in vitro к кортикостероидам и аспарагиназе в анализах с использованием краткосрочного воздействия на основные популяции лейкемии. Напротив, детские клетки MLL-r AML не демонстрируют более устойчивого фенотипа. 18–20 Таким образом, несколько нелогично, что типичный образец неудачи для младенческого MLL-r ALL заключается в достижении быстрой полной ремиссии с помощью индукционной химиотерапии с последующим рецидивом в течение первого года терапии. Это позволяет предположить, что плохие результаты связаны, прежде всего, с появлением химиорезистентной популяции с течением времени. Низкие показатели второй ремиссии, о которых сообщила Японская группа изучения детской лейкемии (JPLSG) у пациентов, у которых после лечения ОЛЛ у детей случился рецидив, это согласуется с этой гипотезой. 21

Еще одним сложным аспектом лечения младенцев с острым лейкозом является уникальная уязвимость новорожденных пациентов к осложнениям и токсическим воздействиям. Существует несколько сложных физиологических процессов, которые претерпевают быстрые изменения в течение первого года жизни, и есть очень ограниченные данные, чтобы определить, как отличная физиология младенцев (с точки зрения состава тела, связывания лекарств белками плазмы, активности цитохрома p450, функции почек) , иммунокомпетентность и т. д.) следует учитывать при разработке протоколов химиотерапевтического лечения.Возможно, неудивительно, что протоколы детской лейкемии столкнулись с проблемами, связанными с чрезмерной токсичностью. Например, в детской онкологической группе (COG) по протоколу P9407 для младенцев ALL, смерть от токсичности (в первую очередь инфекционной) в течение первых 90 дней после включения в исследование произошла у 25% из первых 68 пациентов. После того, как в исследование были внесены поправки, предусматривающие замену дексаметазона преднизоном, снижение дозы даунорубицина и усиление поддерживающей терапии, уровень ранней смертности для следующих 141 пациента снизился до 6%. 22 Примечательно, что ранняя смертность снова увеличилась в последующем исследовании COG AALL0631, при этом 4 из первых 26 пациентов (15%) умерли от инфекций, хотя единственное изменение в индукционной терапии заключалось в замене однократной дозы PEG аспарагиназы на нативная E coli аспарагиназа. 23 Подобные проблемы были зарегистрированы у младенцев с AML. Индукционная смертность по протоколам AML10 и AML12 Совета медицинских исследований (MRC) составила 12% и 3% для младенцев и детей старшего возраста, соответственно. 24 Люди, пережившие лейкоз младенцев, также демонстрируют повышенный риск поздних эффектов, особенно в случаях, когда лечение включало краниальное облучение или ТГСК. 25

Текущее «состояние техники» лечения детской лейкемии

Учитывая аналогичный прогноз и ответ на лечение младенцев с ОМЛ по сравнению с детьми более старшего возраста, младенцев обычно лечат по тем же протоколам клинических испытаний, что и детей старшего возраста. которые обычно включают интенсивную мультиагентную химиотерапию для достижения ремиссии с последующей консолидацией либо дополнительными курсами химиотерапии (для пациентов с благоприятными прогностическими признаками), либо аллогенной ТГСК (для пациентов с неблагоприятными прогностическими признаками).Случаи ОМЛ у младенцев относительно маловероятны, если они несут в себе цитогенетические или молекулярные аномалии, которые создают неблагоприятный или благоприятный риск. Следовательно, младенцы обычно попадают в промежуточную группу цитогенетического / молекулярного риска, для которой текущая стратификация на благоприятные или неблагоприятные прогностические группы продиктована тестированием на минимальную остаточную болезнь конечной индукции.

Напротив, лечение ОЛЛ у младенцев сильно отличается от лечения ОЛЛ детского возраста в целом. В настоящее время существуют 3 основные совместные группы, проводящие конкретные клинические испытания ОЛЛ у младенцев: Interfant (Interfant-06), COG (AALL0631) и JPLSG (MLL-10).Все используют идентичную индукционную стратегию, основанную на Interfant-99. 4 Все используют перспективный стратифицированный по риску подход, который учитывает статус реорганизации MLL . резюмирует ключевые особенности 3 испытаний.

Таблица 1

HSCT

Interfant COG JPLSG
Высокий риск (MLL-r плюс…) Возраст <6 мес. И PPR или 9 000 ≥ 300 000 μ L Возраст <3 месяцев Возраст <6 месяцев или лейкемия ЦНС
Рандомизированное постиндукционное вмешательство Протокол IB против ADE / MAE ± FLT3 TKI Нет (одна рука) 62
Все группы высокого риска плюс MRD + концевое объединение Нет Все группы высокого риска

Interfant-06 проверяет, проводится ли консолидация с помощью химиотерапии «миелоидного» стиля с цитарабином, даунорубицином и митоксантроном окажется лучше, чем объединение в «лимфоидном» стиле с циклофосфамидом, цитарабином и 6-меркаптопурином у младенцев MLL-r.Это связано с гипотезой о том, что эти лейкозы происходят от раннего гематопоэтического предшественника с потенциалом миелоидной дифференцировки и поэтому могут лучше реагировать на схемы химиотерапии, разработанные для AML. AALL0631 проверяет, будет ли добавление ингибитора тирозинкиназы FLT3 к постиндукционной химиотерапии повысить эффективность химиотерапии, основываясь на данных, показывающих аберрантную активацию пути FLT3 при MLL-r ALL (подробно описано ниже). Использование ТГСК варьируется между группами в этих испытаниях, что отражает существующие разногласия относительно соотношения риск / польза от ТГСК в этой популяции.Sison рассматривает эту важную тему в сопроводительном обзоре, основанном на фактах, в другом месте этой публикации.

Учитывая сходство подходов к лечению и исходов между группами и редкость младенческого ОЛЛ, эти 3 группы в настоящее время разрабатывают совместный протокол для стандартизации лечения и расширения возможностей тестирования новых подходов к лечению, основанных на недавних открытиях, касающихся уникальных молекулярных биология лейкозов MLL-r подробно описана в следующем разделе.

Недавние биологические открытия с новыми терапевтическими последствиями

MLL-r ОЛЛ младенцев характеризуется отличным глобальным профилем экспрессии генов. 26,27 Заметным компонентом этого профиля является поразительная сверхэкспрессия FLT3. 28 Передача сигнала FLT3 конститутивно активируется в этих случаях либо путем активации мутаций 29,30 , либо, чаще, путем аутокринной активации коэкспрессируемым лигандом FLT3. 31 Кроме того, ингибирование тирозинкиназы FLT3 приводит к селективному уничтожению этих образцов и синергетически с химиотерапией зависимым от последовательности образом. 30–33 Было показано, что сверхэкспрессия FLT3 дает особенно плохой прогноз при ОЛЛ младенцев с MLL-r. 34,35 Как обсуждалось выше, продолжающееся исследование COG AALL0631 является первым, в котором новый молекулярно-нацеленный агент был включен в первичную терапию ОЛЛ младенцев с MLL-r. Доза, которая является безопасной в сочетании с интенсивной химиотерапией и приводит к устойчивому фармакодинамическому ингибированию FLT3, была успешно определена, 36 , и рандомизированная оценка эффективности продолжается.Это испытание служит доказательством принципа возможности тестирования новых целевых терапевтических средств в этой группе высокого риска и заложило основу для международного совместного испытания, разрабатываемого Interfant, COG и JPLSG.

Исследования геномного однонуклеотидного полиморфизма и секвенирования выявили поразительную нехватку взаимодействующих генетических изменений при детском MLL-r ALL по сравнению со всеми другими подгруппами детского ALL. 37 Соответственно, все чаще признается, что причиной детской лейкемии MLL-r являются аберрантные эпигенетические программы.По мере выяснения этой сложной сети взаимозависимых эпигенетических процессов появляются новые терапевтические стратегии.

Приобретение реципрокной транслокации MLL инициирует транслокацию внутриутробно за счет аберрантного рекрутирования мультибелковых комплексов с хроматин-модифицирующей активностью на гены-мишени MLL через мириады генов-партнеров по транслокации, вызывая нарушение регуляции транскрипции множества генов и высоко характерную глобальную экспрессию генов. профиль. В нескольких исследованиях установлено, что необходимым компонентом этого аберрантного эпигенетического состояния и лейкемогенеза MLL-r является метилтрансфераза DOT1L h4K79. 38–41 Таким образом, представляет особый интерес тот факт, что сильнодействующие и высокоселективные низкомолекулярные ингибиторы DOT1L находятся в стадии клинической разработки после того, как продемонстрировали многообещающую активность на доклинических моделях лейкемии MLL-r. 42,43

BRD4 — один из нескольких эпигенетических белков-«читателей», который связывает ацетилированные гистоны и способствует транскрипции ниже MYC и других проверенных онкогенов. Несмещенный скрининг РНК-интерференции 243 модифицирующих хроматин генов выявил, что BRD4 необходим для поддержания лейкемии на мышиной модели MLL-AF9. 44 Мощные и селективные низкомолекулярные ингибиторы связывания BRD4 подавляют характерные гены-мишени MLL-r и MYC и демонстрируют антилейкемическую активность in vitro и in vivo, индуцируя апоптоз и дифференцировку на мышиных моделях, клеточных линиях лейкемии и, что наиболее важно, в когорте первичных младенческих ОЛЛ MLL-r. 44,45 Клинические испытания фазы 1 у взрослых с гематологическими злокачественными новообразованиями с ингибитором BRD2 / 3/4 (OTX015) находятся в стадии реализации, другие находятся в стадии разработки.

Дополнением к широко распространенной активации генов в MLL-r ALL является эпигенетическое подавление специфического набора генов с функцией супрессора опухоли посредством гиперметилирования CpG-островков промоторной области и связанных с ними репрессивных модификаций гистонов. 46,47 Высокий уровень гиперметилирования промотора коррелировал с плохой выживаемостью в Interfant-99. 47 Деметилирующие агенты, такие как децитабин и зебуларин, предпочтительно убивают клетки лимфобластного лейкоза MLL-r, и это коррелирует с повышающей регуляцией некоторых из идентифицированных сайлентблоков генов. 46,47 Гиперметилирование промотора и подавление транскрипции определенных микроРНК с вероятной функцией супрессора опухоли также характерны для случаев ОЛЛ младенцев MLL-r. 48,49 Особый интерес представляет гиперметилирование miR-152, которое коррелирует с плохим прогнозом при MLL-AF4 + детском ALL. 48

Синергетическая реэкспрессия эпигенетически замалчиваемых генов была продемонстрирована путем комбинирования деметилирования CpG с обращением репрессивных состояний хроматина.Деацетилирование гистоновых меток, таких как h4K9 / 14, связано с подавлением гена и может модулироваться ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC). Два недавних применения концепции карты связности определили, что ингибиторы HDAC способны обращать вспять эпигенетически определенные глобальные профили экспрессии генов, связанные с устойчивостью к химиотерапии, один — при рецидиве детского ALL 50 и один — при детском MLL-r ALL. 51 Эти данные подтверждают тестирование деметилирующих агентов и ингибиторов HDAC в качестве стратегии, направленной на изменение врожденной химиорезистентности MLL-r детского ОЛЛ.Пилотное исследование децитабина и вориностата в сочетании с рецидивирующей химиотерапией у детей с рецидивом ОЛЛ проводится консорциумом «Терапевтические достижения в области детской лейкемии» (TACL) и, как мы надеемся, заложит основу для последующих передовых испытаний при ОЛЛ младенцев.

Как отмечалось выше, хотя у большинства младенцев с ОЛЛ может достигаться ремиссия, у большинства из них наблюдается рецидив заболевания с коротким латентным периодом до рецидива. Это говорит о том, что устойчивые к химиотерапии стволовые клетки лейкемии выживают и могут повторять лейкоз.Было показано, что взаимодействия между младенческими стволовыми клетками лейкемии MLL-r ALL и стромальным микроокружением BM через ось CXCR4 / SDF-1 опосредуют выживаемость и терапевтическую резистентность при MLL-r ALL. 52 Более того, в моделях ксенотрансплантата MLL-r детского ОЛЛ ингибирование CXCR4 с помощью плериксафора привело к заметному усилению in vivo эффективности ингибиторов FLT3, предполагая, что нацеливание на взаимодействия лейкемиастромы с ингибиторами CXCR4 может представлять собой многообещающую дополнительную терапию. Динамическая повышающая регуляция экспрессии CXCR4 на поверхности при острых лейкозах (включая MLL-r) в ответ на цитотоксическую химиотерапию может усиливать эту стромо-опосредованную резистентность и служить биомаркером, который может идентифицировать подгруппы младенцев с лейкемией, для которых ингибирование CXCR4 может быть особенно эффективным . 53

Примечательно, что большинство терапевтически значимых биологических исследований, описанных выше, специфичны для ОЛЛ младенцев. Это отражает относительную нехватку опубликованных данных, предполагающих, что ОМЛ у младенцев представляет собой биологическую сущность, отличную от ОМЛ у детей старшего возраста.

Выводы и направления на будущее

Младенческий лейкоз — одна из самых сложных клинических ситуаций, с которыми приходится сталкиваться в детской гематологии / онкологии. Стандартные подходы с максимально интенсивными и токсичными схемами химиотерапии и ТГСК эффективны для меньшинства пациентов.Хотя большинство неудач лечения связано с рецидивом, связанная с лечением смертность и поздние эффекты, ограничивающие жизнь выживших, также являются проблематичными. Недавние открытия, касающиеся уникальной биологии этих лейкозов, способствуют разработке целого ряда интересных новых стратегий лечения, которые все чаще включаются в клинические испытания и могут снизить как частоту рецидивов, так и токсичность, связанную с лечением. Расширение сотрудничества между основными международными кооперативными группами ускорит преобразование биологического понимания в лучшие результаты.

Сноски

Раскрытие информации

Раскрытие информации о конфликте интересов: автор консультировался для Epizyme. Использование не по назначению: децитабин и вориностат.

Ссылки

1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. Обзор статистики рака SEER, 1975–2010 гг. Bethesda: Национальный институт рака; 2013. На основании данных, предоставленных SEER за ноябрь 2012 г., размещенных на веб-сайте SEER, апрель 2013 г. [Google Scholar] 2. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP и др.Благоприятный исход у младенцев с ОМЛ после интенсивного лечения первой и второй линий: отчет исследовательской группы AML-BFM. Лейкемия. 2012. 26 (4): 654–661. [PubMed] [Google Scholar] 3. Хильден Дж. М., Динндорф П. А., Меербаум С. О. и др. Анализ прогностических факторов острого лимфобластного лейкоза у младенцев: отчет по CCG 1953 от Детской онкологической группы. Кровь. 2006. 108 (2): 441–451. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Питерс Р., Шраппе М., Де Лоренцо П. и др. Протокол лечения детей младше 1 года с острым лимфобластным лейкозом (Interfant-99): обсервационное исследование и многоцентровое рандомизированное исследование.Ланцет. 2007. 370 (9583): 240–250. [PubMed] [Google Scholar] 5. Hunger SP, Lu X, Devidas M и др. Повышение выживаемости детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом в период с 1990 по 2005 год: отчет детской онкологической группы. J Clin Oncol. 2012. 30 (14): 1663–1669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Пуи Ч., Кампана Д., Пей Д. и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей без облучения черепа. N Engl J Med. 2009. 360 (26): 2730–2741. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7.Бем Ф. Г., Раймонди С. К., Фрестедт Дж. Л. и др. Перестройка гена MLL дает плохой прогноз при остром лимфобластном лейкозе у детей независимо от возраста. Кровь. 1996. 87 (7): 2870–2877. [PubMed] [Google Scholar] 8. Харрисон С.Дж., Хиллз Р.К., Мурман А.В. и др. Цитогенетика острого миелоидного лейкоза у детей: Испытания Совета медицинских исследований Соединенного Королевства по лечению AML 10 и 12. J. Clin Oncol. 2010. 28 (16): 2674–2681. [PubMed] [Google Scholar] 9. Мейер С., Хофманн Дж., Бурмейстер Т. и др. Рекомбином MLL острых лейкозов в 2013 г.Лейкемия. DOI: 10.1038 / leu.2013.135. Опубликовано в Интернете перед выходом из печати 20 апреля 2013 г. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Александр FE, Patheal SL, Biondi A и др. Трансплацентарное химическое воздействие и риск детской лейкемии со слиянием генов MLL. Cancer Res. 2001. 61 (6): 2542–2546. [PubMed] [Google Scholar] 11. Спектор Л.Г., Се Й., Робисон Л.Л. и др. Питание матери и детский лейкоз: гипотеза ингибитора ДНК-топоизомеразы II: отчет детской онкологической группы.Биомаркеры эпидемиологии рака Пред. 2005. 14 (3): 651–655. [PubMed] [Google Scholar] 12. Стрик Р., Стриссел П.Л., Боргерс С., Смит С.Л., Роули Д.Д. Пищевые биофлавоноиды вызывают расщепление гена MLL и могут способствовать развитию лейкемии у младенцев. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2000; 97 (9): 4790–4795. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Вимельс Дж. Л., Смит Р. Н., Тейлор Г. М., Иден О. Б., Александр Ф. И., Гривз М. Ф. Полиморфизм метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и риск молекулярно определенных подтипов острого лейкоза у детей.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2001; 98 (7): 4004–4009. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Smith MT, Wang Y, Skibola CF, et al. Низкая активность НАД (Ф) Н: хиноноксидоредуктазы связана с повышенным риском лейкемии с транслокациями MLL у младенцев и детей. Кровь. 2002. 100 (13): 4590–4593. [PubMed] [Google Scholar] 15. Росс Дж. А., Линабери А. М., Бломмер С. Н. и др. Генетические варианты изменяют предрасположенность к лейкемии у младенцев: отчет Детской онкологической группы. Педиатр Рак крови. 2013; 60 (1): 31–34.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Basso G, Rondelli R, Covezzoli A, Putti M. Роль иммунофенотипа в остром лимфобластном лейкозе младенческого возраста. Лимфома лейка. 1994. 15 (1-2): 51-60. [PubMed] [Google Scholar] 17. Томидзава Д., Кох К., Сато Т. и др. Результат терапии с учетом риска для младенческого острого лимфобластного лейкоза с реаранжировкой гена MLL или без нее, с акцентом на поздние эффекты: окончательный отчет двух последовательных исследований, MLL96 и MLL98, Японской исследовательской группы по лейкемии младенцев.Лейкемия. 2007. 21 (11): 2258–2263. [PubMed] [Google Scholar] 18. Рамакерс-ван Вурден Н.Л., Беверлоо Х.Б., Веерман А.Дж. и др. Профиль лекарственной устойчивости in vitro у детей с острым лимфобластным лейкозом в зависимости от возраста, перестройки MLL и иммунофенотипа. Лейкемия. 2004. 18 (3): 521–529. [PubMed] [Google Scholar] 19. Palle J, Frost BM, Forestier E, et al. Чувствительность клеток к лекарственным препаратам при остром лейкозе у детей с перестройкой MLL коррелирует с генами-партнерами и происхождением клеток. Br J Haematol. 2005. 129 (2): 189–198.[PubMed] [Google Scholar] 20. Цваан С.М., Касперс Г.Дж., Питерс Р. и др. Клеточная лекарственная устойчивость при остром миелоидном лейкозе у детей связана с хромосомными аномалиями. Кровь. 2002. 100 (9): 3352–3360. [PubMed] [Google Scholar] 21. Tomizawa D, Koh K, Hirayama M, et al. Исход рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза у младенцев с перестройками генов MLL: отчет Японской исследовательской группы по лейкемии младенцев. Педиатр Рак крови. 2009. 52 (7): 808–813. [PubMed] [Google Scholar] 22. Зальцер В.Л., Джонс Т.Л., Девидас М. и др.Модификации индукционной терапии снижают риск ранней смерти у младенцев с острым лимфобластным лейкозом, проходящих лечение в детской онкологической группе P9407. Педиатр Рак крови. 2012; 59 (5): 834–839. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Зальцер В., Джонс Т., Дрейер З. и др. Снижение индукционной заболеваемости и смертности при изменении индукционной терапии у младенцев с острым лимфобластным лейкозом, включенных в исследование AALL0631 детской онкологической группы (COG). Педиатр Рак крови. 2012; 58 (7): 418a.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Гибсон Б. Е., Уитли К., Ханн И. М. и др. Стратегия лечения и долгосрочные результаты у педиатрических пациентов, получавших лечение в последовательных исследованиях по борьбе с отмыванием денег в Великобритании. Лейкемия. 2005. 19 (12): 2130–2138. [PubMed] [Google Scholar] 25. Леунг В., Хадсон М., Чжу Ю. и др. Поздние эффекты у выживших после детской лейкемии. Лейкемия. 2000. 14 (7): 1185–1190. [PubMed] [Google Scholar] 26. Канг Х., Уилсон С.С., Харви Р.С. и др. Профили экспрессии генов, позволяющие прогнозировать исход и возраст при остром лимфобластном лейкозе у младенцев: исследование детской онкологической группы.Кровь. 2012. 119 (8): 1872–1881. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Стэм Р.В., Шнайдер П., Хагельштейн Дж. А. и др. Основанное на профилировании экспрессии генов рассечение транслоцированных MLL и острого лимфобластного лейкоза зародышевой линии MLL у младенцев. Кровь. 2010. 115 (14): 2835–2844. [PubMed] [Google Scholar] 28. Армстронг С.А., Стонтон Дж. Э., Сильверман Л. Б. и др. Транслокации MLL определяют особый профиль экспрессии генов, который отличает уникальный лейкоз. Нат Жене. 2002. 30 (1): 41–47. [PubMed] [Google Scholar] 29.Такетани Т., Таки Т., Сугита К. и др. Мутации FLT3 в петле активации тирозинкиназного домена часто обнаруживаются при ОЛЛ младенцев с перестройками MLL и при ОЛЛ у детей с гипердиплоидией. Кровь. 2004. 103 (3): 1085–1088. [PubMed] [Google Scholar] 30. Армстронг С.А., Кунг А.Л., Мабон М.Э. и др. Ингибирование FLT3 в MLL. Подтверждение терапевтической цели, идентифицированной с помощью классификации на основе экспрессии генов. Раковая клетка. 2003. 3 (2): 173–183. [PubMed] [Google Scholar] 31. Браун П., Левис М., Шертлефф С., Кампана Д., Даунинг Дж., Смолл Д.Ингибирование FLT3 избирательно убивает клетки острого лимфобластного лейкоза у детей с высоким уровнем экспрессии FLT3. Кровь. 2005. 105 (2): 812–820. [PubMed] [Google Scholar] 32. Brown P, Levis M, McIntyre E, Griesemer M, Small D. Комбинации ингибитора FLT3 CEP-701 и химиотерапии синергетически убивают клетки ALL младенческого и детского возраста, реаранжированные MLL, зависимым от последовательности образом. Лейкемия. 2006. 20 (8): 1368–1376. [PubMed] [Google Scholar] 33. Стэм Р.В., ден Бур М.Л., Шнайдер П. и др. Нацеливание на FLT3 при первичном реаранжированном геном MLL младенческом остром лимфобластном лейкозе.Кровь. 2005. 106 (7): 2484–2490. [PubMed] [Google Scholar] 34. Chillon MC, Gomez-Casares MT, Lopez-Jorge CE и др. Прогностическое значение мутационного статуса и уровней экспрессии FLT3 при остром лимфобластном лейкозе MLL-AF4 + и MLL-зародышевой линии. Лейкемия. 2012. 26 (11): 2360–2366. [PubMed] [Google Scholar] 35. Стэм Р.В., Шнайдер П., де Лоренцо П., Вальсекки М.Г., ден Бур М.Л., Питерс Р. Прогностическое значение экспрессии высокого уровня FLT3 при остром лимфобластном лейкозе младенцев с перестройкой MLL. Кровь. 2007. 110 (7): 2774–2775.[PubMed] [Google Scholar] 36. Sun D, ​​Kaeding A, Magoon D и др. Безопасность и биологическая активность ингибитора FLT3 лестуртиниба у младенцев с перегруппировкой MLL (MLL-r) ALL: протокол детской онкологической группы AALL0631. Тезисы заседаний ASCO. 2012; 30 (15 Прил.): 9548. [Google Scholar] 37. Маллиган К.Г., Гурха С., Радтке И. и др. Полногеномный анализ генетических изменений при остром лимфобластном лейкозе. Природа. 2007. 446 (7137): 758–764. [PubMed] [Google Scholar] 38. Дешпанде А.Дж., Чен Л., Фацио М. и др.Для лейкемической трансформации онкогеном слияния MLL-AF6 требуется метилтрансфераза h4K79 Dot1l. Кровь. 2013. 121 (13): 2533–2541. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Чен Л., Дешпанде А.Дж., Банк Д. и др. Отмена опосредованной трансформации MLL-AF10 и CALM-AF10 посредством генетической инактивации или фармакологического ингибирования метилтрансферазы h4K79 Dot1l. Лейкемия. 2013. 27 (4): 813–822. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Бернт К.М., Чжу Н., Синха А.У. и др. MLL-реаранжированный лейкоз зависит от аберрантного метилирования h4K79 с помощью DOT1L.Раковая клетка. 2011; 20 (1): 66–78. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Nguyen AT, Taranova O, He J, Zhang Y. DOT1L, метилтрансфераза h4K79, необходима для MLL-AF9-опосредованного лейкемогенеза. Кровь. 2011. 117 (25): 6912–6922. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Daigle SR, Olhava EJ, Therkelsen CA и др. Сильное ингибирование DOT1L в качестве лечения лейкемии слияния MLL. Кровь. 2013. 122 (6): 1017–1025. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Daigle SR, Olhava EJ, Therkelsen CA и др.Селективное уничтожение лейкозных клеток смешанного происхождения мощным низкомолекулярным ингибитором DOT1L. Раковая клетка. 2011. 20 (1): 53–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Зубер Дж., Ши Дж., Ван Э. и др. Скрининг RNAi идентифицирует Brd4 как терапевтическую мишень при остром миелоидном лейкозе. Природа. 2011. 478 (7370): 524–528. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Доусон М.А., Принжа Р.К., Диттманн А. и др. Ингибирование рекрутирования BET на хроматин как эффективное лечение лейкемии слияния MLL.Природа. 2011. 478 (7370): 529–533. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Шафер Э., Иризарри Р., Неги С. и др. Гиперметилирование промотора при остром лимфобластном лейкозе младенцев MLL-r: биология и терапевтическое нацеливание. Кровь. 2010. 115 (23): 4798–4809. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Штумпель Д. Д., Шнайдер П., ван Роон Э. Х. и др. Специфическое метилирование промотора позволяет идентифицировать различные подгруппы острого лимфобластного лейкоза младенцев с перестройкой MLL, влияет на клинический исход и обеспечивает терапевтические возможности.Кровь. 2009. 114 (27): 5490–5498. [PubMed] [Google Scholar] 48. Штумпель Д. Д., Шотте Д., Ланге-Туренхаут Е. А. и др. Гиперметилирование специфических генов микроРНК при остром лимфобластном лейкозе младенцев с перестройкой MLL: основные вопросы на микроуровне. Лейкемия. 2011. 25 (3): 429–439. [PubMed] [Google Scholar] 49. Ниси М., Эгути-Ишимае М., Ву З. и др. Подавление пути микроРНК let-7b гиперметилированием ДНК у младенцев с острым лимфобластным лейкозом с перестройками генов MLL. Лейкемия. 2013. 27 (2): 389–397.[PubMed] [Google Scholar] 50. Бхатла Т., Ван Дж., Моррисон Д. Д. и др. Эпигенетическое перепрограммирование меняет характерную для рецидива сигнатуру экспрессии генов и восстанавливает химиочувствительность при В-лимфобластном лейкозе у детей. Кровь. 2012. 119 (22): 5201–5210. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Штумпель Д. Д., Шнайдер П., Сеслия Л. и др. Картирование связности позволяет идентифицировать ингибиторы HDAC для лечения t (4; 11) -позитивного острого лимфобластного лейкоза младенцев. Лейкемия. 2012. 26 (4): 682–692. [PubMed] [Google Scholar] 52.Sison EA, Rau RE, McIntyre E, Li L, Small D, Brown P. Взаимодействие стволовых клеток острого лимфобластного лейкоза с перестройкой MLL со стромой костного мозга способствует выживанию и терапевтической резистентности, которую можно преодолеть с помощью антагонизма CXCR4. Br J Haematol. 2013. 160 (6): 785–797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Sison EA, McIntyre E, Magoon D, Brown P. Динамическое усиление экспрессии поверхностного CXCR4, индуцированное химиотерапией, как механизм устойчивости к химиотерапии при остром миелоидном лейкозе у детей.Mol Cancer Res. 2013. 11 (9): 1004–1016. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Лечение лейкозов у ​​младенцев: вызов и обещание

Hematology Am Soc Hematol Educ Program. Авторская рукопись; доступно в PMC 2016 27 января.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC4729208

NIHMSID: NIHMS751246

Patrick Brown

1 Кафедры онкологии и педиатрии3 Школа медицины Университета Джонса Хопкинса

1 Кафедры онкологии и педиатрии, Медицинский факультет Университета Джона Хопкинса

Для переписки: Патрик Браун, доктор медицины, Онкология Джона Хопкинса, 1650 Орлеан-стрит, CRB1, комната 2M49, Балтимор, Мэриленд 21231; Телефон: 410-955-8817; Факс: 410-955-8897; удэ.imhj @ 2nworbp См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Лейкоз у младенцев встречается редко, но вызывает огромный интерес из-за его агрессивного клинического проявления у уникально уязвимого хозяина, его слабого ответа на современные методы лечения и его уникальной биологии, которая все больше указывает путь к новым терапевтическим подходам. В этом обзоре освещаются ключевые клинические, патологические и эпидемиологические особенности детской лейкемии, включая высокую частоту перестройки генов лейкемии смешанного происхождения ( MLL ).Обсуждается состояние дел в отношении текущих подходов к стратифицированному по риску лечению детской лейкемии в основных международных совместных группах. Наконец, сделан обзор захватывающих недавних открытий, проливающих свет на молекулярную биологию детской лейкемии, и предложены новые целевые терапевтические стратегии, включая ингибирование FLT3 и модуляцию аберрантных эпигенетических программ.

Введение

Лейкоз у младенцев — одна из самых острых клинических проблем детской гематологии / онкологии.Это настолько редко, что даже в крупнейших центрах детской лейкемии может быть зарегистрировано лишь несколько случаев в год, а в большинстве центров перерыв между случаями проходит в течение года или более, что исключает широкое приобретение опыта, которое происходит с более распространенными диагнозами. Младенцы с лейкемией, как правило, имеют агрессивные клинические признаки, которые делают начальное лечение особенно сложным, и эта трудность усугубляется уязвимостью младенцев к осложнениям и токсичностью необходимых процедур и методов лечения.Возможно, наиболее важно то, что конечные результаты для младенцев с лейкемией с точки зрения безрецидивной выживаемости плохие по сравнению с лейкемией у детей старшего возраста, несмотря на использование максимально усиленных стандартных методов лечения (химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее [HSCT]). Какими бы устрашающими ни были эти проблемы, есть реальные надежды на то, что для младенцев, больных лейкемией, впереди ждут лучшие времена. Захватывающие и постоянно расширяющиеся открытия, касающиеся уникальной молекулярной биологии детской лейкемии, приводят к новым терапевтическим стратегиям, которые дали захватывающие доклинические результаты и продвигаются к клиническим испытаниям.Среди лиц, ухаживающих за младенцами с лейкемией, есть ощутимое чувство надежды на то, что наступающая эра молекулярно-таргетной терапии будет особенно полезной для этих пациентов. Чтобы воплотить эту надежду в реальность, потребуется тесное сотрудничество между молекулярными биологами и исследователями клинических испытаний, а также между международными группами сотрудничества, которые кропотливо создали инфраструктуру для систематического лечения этих пациентов.

Характеристики лейкоза младенцев

Термин «лейкоз младенцев» обычно относится к острому лимфобластному лейкозу (ALL) или остром миелоидному лейкозу (AML), диагностированному у ребенка в возрасте до 1 года.По оценкам, заболеваемость острым лейкозом у младенцев составляет 41 случай на миллион в Соединенных Штатах, что соответствует ~ 160 случаям детской лейкемии в год, из которых ~ 90 случаев составляют ОЛЛ и 70 случаев ОМЛ. Нейробластома и опухоли головного мозга возникают с той же частотой, что и острый лейкоз у младенцев. Заболеваемость ОЛЛ у младенцев значительно ниже, чем у детей в возрасте от 1 до 14 лет, и примерно такая же, как у подростков. Напротив, заболеваемость ОМЛ у младенцев примерно в два раза выше, чем у детей старшего возраста и подростков.Интересно, что женщины имеют более высокий риск развития лейкемии младенцев, чем мужчины, но более низкий риск развития лейкемии после первого дня рождения. 1

По сравнению с детьми более старшего возраста, младенцы с острым лейкозом, как правило, имеют более агрессивные черты, включая высокое количество лейкоцитов, гепатоспленомегалию, поражение ЦНС и лейкемию кожи (инфильтрацию кожи). 2,3 Прогностическое значение младенческого возраста различается для ОЛЛ и ОМЛ. В целом, младенцы живут намного хуже, чем дети старшего возраста.4-летняя выживаемость без явлений (EFS) в Interfant-99, крупнейшем на сегодняшний день испытании детской ОЛЛ, составила 47%. 4 Недавние исследования у детей ВСЕ сообщают о долгосрочных показателях EFS, превышающих 85%. 5,6 И наоборот, результаты для младенцев с ОМЛ аналогичны таковым для детей старшего возраста. 2

Большая часть острых лейкозов, встречающихся у младенцев, характеризуется цитогенетически сбалансированными хромосомными транслокациями с участием гена лейкемии смешанного происхождения ( MLL ) на хромосоме 11q23. MLL Перестройки (MLL-r) встречаются примерно в 5% случаев ОЛЛ в детском возрасте в целом, 7 , но в 70–80% случаев ОЛЛ у младенцев. 3,4 В детском ОМЛ MLL-r чаще встречается в целом (15–20%), но также особенно распространен в младенческой возрастной группе (~ 50%). 8

MLL-r приводит к слиянию N-конца гена MLL с C-концом гена-партнера. Примечательно, что в настоящее время идентифицировано 79 различных генов-партнеров MLL . 9 При ОЛЛ младенцев на 4 гена-партнера приходится 93% случаев: AF4 (49%), ENL (22%), AF9 (17%) и AF10 (5%). При ОМЛ младенцев на 3 гена-партнера приходится 66% случаев: AF9 (22%), AF10 (27%) и ELL (17%).

Различные линии доказательств (например, ретроспективный анализ неонатальных образцов и исследования конкордантности близнецов) показали, что перестройки MLL приобретаются в гемопоэтических предшественниках внутриутробно, и это инициирует быстрое прогрессирование до полномасштабного лейкоза.Одним из любопытных аспектов эпидемиологии лейкемии является то, что лейкемии MLL-r возникают с высокой частотой в 2 очень разных клинических ситуациях: младенцы с острым лейкозом de novo и пациенты с связанным с лечением вторичным миелодиспластическим синдромом / AML после воздействия сильнодействующей ДНК-топоизомеразы II (DNAt2). ингибиторы (например, этопозид). Это привело к гипотезе с подтверждающими данными исследований случай-контроль 10,11 и лабораторных исследований 12 о том, что воздействие на мать ингибиторов ДНКt2 из окружающей среды (например, пищевых флавоноидов) во время беременности может способствовать риску MLL- r детский лейкоз.Генетическая предрасположенность зародышевой линии также может играть роль, потому что исследования генов-кандидатов 13,14 и полногеномные исследования ассоциаций 15 выявили несколько однонуклеотидных полиморфизмов, которые коррелируют с риском детской лейкемии.

При ОЛЛ MLL-r связан с CD10-негативностью и коэкспрессией одного или нескольких миелоидных антигенов, что позволяет предположить, что эти лейкемии возникают от очень незрелых лимфоидных предшественников. 16 При AML MLL-r связан с дифференцировкой моноцитов. 2

Наличие MLL-r при остром лейкозе младенцев имеет другие прогностические последствия при ОЛЛ, чем при ОМЛ. При ОЛЛ младенцев MLL-r явно ассоциируется с худшим исходом. В протоколе CCG-1953 Детской онкологической группы 5-летний EFS для младенцев MLL-r составлял 34% по сравнению с 60% для зародышевой линии (дикого типа) MLL (MLL-g). 3 В Interfant-99 4-летний EFS у детей с MLL-r и MLL-g составлял 37% и 74%, соответственно. 4 И наоборот, у младенцев ОМЛ MLL-r не является значительным фактором риска.В комбинированном анализе AML-BFM-98 и AML-BFM-2004, 5-летний EFS составил 43% и 52% для детей с MLL-r и MLL-g, соответственно ( P = 0,59). 2

Среди младенцев с MLL-r ALL было выявлено несколько дополнительных независимых прогностических факторов. Наиболее важными из них являются возраст и количество лейкоцитов на момент постановки диагноза, при этом младенцы младшего возраста и дети с более высоким уровнем лейкоцитов имеют худшие результаты. 3,4,17 В контексте 7-дневной «профазы» монотерапии преднизоном перед интенсивной индукционной химиотерапией по протоколу Interfant-99, плохой ответ (≥ 1000 бластов / мкл в периферической крови в день). 8) также был независимым негативным прогностическим фактором. 4

Плохая реакция на преднизолон значительно чаще встречается у младенцев, чем у детей старшего возраста с ОЛЛ, что поднимает вопрос о том, может ли неблагоприятный исход для младенцев с лейкемией частично быть вызван повышенной химиорезистентностью. Действительно, детские клетки MLL-r ALL демонстрируют повышенную устойчивость in vitro к кортикостероидам и аспарагиназе в анализах с использованием краткосрочного воздействия на основные популяции лейкемии. Напротив, детские клетки MLL-r AML не демонстрируют более устойчивого фенотипа. 18–20 Таким образом, несколько нелогично, что типичный образец неудачи для младенческого MLL-r ALL заключается в достижении быстрой полной ремиссии с помощью индукционной химиотерапии с последующим рецидивом в течение первого года терапии. Это позволяет предположить, что плохие результаты связаны, прежде всего, с появлением химиорезистентной популяции с течением времени. Низкие показатели второй ремиссии, о которых сообщила Японская группа изучения детской лейкемии (JPLSG) у пациентов, у которых после лечения ОЛЛ у детей случился рецидив, это согласуется с этой гипотезой. 21

Еще одним сложным аспектом лечения младенцев с острым лейкозом является уникальная уязвимость новорожденных пациентов к осложнениям и токсическим воздействиям. Существует несколько сложных физиологических процессов, которые претерпевают быстрые изменения в течение первого года жизни, и есть очень ограниченные данные, чтобы определить, как отличная физиология младенцев (с точки зрения состава тела, связывания лекарств белками плазмы, активности цитохрома p450, функции почек) , иммунокомпетентность и т. д.) следует учитывать при разработке протоколов химиотерапевтического лечения.Возможно, неудивительно, что протоколы детской лейкемии столкнулись с проблемами, связанными с чрезмерной токсичностью. Например, в детской онкологической группе (COG) по протоколу P9407 для младенцев ALL, смерть от токсичности (в первую очередь инфекционной) в течение первых 90 дней после включения в исследование произошла у 25% из первых 68 пациентов. После того, как в исследование были внесены поправки, предусматривающие замену дексаметазона преднизоном, снижение дозы даунорубицина и усиление поддерживающей терапии, уровень ранней смертности для следующих 141 пациента снизился до 6%. 22 Примечательно, что ранняя смертность снова увеличилась в последующем исследовании COG AALL0631, при этом 4 из первых 26 пациентов (15%) умерли от инфекций, хотя единственное изменение в индукционной терапии заключалось в замене однократной дозы PEG аспарагиназы на нативная E coli аспарагиназа. 23 Подобные проблемы были зарегистрированы у младенцев с AML. Индукционная смертность по протоколам AML10 и AML12 Совета медицинских исследований (MRC) составила 12% и 3% для младенцев и детей старшего возраста, соответственно. 24 Люди, пережившие лейкоз младенцев, также демонстрируют повышенный риск поздних эффектов, особенно в случаях, когда лечение включало краниальное облучение или ТГСК. 25

Текущее «состояние техники» лечения детской лейкемии

Учитывая аналогичный прогноз и ответ на лечение младенцев с ОМЛ по сравнению с детьми более старшего возраста, младенцев обычно лечат по тем же протоколам клинических испытаний, что и детей старшего возраста. которые обычно включают интенсивную мультиагентную химиотерапию для достижения ремиссии с последующей консолидацией либо дополнительными курсами химиотерапии (для пациентов с благоприятными прогностическими признаками), либо аллогенной ТГСК (для пациентов с неблагоприятными прогностическими признаками).Случаи ОМЛ у младенцев относительно маловероятны, если они несут в себе цитогенетические или молекулярные аномалии, которые создают неблагоприятный или благоприятный риск. Следовательно, младенцы обычно попадают в промежуточную группу цитогенетического / молекулярного риска, для которой текущая стратификация на благоприятные или неблагоприятные прогностические группы продиктована тестированием на минимальную остаточную болезнь конечной индукции.

Напротив, лечение ОЛЛ у младенцев сильно отличается от лечения ОЛЛ детского возраста в целом. В настоящее время существуют 3 основные совместные группы, проводящие конкретные клинические испытания ОЛЛ у младенцев: Interfant (Interfant-06), COG (AALL0631) и JPLSG (MLL-10).Все используют идентичную индукционную стратегию, основанную на Interfant-99. 4 Все используют перспективный стратифицированный по риску подход, который учитывает статус реорганизации MLL . резюмирует ключевые особенности 3 испытаний.

Таблица 1

HSCT

Interfant COG JPLSG
Высокий риск (MLL-r плюс…) Возраст <6 мес. И PPR или 9 000 ≥ 300 000 μ L Возраст <3 месяцев Возраст <6 месяцев или лейкемия ЦНС
Рандомизированное постиндукционное вмешательство Протокол IB против ADE / MAE ± FLT3 TKI Нет (одна рука) 62
Все группы высокого риска плюс MRD + концевое объединение Нет Все группы высокого риска

Interfant-06 проверяет, проводится ли консолидация с помощью химиотерапии «миелоидного» стиля с цитарабином, даунорубицином и митоксантроном окажется лучше, чем объединение в «лимфоидном» стиле с циклофосфамидом, цитарабином и 6-меркаптопурином у младенцев MLL-r.Это связано с гипотезой о том, что эти лейкозы происходят от раннего гематопоэтического предшественника с потенциалом миелоидной дифференцировки и поэтому могут лучше реагировать на схемы химиотерапии, разработанные для AML. AALL0631 проверяет, будет ли добавление ингибитора тирозинкиназы FLT3 к постиндукционной химиотерапии повысить эффективность химиотерапии, основываясь на данных, показывающих аберрантную активацию пути FLT3 при MLL-r ALL (подробно описано ниже). Использование ТГСК варьируется между группами в этих испытаниях, что отражает существующие разногласия относительно соотношения риск / польза от ТГСК в этой популяции.Sison рассматривает эту важную тему в сопроводительном обзоре, основанном на фактах, в другом месте этой публикации.

Учитывая сходство подходов к лечению и исходов между группами и редкость младенческого ОЛЛ, эти 3 группы в настоящее время разрабатывают совместный протокол для стандартизации лечения и расширения возможностей тестирования новых подходов к лечению, основанных на недавних открытиях, касающихся уникальных молекулярных биология лейкозов MLL-r подробно описана в следующем разделе.

Недавние биологические открытия с новыми терапевтическими последствиями

MLL-r ОЛЛ младенцев характеризуется отличным глобальным профилем экспрессии генов. 26,27 Заметным компонентом этого профиля является поразительная сверхэкспрессия FLT3. 28 Передача сигнала FLT3 конститутивно активируется в этих случаях либо путем активации мутаций 29,30 , либо, чаще, путем аутокринной активации коэкспрессируемым лигандом FLT3. 31 Кроме того, ингибирование тирозинкиназы FLT3 приводит к селективному уничтожению этих образцов и синергетически с химиотерапией зависимым от последовательности образом. 30–33 Было показано, что сверхэкспрессия FLT3 дает особенно плохой прогноз при ОЛЛ младенцев с MLL-r. 34,35 Как обсуждалось выше, продолжающееся исследование COG AALL0631 является первым, в котором новый молекулярно-нацеленный агент был включен в первичную терапию ОЛЛ младенцев с MLL-r. Доза, которая является безопасной в сочетании с интенсивной химиотерапией и приводит к устойчивому фармакодинамическому ингибированию FLT3, была успешно определена, 36 , и рандомизированная оценка эффективности продолжается.Это испытание служит доказательством принципа возможности тестирования новых целевых терапевтических средств в этой группе высокого риска и заложило основу для международного совместного испытания, разрабатываемого Interfant, COG и JPLSG.

Исследования геномного однонуклеотидного полиморфизма и секвенирования выявили поразительную нехватку взаимодействующих генетических изменений при детском MLL-r ALL по сравнению со всеми другими подгруппами детского ALL. 37 Соответственно, все чаще признается, что причиной детской лейкемии MLL-r являются аберрантные эпигенетические программы.По мере выяснения этой сложной сети взаимозависимых эпигенетических процессов появляются новые терапевтические стратегии.

Приобретение реципрокной транслокации MLL инициирует транслокацию внутриутробно за счет аберрантного рекрутирования мультибелковых комплексов с хроматин-модифицирующей активностью на гены-мишени MLL через мириады генов-партнеров по транслокации, вызывая нарушение регуляции транскрипции множества генов и высоко характерную глобальную экспрессию генов. профиль. В нескольких исследованиях установлено, что необходимым компонентом этого аберрантного эпигенетического состояния и лейкемогенеза MLL-r является метилтрансфераза DOT1L h4K79. 38–41 Таким образом, представляет особый интерес тот факт, что сильнодействующие и высокоселективные низкомолекулярные ингибиторы DOT1L находятся в стадии клинической разработки после того, как продемонстрировали многообещающую активность на доклинических моделях лейкемии MLL-r. 42,43

BRD4 — один из нескольких эпигенетических белков-«читателей», который связывает ацетилированные гистоны и способствует транскрипции ниже MYC и других проверенных онкогенов. Несмещенный скрининг РНК-интерференции 243 модифицирующих хроматин генов выявил, что BRD4 необходим для поддержания лейкемии на мышиной модели MLL-AF9. 44 Мощные и селективные низкомолекулярные ингибиторы связывания BRD4 подавляют характерные гены-мишени MLL-r и MYC и демонстрируют антилейкемическую активность in vitro и in vivo, индуцируя апоптоз и дифференцировку на мышиных моделях, клеточных линиях лейкемии и, что наиболее важно, в когорте первичных младенческих ОЛЛ MLL-r. 44,45 Клинические испытания фазы 1 у взрослых с гематологическими злокачественными новообразованиями с ингибитором BRD2 / 3/4 (OTX015) находятся в стадии реализации, другие находятся в стадии разработки.

Дополнением к широко распространенной активации генов в MLL-r ALL является эпигенетическое подавление специфического набора генов с функцией супрессора опухоли посредством гиперметилирования CpG-островков промоторной области и связанных с ними репрессивных модификаций гистонов. 46,47 Высокий уровень гиперметилирования промотора коррелировал с плохой выживаемостью в Interfant-99. 47 Деметилирующие агенты, такие как децитабин и зебуларин, предпочтительно убивают клетки лимфобластного лейкоза MLL-r, и это коррелирует с повышающей регуляцией некоторых из идентифицированных сайлентблоков генов. 46,47 Гиперметилирование промотора и подавление транскрипции определенных микроРНК с вероятной функцией супрессора опухоли также характерны для случаев ОЛЛ младенцев MLL-r. 48,49 Особый интерес представляет гиперметилирование miR-152, которое коррелирует с плохим прогнозом при MLL-AF4 + детском ALL. 48

Синергетическая реэкспрессия эпигенетически замалчиваемых генов была продемонстрирована путем комбинирования деметилирования CpG с обращением репрессивных состояний хроматина.Деацетилирование гистоновых меток, таких как h4K9 / 14, связано с подавлением гена и может модулироваться ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC). Два недавних применения концепции карты связности определили, что ингибиторы HDAC способны обращать вспять эпигенетически определенные глобальные профили экспрессии генов, связанные с устойчивостью к химиотерапии, один — при рецидиве детского ALL 50 и один — при детском MLL-r ALL. 51 Эти данные подтверждают тестирование деметилирующих агентов и ингибиторов HDAC в качестве стратегии, направленной на изменение врожденной химиорезистентности MLL-r детского ОЛЛ.Пилотное исследование децитабина и вориностата в сочетании с рецидивирующей химиотерапией у детей с рецидивом ОЛЛ проводится консорциумом «Терапевтические достижения в области детской лейкемии» (TACL) и, как мы надеемся, заложит основу для последующих передовых испытаний при ОЛЛ младенцев.

Как отмечалось выше, хотя у большинства младенцев с ОЛЛ может достигаться ремиссия, у большинства из них наблюдается рецидив заболевания с коротким латентным периодом до рецидива. Это говорит о том, что устойчивые к химиотерапии стволовые клетки лейкемии выживают и могут повторять лейкоз.Было показано, что взаимодействия между младенческими стволовыми клетками лейкемии MLL-r ALL и стромальным микроокружением BM через ось CXCR4 / SDF-1 опосредуют выживаемость и терапевтическую резистентность при MLL-r ALL. 52 Более того, в моделях ксенотрансплантата MLL-r детского ОЛЛ ингибирование CXCR4 с помощью плериксафора привело к заметному усилению in vivo эффективности ингибиторов FLT3, предполагая, что нацеливание на взаимодействия лейкемиастромы с ингибиторами CXCR4 может представлять собой многообещающую дополнительную терапию. Динамическая повышающая регуляция экспрессии CXCR4 на поверхности при острых лейкозах (включая MLL-r) в ответ на цитотоксическую химиотерапию может усиливать эту стромо-опосредованную резистентность и служить биомаркером, который может идентифицировать подгруппы младенцев с лейкемией, для которых ингибирование CXCR4 может быть особенно эффективным . 53

Примечательно, что большинство терапевтически значимых биологических исследований, описанных выше, специфичны для ОЛЛ младенцев. Это отражает относительную нехватку опубликованных данных, предполагающих, что ОМЛ у младенцев представляет собой биологическую сущность, отличную от ОМЛ у детей старшего возраста.

Выводы и направления на будущее

Младенческий лейкоз — одна из самых сложных клинических ситуаций, с которыми приходится сталкиваться в детской гематологии / онкологии. Стандартные подходы с максимально интенсивными и токсичными схемами химиотерапии и ТГСК эффективны для меньшинства пациентов.Хотя большинство неудач лечения связано с рецидивом, связанная с лечением смертность и поздние эффекты, ограничивающие жизнь выживших, также являются проблематичными. Недавние открытия, касающиеся уникальной биологии этих лейкозов, способствуют разработке целого ряда интересных новых стратегий лечения, которые все чаще включаются в клинические испытания и могут снизить как частоту рецидивов, так и токсичность, связанную с лечением. Расширение сотрудничества между основными международными кооперативными группами ускорит преобразование биологического понимания в лучшие результаты.

Сноски

Раскрытие информации

Раскрытие информации о конфликте интересов: автор консультировался для Epizyme. Использование не по назначению: децитабин и вориностат.

Ссылки

1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. Обзор статистики рака SEER, 1975–2010 гг. Bethesda: Национальный институт рака; 2013. На основании данных, предоставленных SEER за ноябрь 2012 г., размещенных на веб-сайте SEER, апрель 2013 г. [Google Scholar] 2. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP и др.Благоприятный исход у младенцев с ОМЛ после интенсивного лечения первой и второй линий: отчет исследовательской группы AML-BFM. Лейкемия. 2012. 26 (4): 654–661. [PubMed] [Google Scholar] 3. Хильден Дж. М., Динндорф П. А., Меербаум С. О. и др. Анализ прогностических факторов острого лимфобластного лейкоза у младенцев: отчет по CCG 1953 от Детской онкологической группы. Кровь. 2006. 108 (2): 441–451. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Питерс Р., Шраппе М., Де Лоренцо П. и др. Протокол лечения детей младше 1 года с острым лимфобластным лейкозом (Interfant-99): обсервационное исследование и многоцентровое рандомизированное исследование.Ланцет. 2007. 370 (9583): 240–250. [PubMed] [Google Scholar] 5. Hunger SP, Lu X, Devidas M и др. Повышение выживаемости детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом в период с 1990 по 2005 год: отчет детской онкологической группы. J Clin Oncol. 2012. 30 (14): 1663–1669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Пуи Ч., Кампана Д., Пей Д. и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей без облучения черепа. N Engl J Med. 2009. 360 (26): 2730–2741. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7.Бем Ф. Г., Раймонди С. К., Фрестедт Дж. Л. и др. Перестройка гена MLL дает плохой прогноз при остром лимфобластном лейкозе у детей независимо от возраста. Кровь. 1996. 87 (7): 2870–2877. [PubMed] [Google Scholar] 8. Харрисон С.Дж., Хиллз Р.К., Мурман А.В. и др. Цитогенетика острого миелоидного лейкоза у детей: Испытания Совета медицинских исследований Соединенного Королевства по лечению AML 10 и 12. J. Clin Oncol. 2010. 28 (16): 2674–2681. [PubMed] [Google Scholar] 9. Мейер С., Хофманн Дж., Бурмейстер Т. и др. Рекомбином MLL острых лейкозов в 2013 г.Лейкемия. DOI: 10.1038 / leu.2013.135. Опубликовано в Интернете перед выходом из печати 20 апреля 2013 г. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Александр FE, Patheal SL, Biondi A и др. Трансплацентарное химическое воздействие и риск детской лейкемии со слиянием генов MLL. Cancer Res. 2001. 61 (6): 2542–2546. [PubMed] [Google Scholar] 11. Спектор Л.Г., Се Й., Робисон Л.Л. и др. Питание матери и детский лейкоз: гипотеза ингибитора ДНК-топоизомеразы II: отчет детской онкологической группы.Биомаркеры эпидемиологии рака Пред. 2005. 14 (3): 651–655. [PubMed] [Google Scholar] 12. Стрик Р., Стриссел П.Л., Боргерс С., Смит С.Л., Роули Д.Д. Пищевые биофлавоноиды вызывают расщепление гена MLL и могут способствовать развитию лейкемии у младенцев. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2000; 97 (9): 4790–4795. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Вимельс Дж. Л., Смит Р. Н., Тейлор Г. М., Иден О. Б., Александр Ф. И., Гривз М. Ф. Полиморфизм метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и риск молекулярно определенных подтипов острого лейкоза у детей.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2001; 98 (7): 4004–4009. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Smith MT, Wang Y, Skibola CF, et al. Низкая активность НАД (Ф) Н: хиноноксидоредуктазы связана с повышенным риском лейкемии с транслокациями MLL у младенцев и детей. Кровь. 2002. 100 (13): 4590–4593. [PubMed] [Google Scholar] 15. Росс Дж. А., Линабери А. М., Бломмер С. Н. и др. Генетические варианты изменяют предрасположенность к лейкемии у младенцев: отчет Детской онкологической группы. Педиатр Рак крови. 2013; 60 (1): 31–34.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Basso G, Rondelli R, Covezzoli A, Putti M. Роль иммунофенотипа в остром лимфобластном лейкозе младенческого возраста. Лимфома лейка. 1994. 15 (1-2): 51-60. [PubMed] [Google Scholar] 17. Томидзава Д., Кох К., Сато Т. и др. Результат терапии с учетом риска для младенческого острого лимфобластного лейкоза с реаранжировкой гена MLL или без нее, с акцентом на поздние эффекты: окончательный отчет двух последовательных исследований, MLL96 и MLL98, Японской исследовательской группы по лейкемии младенцев.Лейкемия. 2007. 21 (11): 2258–2263. [PubMed] [Google Scholar] 18. Рамакерс-ван Вурден Н.Л., Беверлоо Х.Б., Веерман А.Дж. и др. Профиль лекарственной устойчивости in vitro у детей с острым лимфобластным лейкозом в зависимости от возраста, перестройки MLL и иммунофенотипа. Лейкемия. 2004. 18 (3): 521–529. [PubMed] [Google Scholar] 19. Palle J, Frost BM, Forestier E, et al. Чувствительность клеток к лекарственным препаратам при остром лейкозе у детей с перестройкой MLL коррелирует с генами-партнерами и происхождением клеток. Br J Haematol. 2005. 129 (2): 189–198.[PubMed] [Google Scholar] 20. Цваан С.М., Касперс Г.Дж., Питерс Р. и др. Клеточная лекарственная устойчивость при остром миелоидном лейкозе у детей связана с хромосомными аномалиями. Кровь. 2002. 100 (9): 3352–3360. [PubMed] [Google Scholar] 21. Tomizawa D, Koh K, Hirayama M, et al. Исход рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза у младенцев с перестройками генов MLL: отчет Японской исследовательской группы по лейкемии младенцев. Педиатр Рак крови. 2009. 52 (7): 808–813. [PubMed] [Google Scholar] 22. Зальцер В.Л., Джонс Т.Л., Девидас М. и др.Модификации индукционной терапии снижают риск ранней смерти у младенцев с острым лимфобластным лейкозом, проходящих лечение в детской онкологической группе P9407. Педиатр Рак крови. 2012; 59 (5): 834–839. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Зальцер В., Джонс Т., Дрейер З. и др. Снижение индукционной заболеваемости и смертности при изменении индукционной терапии у младенцев с острым лимфобластным лейкозом, включенных в исследование AALL0631 детской онкологической группы (COG). Педиатр Рак крови. 2012; 58 (7): 418a.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Гибсон Б. Е., Уитли К., Ханн И. М. и др. Стратегия лечения и долгосрочные результаты у педиатрических пациентов, получавших лечение в последовательных исследованиях по борьбе с отмыванием денег в Великобритании. Лейкемия. 2005. 19 (12): 2130–2138. [PubMed] [Google Scholar] 25. Леунг В., Хадсон М., Чжу Ю. и др. Поздние эффекты у выживших после детской лейкемии. Лейкемия. 2000. 14 (7): 1185–1190. [PubMed] [Google Scholar] 26. Канг Х., Уилсон С.С., Харви Р.С. и др. Профили экспрессии генов, позволяющие прогнозировать исход и возраст при остром лимфобластном лейкозе у младенцев: исследование детской онкологической группы.Кровь. 2012. 119 (8): 1872–1881. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Стэм Р.В., Шнайдер П., Хагельштейн Дж. А. и др. Основанное на профилировании экспрессии генов рассечение транслоцированных MLL и острого лимфобластного лейкоза зародышевой линии MLL у младенцев. Кровь. 2010. 115 (14): 2835–2844. [PubMed] [Google Scholar] 28. Армстронг С.А., Стонтон Дж. Э., Сильверман Л. Б. и др. Транслокации MLL определяют особый профиль экспрессии генов, который отличает уникальный лейкоз. Нат Жене. 2002. 30 (1): 41–47. [PubMed] [Google Scholar] 29.Такетани Т., Таки Т., Сугита К. и др. Мутации FLT3 в петле активации тирозинкиназного домена часто обнаруживаются при ОЛЛ младенцев с перестройками MLL и при ОЛЛ у детей с гипердиплоидией. Кровь. 2004. 103 (3): 1085–1088. [PubMed] [Google Scholar] 30. Армстронг С.А., Кунг А.Л., Мабон М.Э. и др. Ингибирование FLT3 в MLL. Подтверждение терапевтической цели, идентифицированной с помощью классификации на основе экспрессии генов. Раковая клетка. 2003. 3 (2): 173–183. [PubMed] [Google Scholar] 31. Браун П., Левис М., Шертлефф С., Кампана Д., Даунинг Дж., Смолл Д.Ингибирование FLT3 избирательно убивает клетки острого лимфобластного лейкоза у детей с высоким уровнем экспрессии FLT3. Кровь. 2005. 105 (2): 812–820. [PubMed] [Google Scholar] 32. Brown P, Levis M, McIntyre E, Griesemer M, Small D. Комбинации ингибитора FLT3 CEP-701 и химиотерапии синергетически убивают клетки ALL младенческого и детского возраста, реаранжированные MLL, зависимым от последовательности образом. Лейкемия. 2006. 20 (8): 1368–1376. [PubMed] [Google Scholar] 33. Стэм Р.В., ден Бур М.Л., Шнайдер П. и др. Нацеливание на FLT3 при первичном реаранжированном геном MLL младенческом остром лимфобластном лейкозе.Кровь. 2005. 106 (7): 2484–2490. [PubMed] [Google Scholar] 34. Chillon MC, Gomez-Casares MT, Lopez-Jorge CE и др. Прогностическое значение мутационного статуса и уровней экспрессии FLT3 при остром лимфобластном лейкозе MLL-AF4 + и MLL-зародышевой линии. Лейкемия. 2012. 26 (11): 2360–2366. [PubMed] [Google Scholar] 35. Стэм Р.В., Шнайдер П., де Лоренцо П., Вальсекки М.Г., ден Бур М.Л., Питерс Р. Прогностическое значение экспрессии высокого уровня FLT3 при остром лимфобластном лейкозе младенцев с перестройкой MLL. Кровь. 2007. 110 (7): 2774–2775.[PubMed] [Google Scholar] 36. Sun D, ​​Kaeding A, Magoon D и др. Безопасность и биологическая активность ингибитора FLT3 лестуртиниба у младенцев с перегруппировкой MLL (MLL-r) ALL: протокол детской онкологической группы AALL0631. Тезисы заседаний ASCO. 2012; 30 (15 Прил.): 9548. [Google Scholar] 37. Маллиган К.Г., Гурха С., Радтке И. и др. Полногеномный анализ генетических изменений при остром лимфобластном лейкозе. Природа. 2007. 446 (7137): 758–764. [PubMed] [Google Scholar] 38. Дешпанде А.Дж., Чен Л., Фацио М. и др.Для лейкемической трансформации онкогеном слияния MLL-AF6 требуется метилтрансфераза h4K79 Dot1l. Кровь. 2013. 121 (13): 2533–2541. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Чен Л., Дешпанде А.Дж., Банк Д. и др. Отмена опосредованной трансформации MLL-AF10 и CALM-AF10 посредством генетической инактивации или фармакологического ингибирования метилтрансферазы h4K79 Dot1l. Лейкемия. 2013. 27 (4): 813–822. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Бернт К.М., Чжу Н., Синха А.У. и др. MLL-реаранжированный лейкоз зависит от аберрантного метилирования h4K79 с помощью DOT1L.Раковая клетка. 2011; 20 (1): 66–78. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Nguyen AT, Taranova O, He J, Zhang Y. DOT1L, метилтрансфераза h4K79, необходима для MLL-AF9-опосредованного лейкемогенеза. Кровь. 2011. 117 (25): 6912–6922. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Daigle SR, Olhava EJ, Therkelsen CA и др. Сильное ингибирование DOT1L в качестве лечения лейкемии слияния MLL. Кровь. 2013. 122 (6): 1017–1025. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Daigle SR, Olhava EJ, Therkelsen CA и др.Селективное уничтожение лейкозных клеток смешанного происхождения мощным низкомолекулярным ингибитором DOT1L. Раковая клетка. 2011. 20 (1): 53–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Зубер Дж., Ши Дж., Ван Э. и др. Скрининг RNAi идентифицирует Brd4 как терапевтическую мишень при остром миелоидном лейкозе. Природа. 2011. 478 (7370): 524–528. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Доусон М.А., Принжа Р.К., Диттманн А. и др. Ингибирование рекрутирования BET на хроматин как эффективное лечение лейкемии слияния MLL.Природа. 2011. 478 (7370): 529–533. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Шафер Э., Иризарри Р., Неги С. и др. Гиперметилирование промотора при остром лимфобластном лейкозе младенцев MLL-r: биология и терапевтическое нацеливание. Кровь. 2010. 115 (23): 4798–4809. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Штумпель Д. Д., Шнайдер П., ван Роон Э. Х. и др. Специфическое метилирование промотора позволяет идентифицировать различные подгруппы острого лимфобластного лейкоза младенцев с перестройкой MLL, влияет на клинический исход и обеспечивает терапевтические возможности.Кровь. 2009. 114 (27): 5490–5498. [PubMed] [Google Scholar] 48. Штумпель Д. Д., Шотте Д., Ланге-Туренхаут Е. А. и др. Гиперметилирование специфических генов микроРНК при остром лимфобластном лейкозе младенцев с перестройкой MLL: основные вопросы на микроуровне. Лейкемия. 2011. 25 (3): 429–439. [PubMed] [Google Scholar] 49. Ниси М., Эгути-Ишимае М., Ву З. и др. Подавление пути микроРНК let-7b гиперметилированием ДНК у младенцев с острым лимфобластным лейкозом с перестройками генов MLL. Лейкемия. 2013. 27 (2): 389–397.[PubMed] [Google Scholar] 50. Бхатла Т., Ван Дж., Моррисон Д. Д. и др. Эпигенетическое перепрограммирование меняет характерную для рецидива сигнатуру экспрессии генов и восстанавливает химиочувствительность при В-лимфобластном лейкозе у детей. Кровь. 2012. 119 (22): 5201–5210. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Штумпель Д. Д., Шнайдер П., Сеслия Л. и др. Картирование связности позволяет идентифицировать ингибиторы HDAC для лечения t (4; 11) -позитивного острого лимфобластного лейкоза младенцев. Лейкемия. 2012. 26 (4): 682–692. [PubMed] [Google Scholar] 52.Sison EA, Rau RE, McIntyre E, Li L, Small D, Brown P. Взаимодействие стволовых клеток острого лимфобластного лейкоза с перестройкой MLL со стромой костного мозга способствует выживанию и терапевтической резистентности, которую можно преодолеть с помощью антагонизма CXCR4. Br J Haematol. 2013. 160 (6): 785–797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Sison EA, McIntyre E, Magoon D, Brown P. Динамическое усиление экспрессии поверхностного CXCR4, индуцированное химиотерапией, как механизм устойчивости к химиотерапии при остром миелоидном лейкозе у детей.Mol Cancer Res. 2013. 11 (9): 1004–1016. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Лечение лейкозов у ​​младенцев: вызов и обещание

Hematology Am Soc Hematol Educ Program. Авторская рукопись; доступно в PMC 2016 27 января.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC4729208

NIHMSID: NIHMS751246

Patrick Brown

1 Кафедры онкологии и педиатрии3 Школа медицины Университета Джонса Хопкинса

1 Кафедры онкологии и педиатрии, Медицинский факультет Университета Джона Хопкинса

Для переписки: Патрик Браун, доктор медицины, Онкология Джона Хопкинса, 1650 Орлеан-стрит, CRB1, комната 2M49, Балтимор, Мэриленд 21231; Телефон: 410-955-8817; Факс: 410-955-8897; удэ.imhj @ 2nworbp См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Лейкоз у младенцев встречается редко, но вызывает огромный интерес из-за его агрессивного клинического проявления у уникально уязвимого хозяина, его слабого ответа на современные методы лечения и его уникальной биологии, которая все больше указывает путь к новым терапевтическим подходам. В этом обзоре освещаются ключевые клинические, патологические и эпидемиологические особенности детской лейкемии, включая высокую частоту перестройки генов лейкемии смешанного происхождения ( MLL ).Обсуждается состояние дел в отношении текущих подходов к стратифицированному по риску лечению детской лейкемии в основных международных совместных группах. Наконец, сделан обзор захватывающих недавних открытий, проливающих свет на молекулярную биологию детской лейкемии, и предложены новые целевые терапевтические стратегии, включая ингибирование FLT3 и модуляцию аберрантных эпигенетических программ.

Введение

Лейкоз у младенцев — одна из самых острых клинических проблем детской гематологии / онкологии.Это настолько редко, что даже в крупнейших центрах детской лейкемии может быть зарегистрировано лишь несколько случаев в год, а в большинстве центров перерыв между случаями проходит в течение года или более, что исключает широкое приобретение опыта, которое происходит с более распространенными диагнозами. Младенцы с лейкемией, как правило, имеют агрессивные клинические признаки, которые делают начальное лечение особенно сложным, и эта трудность усугубляется уязвимостью младенцев к осложнениям и токсичностью необходимых процедур и методов лечения.Возможно, наиболее важно то, что конечные результаты для младенцев с лейкемией с точки зрения безрецидивной выживаемости плохие по сравнению с лейкемией у детей старшего возраста, несмотря на использование максимально усиленных стандартных методов лечения (химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее [HSCT]). Какими бы устрашающими ни были эти проблемы, есть реальные надежды на то, что для младенцев, больных лейкемией, впереди ждут лучшие времена. Захватывающие и постоянно расширяющиеся открытия, касающиеся уникальной молекулярной биологии детской лейкемии, приводят к новым терапевтическим стратегиям, которые дали захватывающие доклинические результаты и продвигаются к клиническим испытаниям.Среди лиц, ухаживающих за младенцами с лейкемией, есть ощутимое чувство надежды на то, что наступающая эра молекулярно-таргетной терапии будет особенно полезной для этих пациентов. Чтобы воплотить эту надежду в реальность, потребуется тесное сотрудничество между молекулярными биологами и исследователями клинических испытаний, а также между международными группами сотрудничества, которые кропотливо создали инфраструктуру для систематического лечения этих пациентов.

Характеристики лейкоза младенцев

Термин «лейкоз младенцев» обычно относится к острому лимфобластному лейкозу (ALL) или остром миелоидному лейкозу (AML), диагностированному у ребенка в возрасте до 1 года.По оценкам, заболеваемость острым лейкозом у младенцев составляет 41 случай на миллион в Соединенных Штатах, что соответствует ~ 160 случаям детской лейкемии в год, из которых ~ 90 случаев составляют ОЛЛ и 70 случаев ОМЛ. Нейробластома и опухоли головного мозга возникают с той же частотой, что и острый лейкоз у младенцев. Заболеваемость ОЛЛ у младенцев значительно ниже, чем у детей в возрасте от 1 до 14 лет, и примерно такая же, как у подростков. Напротив, заболеваемость ОМЛ у младенцев примерно в два раза выше, чем у детей старшего возраста и подростков.Интересно, что женщины имеют более высокий риск развития лейкемии младенцев, чем мужчины, но более низкий риск развития лейкемии после первого дня рождения. 1

По сравнению с детьми более старшего возраста, младенцы с острым лейкозом, как правило, имеют более агрессивные черты, включая высокое количество лейкоцитов, гепатоспленомегалию, поражение ЦНС и лейкемию кожи (инфильтрацию кожи). 2,3 Прогностическое значение младенческого возраста различается для ОЛЛ и ОМЛ. В целом, младенцы живут намного хуже, чем дети старшего возраста.4-летняя выживаемость без явлений (EFS) в Interfant-99, крупнейшем на сегодняшний день испытании детской ОЛЛ, составила 47%. 4 Недавние исследования у детей ВСЕ сообщают о долгосрочных показателях EFS, превышающих 85%. 5,6 И наоборот, результаты для младенцев с ОМЛ аналогичны таковым для детей старшего возраста. 2

Большая часть острых лейкозов, встречающихся у младенцев, характеризуется цитогенетически сбалансированными хромосомными транслокациями с участием гена лейкемии смешанного происхождения ( MLL ) на хромосоме 11q23. MLL Перестройки (MLL-r) встречаются примерно в 5% случаев ОЛЛ в детском возрасте в целом, 7 , но в 70–80% случаев ОЛЛ у младенцев. 3,4 В детском ОМЛ MLL-r чаще встречается в целом (15–20%), но также особенно распространен в младенческой возрастной группе (~ 50%). 8

MLL-r приводит к слиянию N-конца гена MLL с C-концом гена-партнера. Примечательно, что в настоящее время идентифицировано 79 различных генов-партнеров MLL . 9 При ОЛЛ младенцев на 4 гена-партнера приходится 93% случаев: AF4 (49%), ENL (22%), AF9 (17%) и AF10 (5%). При ОМЛ младенцев на 3 гена-партнера приходится 66% случаев: AF9 (22%), AF10 (27%) и ELL (17%).

Различные линии доказательств (например, ретроспективный анализ неонатальных образцов и исследования конкордантности близнецов) показали, что перестройки MLL приобретаются в гемопоэтических предшественниках внутриутробно, и это инициирует быстрое прогрессирование до полномасштабного лейкоза.Одним из любопытных аспектов эпидемиологии лейкемии является то, что лейкемии MLL-r возникают с высокой частотой в 2 очень разных клинических ситуациях: младенцы с острым лейкозом de novo и пациенты с связанным с лечением вторичным миелодиспластическим синдромом / AML после воздействия сильнодействующей ДНК-топоизомеразы II (DNAt2). ингибиторы (например, этопозид). Это привело к гипотезе с подтверждающими данными исследований случай-контроль 10,11 и лабораторных исследований 12 о том, что воздействие на мать ингибиторов ДНКt2 из окружающей среды (например, пищевых флавоноидов) во время беременности может способствовать риску MLL- r детский лейкоз.Генетическая предрасположенность зародышевой линии также может играть роль, потому что исследования генов-кандидатов 13,14 и полногеномные исследования ассоциаций 15 выявили несколько однонуклеотидных полиморфизмов, которые коррелируют с риском детской лейкемии.

При ОЛЛ MLL-r связан с CD10-негативностью и коэкспрессией одного или нескольких миелоидных антигенов, что позволяет предположить, что эти лейкемии возникают от очень незрелых лимфоидных предшественников. 16 При AML MLL-r связан с дифференцировкой моноцитов. 2

Наличие MLL-r при остром лейкозе младенцев имеет другие прогностические последствия при ОЛЛ, чем при ОМЛ. При ОЛЛ младенцев MLL-r явно ассоциируется с худшим исходом. В протоколе CCG-1953 Детской онкологической группы 5-летний EFS для младенцев MLL-r составлял 34% по сравнению с 60% для зародышевой линии (дикого типа) MLL (MLL-g). 3 В Interfant-99 4-летний EFS у детей с MLL-r и MLL-g составлял 37% и 74%, соответственно. 4 И наоборот, у младенцев ОМЛ MLL-r не является значительным фактором риска.В комбинированном анализе AML-BFM-98 и AML-BFM-2004, 5-летний EFS составил 43% и 52% для детей с MLL-r и MLL-g, соответственно ( P = 0,59). 2

Среди младенцев с MLL-r ALL было выявлено несколько дополнительных независимых прогностических факторов. Наиболее важными из них являются возраст и количество лейкоцитов на момент постановки диагноза, при этом младенцы младшего возраста и дети с более высоким уровнем лейкоцитов имеют худшие результаты. 3,4,17 В контексте 7-дневной «профазы» монотерапии преднизоном перед интенсивной индукционной химиотерапией по протоколу Interfant-99, плохой ответ (≥ 1000 бластов / мкл в периферической крови в день). 8) также был независимым негативным прогностическим фактором. 4

Плохая реакция на преднизолон значительно чаще встречается у младенцев, чем у детей старшего возраста с ОЛЛ, что поднимает вопрос о том, может ли неблагоприятный исход для младенцев с лейкемией частично быть вызван повышенной химиорезистентностью. Действительно, детские клетки MLL-r ALL демонстрируют повышенную устойчивость in vitro к кортикостероидам и аспарагиназе в анализах с использованием краткосрочного воздействия на основные популяции лейкемии. Напротив, детские клетки MLL-r AML не демонстрируют более устойчивого фенотипа. 18–20 Таким образом, несколько нелогично, что типичный образец неудачи для младенческого MLL-r ALL заключается в достижении быстрой полной ремиссии с помощью индукционной химиотерапии с последующим рецидивом в течение первого года терапии. Это позволяет предположить, что плохие результаты связаны, прежде всего, с появлением химиорезистентной популяции с течением времени. Низкие показатели второй ремиссии, о которых сообщила Японская группа изучения детской лейкемии (JPLSG) у пациентов, у которых после лечения ОЛЛ у детей случился рецидив, это согласуется с этой гипотезой. 21

Еще одним сложным аспектом лечения младенцев с острым лейкозом является уникальная уязвимость новорожденных пациентов к осложнениям и токсическим воздействиям. Существует несколько сложных физиологических процессов, которые претерпевают быстрые изменения в течение первого года жизни, и есть очень ограниченные данные, чтобы определить, как отличная физиология младенцев (с точки зрения состава тела, связывания лекарств белками плазмы, активности цитохрома p450, функции почек) , иммунокомпетентность и т. д.) следует учитывать при разработке протоколов химиотерапевтического лечения.Возможно, неудивительно, что протоколы детской лейкемии столкнулись с проблемами, связанными с чрезмерной токсичностью. Например, в детской онкологической группе (COG) по протоколу P9407 для младенцев ALL, смерть от токсичности (в первую очередь инфекционной) в течение первых 90 дней после включения в исследование произошла у 25% из первых 68 пациентов. После того, как в исследование были внесены поправки, предусматривающие замену дексаметазона преднизоном, снижение дозы даунорубицина и усиление поддерживающей терапии, уровень ранней смертности для следующих 141 пациента снизился до 6%. 22 Примечательно, что ранняя смертность снова увеличилась в последующем исследовании COG AALL0631, при этом 4 из первых 26 пациентов (15%) умерли от инфекций, хотя единственное изменение в индукционной терапии заключалось в замене однократной дозы PEG аспарагиназы на нативная E coli аспарагиназа. 23 Подобные проблемы были зарегистрированы у младенцев с AML. Индукционная смертность по протоколам AML10 и AML12 Совета медицинских исследований (MRC) составила 12% и 3% для младенцев и детей старшего возраста, соответственно. 24 Люди, пережившие лейкоз младенцев, также демонстрируют повышенный риск поздних эффектов, особенно в случаях, когда лечение включало краниальное облучение или ТГСК. 25

Текущее «состояние техники» лечения детской лейкемии

Учитывая аналогичный прогноз и ответ на лечение младенцев с ОМЛ по сравнению с детьми более старшего возраста, младенцев обычно лечат по тем же протоколам клинических испытаний, что и детей старшего возраста. которые обычно включают интенсивную мультиагентную химиотерапию для достижения ремиссии с последующей консолидацией либо дополнительными курсами химиотерапии (для пациентов с благоприятными прогностическими признаками), либо аллогенной ТГСК (для пациентов с неблагоприятными прогностическими признаками).Случаи ОМЛ у младенцев относительно маловероятны, если они несут в себе цитогенетические или молекулярные аномалии, которые создают неблагоприятный или благоприятный риск. Следовательно, младенцы обычно попадают в промежуточную группу цитогенетического / молекулярного риска, для которой текущая стратификация на благоприятные или неблагоприятные прогностические группы продиктована тестированием на минимальную остаточную болезнь конечной индукции.

Напротив, лечение ОЛЛ у младенцев сильно отличается от лечения ОЛЛ детского возраста в целом. В настоящее время существуют 3 основные совместные группы, проводящие конкретные клинические испытания ОЛЛ у младенцев: Interfant (Interfant-06), COG (AALL0631) и JPLSG (MLL-10).Все используют идентичную индукционную стратегию, основанную на Interfant-99. 4 Все используют перспективный стратифицированный по риску подход, который учитывает статус реорганизации MLL . резюмирует ключевые особенности 3 испытаний.

Таблица 1

HSCT

Interfant COG JPLSG
Высокий риск (MLL-r плюс…) Возраст <6 мес. И PPR или 9 000 ≥ 300 000 μ L Возраст <3 месяцев Возраст <6 месяцев или лейкемия ЦНС
Рандомизированное постиндукционное вмешательство Протокол IB против ADE / MAE ± FLT3 TKI Нет (одна рука) 62
Все группы высокого риска плюс MRD + концевое объединение Нет Все группы высокого риска

Interfant-06 проверяет, проводится ли консолидация с помощью химиотерапии «миелоидного» стиля с цитарабином, даунорубицином и митоксантроном окажется лучше, чем объединение в «лимфоидном» стиле с циклофосфамидом, цитарабином и 6-меркаптопурином у младенцев MLL-r.Это связано с гипотезой о том, что эти лейкозы происходят от раннего гематопоэтического предшественника с потенциалом миелоидной дифференцировки и поэтому могут лучше реагировать на схемы химиотерапии, разработанные для AML. AALL0631 проверяет, будет ли добавление ингибитора тирозинкиназы FLT3 к постиндукционной химиотерапии повысить эффективность химиотерапии, основываясь на данных, показывающих аберрантную активацию пути FLT3 при MLL-r ALL (подробно описано ниже). Использование ТГСК варьируется между группами в этих испытаниях, что отражает существующие разногласия относительно соотношения риск / польза от ТГСК в этой популяции.Sison рассматривает эту важную тему в сопроводительном обзоре, основанном на фактах, в другом месте этой публикации.

Учитывая сходство подходов к лечению и исходов между группами и редкость младенческого ОЛЛ, эти 3 группы в настоящее время разрабатывают совместный протокол для стандартизации лечения и расширения возможностей тестирования новых подходов к лечению, основанных на недавних открытиях, касающихся уникальных молекулярных биология лейкозов MLL-r подробно описана в следующем разделе.

Недавние биологические открытия с новыми терапевтическими последствиями

MLL-r ОЛЛ младенцев характеризуется отличным глобальным профилем экспрессии генов. 26,27 Заметным компонентом этого профиля является поразительная сверхэкспрессия FLT3. 28 Передача сигнала FLT3 конститутивно активируется в этих случаях либо путем активации мутаций 29,30 , либо, чаще, путем аутокринной активации коэкспрессируемым лигандом FLT3. 31 Кроме того, ингибирование тирозинкиназы FLT3 приводит к селективному уничтожению этих образцов и синергетически с химиотерапией зависимым от последовательности образом. 30–33 Было показано, что сверхэкспрессия FLT3 дает особенно плохой прогноз при ОЛЛ младенцев с MLL-r. 34,35 Как обсуждалось выше, продолжающееся исследование COG AALL0631 является первым, в котором новый молекулярно-нацеленный агент был включен в первичную терапию ОЛЛ младенцев с MLL-r. Доза, которая является безопасной в сочетании с интенсивной химиотерапией и приводит к устойчивому фармакодинамическому ингибированию FLT3, была успешно определена, 36 , и рандомизированная оценка эффективности продолжается.Это испытание служит доказательством принципа возможности тестирования новых целевых терапевтических средств в этой группе высокого риска и заложило основу для международного совместного испытания, разрабатываемого Interfant, COG и JPLSG.

Исследования геномного однонуклеотидного полиморфизма и секвенирования выявили поразительную нехватку взаимодействующих генетических изменений при детском MLL-r ALL по сравнению со всеми другими подгруппами детского ALL. 37 Соответственно, все чаще признается, что причиной детской лейкемии MLL-r являются аберрантные эпигенетические программы.По мере выяснения этой сложной сети взаимозависимых эпигенетических процессов появляются новые терапевтические стратегии.

Приобретение реципрокной транслокации MLL инициирует транслокацию внутриутробно за счет аберрантного рекрутирования мультибелковых комплексов с хроматин-модифицирующей активностью на гены-мишени MLL через мириады генов-партнеров по транслокации, вызывая нарушение регуляции транскрипции множества генов и высоко характерную глобальную экспрессию генов. профиль. В нескольких исследованиях установлено, что необходимым компонентом этого аберрантного эпигенетического состояния и лейкемогенеза MLL-r является метилтрансфераза DOT1L h4K79. 38–41 Таким образом, представляет особый интерес тот факт, что сильнодействующие и высокоселективные низкомолекулярные ингибиторы DOT1L находятся в стадии клинической разработки после того, как продемонстрировали многообещающую активность на доклинических моделях лейкемии MLL-r. 42,43

BRD4 — один из нескольких эпигенетических белков-«читателей», который связывает ацетилированные гистоны и способствует транскрипции ниже MYC и других проверенных онкогенов. Несмещенный скрининг РНК-интерференции 243 модифицирующих хроматин генов выявил, что BRD4 необходим для поддержания лейкемии на мышиной модели MLL-AF9. 44 Мощные и селективные низкомолекулярные ингибиторы связывания BRD4 подавляют характерные гены-мишени MLL-r и MYC и демонстрируют антилейкемическую активность in vitro и in vivo, индуцируя апоптоз и дифференцировку на мышиных моделях, клеточных линиях лейкемии и, что наиболее важно, в когорте первичных младенческих ОЛЛ MLL-r. 44,45 Клинические испытания фазы 1 у взрослых с гематологическими злокачественными новообразованиями с ингибитором BRD2 / 3/4 (OTX015) находятся в стадии реализации, другие находятся в стадии разработки.

Дополнением к широко распространенной активации генов в MLL-r ALL является эпигенетическое подавление специфического набора генов с функцией супрессора опухоли посредством гиперметилирования CpG-островков промоторной области и связанных с ними репрессивных модификаций гистонов. 46,47 Высокий уровень гиперметилирования промотора коррелировал с плохой выживаемостью в Interfant-99. 47 Деметилирующие агенты, такие как децитабин и зебуларин, предпочтительно убивают клетки лимфобластного лейкоза MLL-r, и это коррелирует с повышающей регуляцией некоторых из идентифицированных сайлентблоков генов. 46,47 Гиперметилирование промотора и подавление транскрипции определенных микроРНК с вероятной функцией супрессора опухоли также характерны для случаев ОЛЛ младенцев MLL-r. 48,49 Особый интерес представляет гиперметилирование miR-152, которое коррелирует с плохим прогнозом при MLL-AF4 + детском ALL. 48

Синергетическая реэкспрессия эпигенетически замалчиваемых генов была продемонстрирована путем комбинирования деметилирования CpG с обращением репрессивных состояний хроматина.Деацетилирование гистоновых меток, таких как h4K9 / 14, связано с подавлением гена и может модулироваться ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC). Два недавних применения концепции карты связности определили, что ингибиторы HDAC способны обращать вспять эпигенетически определенные глобальные профили экспрессии генов, связанные с устойчивостью к химиотерапии, один — при рецидиве детского ALL 50 и один — при детском MLL-r ALL. 51 Эти данные подтверждают тестирование деметилирующих агентов и ингибиторов HDAC в качестве стратегии, направленной на изменение врожденной химиорезистентности MLL-r детского ОЛЛ.Пилотное исследование децитабина и вориностата в сочетании с рецидивирующей химиотерапией у детей с рецидивом ОЛЛ проводится консорциумом «Терапевтические достижения в области детской лейкемии» (TACL) и, как мы надеемся, заложит основу для последующих передовых испытаний при ОЛЛ младенцев.

Как отмечалось выше, хотя у большинства младенцев с ОЛЛ может достигаться ремиссия, у большинства из них наблюдается рецидив заболевания с коротким латентным периодом до рецидива. Это говорит о том, что устойчивые к химиотерапии стволовые клетки лейкемии выживают и могут повторять лейкоз.Было показано, что взаимодействия между младенческими стволовыми клетками лейкемии MLL-r ALL и стромальным микроокружением BM через ось CXCR4 / SDF-1 опосредуют выживаемость и терапевтическую резистентность при MLL-r ALL. 52 Более того, в моделях ксенотрансплантата MLL-r детского ОЛЛ ингибирование CXCR4 с помощью плериксафора привело к заметному усилению in vivo эффективности ингибиторов FLT3, предполагая, что нацеливание на взаимодействия лейкемиастромы с ингибиторами CXCR4 может представлять собой многообещающую дополнительную терапию. Динамическая повышающая регуляция экспрессии CXCR4 на поверхности при острых лейкозах (включая MLL-r) в ответ на цитотоксическую химиотерапию может усиливать эту стромо-опосредованную резистентность и служить биомаркером, который может идентифицировать подгруппы младенцев с лейкемией, для которых ингибирование CXCR4 может быть особенно эффективным . 53

Примечательно, что большинство терапевтически значимых биологических исследований, описанных выше, специфичны для ОЛЛ младенцев. Это отражает относительную нехватку опубликованных данных, предполагающих, что ОМЛ у младенцев представляет собой биологическую сущность, отличную от ОМЛ у детей старшего возраста.

Выводы и направления на будущее

Младенческий лейкоз — одна из самых сложных клинических ситуаций, с которыми приходится сталкиваться в детской гематологии / онкологии. Стандартные подходы с максимально интенсивными и токсичными схемами химиотерапии и ТГСК эффективны для меньшинства пациентов.Хотя большинство неудач лечения связано с рецидивом, связанная с лечением смертность и поздние эффекты, ограничивающие жизнь выживших, также являются проблематичными. Недавние открытия, касающиеся уникальной биологии этих лейкозов, способствуют разработке целого ряда интересных новых стратегий лечения, которые все чаще включаются в клинические испытания и могут снизить как частоту рецидивов, так и токсичность, связанную с лечением. Расширение сотрудничества между основными международными кооперативными группами ускорит преобразование биологического понимания в лучшие результаты.

Сноски

Раскрытие информации

Раскрытие информации о конфликте интересов: автор консультировался для Epizyme. Использование не по назначению: децитабин и вориностат.

Ссылки

1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. Обзор статистики рака SEER, 1975–2010 гг. Bethesda: Национальный институт рака; 2013. На основании данных, предоставленных SEER за ноябрь 2012 г., размещенных на веб-сайте SEER, апрель 2013 г. [Google Scholar] 2. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP и др.Благоприятный исход у младенцев с ОМЛ после интенсивного лечения первой и второй линий: отчет исследовательской группы AML-BFM. Лейкемия. 2012. 26 (4): 654–661. [PubMed] [Google Scholar] 3. Хильден Дж. М., Динндорф П. А., Меербаум С. О. и др. Анализ прогностических факторов острого лимфобластного лейкоза у младенцев: отчет по CCG 1953 от Детской онкологической группы. Кровь. 2006. 108 (2): 441–451. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Питерс Р., Шраппе М., Де Лоренцо П. и др. Протокол лечения детей младше 1 года с острым лимфобластным лейкозом (Interfant-99): обсервационное исследование и многоцентровое рандомизированное исследование.Ланцет. 2007. 370 (9583): 240–250. [PubMed] [Google Scholar] 5. Hunger SP, Lu X, Devidas M и др. Повышение выживаемости детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом в период с 1990 по 2005 год: отчет детской онкологической группы. J Clin Oncol. 2012. 30 (14): 1663–1669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Пуи Ч., Кампана Д., Пей Д. и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей без облучения черепа. N Engl J Med. 2009. 360 (26): 2730–2741. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7.Бем Ф. Г., Раймонди С. К., Фрестедт Дж. Л. и др. Перестройка гена MLL дает плохой прогноз при остром лимфобластном лейкозе у детей независимо от возраста. Кровь. 1996. 87 (7): 2870–2877. [PubMed] [Google Scholar] 8. Харрисон С.Дж., Хиллз Р.К., Мурман А.В. и др. Цитогенетика острого миелоидного лейкоза у детей: Испытания Совета медицинских исследований Соединенного Королевства по лечению AML 10 и 12. J. Clin Oncol. 2010. 28 (16): 2674–2681. [PubMed] [Google Scholar] 9. Мейер С., Хофманн Дж., Бурмейстер Т. и др. Рекомбином MLL острых лейкозов в 2013 г.Лейкемия. DOI: 10.1038 / leu.2013.135. Опубликовано в Интернете перед выходом из печати 20 апреля 2013 г. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Александр FE, Patheal SL, Biondi A и др. Трансплацентарное химическое воздействие и риск детской лейкемии со слиянием генов MLL. Cancer Res. 2001. 61 (6): 2542–2546. [PubMed] [Google Scholar] 11. Спектор Л.Г., Се Й., Робисон Л.Л. и др. Питание матери и детский лейкоз: гипотеза ингибитора ДНК-топоизомеразы II: отчет детской онкологической группы.Биомаркеры эпидемиологии рака Пред. 2005. 14 (3): 651–655. [PubMed] [Google Scholar] 12. Стрик Р., Стриссел П.Л., Боргерс С., Смит С.Л., Роули Д.Д. Пищевые биофлавоноиды вызывают расщепление гена MLL и могут способствовать развитию лейкемии у младенцев. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2000; 97 (9): 4790–4795. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Вимельс Дж. Л., Смит Р. Н., Тейлор Г. М., Иден О. Б., Александр Ф. И., Гривз М. Ф. Полиморфизм метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и риск молекулярно определенных подтипов острого лейкоза у детей.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2001; 98 (7): 4004–4009. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Smith MT, Wang Y, Skibola CF, et al. Низкая активность НАД (Ф) Н: хиноноксидоредуктазы связана с повышенным риском лейкемии с транслокациями MLL у младенцев и детей. Кровь. 2002. 100 (13): 4590–4593. [PubMed] [Google Scholar] 15. Росс Дж. А., Линабери А. М., Бломмер С. Н. и др. Генетические варианты изменяют предрасположенность к лейкемии у младенцев: отчет Детской онкологической группы. Педиатр Рак крови. 2013; 60 (1): 31–34.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Basso G, Rondelli R, Covezzoli A, Putti M. Роль иммунофенотипа в остром лимфобластном лейкозе младенческого возраста. Лимфома лейка. 1994. 15 (1-2): 51-60. [PubMed] [Google Scholar] 17. Томидзава Д., Кох К., Сато Т. и др. Результат терапии с учетом риска для младенческого острого лимфобластного лейкоза с реаранжировкой гена MLL или без нее, с акцентом на поздние эффекты: окончательный отчет двух последовательных исследований, MLL96 и MLL98, Японской исследовательской группы по лейкемии младенцев.Лейкемия. 2007. 21 (11): 2258–2263. [PubMed] [Google Scholar] 18. Рамакерс-ван Вурден Н.Л., Беверлоо Х.Б., Веерман А.Дж. и др. Профиль лекарственной устойчивости in vitro у детей с острым лимфобластным лейкозом в зависимости от возраста, перестройки MLL и иммунофенотипа. Лейкемия. 2004. 18 (3): 521–529. [PubMed] [Google Scholar] 19. Palle J, Frost BM, Forestier E, et al. Чувствительность клеток к лекарственным препаратам при остром лейкозе у детей с перестройкой MLL коррелирует с генами-партнерами и происхождением клеток. Br J Haematol. 2005. 129 (2): 189–198.[PubMed] [Google Scholar] 20. Цваан С.М., Касперс Г.Дж., Питерс Р. и др. Клеточная лекарственная устойчивость при остром миелоидном лейкозе у детей связана с хромосомными аномалиями. Кровь. 2002. 100 (9): 3352–3360. [PubMed] [Google Scholar] 21. Tomizawa D, Koh K, Hirayama M, et al. Исход рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза у младенцев с перестройками генов MLL: отчет Японской исследовательской группы по лейкемии младенцев. Педиатр Рак крови. 2009. 52 (7): 808–813. [PubMed] [Google Scholar] 22. Зальцер В.Л., Джонс Т.Л., Девидас М. и др.Модификации индукционной терапии снижают риск ранней смерти у младенцев с острым лимфобластным лейкозом, проходящих лечение в детской онкологической группе P9407. Педиатр Рак крови. 2012; 59 (5): 834–839. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Зальцер В., Джонс Т., Дрейер З. и др. Снижение индукционной заболеваемости и смертности при изменении индукционной терапии у младенцев с острым лимфобластным лейкозом, включенных в исследование AALL0631 детской онкологической группы (COG). Педиатр Рак крови. 2012; 58 (7): 418a.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Гибсон Б. Е., Уитли К., Ханн И. М. и др. Стратегия лечения и долгосрочные результаты у педиатрических пациентов, получавших лечение в последовательных исследованиях по борьбе с отмыванием денег в Великобритании. Лейкемия. 2005. 19 (12): 2130–2138. [PubMed] [Google Scholar] 25. Леунг В., Хадсон М., Чжу Ю. и др. Поздние эффекты у выживших после детской лейкемии. Лейкемия. 2000. 14 (7): 1185–1190. [PubMed] [Google Scholar] 26. Канг Х., Уилсон С.С., Харви Р.С. и др. Профили экспрессии генов, позволяющие прогнозировать исход и возраст при остром лимфобластном лейкозе у младенцев: исследование детской онкологической группы.Кровь. 2012. 119 (8): 1872–1881. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Стэм Р.В., Шнайдер П., Хагельштейн Дж. А. и др. Основанное на профилировании экспрессии генов рассечение транслоцированных MLL и острого лимфобластного лейкоза зародышевой линии MLL у младенцев. Кровь. 2010. 115 (14): 2835–2844. [PubMed] [Google Scholar] 28. Армстронг С.А., Стонтон Дж. Э., Сильверман Л. Б. и др. Транслокации MLL определяют особый профиль экспрессии генов, который отличает уникальный лейкоз. Нат Жене. 2002. 30 (1): 41–47. [PubMed] [Google Scholar] 29.Такетани Т., Таки Т., Сугита К. и др. Мутации FLT3 в петле активации тирозинкиназного домена часто обнаруживаются при ОЛЛ младенцев с перестройками MLL и при ОЛЛ у детей с гипердиплоидией. Кровь. 2004. 103 (3): 1085–1088. [PubMed] [Google Scholar] 30. Армстронг С.А., Кунг А.Л., Мабон М.Э. и др. Ингибирование FLT3 в MLL. Подтверждение терапевтической цели, идентифицированной с помощью классификации на основе экспрессии генов. Раковая клетка. 2003. 3 (2): 173–183. [PubMed] [Google Scholar] 31. Браун П., Левис М., Шертлефф С., Кампана Д., Даунинг Дж., Смолл Д.Ингибирование FLT3 избирательно убивает клетки острого лимфобластного лейкоза у детей с высоким уровнем экспрессии FLT3. Кровь. 2005. 105 (2): 812–820. [PubMed] [Google Scholar] 32. Brown P, Levis M, McIntyre E, Griesemer M, Small D. Комбинации ингибитора FLT3 CEP-701 и химиотерапии синергетически убивают клетки ALL младенческого и детского возраста, реаранжированные MLL, зависимым от последовательности образом. Лейкемия. 2006. 20 (8): 1368–1376. [PubMed] [Google Scholar] 33. Стэм Р.В., ден Бур М.Л., Шнайдер П. и др. Нацеливание на FLT3 при первичном реаранжированном геном MLL младенческом остром лимфобластном лейкозе.Кровь. 2005. 106 (7): 2484–2490. [PubMed] [Google Scholar] 34. Chillon MC, Gomez-Casares MT, Lopez-Jorge CE и др. Прогностическое значение мутационного статуса и уровней экспрессии FLT3 при остром лимфобластном лейкозе MLL-AF4 + и MLL-зародышевой линии. Лейкемия. 2012. 26 (11): 2360–2366. [PubMed] [Google Scholar] 35. Стэм Р.В., Шнайдер П., де Лоренцо П., Вальсекки М.Г., ден Бур М.Л., Питерс Р. Прогностическое значение экспрессии высокого уровня FLT3 при остром лимфобластном лейкозе младенцев с перестройкой MLL. Кровь. 2007. 110 (7): 2774–2775.[PubMed] [Google Scholar] 36. Sun D, ​​Kaeding A, Magoon D и др. Безопасность и биологическая активность ингибитора FLT3 лестуртиниба у младенцев с перегруппировкой MLL (MLL-r) ALL: протокол детской онкологической группы AALL0631. Тезисы заседаний ASCO. 2012; 30 (15 Прил.): 9548. [Google Scholar] 37. Маллиган К.Г., Гурха С., Радтке И. и др. Полногеномный анализ генетических изменений при остром лимфобластном лейкозе. Природа. 2007. 446 (7137): 758–764. [PubMed] [Google Scholar] 38. Дешпанде А.Дж., Чен Л., Фацио М. и др.Для лейкемической трансформации онкогеном слияния MLL-AF6 требуется метилтрансфераза h4K79 Dot1l. Кровь. 2013. 121 (13): 2533–2541. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Чен Л., Дешпанде А.Дж., Банк Д. и др. Отмена опосредованной трансформации MLL-AF10 и CALM-AF10 посредством генетической инактивации или фармакологического ингибирования метилтрансферазы h4K79 Dot1l. Лейкемия. 2013. 27 (4): 813–822. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Бернт К.М., Чжу Н., Синха А.У. и др. MLL-реаранжированный лейкоз зависит от аберрантного метилирования h4K79 с помощью DOT1L.Раковая клетка. 2011; 20 (1): 66–78. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Nguyen AT, Taranova O, He J, Zhang Y. DOT1L, метилтрансфераза h4K79, необходима для MLL-AF9-опосредованного лейкемогенеза. Кровь. 2011. 117 (25): 6912–6922. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Daigle SR, Olhava EJ, Therkelsen CA и др. Сильное ингибирование DOT1L в качестве лечения лейкемии слияния MLL. Кровь. 2013. 122 (6): 1017–1025. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Daigle SR, Olhava EJ, Therkelsen CA и др.Селективное уничтожение лейкозных клеток смешанного происхождения мощным низкомолекулярным ингибитором DOT1L. Раковая клетка. 2011. 20 (1): 53–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Зубер Дж., Ши Дж., Ван Э. и др. Скрининг RNAi идентифицирует Brd4 как терапевтическую мишень при остром миелоидном лейкозе. Природа. 2011. 478 (7370): 524–528. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Доусон М.А., Принжа Р.К., Диттманн А. и др. Ингибирование рекрутирования BET на хроматин как эффективное лечение лейкемии слияния MLL.Природа. 2011. 478 (7370): 529–533. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Шафер Э., Иризарри Р., Неги С. и др. Гиперметилирование промотора при остром лимфобластном лейкозе младенцев MLL-r: биология и терапевтическое нацеливание. Кровь. 2010. 115 (23): 4798–4809. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Штумпель Д. Д., Шнайдер П., ван Роон Э. Х. и др. Специфическое метилирование промотора позволяет идентифицировать различные подгруппы острого лимфобластного лейкоза младенцев с перестройкой MLL, влияет на клинический исход и обеспечивает терапевтические возможности.Кровь. 2009. 114 (27): 5490–5498. [PubMed] [Google Scholar] 48. Штумпель Д. Д., Шотте Д., Ланге-Туренхаут Е. А. и др. Гиперметилирование специфических генов микроРНК при остром лимфобластном лейкозе младенцев с перестройкой MLL: основные вопросы на микроуровне. Лейкемия. 2011. 25 (3): 429–439. [PubMed] [Google Scholar] 49. Ниси М., Эгути-Ишимае М., Ву З. и др. Подавление пути микроРНК let-7b гиперметилированием ДНК у младенцев с острым лимфобластным лейкозом с перестройками генов MLL. Лейкемия. 2013. 27 (2): 389–397.[PubMed] [Google Scholar] 50. Бхатла Т., Ван Дж., Моррисон Д. Д. и др. Эпигенетическое перепрограммирование меняет характерную для рецидива сигнатуру экспрессии генов и восстанавливает химиочувствительность при В-лимфобластном лейкозе у детей. Кровь. 2012. 119 (22): 5201–5210. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Штумпель Д. Д., Шнайдер П., Сеслия Л. и др. Картирование связности позволяет идентифицировать ингибиторы HDAC для лечения t (4; 11) -позитивного острого лимфобластного лейкоза младенцев. Лейкемия. 2012. 26 (4): 682–692. [PubMed] [Google Scholar] 52.Sison EA, Rau RE, McIntyre E, Li L, Small D, Brown P. Взаимодействие стволовых клеток острого лимфобластного лейкоза с перестройкой MLL со стромой костного мозга способствует выживанию и терапевтической резистентности, которую можно преодолеть с помощью антагонизма CXCR4. Br J Haematol. 2013. 160 (6): 785–797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Sison EA, McIntyre E, Magoon D, Brown P. Динамическое усиление экспрессии поверхностного CXCR4, индуцированное химиотерапией, как механизм устойчивости к химиотерапии при остром миелоидном лейкозе у детей.Mol Cancer Res. 2013. 11 (9): 1004–1016. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Neonatal Leukemia

Мы обсудили множество общих неонатальных проблем (например, обезболивание, пупочная гранулема, неонатальный зуб, гипербилирубинемия). Многие из нас узнали, что новорожденные сложны и требуют уважения. Даже самый опытный врач будет опасаться больного новорожденного, учитывая, что существует так много состояний, которые нужно учитывать, с таким небольшим количеством клинических подсказок, которые помогут разобраться в них (например, ALTE, омфалит, PGE1, реанимация новорожденных, гипотермия).

Хотя над серьезными инфекциями, врожденными аномалиями и необычными метаболическими состояниями следует задуматься, кажется совершенно несправедливым, что вам также следует учитывать рак у новорожденных !!

Лейкемия новорожденных — потому что жизнь несправедлива.

  • Лейкемия новорожденных, к счастью, встречается редко!
    • По оценкам, 1-5 на МИЛЛИОН живорождений.
      • Хотя и редко, но все же возникает (наша группа только что диагностировала новорожденного с лейкоцитом> 900 000).
    • <1% всех детских лейкозов диагностируется в неонатальном периоде.
  • Неонатальный лейкоз не то же самое, что детский лейкоз .
    • Неонатальный лейкоз с большей вероятностью проявляется плохими прогностическими факторами .
    • Неонатальная выживаемость при ОЛЛ составляет ~ 10% по сравнению с> 70% у детей старшего возраста.
    • Неонатальный лейкоз — основная причина смерти новорожденных из-за неопластических заболеваний.
  • Трисомия 21 (синдром Дауна) и транслокация 11q23 — наиболее частые хромосомные аберрации, связанные с лейкемией новорожденных.
  • Время презентации:
    • У некоторых появляются признаки при рождении .
    • Примерно в течение нескольких дней после рождения .
    • Другие присутствуют между 3-й и 6-й неделями жизни.
      • Эта группа может выглядеть более расплывчато, , с задержкой развития, бледностью, лихорадкой и летаргией.9 / л
      • Осложнения, вызванные гиперлейкоцитозом :
        • Синдром лейкостаза
          • Белые клетки закупоривают микроциркуляцию.
          • Сердечная недостаточность
          • Дыхательная недостаточность (гипоксия, легочные инфильтраты, тахипноэ)
          • Неврологические инсульты (сонливость, кома, кровоизлияние в сетчатку)
    • Гепатоспленомегалия
      • Встречается примерно в 80% случаев.
      • Печень увеличена чаще, чем селезенка.
      • Другая лимфаденопатия встречается только в ~ 25% случаев.
    • Лейкемия Кутиса
      • Встречается примерно в 60% случаев .
      • Вызвано кожными лейкозными инфильтратами.
      • Твердое узловое высыпание синего, красного или фиолетового цвета.
      • « Бэби-маффин с черникой ». — аналогично тому, что наблюдается при врожденных инфекциях.
      • Сообщается, что является НАЧАЛЬНЫМ знаком присутствия примерно в 50% случаев!
        • Сохраните это в своем списке вещей, которые нужно искать у новорожденных!
        • Может опережать другие знаки на целых 4 месяца!
    • Дополнительные результаты
      • Подавление костного мозга (из-за инфильтративного заболевания)
        • Анемия
        • Тромбоцитопения
        • Нейтропения
      • Проникновение ЦНС
        • Изъятия
        • Паралич черепных нервов
        • Выпуклый родничок
        • Внутричерепное кровоизлияние
        • Инфаркт
      • Респираторный
        • Легочное кровотечение
        • Пневмония
      • Сепсис
    • Лейкемоидная реакция
      • Вызывает повышенное количество лейкоцитов и гепатомегалию.
      • Может также иметь внешний вид BlueBerry Muffin Baby.
      • Обращено с врожденными инфекциями .
        • ТОКСоплазмоз, краснуха, цитомегаловирус, гепатит, сифилис, листерия.
        • Также с сепсисом.
        • Обычно имеют задержку внутриутробного развития и / или микроцефалию.
    • Другие врожденные новообразования (Нейробластома)
    • Гемолитическая болезнь новорожденных
    • Врожденная ВИЧ-инфекция
    • Окончательный диагноз не будет поставлен в ED, но ваше подозрение на него должно привести вас к получению:
      • CBC с дифференциалом
      • Периферийный мазок
      • Работайте над врожденными инфекциями!
    • Во время госпитализации ребенку будет проведена аспирация костного мозга, чтобы помочь поставить окончательный диагноз.

    Орбах Д.1, Сарнаки С., Брисс Х.Дж., Готье-Виллар М., Жарро PH, Цатсарис В., Барушель А., Зерах М., Сеньор Э., Пехмаур М., Доз Ф. Рак новорожденных. Ланцет Онкол. 2013 декабрь; 14 (13): e609-20. PMID: 24275134. [PubMed] [Прочитано QxMD]

    Рак новорожденных встречается редко и включает гетерогенную группу новообразований со значительным гистологическим разнообразием. У плода и новорожденного могут возникать почти все типы детского рака; однако проявления и поведение опухолей новорожденных часто отличаются от таковых у детей старшего возраста, что приводит к различиям в диагностике и лечении.Причины неонатального рака неясны, но генетические факторы, вероятно, играют ключевую роль. Другой врожденный ab […]

    van der Linden Mh2, Creemers S, Pieters R. Диагностика и лечение лейкемии новорожденных. Semin Fetal Neonatal Med. 2012 августа; 17 (4): 192-5. PMID: 22510298. [PubMed] [Прочитано QxMD]

    Лейкемия у новорожденных (младенцы <1 месяца) встречается редко, при этом острый миелоидный лейкоз новорожденных (ОМЛ) встречается чаще, чем острый лимфобластный лейкоз новорожденных (ОЛЛ). Наблюдаются высокие показатели смертности, хотя прогноз ОМЛ лучше, чем ОЛЛ.Неонатальный лейкоз обычно проявляется гепатоспленомегалией, кожным лейкозом и / или гиперлейкоцитозом. Перед постановкой диагноза следует исключить врожденные инфекции. Перестройка гена MLL t […] Айзекс Х. Младший. Фетальный и неонатальный лейкоз. J Pediatr Hematol Oncol. 2003 Май; 25 (5): 348-61. PMID: 12759620. [PubMed] [Прочитано QxMD] Биологические и клинические характеристики перинатального лейкоза значительно отличаются от таковых у детей старшего возраста, и прогноз в целом безрадостный.После достижения полной ремиссии новорожденные с острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) чувствуют себя намного лучше, чем новорожденные с острым лимфолейкозом (ОЛЛ). Результаты этого исследования показывают, что возраст, пол, тип лейкемии и цитогенетические данные имеют сильное влияние на исход. Неона […] Sande JE1, Arceci RJ, Lampkin BC. Врожденный и неонатальный лейкоз. Семин Перинатол. 1999 августа; 23 (4): 274-85. PMID: 10475541. [PubMed] [Прочитано QxMD] Врожденный и неонатальный лейкоз возникают редко, но несут высокие показатели смертности и создают особые проблемы для перинатолога и гематолога.Хотя этиология неизвестна, наличие лейкемии при рождении предполагает генетические аномалии и, возможно, внутриутробное воздействие лекарств или других токсинов в качестве факторов, способствующих этому. Специфические хромосомные перестройки, которые часто встречаются при врожденном лейкозе, были недавно идентифицированы и обещают […]

    Шон М. Фокс

    Мне нравится заботиться о пациентах, и мне бесконечно полезно помогать обучать других делать то же самое.Я прошел обучение по программе резидентуры по комбинированной медицине и педиатрии в Университете Мэриленда, где мне посчастливилось учиться у всемирно известных преподавателей и клиницистов. Теперь мне выпала невероятная честь работать с невероятно одаренной группой практикующих врачей в Медицинском центре Каролины. Я каждый день стремлюсь вдохновлять своих жителей так же, как они вдохновляют меня.

    Статей: 546

    Младенческий лейкоз: командный подход

    Среди всех детских онкологических заболеваний лейкемия в младенческом возрасте встречается редко и является сложной задачей для исследователей и врачей, которым поручено понять причины и найти более эффективные методы лечения.Хотя лейкоз диагностируется только у 150 детей в год, их прогноз не очень обнадеживает. В то время как у детей старшего возраста, у которых диагностирована лейкемия, выживаемость составляет 80 процентов, выживаемость младенцев составляет менее 50 процентов. Это потому, что биология детской лейкемии, а также реакция младенцев на лечение сильно отличается от других детских лейкозов. Когда этим молодым пациентам ставят диагноз, их маленькие тела обычно переполнены лейкемическими клетками, и они обычно очень больны.Иногда новорожденным с недавно установленным диагнозом проводят обменное переливание, по сути, для удаления всей их крови и замены ее донорской кровью, что дает организму отсрочку от бремени лейкозных клеток, чтобы начать лучшую стратегию лечения.

    Лечение младенцев различается в зависимости от типа лейкемии — острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) или острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), а также от наличия у младенца специфической генетической аномалии, связанной с геном MLL в лейкозных клетках.Для некоторых пациентов схемы высокодозной химиотерапии оказались успешными, в то время как другим может потребоваться пересадка костного мозга.

    Доктора и исследователи из Университета Миннесоты (U of M) давно проявляют интерес к изучению детской лейкемии. Доктор Джон Керси был первым, кто опубликовал данные о том, что показатели выживаемости при ОЛЛ у младенцев различаются в зависимости от наличия или отсутствия аномалии гена MLL в лейкозных клетках. Примечательно, что некоторые недавние улучшения выживаемости были частично основаны на этом открытии, включая использование трансплантата костного мозга для некоторых младенцев с ОЛЛ с аномалией гена MLL.

    Неожиданные открытия

    Ранее в этом году детские онкологические эпидемиологи из Университета М сделали еще одно революционное и неожиданное открытие. Доктора Джули Росс и Логан Спектор руководили крупнейшим в мире генетическим исследованием детской лейкемии; участвовало более 300 пациентов. Они обнаружили два дополнительных гена, которые тесно связаны с развитием определенных типов детской лейкемии, включая типы, которые очень трудно вылечить. Эти гены имеют решающее значение для деления и роста клеток крови, важных аспектов того, как лейкемия начинается и растет в организме.

    Коллективный подход

    Руководители Масонского онкологического центра Университета Миссури создали среду, в которой тесно сотрудничало бы друг с другом, что создает поистине единый командный подход к лечению рака. В результате врачи детской гематологии / онкологии и BMT могут взять результаты генетического эпидемиологического исследования и приступить к разработке индивидуальных планов лечения, основанных на индивидуальной генетической структуре пациента. Они также работают вместе с доктором Росс и ее коллегами по эпидемиологии, чтобы определить, могут ли эти и другие гены быть важны в:

    • Кроветворение у здоровых детей
    • Исходы у больных лейкемией
    • Улучшение приживления донорских клеток в крови и костном мозге реципиентов трансплантата
    • Лейкоз донорского происхождения

    Первые находки

    Важно отметить, что по крайней мере один ген, идентифицированный в эпидемиологическом исследовании, уже связан со значительно худшими исходами у некоторых детей с лейкемией.Кроме того, у детей с лейкемией, у которых наблюдается рецидив, по-видимому, изменены несколько дополнительных генов. Исследователи и врачи U of M в настоящее время разрабатывают доклинические и клинические исследования, которые могут нацеливаться на определенные гены для улучшения результатов для пациентов с этими конкретными генетическими свойствами.

    Взгляд вперед

    Этот командный подход направлен на улучшение выживаемости у детей с лейкемией, которые изначально не прошли лечение. Кроме того, ответы на эти вопросы могут улучшить наше понимание того, почему лейкемия развивается у некоторых детей, что в конечном итоге приведет к улучшению результатов у детей и взрослых.

    Ребенок, родившийся с лейкемией, теперь активный 4-летний

    «

    Она такой счастливый ребенок, даже несмотря на то, что через многое ей пришлось пройти.


    Эрджона Бельба

    Мелисса Бельба — здоровая, веселая, активная 4-летняя девочка. «Она такой счастливый ребенок, несмотря на то, что через многое ей пришлось пройти», — говорит ее мать Эрджона.«Каждый день она говорит:« Доброе утро, мамочка, я люблю тебя »». Она также любит знакомиться с новыми людьми, часто объявляя: «У меня новое сердце. Хочешь увидеть мой шрам? »

    Эрджона и ее муж узнали о медицинских проблемах Мелиссы в день ее рождения, 28 января 2015 года, в Джексонвилле, штат Флорида. У Эрджоны была нормальная беременность и роды, поэтому они были шокированы, когда Мелисса родилась с синими синяками по всему телу и лихорадкой 104 градусов. Лабораторные анализы показали, что у нее чрезвычайно высокое количество лейкоцитов.Ее перевели в детскую больницу Вулфсона для обследования еще до того, как они успели удержать ее.

    Через неделю у Мелиссы диагностировали острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Этот тип лейкемии начинается с миелоидных клеток, которые обычно образуют лейкоциты, эритроциты или тромбоциты. Она начала проходить химиотерапию в день постановки диагноза и осталась в больнице, чтобы продолжить лечение. Эрджона осталась с ней, оставив работу и дом, и перебралась в больницу.

    «Можете ли вы представить, каково это слышать эти слова из уст доктора? Как мать, я была в шоке и не могла сохранять спокойствие », — сказала Эрджона. «Я никогда не знал, что ребенок может родиться с раком».

    Эрджона говорит, что вначале все было труднее всего. Врачи Мелиссы сказали, что никогда раньше не видели подобного ей случая. Она так мало весила, что они не были уверены в правильной дозировке необходимых ей лекарств. Да и сама Эрджона плохо справлялась. Изолированная в больнице, ей было трудно говорить о том, что происходило, и она сдерживала свои эмоции в основном внутри.Хотя врачи сказали ей иное, она винила себя в болезни Мелиссы. Она начала находить надежду, когда прочитала в Интернете историю о 30-летнем пережившем ожирение, который также родился с AML.

    Дела пошли на поправку после самого первого курса химиотерапии Мелиссы, когда она вошла в ремиссию. Анализы больше не обнаружили никаких признаков рака в ее теле. Она продолжала получать химиотерапию, чтобы снизить вероятность рецидива рака. Спустя 6 месяцев Эрджона, наконец, впервые смогла забрать ее домой.

    «Вторая худшая новость в нашей жизни»

    Примерно через 2 месяца после того, как она пришла домой, Мелисса начала рвать, она не ела и большую часть времени спала. Обеспокоенные возвращением лейкемии, Белбас доставили ее в отделение неотложной помощи, где они получили то, что Эрджона называет «второй худшей новостью в нашей жизни». Мелиссе поставили диагноз кардиомиопатия — серьезная проблема с сердцем, вызванная химиотерапией, которая спасла ей жизнь. Она начала получать сердечные лекарства и отреагировала хорошо.Хотя она изо всех сил пыталась набрать вес.

    Примерно 2 года спустя симптомы Мелиссы внезапно вернулись. У нее начались ушные инфекции, лихорадка, кашель и рвота. Анализы показали, что лекарства перестали действовать, а сердце Мелиссы не выдержало. Ее поместили в лист ожидания на новое сердце и поместили в больницу Университета Флориды Health Shands. Эрджона снова перебралась в больницу.

    «Было очень страшно», — сказала Эрджона. «Я не знала, что думать. Я чувствовал себя безнадежным — как будто у нее не было ни одного дня нормальной жизни в детстве.”

    Новое сердце

    Белбасам было приказано ждать целый год, чтобы найти донорское сердце для Мелиссы. Но спустя всего 2 месяца в списке трансплантатов они получили то, что Эрджона называет «лучшими новостями, которые я когда-либо получал за всю свою жизнь». Был найден донор, который соответствовал сердцу Мелиссы. 14 января 2019 года ей сделали операцию по трансплантации. Ее сердце теперь работает, по словам Эрджоны, «отлично».

    Эрджона говорит, что благодарна родителям ребенка, чье сердце спасло жизнь Мелиссе.«Мне грустно за них, потому что они потеряли самое важное в своей жизни, но я рада, что они решили спасти чужого ребенка», — сказала Эрджона. «Я надеюсь однажды встретиться с ними лично, чтобы поблагодарить их за то, что они дали моей дочери второй шанс в жизни».

    Мелисса теперь бегает, разговаривает и ест, как и любой другой четырехлетний ребенок. Еще у нее есть младший брат, с которым можно поиграть. Эрджона говорит, что ей кажется, что она проснулась от дурного сна. Она говорит, что надеется, что рассказ Мелиссы поможет другим родителям, которые, возможно, борются в одиночку или винят себя в болезни своего ребенка.«Бог не зря привел Мелиссу в этот мир», — сказала Эрджона. «У нее все отлично — у нее все получится».

    Лейкемия (для родителей) — Nemours Kidshealth

    Что такое лейкемия?

    Лейкоз — это рак лейкоцитов. Лейкоциты (также называемые лейкоцитами или лейкоцитами) борются с инфекциями и другими заболеваниями.

    При лейкемии костный мозг (губчатый материал внутри костей) производит много ненормальных лейкоцитов.Эти аномальные лейкоциты переполняют костный мозг и попадают в кровоток. В отличие от здоровых лейкоцитов, они не могут защитить организм от инфекций.

    Иногда лейкоз (loo-KEE-mee-uh) распространяется из костного мозга на другие части тела, такие как грудь, мозг или печень.

    Лейкемия — наиболее распространенный вид рака у детей. Но большинство детей и подростков, лечившихся от лейкемии, излечились от болезни.

    Какие типы лейкемии?

    Большинство случаев лейкемии у детей:

    К менее распространенным типам детской лейкемии относятся:

    Каковы признаки и симптомы лейкемии?

    Дети с лейкемией могут получить больше вирусных или бактериальных инфекций, чем другие дети.Это происходит потому, что их лейкоциты не могут бороться с инфекциями.

    Они также могут заболеть анемией, то есть при низком количестве эритроцитов. Это происходит потому, что лейкозные клетки переполняют костный мозг. Это препятствует тому, чтобы костный мозг вырабатывал обычное количество красных кровяных телец, переносящих кислород.

    Дети с анемией могут:

    • бледный
    • очень устал, слабость или одышка во время игры
    • очень легко получить синяк, сильное кровотечение из носа или долгое кровотечение даже после небольшого пореза

    Другие симптомы лейкемии могут включать:

    • Боль в костях или суставах, иногда вызывающая хромоту
    • Увеличение лимфатических узлов (увеличение лимфатических узлов) на шее, паху или в другом месте
    • плохой аппетит и похудание
    • лихорадка без других симптомов
    • боль в животе

    Иногда лейкоз может распространяться или давать метастазы .Если он распространяется на мозг, симптомы могут включать головные боли, судороги, проблемы с равновесием или проблемы со зрением. Если он распространяется на лимфатические узлы в груди, симптомы могут включать проблемы с дыханием и боль в груди.

    Что вызывает лейкемию?

    Врачи точно не знают, что вызывает лейкемию. Но в большинстве случаев происходит спонтанное изменение (мутация) гена. Это означает, что генетическая мутация не передалась от родителей.

    У детей больше шансов заболеть лейкемией, если они болеют:

    • идентичный близнец, заболевший лейкемией в молодом возрасте
    • неидентичные близнецы или другие братья и сестры, больные лейкемией
    • прошли лучевую терапию или химиотерапию по поводу других видов рака
    • принимали лекарства для подавления иммунной системы после трансплантации органов
    • генетическая проблема со здоровьем, такая как:

    Кто заболевает лейкемией?

    Лейкоз поражает взрослых и детей.Это чаще встречается у мальчиков, чем у девочек. Различные типы лейкемии поражают разные возрастные группы:

    • Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) чаще всего встречается у детей от 2 до 8 лет.
    • Острый миелогенный лейкоз (ОМЛ) может возникнуть в любом возрасте, но в большинстве случаев это случается у детей младше 2 лет и подростков.
    • Хронический миелолейкоз чаще всего встречается у подростков.
    • Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML) поражает детей грудного и раннего возраста.

    Как диагностируется лейкемия?

    Чтобы узнать, есть ли у ребенка лейкемия, врач позвонит:

    • Задайте вопросы о симптомах.
    • Проведите обследование на наличие признаков инфекции, анемии, необычного кровотечения и увеличения лимфатических узлов.
    • Пощупайте живот ребенка, чтобы проверить печень и селезенку, потому что лейкемия может увеличить эти органы.

    Врач также назначит анализы крови. В зависимости от результатов другие проведенные испытания могут включать:

    Как лечится лейкемия?

    А педиатрическая

    онколог (врач, специализирующийся на онкологических заболеваниях у детей) возглавит медицинскую бригаду, ухаживающую за ребенком, больным лейкемией.Онколог работает с другими специалистами, включая медсестер, социальных работников, психологов и хирургов.

    Химиотерапия — основное лечение лейкемии у детей. Дозировки и используемые препараты могут отличаться в зависимости от возраста ребенка и типа лейкемии.

    Другие виды лечения включают:

    • лучевая терапия: высокоэнергетические рентгеновские лучи, убивающие раковые клетки
    • таргетная терапия: специальные препараты, которые находят и атакуют раковые клетки, не повреждая нормальные клетки
    • Трансплантация стволовых клеток: введение здоровых стволовых клеток в организм

    Взгляд вперед

    При правильном лечении прогноз для детей и подростков, больных лейкемией, весьма хорош.

    У большинства детских лейкозов очень высокий уровень ремиссии, у некоторых до 90%. Ремиссия означает, что врачи не видят раковых клеток в организме. Большинство детей излечиваются от болезни. Это означает, что у них постоянная ремиссия.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *