Инсулинорезистентность при беременности (обзор литературы)

Беременность сопровождается инсулинорезистентностью (ИР) [1], но причина ее возникновения и значение при данном состоянии остаются открытыми вопросами [2]. Их анализ позволил обосновать роль ИР в регуляции метаболизма и развития процессов жизнедеятельности [3]. Механизмы ИР могут функционировать в организме эффективно, неэффективно и сверхэффективно. Это отражается на уровне продукции энергии, функциональной активности клеток, органов-мишеней и организма в целом [4, 5].

У взрослого здорового человека, который уже перестал расти, но еще не начал стареть, катаболизм белка приблизительно равен его анаболизму. Для продукции энергии у него используются преимущественно углеводы и жиры, которые утилизируются эффективно. При беременности, старении, ожирении, гипертонической болезни, эндокринной патологии и многих других состояниях имеет место уменьшение образования белка и увеличение его катаболизма [1, 6]. Для эндогенной продукции энергии при этих состояниях привлекаются белки. Утилизация глюкозы становится неэффективной из-за нарушения ее фосфорилирования и частичного снижения анаболических действий инсулина. Это влечет за собой снижение продукции энергии, метаболические и функциональные изменения в организме, которые наиболее полно представлены при сахарном диабете 2-го типа (СД2) [1].

По мере развития таких процессов утилизация глюкозы и анаболические эффекты инсулина снижаются постепенно. Сначала уменьшается образование энергии и гликогена [1, 7], происходит накопление жировой ткани [8, 9] и свободных жирных кислот [10], возникает дислипопротеинемия атерогенных классов [11]. Затем синтез жиров снижается [8, 9] и тормозится образование белка [1, 6]. Функциональные изменения в органах и тканях сначала являются обратимыми. Позднее уменьшается образование белка и нуклеиновых кислот [1, 12]. С этого момента функциональные нарушения в организме или органе-мишени становятся необратимыми.

Преобладание синтеза белка над его катаболизмом имеется в фето-плацентарном комплексе, у новорожденного, у ребенка и подростка, во время физиологического сна, при мышечной активности, при злокачественных и доброкачественных заболеваниях и др. [6, 13—15]. При этих состояниях за счет механизмов компенсации ИР [3] значительно возрастает образование энергии и функциональная активность клеток, органов-мишеней или организма в целом. Аминокислоты, появляющиеся при катаболизме белка, используются не для синтеза энергии, а в пластических целях [6, 16]. К механизмам компенсации ИР относятся активация эндокринной системы, выработка веществ, повышающих чувствительность к инсулину, и регуляция метаболизма на уровне клетки: аутокринная, паракринная, интракринная, юкстакринная [1, 2, 14, 16—19].

Способ образования энергии, не требующий существования ИР на уровне депо, можно также отнести к механизмам компенсации ИР. Сохраняя запасы углеводов, жиров и белков, он препятствует возрастанию дезорганизации биосистемы организма. Последствия голода известны. С другой стороны, показано что пища является одним из основных факторов, усиливающих ИР в организме: еда приводит к возрастанию свободнорадикального окисления липидов, выработке провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка, активации внутрисосудистого свертывания крови [20]. После еды механизмы ИР начинают функционировать менее эффективно. Чем обильнее рацион, тем хуже они функционируют. Из практики известно, что умеренность в еде и физическая активность благотворны для сохранения здоровья. Диалектику внешнего пути образования энергии определяет второй закон термодинамики, согласно которому термодинамические системы развиваются в сторону увеличения своей энтропии (разупорядоченности) [4, 5].

Причины возрастания ИР при физиологической беременности

Во время физиологической беременности (ФБ) увеличивается потребность в пластических и энергетических веществах для создания фето-плацентарного комплекса (ФПК), поэтому в организме матери ИР возрастает [8, 21, 22]. В результате усиливается распад гликогена, жировых депо, белковых структур, которые поступают в ФПК [21, 23]. Неэффективное функционирование механизмов ИР у матери сопровождается нарушением фосфорилирования глюкозы и передачи сигнала гормона — ослаблением сахароснижающего действия инсулина [1, 8], уменьшением продукции АТФ [7] и обратимыми метаболическими и функциональными изменениями [7—11]. Таким образом, возрастание ИР при ФБ — необходимое условие для создания ФПК, неизбежным следствием которого являются адаптационные изменения в организме матери, напоминающие патологические.

Особенности механизмов ИР при ФБ

Механизмы ИР действуют при ФБ и при СД2 вне беременности аналогичным образом [1, 8]. Это обусловливает возникновение сходных изменений в организме при данных состояниях, которые включают уменьшение образования АТФ, эндотелиоз, оксидативный стресс, системное воспаление, угнетение клеточного и активацию гуморального звена иммунитета, активацию внутрисосудистого свертывания крови, возрастание ОЦК и др. [1, 7, 8, 16, 24, 25]. При ФБ их выраженность менее значительна из-за более мощной компенсации ИР [15, 21, 23, 26], особенно в I и II триместрах. ФБ свойственно также возрастание уровня свободных жирных кислот [10] и увеличение жировой ткани [8, 9], дислипопротеинемия IV атерогенного класса [11] и торможение образования белка [6]. Накопленный жир в организме матери после 30 нед ФБ используется для образования энергии [8, 9]. На ослабление сахароснижающего действия инсулина указывает, в частности, увеличение постпрандиальной гликемии с 8 нед гестации [21]. Возрастание скорости клубочковой фильтрации с 8-го дня ФБ [9, 24] может указывать на их адаптационные изменения, которые, как и при СД, обусловлены повышением синтеза оксида азота и усилением потери белка [26, 27]. Изменения при ФБ и на ранних стадиях СД2 являются обратимыми [1, 11, 24].

В динамике ФБ изменяется участие механизмов ИР в регуляции образования и расходования энергии. Так, в ангиогенезе до 6 нед и в 7—8 нед ведущее значение имеют матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы, а на сроке 11—14 нед эта роль переходит к сосудисто-эндотелиальному фактору роста и его ингибиторам [28, 29]; сокращения миометрия в третьем и в первом триместрах сопровождаются повышением синтеза разных цитокинов [30].

В ФПК в отличие от организма матери утилизация веществ происходит сверхэффективно. Это обеспечивается выработкой гормонов и белков «зоны беременности» в ФПК, где их влияние на ИР наиболее выражено [21, 23, 26], а также регуляцией образования энергии на уровне клетки [2, 17—19]. Свой вклад в компенсацию ИР вносит и экзогенный путь образования энергии из веществ материнского организма. Результатом является значительное возрастание продукции энергии в ФПК и, как следствие, увеличение анаболизма и его функциональной активности. Пластические процессы у плода возрастают на три порядка, в плаценте — на два, а в органах-мишенях (матке и молочных железах) — на порядок [12]. Таким образом, функциональная активность систем плода [15] и плаценты [6, 11, 16, 23] гораздо выше, чем в организме матери.

В I и II триместрах ФБ компенсация ИР достаточно высока [21, 31], поэтому в ФПК активно идут анаболические процессы: скорость удвоения массы плода до 28 нед ФБ гораздо выше, чем после этого срока [12]. Функциональная активность органов матери и антиоксидантная защита в ее организме остаются сохранными [7, 32]. Синтез белка в ее организме страдает мало [6, 14, 16].

По мере развития ФБ образование энергии в нем постепенно уменьшается [7]. С III триместра ослабляется компенсация ИР: снижаются уровни инсулина, пролактина, прогестерона, хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена, α-фетопротеина [16, 26, 31]. Прогрессирование ИР в динамике ФБ приводит к повышению концентрации всех маркеров ИР в III триместре [22, 24].

Снижение синтеза энергии в организме беременной находит отражение в функциональных изменениях ее органов и систем. Так, перед родами ослабевает активность сердца и почек [9, 24], изменяется тип кровообращения с гиперкинетического на гипокинетический [24], прогрессируют нарушения микроциркуляции и хронический ДВС-синдром [24, 33], возрастает периферическое сопротивление сосудов [9, 24, 34], повышаются АД [24, 34] и тонус миометрия, нарастают гипоксия и ацидоз [7, 24], увеличивается аутоиммунизация [16, 24], усиливается активность иммунной системы в целом и особенно ее клеточного звена [16], изменяется спектр продуцируемых цитокинов с противовоспалительных на провоспалительные [16, 24] и т.п.

В ФПК в динамике ФБ также уменьшается продукция энергии. Это приводит к замедлению прироста массы плода, которая от 28 до 34 нед удваивается с 1100 г до 2200 г, а с 34 до 40 нед увеличивается только наполовину [12]. Важен тот факт, что в плаценте ИР выше, чем у плода, так как ангиогенез в ней находится под контролем плацентарного гормона роста, который значительно повышает ИР, тогда как у плода — под контролем плацентарного лактогена [16]. Компенсация ИР в плаценте меньше, чем у плода, поэтому механизмы ИР в ней функционируют менее эффективно. В связи с этим в плаценте быстрее снижаются анаболические действия инсулина и продукция энергии. В ней происходят необратимые изменения: с 36 нед ФБ выявляется старение плаценты, уменьшение продукции гормонов [16, 31], фактора ее роста [35] и общего белка [6,12]. В ней нарастают процессы катаболизма, ухудшается микроциркуляция, усиливается активность иммунной системы. Синтез нуклеиновых кислот в плаценте не страдает [36], что сохраняет ее функции до родов. Началу родовой деятельности предшествуют повышение уровней окситоцина (регулирующего не только сокращения миометрия, но и углеводный обмен у матери), простагландина F2-α в плодных оболочках и кортикотропин-рилизинг гормона в плаценте [11, 16, 23].

Таким образом, по мере нарастания ИР в динамике ФБ от ее начала к родам в системе мать—плацента—плод постепенно снижается образование энергии. Этот процесс наиболее выражен в плаценте. Можно предположить, что в плаценте происходит декомпенсация ИР, инициирующая начало родовой деятельности, в которой, наряду с плацентой, принимают участие также организмы матери и плода.

Особенности образования энергии в родах

Во время родов в миометрии образование АТФ осуществляется так же, как и при сокращениях скелетных мышц [13]. В родах участвует алактатный механизм образования энергии, окисляются углеводы и жиры [8]. Возрастание продукции глюкокортикостероидов [16, 21] усиливает ИР, обеспечивая гликогенолиз в печени и плаценте [37], глюконеогенез и повышение уровня глюкозы в крови [37]. Увеличение уровней лактата и пирувата во втором периоде родов [37] указывает, что в это время глюкоза окисляется анаэробным путем [4]. Снижение уровня гликемии в конце периода изгнания [37] может быть обусловлено следующими причинами. Во-первых, гликолиз, который преобладает в период потуг, в отличие от дыхания требует значительного количества глюкозы [4]. Во-вторых, запасы углеводов в процессе родов истощаются, а возможности глюконеогенеза недостаточны для поддержания эугликемии [1]. Снижение концентрации инсулина в родах [8, 37] связано с усилением активности симпатико-адреналовой системы и является профилактической мерой против возможного развития гипогликемии. Увеличение концентрации инсулина в конце периода потуг [8, 37] отражает активацию парасимпатического звена вегетативной нервной системы.

Особенности образования энергии в послеродовом периоде

Через 3 дня после родов инсулин возвращается к уровню, характерному для небеременных женщин [11], что указывает на уменьшение ИР в послеродовом периоде. Механизмы ИР начинают функционировать эффективно. В организме матери постепенно возрастает продукция энергии и происходит обратное развитие адаптационных изменений, характерных для ФБ. В матке синтез АТФ снижается, что является биохимической основой нарастания в ней катаболических процессов и ее инволюции.

В начале послеродового периода энергия образуется в основном из гликогена матки, не использовавшегося в родах [37], и молочной кислоты, которая накопилась за время ФБ и родов. Некоторое время после родов в организме матери сохраняются присущие ФБ изменения [24]. Они направлены на ликвидацию «кислородного долга», восполнение запасов гликогена в печени и скелетных мышцах и ликвидацию нарушений клеточных структур в восстановительном периоде [13] после ФБ и родов.

Особенности механизмов ИР при осложнениях беременности

Современные теории рассматривают развитие преэклампсии (ПЭ) с позиций функционирования отдельно взятых систем организма [2, 24, 38, 39]. Бесперспективность такого подхода показывает практика: проблема патогенеза ПЭ не решена до настоящего времени.

ПЭ чаще возникает при тех состояниях, при которых имеется значительная ИР: у юных и возрастных первородящих, при ожирении, гипертонической болезни, эндокринной патологии, инфекциях, болезнях почек, гипокинезии [1, 24, 40]. Механизмы ИР носят универсальный характер, и это объясняет полиэтиологичность развития ПЭ [3].

При ПЭ уровень ИР выше, чем при ФБ [41—44], а чувствительность к инсулину ниже [10, 45]. Следствием выраженной ИР при ПЭ является усиленный распад жиров, который приводит к повышению ацилов жирных кислот [10, 13]. Они наряду с гипоксией и ацидозом разобщают окисление с фосфорилированием [1, 10, 13]. Это приводит к значительному, по сравнению с ФБ, снижению образования энергии у беременной в плаценте и у плода [24, 46—48]. Уменьшение продукции энергии при ПЭ объясняет терапевтический эффект производных АТФ, которые улучшают гемодинамические показатели и работу сердца [24].

Изменения в организме матери, свойственные концу III триместра ФБ, при ПЭ более значительны. Это находит отражение в нарушении метаболизма [42] и его регуляции на уровне клетки [18, 35, 49], состояния эндотелия, клеточной мембраны, сосудистой стенки, микроциркуляции, антиоксидантной активности, деятельности эритроцитов, сердца, печени и почек [7, 24, 33], поджелудочной железы [50], иммунной системы [16, 24], углублении гипоксии и ацидоза [7, 24].

При прогрессировании ИР нарастает тяжесть ПЭ. Поэтому, как и при ФБ, изменяется гемодинамика: гиперкинетический тип кровообращения при легкой ПЭ изменяется на эукинетический при ПЭ средней тяжести, а затем на гипокинетический при тяжелой ПЭ; сниженное периферическое сопротивление сосудов при легкой ПЭ повышается с нарастанием ее тяжести [24]. При ПЭ установлена прямая связь между гипертензией и ИР [42, 51—53] и показана роль ИР как предшественника повышения АД [42, 53].

Гемодинамические изменения идут параллельно с усилением нарушений жирового обмена [5, 34, 53, 54]. Значительное снижение анаболических эффектов инсулина при ПЭ приводит к атерогенным изменениям липидного обмена, выраженной дисфункции эндотелия и гипертрофии сосудистой стенки [10, 24, 55]. Указанные механизмы приводят к необратимым изменениям в сердечно-сосудистой системе матери и плода. Поэтому у женщин с ПЭ в анамнезе и у их маловесных детей повышен риск сердечно-сосудистой патологии в будущем [10, 42, 52, 55, 56].

Снижение компенсации ИР при ПЭ происходит поэтапно. Вначале оно затрагивает аутокринную [18, 35, 49], а затем эндокринную регуляцию метаболизма [16, 35, 57]. В плаценте уменьшается образование плацентарного фактора роста [18, 35] и ряда белков «зоны беременности» [16]. В ответ на это в ней возрастает активность ферментных систем, ответственных за синтез АТФ [57], а также функцию щитовидной железы и надпочечников [47, 54, 58] у матери и плода. С нарастания тяжести ПЭ компенсация ИР снижается: уменьшается активность ферментных систем [57] и продукция глюкокортикостероидных [47, 58], тиреоидных [47], плацентарных [16] гормонов, но возрастают влияния вагуса и связанное с этим повышение инсулина в крови [8, 59].

Развитие ПЭ можно прогнозировать с I—II триместров. Ряд показателей, характеризующих ИР [10, 41, 44, 60, 61] и тканевую регуляцию метаболизма [18, 29, 35, 39], уже используются для этой цели. Полезными могут оказаться и другие проявления ИР, такие как скорость клубочковой фильтрации и постпрандиальная гликемия, изменяющиеся на ранних сроках беременности [23, 24].

Декомпенсация ИР при преэклампсии

Приступ эклампсии можно рассматривать как декомпенсацию ИР при ПЭ. У женщин с тяжелой ПЭ нередко отмечается гипогликемия [24, 62], которая обусловлена уменьшением выработки контринсулярных гормонов [16, 47, 58]. В результате снижаются глюконеогенез и запасы гликогена в печени, а повышение уровня инсулина в крови препятствует распаду гликогена и образованию кетоновых тел [1, 59]. Итогом этих изменений является дефицит субстратов для образования энергии в ЦНС, что приводит к развитию судорожного синдрома. Судороги на фоне гипогликемии во время приступа эклампсии аналогичны гипогликемической коме при СД [59]. Развитие приступа эклампсии возможно и в послеродовом периоде, так как в родах в организме матери ИР усиливается.

Приступу эклампсии может предшествовать критическая ПЭ. Она может и не реализоваться в гипогликемическую кому, поскольку уровень глюкозы может восстановиться за счет возрастания синтеза глюкагона и активации симпато-адреналовой системы [1, 59]. Клинические проявления этого осложнения ПЭ (головная боль, диплопия, боли в эпигастрии) [24, 58] аналогичны гипогликемическому состоянию при СД [59].

Тяжелая ПЭ и приступ эклампсии реже развиваются при повторной и чаще — при первой беременности [24, 40]. При повторном контакте с антигеном иммунная система реагирует более активно. Поэтому иммунокомпетентные клетки интенсивнее продуцируют цитокины, участвующие в ремоделировании маточных сосудов [16, 29, 63] и в переключении стероидогенеза на образование дегидроэпиандростерон-сульфата [63]. Это подтверждает обнаружение на сроке 30 нед у повторнородящих здоровых женщин (по сравнению с первобеременными) экскреции эстриола [64]. Дегидроэпиандростеро-сульфат является предшественником эстриола и повышает чувствительность к инсулину [65]. Это означает более значительную компенсацию ИР при повторной беременности и уменьшение возможности развития ПЭ и декомпенсации ИР.

Сокращение синтеза энергии может происходить при ПЭ не только в организме матери, но и в ФПК. Поэтому при ПЭ нередки угроза прерывания беременности, преждевременные роды, отслойка плаценты, фето-плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода [24, 46—48]. Они могут возникать и в отсутствие ПЭ, как и ПЭ может протекать без нарушений в ФПК. Все эти осложнения объединяет уменьшение образования энергии [24, 46—48], возникающее преимущественно в матке и/или в ФПК.

Таким образом, общебиологические представления позволяют объяснить факты, относящиеся к ФБ и ее осложнениям.

Инсулинорезистентность при беременности (обзор литературы) |

1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М:Универсум Паблишинг 2003.

2. Бурлев В.А., Тимошина И.В., Ильясова Н.А., Комиссарова Л.М. Жировая железа: молекулярные и функциональные особенности у беременных женщин. Пробл репрод 2012; 5: 9-16.

3. Гордюнина С.В. Инсулинорезистентность и регуляция метаболизма. Пробл эндокринол 2012; 3: 31-34.

4. Ленинджер А. Пер. с англ. Биохимия. М: Мир 1974.

5. Доброборский Б.С. Термодинамика биологических систем. www.interlibrary.narod.ru./Get Cat. Scient. Dep/

6. Рослый И.М., Абрамов С.В. Биохимические показатели крови во время физиологической беременности. Вопр гин акуш и перинатол 2005; 4: 2: 7-13.

7. Бурлев В.А. Свободно-радикальное окисление в системе мать-плацента-плод при акушерской патологии: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М 1992.

8. Оркодашвили Л.Ш., Потин В.В., Кошелева Н.Г. и др. Сахарный диабет и беременность. Пробл эндокринол 1987; 2: 82-87.

9. Шехтман М.М., Закиров И.З., Глезер Г.А. Артериальная гипертензия у беременных. Ташкент: Медицина 1982.

10. Вельков В.В. Свободные жирные кислоты — маркер патологии беременности. http://Diakonlab.ru/files/Docs/SciArticles/FFApregnansy.pdf

11. Клиническая патология беременности и новорожденного: Пер. с англ. Под ред. М.Н. Кочи, Г.Л. Гилберт, Дж. Б. Брауна. М: Медицина 1986.

12. Клиническая фармакология при беременности: В 2 т. Т.1. Пер. с англ. Под ред. Х.П. Кьюмерле, К. Брендел. М: Медицина 1987.

13. Волков Н.И., Несен Э.Н., Осипенко А.А., Корсун С.Н. Биохимия мышечной деятельности. Киев: Олимпийская литература 2000.

14. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. М: Медицина 1983.

15. Акушерство. Справочник Калифорнийского университета: Пер. с англ. Под ред. К. Нисвандера, А. Эванса. М: Практика 1999.

16. Шмагель К.В., Черешнев В.А. Иммунитет беременной женщины. М: Медицина 2003.

17. Зиганшина М.М., Кречетова Л.В., Ванько Л.В. и др. Про- и антиангиогенные факторы в патогенезе ранних потерь беременности. Часть 2. Соотношение проангиогенных и антиангиогенных сывороточных факторов в ранние сроки беременности. Акуш и гин 2012; 4: 1: 4-9.

18. Орлов А.В. Фактор роста плаценты при физиологическом и осложненном течении беременности. Всероссийский форум «Мать и дитя», 7-й: Тезисы. М 2005.

19. Савельева И.А., Конев В.П., Баринов С.В. и др. Прогностическое значение плацентарного фактора роста в снижении функциональной активности формирующегося эмбриона. Акуш и гин 2012; 7: 26-29.

20. Метаболический синдром. Под. ред. В. Фонсеки. Пер. с англ. М: Практика 2011.

21. МакДермотт М.Т. Секреты эндокринологии. Пер. с англ. М: БИНОМ, 2001.

22. Mazze R.S. Detection of glucose intolerance in pregnancy. Intern J Ther Toxycol 1993; 31: 9: 440-448.

23. Репродуктивная эндокринология. В 2 т. Т. 2. Пер. с англ. Под ред. С.С.К. Йен, Р.Б. Джаффе. М: Медицина 1998.

24. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром. Петрозаводск: ИнтелТек 2003.

25. Strevens H., Wide-Swensson D., Hansen A. et al. Glomerular endotheliosis in normal pregnancy and pre-eclampsia. BJOG 2004; 111: Issue 2: 191-195.

26. Luciano A.A., Varner M.W. Decidual, amniotic fluid, maternal and fetal prolactin in normal and abnormal pregnancy. Obstet Gynecol 1984; 63: 3: 384-388.

27. Орлов А.В. Вазоактивная система эндотелин-оксид азота — NO-синтаза при физиологическом и осложненном течении беременности. Всероссийский форум «Мать и дитя», 7-й: Тезисы. М 2005.

28. Шестакова М.В., Северина И.С., Дедов И.И. Эндотелиальный фактор релаксации в развитии диабетической нефропатии. Вестн РАМН 1995; 5: 30-34.

29. Зиганшина М.М., Кречетова Л.В., Ванько Л.В., Ходжаева З.С. и др. Про- и антиангиогенные факторы в патогенезе ранних потерь беременности. Часть 1. Особенности содержания про- и антиангиогенных сывороточных факторов в ранние сроки беременности. Акуш и гин 2012; 3: 14-19.

30. Айламазян Э.К., Павлов О.В., Сельков С.А. Роль иммунной системы фето-плацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности. Акуш и гин 2004; 2: 9-11.

31. Besser G.M., Bodansky H.J. Clinical Diabetes. An Illustrated text. Cudworth A.G. Philadelphia: J B Lippincott Comp 1990; 20.1- 20.10.

32. Chen X., School T.O., Leskiw M.J. et al. Association of glutathione peroxidase activity with insulin resistens and dietary fat intake during normal pregnancy. J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89: 9: 4772-4773.

33. Салов И.А., Глухова Т.Н., Понукалиева Е.В. Особенности нарушений гемореологии у беременных с гестозом. Конгресс международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза, 36-й: Тезисы. М 2004; 202-203.

34. Ma R.M., Lao T.T. Maternal mean arterial pressure and oral glucose tolerance test results. Relationship in normotensive women. J Reprod Med 2001; 46: 8: 747-751.

35. Тютюнник В.Л., Бурлев В.А., Зайдиева З.С. Морфофункциональное состояние системы мать-плацента-плод при плацентарной недостаточности и инфекции. Акуш и гин 2003; 6: 11-16.

36. Айламазян Э.К., Кветной И.М. Молекулярные маркеры старения и зрелости плаценты. Всероссийский форум «Мать и дитя», 7-й: Тезисы. М 2005; 12-13.

37. Абрамченко В.В., Николаев А.А. Современное состояние вопроса об углеводном обмене в системе мать-плод в норме и при гипоксии. Акуш и гин 1983; 10: 6-9.

38. Ломова Н.А., Орджоникидзе Н.В., Ванько Л.В. Синдром системного воспалительного ответа и беременность (обзор литературы). Акуш и гин 2012; 1: 23-27.

39. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности. Акуш и гин 2012; 1: 128-136.

40. Duckitt K., Harrington D. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. BMJ 2005; 330: 565-567.

41. Hauth J.C., Clifton R.J., Roberts J.M. et al. Maternal insulin resistance and preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2011; 204: 327; e1-e6.

42. Kaaja R., Laivuori H., Laakso M. et al. Evidence of state of increased insulin resistance in preeclampsia. Metaboliism 1999; 48: 7: 892-896.

43. Martin A.O., Sullivan A.J., Brown M.A. Body composition and energy metabolism in normotensive and hypertensive pregnancy. BJOG 2001; 108: 1263-1271.

44. Wolf M., Sandler L., Munoz K. et al. First trimester insulin resistance and subsequent preeclampsia: a prospective study. J Clin Endocrinol Metabol 2002; 87: 4: 1563-1568.

45. Villa P.M., Laivuori H., Kajantie E., Kaaya R. Free fatty acid profiles in preeclampsia. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2009; 81: 1: 17-21.

46. Кузнецова В.А., Слободин В.Б. Роль энергетической недостаточности в формировании нейродистресс-синдрома у новорожденных. Рос вест перинатол и педиатр 1993; 38: 6: 18-20.

47. Полянчикова О.Л. Клинические и метаболические факторы в патогенезе задержки развития плода и выборе акушерской тактики (30.11.2009). Dibase.ru /article/30112009 polyanchikovaol /6

48. Синаташвили К.Е. Клинико-лабораторные критерии диагностики, прогнозирования преждевременных родов и перинатальных исходов. /http://www.msmsu.ru/usedata/manual/doc/avtoref/2010_04/sina

49. Verlohren S., Galindo A., Schlembach D. et al. An automated method for determination of sFlt-1/PIGF ratio in the assessment of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2010; 202: 161:e1-e11.

50. Долгих В.Т., Баринов С.В., Есипович В.Т. Нарушения функции поджелудочной железы при тяжелых формах гестоза. Съезд акушеров-гинекологов России:, 4-й. Тезисы. М 2008; 75-76.

51. Innes K.E., Wimsatt J.H., Mc Duffie R. Relative glucose tolerance and subsequent development of hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol 2001; 96: 6: 905-910.

52. Li X., Zhuang Y., Zhang J. The relationship of insulin resistance and the pathogenesis and perinatal outcome of pregnancy induced hypertension. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 1998; 33: 10: 581-584.

53. Seely E.W., Solomon С.G. Insulin resistance and its potential role in pregnancy-induced hypertension. Endocrinol Metabol 2003; 88: 6: 2393-2398.

54. Чайковски К., Сиенько Ю., Вуйцицка-Бентын Ю. и др. Липиды и гормоны у женщин с преэклампсией. Конгресс международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза, 36-й: Тезисы. М 2004; 296-297.

55. Вилкинсон Я.Б., Стефен Уоринг В., Кокрофт Д.Р. Артериальная гипертензия. Будапешт: Elsevier Sci Limited 2005.

56. Pouta A., Hartikainen A.L., Sovio U. et al. Manifestation of metabolic syndrome after hypertensive pregnancy. Hypertension 2004; 43: 4: 825-831.

57. Волобуев А.И., Бурлев В.А., Высоколян Э.И., Оганесян А.Ж. Взаимосвязь между показателями некоторых ферментов крови и состоянием маточно-плацентарного кровотока у беременных с высоким риском перинатальной патологии. Акуш и гин 1989; 1: 38-42.

58. Михно И.В. Патогенетическая интенсивная терапия у женщин с гестозом в периоперационном периоде. Vak. ed. gov. ru //common/ eploaded/ files/Vak /2010/anno…

59. Мазовецкий А.Г., Великов В.К. Сахарный диабет. М: Медицина 1987.

60. Lorentzen B., Drevon C.A., Endresen V.J. et al. Fatty acid pattern of esterified and free fatty acids in sera of women with normal and pre-eclamptic pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: 7: 530-537.

61. Parretti E., Lapolla A., Dalfra M.G. et al. Preeclampsia in lean normotensive normotolerant pregnant women can be predicted by simple insulin sensitivity indexes. Hypertension 2006; 47: 449-453.

62. Гипертензивные нарушения при беременности. Серия технических докладов ВОЗ. Женева: Медицина 1989.

63. Ванько Л.В., Сухих Г.Т. Фактор некроза опухоли в иммунологии репродукции. Акуш и гин 1993; 4: 9-14.

64. Орлова В.Г. Уровень экскреции стероидов при физиологическом течении беременности. В кн.: Невынашивание беременности. Под ред. В.М. Сидельниковой. М 1984; 47-55.

65. Обут Т.А. Дегидроэпиандростерон, сетчатая зона коры надпочечников и устойчивость к стрессовым воздействиям и патологиям. Вестн РАМН 1998; 10: 18-20.

Планирование беременности | Medtronic Diabetes Russia

Диабет до зачатия и на ранних этапах беременности

Если у Вас имеется диабет 1 или 2 типа, Вам наверняка известны разнообразные диеты и Вы понимаете, как определенные продукты влияют на Ваш организм (в особенности, на уровень сахара в крови). В период планирования беременности Вас несомненно волнует вопрос вероятных изменений. Все зависит от того, какие продукты входят в Ваш обычный рацион.

Возможно, Вам придется сократить потребление некоторых продуктов (например, картофеля). В ходе недавнего исследования в США было выявлено, что у женщин, потребляющих от пяти порций картофеля в неделю, на 50% выше риск возникновения гестационного диабета, по сравнению с женщинами, не потребляющими картофель¹. Несмотря на то, что картофель не принадлежит к продуктам, вызывающим диабет, по мнению исследователей, имеется достаточно научных доказательств в пользу того, что картофель все же повышает риск развития гестационного диабета. Поскольку картофель характеризуется высоким гликемическим индексом (ГИ), его потребление приводит к резкому выбросу глюкозы в кровь сразу после приема пищи. В конечном итоге, это приводит к скачкам уровня сахара в крови до показателей, выходящих за пределы рекомендуемого диапазона. В связи с этим, если картофель занимает прочное место в Вашем привычном рационе, соблюдайте осторожность и, возможно, сократите количество порций.

Для женщин, которые не являются инсулинозависимыми (большинство больных диабетом 2 типа), критически важно выполнять мониторинг количества потребляемых углеводов еще до зачатия, так как данный показатель будет оказывать непосредственное влияние на уровень сахара в крови, которые будет тяжело контролировать без инсулинотерапии. Равномерное потребление углеводов в течение дня позволит снизить риск резких скачков сахара и позволит поддерживать уровень сахара в крови в пределах безопасного диапазона. 

Мы понимаем, что в течение беременности женщина питается за двоих, тем не менее, увеличение количества пищи не должно происходить за счет увеличения количества переработанных продуктов и пищи, повышающей уровень сахара в крови. Повышенный уровень сахара (глюкозы) в крови и кетоновые тела (особенно в период первого триместра) увеличивают риск врожденных патологий² — именно поэтому столь важно нормализировать уровень сахара в крови еще до беременности. В случае, если у Вас возникают тяжелые и частые эпизоды гипергликемии, возможно, Вам стоит отложить беременность до тех пор, пока Вы не научитесь лучше контролировать свой диабет.

Если Вы планируете беременность, помните о необходимости избегать некоторых типов продуктов, включая:

• Сырые яйца и яйца, сваренные всмятку, либо яичница в виде глазуньи
• Рыбу с высоким содержанием ртути (рыба-меч, акула, марлин)³
• Продукты с высоким содержанием углеводов, в которых полностью или практически отсутствуют полезные вещества
• Печень
• Непастеризованное молоко

Уровень HbA1c во время беременности 

Согласно рекомендациям Национального института здравоохранения и совершенства медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence, NICE), целевой показатель HbA1c для женщин с сахарным диабетом, планирующих беременность, составляет 4,3 ммоль/л (774 мг/дл)⁴ до зачатия. В случае, если показатель превышает рекомендуемый на 10% или более рекомендуется отложить планирование беременности до тех пор, пока не будет достигнута лучшая компенсация диабета. Если у вас диабет 2 типа и вам необходимо снизить уровень HbA1c, в ходе недавнего исследования было установлено, что использование инсулиновой помпы MiniMed позволяет снизить уровень HbA1c на 1,1% по сравнению с многократными ежедневными инъекциями (МЕИ), при которых уровень снижения в группе исследования составил всего 0,4%⁵.

Лечение диабета

Перед зачатием обсудите методы лечения диабета со своей командой медицинских профессионалов и выберите тот, который поможет Вам максимально гладко перенести предстоящую беременность. Поскольку во время беременности организм женщины меняется, меняются и потребности. Задавайте все интересующие Вас вопросы, чтобы обеспечить максимально эффективное управление уровнем сахара в крови. Это время тщательного планирования, внимания к деталям и комплексного анализа. 

Диабет 2 типа

Поскольку использование некоторых антидиабетических препаратов для больных диабетом 2 типа запрещено во время беременности, Вас могут перевести на терапию с помощью инъекций инсулина. Зачастую после родов Вы сможете снова вернуться к приему таблетированных средств. В ходе недавнего исследования было установлено, что лечение диабета 2 типа с помощью инсулиновой помпы⁶ MiniMed позволяет улучшить контроль диабета, а также сократить обычные 120–150 ежемесячных инъекций инсулина до введения инфузионного набора 2–3 раза в неделю.

Для получения дополнительной информации свяжитесь со специалистами нашей команды MiniMed.

Диабет 1 типа

Больным диабетом 1 типа стоит рассмотреть возможность использования инсулиновой помпы в сочетании с системой непрерывного мониторинга глюкозы, так как в ходе исследований была установлена их эффективность у женщин, которые пытались снизить уровень HbA1c перед зачатием. В отличие от инсулиновой помпы, многократные ежедневные инъекции (МЕИ) не позволяют выполнять столь же эффективное управление уровнем сахара, меняющимся под воздействием гормонов во время беременности.

Потребности в инсулине во время беременности

Как Вы уже наверняка знаете, потребности в инсулине во время беременности постоянно колеблются, а значит, привычный режим питания и физических нагрузок будет по-разному влиять на показатели сахара в крови. Чтобы справиться с такими колебаниями, можно использовать систему непрерывного мониторинга глюкозы, которая демонстрирует свою эффективность при терапии как с помощью инсулиновой помпы, ттак и с помощью шприца-ручки . В ходе проведенного нами исследования было установлено, что при измерении уровня сахара в крови с помощью обычного глюкометра 60% низких показателей уровня сахара (глюкозы) в крови остаются незамеченными⁷. Напротив, наша система НМГ с датчиком нового поколения Enlite выполняет измерения в круглосуточном режиме и информирует о пониженных и повышенных показателях.

Если Вы страдаете инсулинозависимой формой диабета (диабет 1 типа и иногда диабет 2 типа), Ваша потребность в инсулине в течение беременности может значительно возрасти — многие женщины вводят инсулин в дозе, в 3–4 раза превышающей стандартную дозу. 

Большинство женщин отмечает, что, поскольку инсулин довольно медленно попадает в кровоток, избежать резких скачков сахара помогает ввод инсулина за 30–40 минут до еды. 

Начиная с 28 недели Вам необходимо регулярно проходить УЗИ для мониторинга развития ребенка и количества околоплодных вод.

Помимо поддержания уровня сахара в крови в пределах целевого диапазона есть и другие аспекты, которым необходимо уделить внимание для обеспечения успешного течения будущей беременности. Несколько советов, которые помогут укрепить ваше здоровье:

• Откажитесь от курения
• Избегайте потребления алкоголя
• Придерживайтесь сбалансированного питания
• Ежедневно выполняйте физические упражнения
• Планируйте беременность заблаговременно (это особенно важно при диабете).

Специалисты команды Medtronic MiniMed с радостью проконсультируют Вас, если Вы задумываетесь о рождении ребенка. Мы предоставим Вам необходимую информацию, рекомендации и поддержку, которые помогут Вам лучше спланировать свою беременность. Как правило, в ходе консультации рассматриваются такие ключевые вопросы — прием лекарственных средств, используемый тип инсулина, метод лечения диабета, текущий рацион и физические нагрузки. Как только у нас будет понимание особенности вашего текущего образа жизни и обстоятельств, специалисты команды MiniMed, возможно, предоставят Вам даже более конкретные рекомендации касательно изменений, необходимых для успешного течения беременности.

Гестационный сахарный диабет — Статьи — Родддом г. Видное

Беременность – это пора изменений всего организма матери, необходимых для развития ребенка. Эти процессы  обусловлены ростом плода и изменением гормонального фона матери. Основные гормональные изменения в организме женщины возникают под действием гормонально-активных оболочек плода, в частности, плаценты. Плацента формируется с 1го триместра и пик ее развития приходится на 28-34нед.  Она выделяет плацентарный лактогенный фактор кортизол, хорионический гонадотропин, прогестерон,  эстрогены. Под действием гормонов плаценты в организме матери  прологируется беременность, идет подготовка молочных желез для лактации, создается фон для постоянного снабжения плода  глюкозой-основным источником энергии,  для чего  снижается чувствительность к гормону инсулину, то есть развивается физиологическая инсулинорезистентность. Инсулин обеспечивает транспорт глюкозы внутрь клетки. Во время беременности на фоне инсулинорезистентности глюкоза хуже усваивается клетками организма матери, тем самым организм плода постоянно снабжается глюкозой. Глюкоза проникает к ребенку через плаценту и используется  плодом в 2-3 раза быстрее чем во взрослом организме. Однако, во время беременности, уровень глюкозы у женщины в норме ниже чем вне беременности-в среднем  3.8-4.2ммольл, это обусловлено потреблением  глюкозы плодом и увеличением выработки инсулина ее собственной поджелудочной железой.

При повышении гликемии равном или более 5.1ммольл ставится диагноз гестационного сахарного диабета. Для постановки диагноза требуется лишь однократное повышение гликемии, так как повышение уровня глюкозы при гестационном сахарном диабете может носить волнообразный характер,  поэтому так важно для женщины правильная подготовка к сдаче анализов, например, прийти натощак( после  8-14ч ночного голода).

Гестационный сахарный диабет возникает у 7-22% беременных.  Предрасполагающими факторами является ожирение (индекс массы тела равный и более 30кгм2)или избыточный вес (индекс массы тела 25-29.9кгм2)до беременности, наличие ГСД при предыдущих беременностях, наличие родственников с сахарным диабетом, рождение  ранее ребенка весом более 4кг, мертворождение, появление глюкозы в моче при данной беременности, многоводие в данной беременности, возраст женщины более 30 леи и наличие синдрома поликистозных яичников.

На вес можно  и нужно влиять до наступления беременности.  Даже наличие избыточной массы тела увеличивает риск развития гестационногоо сахарного диабета в 2 раза, при ожирении риск развития гестационного сахарного диабета  увеличивается в 3-6 раз.

Основой развития гестационного сахарного диабета является сниженная чувствительность к инсулину, то есть инсулинорезистентность, которая на фоне сопутствующих факторов-генетической предрасположенности, избыточного веса или ожирения, носит уже характер не физиологической(нормальной),а патологической, то есть приводящей к болезни.

У большинства женщин гестационный сахарный диабет  протекает без симптомов. Впервые выявленный манифестный сахарный диабет, возникший до беременности, может сопровождаться жалобами на сухость во рту, слабость, снижение веса, повышенное выделение мочи.

Лечение гестационного сахарного диабета начинается с самоконтроля глюкозы крови , диетотерапии и изменения образа жизни-исключения вредных привычек, увеличения физической активности. Самоконтроль гликемии проводится женщинами по индивидуальным приборам –глюкометрам, калиброванным по венозной плазме. Измерения должны проводиться  ежедневно, не менее 4-6 раз в день: до и через 1 час после завтрака, через 1 ч после ужина и обеда.  При отсутствии нормализации уровня глюкозы(цели натощак до 5.1ммольл,через 1 ч после еды до 7.0ммольл), врач решает вопрос о добавлении к диетотерапии  препаратов инсулинов. Таблетированные  сахароснижающие препараты для лечения гестационного диабета законодательно запрещены.

Лечение гестационного диабета диабета направлено на нормализацию гликемии, так как именно повышение гликемии матери является пусковым механизмом для развития осложнений беременности: диабетической фетопатии, повышению артериального давления во время беременности, увеличению риска неонатальной гибели плода, преждевременных родов,  внутриродовых травм, увеличению риска у ребенка развития ожирения и сахарного диабета в будущем.

Вместе со своим врачом беременная женщина должна составить эффективную команду для адекватного лечения гестационного сахарного диабета, что является основой для сохранения здоровья женщины и здоровья ее ребенка.

Почему женщина прибавляет вес при беременности?

У женщин них должно хватить сил выносить и выкормить ребёнка. Для этого требуется запас калорий. Женщина вес прибавляет легче, чем мужчина аналогичного возраста.

Инсулин – обеспечивает глюкозой мозг и мышечные ткани. Он используется жировыми клетками для их роста.

Жировая клетка – это мешок, в который набивается жир, когда оболочка уже не тянется больше, клетка делится и снова набивается.

Во время беременности уровень инсулина увеличивается, жир запасается. Высокий уровень инсулина может понизить сахар ниже нормы. Чтобы защититься от этого, организм снижает чувствительность к инсулину, чтобы усвоить прежнее количество углеводов, доза его должна быть выше (инсулинорезистентность).

Если женщина контролирует себя, то по окончании кормления уровень инсулина может вернуться в состояние до беременности и вес потихоньку начнёт снижаться. Если женщина ест всё, что хочется, то физиологическая инсулинорезистентность плавно перерастёт в патологическую, требующую более жёсткой коррекции.

Увеличения вес при кормлении грудью

При кормлении грудью к инсулину присоединяется пролактин, который тоже способствует набору веса.

Физиологическая инсулинорезистентность встречается у женщин ещё дважды на протяжении жизни: во время полового созревания и во время менопаузы.

Если во время полового созревания увеличивается уровень практически всех гормонов и воздействие инсулина на жировую ткань не сильно заметно, то в менопаузе всё наоборот.

Во время менопаузы у женщины снижается уровень эстрогена – основного женского полового гормона. Жировая ткань сама по себе является источником эстрогенов.

Когда заканчивается менопауза?

В принципе, никогда (половых гормонов больше уже не станет). Вес уже снижаться не будет. Чтобы снизить его, нужно очень сильно потрудиться, преодолевая сопротивление гормонов.

Автор: Эндокринолог, кандидат медицинских наук Таныгина Наталья Ивановна.

Глюкозотолерантный тест при беременности

На 6-м месяце беременности проводится тест на выявление скрытого диабета. Он определяется у 3-6% беременных женщин. Считается, что такой тип диабета проявляется только у беременных, и он спровоцирован гормонами беременности. Это означает, что, если у женщины был обнаружен диабет, он исчезнет сразу после родов, и будущая мама не будет страдать им всю жизнь, т.к. он длится только 5 последних месяцев беременности. Тем не менее, это позволяет выявить предрасположенность к диабету, и в течение последующих лет будет необходимо контролировать уровень гликемии.

Очень важно обнаружить диабет, чтобы предотвратить такие его нежелательные последствия, как рождение крупного плода, угроза дородовых осложнений.

Тест, который проводится в этих целях, называется «Тест О’Салливан» (глюкозотолерантный тест) и проводится на 6-ом месяце беременности.

Как проводится тест

«Тест О’Салливан» заключается в следующем: пациент выпивает 50 гр. глюкозы, через час после этого проводится забор крови для анализа. Он выполняется в любое время дня на голодный желудок.

Результаты теста

Если результаты теста выходят за рамки нормы, т.е. уровень гликемии выше 1,35 гр./л., то возможен диабет. Для установления точного диагноза необходимо выполнение еще одного теста для подтверждения гипергликемии. Сначала берут кровь натощак, затем предлагают выпить 100 гр. глюкозы. После ее всасывания (через час) проводят второй забор крови. Третий и четвертый заборы осуществляются с интервалом в один час. Всего данный тест занимает три часа.

Если как минимум два показателя из четырех будут завышены, значит, есть диабет. В этом случае необходимо соблюдать специальную диету и самостоятельно проверять уровень гликемии с помощью глюкометра несколько раз в день.

В рамках Школы мам наши врачи подробно рассказывают о том, какие ещё анализы желательно сдавать во время беременности, и для чего это нужно.

Гестационный сахарный диабет — причины, симптомы, осложнения, диагностика, лечение сахарного диабета беременных

17 Марта 2014 г.

Гестационный сахарный диабет: особенности заболевания при беременности

Практически все знают о таком заболевании, как сахарный диабет. Но мало кто знает, что существует особая разновидность этого заболевания, которой подвержены женщины, готовящиеся стать мамами.

Гестационный сахарный диабет иногда называют сахарным диабетом беременных. Чаще всего он развивается на 15-20 неделе беременности, а если обнаруживается на ранних сроках, значит, еще до беременности женщина уже страдала сахарным диабетом I или II типа.

Нужно сказать, что заболевание не очень распространено – по данным медицинской статистики, сахарный диабет беременных выявляется приблизительно у 4-6% будущих мам. В основном после родов сахар приходит в норму, однако известны случаи, что через несколько лет после родов у женщин развивается обычный сахарный диабет.

Причины возникновения гестационного сахарного диабета

Прогестерон (гормон беременности) вызывает снижение чувствительности тканей к инсулину, т.е. развивается инсулинорезистентность. Скелетная мускулатура и жировая ткань становятся нечувствительными к стимулирующему влиянию инсулина на утилизацию глюкозы, в печени, наоборот, увеличивается продукция глюкозы.

Инсулинорезистентность ведет к постепенной компенсаторной стимуляции секреции инсулина клетками поджелудочной железы. Соответственно, нагрузка на поджелудочную железу возрастает и, если она оказывается слишком большой, вероятно развитие гестационного сахарного диабета беременных.

Примечательно, что гестационный сахарный диабет у беременной может возникать при каждой последующей беременности (с вероятностью свыше 60%), если он наблюдался во время первой беременности.

Факторы риска развития сахарного диабета беременных

• Возраст беременной старше 40 лет.
• Наличие родственников, больных сахарным диабетом.
• Рождение крупного ребенка с массой тела 4,5 кг и более при первых родах.
• Вирусные инфекции с развитием аутоиммунных процессов.
• Высокий индекс массы тела, ожирение.
• Неправильный образ жизни (вредные привычки, неправильный режим питания, отсутствие физической нагрузки и др.).

Симптомы гестационного сахарного диабета

• Повышенная жажда (потребление свыше 2 литров воды в день), сухость во рту.
• Зуд в области половых органов.
• Усиленное мочеиспускание (полиурия).
• Слабость, снижение активности, изменение аппетита.
• Потеря веса.

Осложнения сахарного диабета беременных

• Многоводие (риск преждевременного прерывания беременности, развитие фетоплацентарной недостаточности, гипоксии плода, пороки развития ЦНС плода и желудочно-кишечного тракта, инфицирование плода, развитие послеродовых кровотечений).
• Повышение риска замершей беременности, осложнение течения существующей беременности.
• Развитие позднего гестоза, слабости родовой деятельности.
• Рождение ребенка с гипогликемией, задержка психического развития ребенка.

Гестационный сахарный диабет опасен как для будущей мамы, так и для малыша. Наличие гестационного сахарного диабета у беременной женщины – повод обратить самое пристальное внимание на свое здоровье, ведь теперь Вы ответственны и за свое здоровье, и за ту маленькую жизнь, которой предстоит появиться на свет.

Диагностика гестационного сахарного диабета

• Скрининговое обследование между 24 и 28 неделей беременности.
• Анализ крови на глюкозу.
• Глюкозотолерантный тест. 

Лечение сахарного диабета беременных

С помощью индивидуально назначенного лечения возможно добиться снижения уровня сахара до нормальных значений. Как правило, терапия гестационного сахарного диабета носит комплексный характер и включает в себя:

• Индивидуально подобранную диету.
• Индивидуально подобранные физические нагрузки.
• Контроль над массой тела.
• При необходимости – лечение инсулином.
• Контроль артериального давления.

Если Вам поставили диагноз сахарный диабет, также необходим регулярный (не реже 2 раз в год) осмотр офтальмолога, так как диабетическая ретинопатия без соответствующего лечения является частой причиной слепоты и инвалидности по зрению.

Специалисты ГУТА КЛИНИК имеют большой опыт лечения сахарного диабета беременных. Мы рекомендуем также проводить послеродовое наблюдение беременной с целью контроля уровня сахара и предотвращения последствий гестационного сахарного диабета.

Нормальная беременность — состояние инсулинорезистентности

J Clin Diagn Res. 2014 ноя; 8 (11): CC01 – CC03.

, ¹ , ² , ³ и ⁴

Амит Д. Сонагра

¹ Доцент кафедры биохимии медицинского колледжа GMERS, Дхарпур-Патан, Гуджарат, Индия.

Шивалила М. Бирадар

² Доцент кафедры биохимии Медицинского колледжа Шри Б.М. Патила в BLDEA, Биджапур, Карнатака, Индия.

Даттатрея К.

³ Профессор кафедры биохимии Медицинского колледжа JJM, Давангере, Карнатака, Индия.

Джаяпракаш Мурти Д.С.

⁴ Профессор и заведующий кафедрой биохимии Оксфордского медицинского колледжа, больницы и исследовательского центра, Бангалор, Карнатака, Индия.

¹ Доцент кафедры биохимии медицинского колледжа GMERS, Дхарпур-Патан, Гуджарат, Индия.

² Доцент кафедры биохимии медицинского колледжа имени Шри Б.М. Патила в BLDEA, Биджапур, Карнатака, Индия.

³ Профессор кафедры биохимии Медицинского колледжа JJM, Давангере, Карнатака, Индия.

⁴ Профессор и заведующий кафедрой биохимии Оксфордского медицинского колледжа, больницы и исследовательского центра, Бангалор, Карнатака, Индия.

Автор, ответственный за переписку. ИМЯ, АДРЕС, ИДЕНТИФИКАТОР ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЫ АВТОРА-КОРРЕСПОНДЕНТА: Д-р Амит Д. Сонагра, доцент кафедры биохимии Медицинского колледжа GMERS, Дхарпур-Патан-384265, Гуджарат, Индия.E-mail: moc.liamg@arganostima

Поступила в редакцию 22 мая 2014 г .; Изменения запрошены 1 августа 2014 г .; Принята к печати 31 августа 2014 г.

Авторские права © Журнал клинических и диагностических исследований, 2014 г. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Предпосылки : Целью инсулинорезистентности (ИР), адаптированной матерью, является доставка достаточного количества питательных веществ растущему плоду. Многие материнские гормоны и факторы играют роль в возникновении ИР во время беременности.

Цель : исследование направлено на оценку ИР в разных триместрах беременности.

Материалы и методы: Беременные в 1 ^-м , 2 ^-м и 3 ^-м триместре были сгруппированы в группы I, II и III соответственно (n = 20 в каждой группе). В качестве контроля были взяты здоровые небеременные женщины (n = 30). Измеряли уровень глюкозы в плазме натощак (FPG) и инсулин сыворотки натощак (FSI) и рассчитывали показатели IR, такие как соотношение глюкозы натощак к инсулину (FGIR), количественный индекс проверки чувствительности к инсулину (QUICKI), log FSI и log HOMA1-IR.Для анализа данных использовались t-критерий Стьюдента и односторонний дисперсионный анализ (ANOVA).

Результаты : Средние значения FSI, log FSI и log HOMA 1-IR были значительно выше в 2 ^-м и 3 ^-м триместрах, в то время как QUICKI была значительно ниже в 2 ^-м и 3 триместрах беременности по сравнению с контролем. Кроме того, было обнаружено, что средний FGIR был значительно ниже в 3-м триместре по сравнению с контролем.

Заключение : По мере наступления беременности IR увеличивается.Повышенный ИР связан с плохим исходом для матери и плода. Скрининг всех беременностей на ИР и раннее вмешательство могут помочь уменьшить связанные с этим осложнения.

Ключевые слова: Беременность, нечувствительность к инсулину, Log HOMA 1-IR, Trimester, QUICKI

Введение

Беременность может быть связана со многими метаболическими, биохимическими, физиологическими, гематологическими и иммунологическими изменениями. При отсутствии осложнений при доношенных сроках эти изменения обратимы после родов [1].У здоровых женщин беременность может быть связана с резистентностью к действию инсулина на поглощение и использование глюкозы [2]. ИР определяется как снижение способности тканей-мишеней, таких как печень, жировая ткань и мышцы, реагировать на нормальные концентрации инсулина в крови [3]. Сообщается, что беременным женщинам требуется дополнительная энергия на 300 ккал / день по сравнению с обычным потреблением энергии [2], в то время как средняя глюкоза, потребляемая растущим плодом в 3 ^{-м триместре} года, достигает примерно 33 мкмоль / кг / мин [4] .Материнская ИР приводит к большему использованию жиров, чем углеводов, для получения энергии матерью и сохраняет углеводы для плода. Таким образом, развитие ИР служит физиологической адаптацией матери для обеспечения адекватного углеводного обеспечения быстро растущего плода [4].

По мере того, как беременность приближается к третьему триместру, чувствительность к инсулину может постепенно снижаться до 50% от нормального ожидаемого значения [5]. Сообщается, что это снижение опосредовано рядом факторов, таких как повышение уровня эстрогена, прогестерона, плацентарного лактогена человека (hPL), среди других факторов [6].

Обычно связывание инсулина с рецептором инсулина вызывает фосфорилирование β-субъединицы рецептора и, кроме того, приводит к фосфорилированию субстрата рецептора инсулина-I (IRS-I) по остатку тирозина, который действует как место стыковки для дальнейших молекул передачи сигнала [7] .

Прогестерон подавляет путь, опосредованный фосфоинозитол-3-киназой, путем снижения экспрессии IRS-1. Постепенное увеличение концентрации прогестерона с продвижением к нормальной беременности связано с усилением ингибирования индуцированной инсулином транслокации GLUT4 и поглощения глюкозы [8].Концентрация эстрогена также высока при беременности. 17β-эстрадиол снижает чувствительность к инсулину при высоких концентрациях [9].

hPL обладает как инсулиноподобным, так и антиинсулиновым действием. In vitro было показано, что он увеличивает липолиз и количество свободных жирных кислот (СЖК) в адипоцитах. Было обнаружено, что повышенный уровень hPL во время беременности увеличивает поглощение, окисление и включение глюкозы в гликоген, что может способствовать хранению гликогена в организме матери [10].

Человеческий плацентарный гормон роста (hPGH), продукт гена варианта гормона роста человека, не регулируется высвобождающим гормоном роста (GH-RH) гормоном и секретируется тонически, а не пульсирующим образом.hPGH имеет такое же сродство к рецептору гормона роста, как и гипофизарный GH. HPGH может также иметь те же диабетогенные эффекты, что и гормон роста гипофиза, такие как гиперинсулинемия, снижение стимулируемого инсулином захвата глюкозы и синтеза гликогена, а также нарушение способности инсулина подавлять глюконеогенез в печени [10].

Другие факторы, такие как повышенный уровень кортизола в сыворотке крови, фактор некроза опухоли α (TNF α, IL и т. Д., Могут прервать сигнальный путь инсулина и привести к ИР во время нормальной беременности) [11].

Имеющаяся литература [12–14] свидетельствует о повышении ИР в 3 ^-м триместре беременности. Однако литературы меньше на 1 и 2 триместрах. Таким образом, настоящее исследование было предпринято для оценки статуса ИР на разных этапах нормальной беременности.

Материалы и методы

Исследование «случай-контроль» было проведено в женской консультации больницы третичного уровня при учебном заведении. Те, кто участвовал в качестве контроля в эксперименте, были взяты из домашних хозяйств, окружающих больницы.Утверждение институционального этического комитета было получено в 2010 году, и каждый субъект дал информированное согласие на участие в исследовании. Для сбора соответствующих сведений о пациенте использовалась проформа.

Случаев: Шестьдесят беременных женщин в возрасте от 18 до 45 лет были взяты в качестве больных и разделены на три подгруппы по триместру.

• Группа I: 20 здоровых женщин в 1 ^-м триместре беременности.

• Группа II: 20 здоровых женщин в 2 ^-м триместре беременности.

• Группа III: 20 здоровых женщин в 3 триместре беременности.

Контроли: Тридцать здоровых небеременных женщин соответствующего возраста без каких-либо серьезных заболеваний были взяты в качестве контроля.

Женщины с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, инсулинотерапией, приемом гипогликемических или гиполипидемических препаратов, курением, алкоголизмом, заболеваниями печени, сердца или почек или любыми другими серьезными заболеваниями были исключены из исследования. Женщины с молярной беременностью, двойней или многоплодием также были исключены из исследования.

Сбор образцов

Пять мл венозной крови было собрано через 12 часов после ночного голодания. Из них 2 мл помещали во флакон с фторидом EDTA для сбора плазмы, а оставшиеся 3 мл помещали в простой флакон для сбора сыворотки. Плазму и сыворотку разделяли центрифугированием и использовали для оценки концентрации глюкозы в плазме и концентрации инсулина в сыворотке.

Анализ образцов

Концентрацию FPG определяли с использованием аналитического набора от ERBA Diagnostics Mannheim GmbH в полуавтоматическом анализаторе (CHEM-5 plus V2, Erba Mannheim) по методу глюкозооксидазы и пероксидазы (GOD-POD) [15].Концентрацию FSI оценивали с использованием набора для хемилюминесцентного иммуноанализа человеческого инсулина (CLIA) [16] от Acculite-Monobind на микропланшетном ридере Lumax CLIA.

Индексы IR, которые включают FGIR, QUICKI, log FSI и log HOMA 1-IR, были рассчитаны на основе значений концентрации FPG и FSI на основе методов [17] с использованием формул:

QUICKI = 1 / (log FPG в мг / dl + log FSI в мкМЕ / мл)

Log HOMA 1-IR = log {(FPG в мг / дл x FSI в мкМЕ / мл) / 405}

Статистический анализ

Значения представлены как среднее ± стандартное отклонение и Статистический анализ проводился с использованием SPSS 17.0 программное обеспечение. Непарный t-критерий Стьюдента использовался для сравнения между двумя группами, в то время как односторонний тест ANOVA использовался для одновременного сравнения всех групп.

Результаты

[] показывает, что средние уровни FSI, log FSI и log HOMA1-IR были значительно выше в 2 и 3 триместрах беременности по сравнению со здоровыми небеременными контрольными группами. Средний уровень QUICKI был значительно ниже в 2 и 3 триместрах беременности по сравнению с контрольной группой.Средний уровень FGIR был значительно ниже в 3 ^-м триместре по сравнению с контролем, но в 2 ^-м триместре наблюдаемое снижение не было статистически значимым. Не было существенной разницы по всем параметрам в 1 ^{-м триместре} по сравнению с контролем. Существенной разницы по ВБР во всех исследуемых группах не обнаружено.

[Таблица / Рис-1]:

Сравнение параметров среди исследуемых групп

79,52 ± 13,41

Среднее ± стандартное отклонение

902

		1 -й триместр (Группа I) (n = 20)	2 -й Триместр (Группа II) (n = 20)	3 rd Триместр (Группа III) (n = 20)	Контроли (n = 30)
POG (недели)	Среднее ± SD	10.4 ± 0,82	16,35 ± 0,93	34,35 ± 2,76	—
Возраст (лет)	Среднее значение ± SD	22,6 ± 2,60	22,45 ± 1,82	± 2,60	22,45 ± 1,82	22,05 ± 2,502
	t-тест (p) *	0,771	0,576	0,283	—
Глюкоза в плазме натощак (мг / дл)	Среднее значение ± стандартное отклонение	81,59 ± 725 925	81,59 ± 725 925	81.34 ± 5,31
	t-тест (p) *	0,898	0,704	0,569	—
Инсулин натощак (мкМЕ / мл)	Среднее ± SD	6,50 ± SD	6,50 ± SD 7,81 ± 2,41	9,68 ± 2,76	6,01 ± 1,95
	t тест (p) *	0,336	<0,05 †	<0,001 ‡
13.25 ± 3,27	11,98 ± 5,65	8,95 ± 3,52	14,97 ± 5,14
t испытание (p) *	0,155	0,065	<0,001 ‡ 1 —	Среднее ± SD	0,369 ± 0,016	0,361 ± 0,025	0,350 ± 0,021	0,376 ± 0,02
t-тест (p) *	0,229	<0,05 † 55	—
журнал (Пост С.Инсулин)	Среднее значение ± стандартное отклонение	0,8 ± 0,11	0,87 ± 0,16	0,97 ± 0,14	0,76 ± 0,14
	t-тест (p) *	0,225	<0,05 26 † 9000 0,001 ‡	—
log (HOMA 1-IR)	Среднее ± стандартное отклонение	0,1 ± 0,12	0,17 ± 0,18	0,26 ± 0,16	0,06 ± 0,14
<0,05 †	<0.001 ‡	—

Односторонний тест ANOVA в [] показывает значительную разницу в уровнях всех параметров среди исследуемых групп, за исключением ВБР, которая была незначительной.

[Таблица / Рис. 2]:

Односторонний тест ANOVA для параметров среди исследуемых групп

	Значение F	значение p
FBG (мг / дл)	0,335	0,800
Пост С.Инсулин (мкМЕ / мл)	12,541	<0,001 *
FGIR	7,127	<0,001 *
QUICKI	6,218			* 9020 )	9,909	<0,001 *
log (HOMA 1-IR)	7,189	<0,001 *

Обсуждение

IR — это состояние, при котором инсулин на ткани тела при нормальной концентрации инсулина в плазме.Это может быть результатом ряда факторов, таких как дефектная молекулярная структура инсулина, дефектное функционирование рецептора или дефектный путь передачи сигнала. В приобретенном состоянии дефект заключается либо в сродстве рецептора к инсулину, либо в результате некоторого прерывания пути передачи сигнала инсулина по рецептору [18]. Чтобы компенсировать этот ИР, повышается выработка инсулина бета-клетками островка Лангерганса, что приводит к гиперинсулинемии. Инсулиновая способность бета-клеток поджелудочной железы не безгранична.Постепенно функционирование бета-клеток также снижается, что приводит к снижению выработки инсулина, и состояние прогрессирует до непереносимости глюкозы, а затем и до сахарного диабета [18].

Многие исследователи [19,20] отметили, что возраст является одним из факторов, влияющих на чувствительность к инсулину, и что с возрастом прогрессивно увеличивается ИР. В настоящем исследовании не было значимой разницы в возрасте матери во всех группах случаев (p> 0,05). Соответствующие по возрасту случаи и контроли были взяты для того, чтобы удалить один из основных мешающих факторов.

В настоящем исследовании рассматривается статус ИР в разных триместрах беременности. Средний срок беременности в каждой группе составлял 10,4 ± 0,82 недели, 16,35 ± 0,93 недели и 34,35 ± 2,76 недели для групп I, II и III соответственно. Такие заболевания, как гипертония, диабет и т. Д., Связаны с наличием ИР [21]. Такие субъекты были исключены из исследования, чтобы устранить систематическую ошибку. Никаких существенных различий в концентрации ГПН во всех исследуемых группах не наблюдалось. Кроме того, концентрация FSI была значительно ниже в контроле по сравнению со случаями в группах II и III.Незначительные, но более высокие уровни FSI были отмечены в группе I по сравнению с контролем.

Уровни инсулина в сыворотке крови были значительно выше в 3-м триместре ^-го -го по сравнению с 2-м триместром ^-го -го, а уровни 2-го ^-го -го триместра были значительно выше по сравнению с 1 ^{-м триместром} (p <0,05). Таким образом, эти данные позволяют предположить, что секреция инсулина постепенно увеличивается по мере наступления беременности, что косвенно свидетельствует об увеличении ИР по мере наступления беременности.Об аналогичном открытии сообщили Stanley K et al. [12]. Catalano P et al. Обнаружили значительное увеличение на 65% концентраций как базального инсулина, так и С-пептида у всех пациентов с опережающим сроком беременности [22]. В настоящем исследовании было отмечено, что средние уровни инсулина натощак были на 61% выше в 3 ^{-м триместре} и на 29% выше в 2 ^-м триместре беременности по сравнению с небеременной контрольной группой.

Средние концентрации глюкозы в плазме во всех исследуемых группах существенно не различаются, но наблюдается значительное снижение FGIR в 3 ^-м триместре по сравнению с контрольной группой.Это свидетельствует об увеличении потребности в инсулине для поддержания аналогичной концентрации глюкозы в плазме у женщин III группы [23]. В исследовании, проведенном Бьюкененом Т. и соавторами, исследователи обнаружили, что по мере наступления беременности чувствительность к инсулину постепенно снижается. Таким образом, количество инсулина, вырабатываемого в ответ на концентрацию глюкозы, также постепенно увеличивается [24]. При нормальной беременности наблюдается снижение инсулино-опосредованной утилизации глюкозы примерно на 50% и увеличение секреции инсулина на 200–250% для поддержания эугликемии у матери [25].

QUICKI зарекомендовал себя как универсальный инструмент для измерения инфракрасного излучения. Он продемонстрировал линейную взаимосвязь с другими методами золотого стандарта, такими как эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест, тест на толерантность к глюкозе внутривенно часто (FSIVGTT) [17,23,26]. В этом исследовании значительно более низкие уровни QUICKI были получены в 2 ^-м и 3 ^-м триместрах по сравнению с небеременной контрольной группой, что свидетельствует о наличии ИР.

Log FSI и log HOMA1-IR также могут использоваться для оценки IR [17].Оценка с помощью этих маркеров также показала наличие ИР у женщин в 2 и 3 триместрах беременности по сравнению с контрольной группой.

Женщины с повышенным ИР более склонны к развитию преэклампсии и гестационного диабета. Преэклампсия связана с повышенной экспрессией TNFα и других воспалительных маркеров, вызывающих ИР [27–28]. Повышенный ИР приводит к дислипидемии [29], которая может усугубить ишемию плаценты, приводя к порочному кругу ишемия-воспаление-ИР-дислипидемия-ишемия.В проспективных исследованиях доказано, что у большинства женщин, у которых развивается гестационный диабет, наблюдается повышенный ИР, вызванный изменением сигнального пути инсулина, аномальной субклеточной локализацией переносчиков GLUT4, повышенной экспрессией мембранного гликопротеина PC-1 или снижением инсулино-опосредованного транспорта глюкозы [ 30].

Повышенный ИР также связан с возникновением преждевременных родов, дородовым или послеродовым кровотечением и такими осложнениями у плода, как задержка внутриутробного развития или чрезмерный рост плода и недоношенность.Наличие ИР также увеличивает риск развития метаболического синдрома, сахарного диабета, гипертонии, гиперлипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний в более позднем возрасте [21,28].

Скрининг на ИР может быть рекомендован всем беременным женщинам. Чувствительность к инсулину у этих женщин можно улучшить, изменив диету, образ жизни, количество и тип физической активности. Может быть назначена сбалансированная диета, обеспечивающая необходимое количество макро- и микронутриентов с хорошим количеством пищевых волокон [31]. Следует рекомендовать избегать малоподвижного образа жизни и увеличивать физическую активность до, во время и после беременности.Женщинам с повышенным ИР во время беременности могут быть рекомендованы легкие упражнения, такие как ходьба, подъем по лестнице и т. Д. [32]. Такое вмешательство следует проводить на ранней стадии, задолго до того, как разовьется осложнение, связанное с ИР.

Заключение

По мере наступления беременности IR увеличивается. Повышенный ИР связан с плохим исходом для матери и плода. Скрининг всех беременностей на ИР и раннее вмешательство могут помочь уменьшить связанные с этим осложнения.

Примечания

Финансовые или другие конкурирующие интересы

Нет.

Ссылки

[1] Каннингем Ф., Ленево К., Блум С., Хаут Дж., Гилстрап Л., Венстром К. В: Уильямс Акушерство. 22-е изд. США: Макгроу Хилл; 2005. Физиология матери; С. 107–31. [Google Scholar] [2] Каталано П., Роман-Драго Н., Амини С., Симс Э. Продольные изменения в составе тела и энергетическом балансе у худых женщин с нормальной или ненормальной толерантностью к глюкозе во время беременности. Am J Obstet Gynecol. 1998. 179: 156–65. [PubMed] [Google Scholar] [3] Хантер С., Гарви В. Действие инсулина и ИР: заболевания, связанные с дефектами рецепторов инсулина, передачей сигналов и системой эффекторов транспорта глюкозы.Am J Med. 1998. 105: 331–45. [PubMed] [Google Scholar] [4] Сиван Э., Хомко Ц., Чен Х, Рис Э., Боден Г. Влияние инсулина на метаболизм жиров во время и после нормальной беременности. Диабет. 1999; 48: 834–38. [PubMed] [Google Scholar] [5] Маклахлан К., О’Нил Д., Дженкинс А., Алфорд Ф. Связаны ли адипонектин, TNFα, лептин и СРБ с ИР при беременности? Исследования на женщинах с гестационным диабетом и без, во время и после беременности. Diabetes Metab Res Rev.2006; 22: 131–38. [PubMed] [Google Scholar] [6] Райан Э.А., Эннс Л.Роль гестационных гормонов в индукции ИР. J Clin Endocrinol Metab. 1988. 67 (2): 341–47. [PubMed] [Google Scholar] [7] Барбур Л., МакКарди К., Эрнандес Т., Кирван Дж., Каталано П., Фридман Дж. Клеточные механизмы ИР при нормальной беременности и гестационном диабете. Уход за диабетом. 2007. 30 (2): 112–19. [PubMed] [Google Scholar] [8] Вада Т., Хори С., Сугияма М., Фудзисава Е., Накано Т., Цунэки Н. и др. Прогестерон подавляет захват глюкозы, влияя на различные этапы передачи сигналов инсулина в адипоцитах 3T3-L1.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010. 298: 881–88. [PubMed] [Google Scholar] [9] Гонсалес К., Алонсо А., Альварес Н., Диас Ф., Мартинес М., Фернандес С. и др. Роль 17β-эстрадиола и / или прогестерона на чувствительность к инсулину у крыс: последствия во время беременности. Журнал эндокринологии. 2000; 166: 283–91. [PubMed] [Google Scholar] [10] Барбур Л., Шао Дж., Цяо Л., Пулава Л., Дженсен Д., Бартке А. и др. Плацентарный гормон роста человека вызывает тяжелую ИР у трансгенных мышей. Am J Obstet Gynecol. 2002; 186: 512–17.[PubMed] [Google Scholar] [11] Кирван Дж., Де Музон С., Леперк Дж., Чалье Дж., Пресли Л., Фридман Дж. И др. TNF-α является прогностическим фактором ИР у человека при беременности. Диабет. 2002; 51: 2207–13. [PubMed] [Google Scholar] [12] Стэнли К., Фрейзер Р., Брюс С. Физиологические изменения ИР у человека при беременности: продольное исследование с применением гиперинсулинемического эугликемического зажима. Br J Obstet Gynaecol. 1998. 105 (7): 756–59. [PubMed] [Google Scholar] [13] Фагулха А., Карвалейро М., Фагулха И., Гомеш Л., Пайва С., Марта Е. и др.Чувствительность к инсулину и секреция инсулина у здоровых беременных женщин, худых и страдающих ожирением. Энн Ист Супер Санита. 1997. 33 (3): 367–70. [PubMed] [Google Scholar] [14] Рис Э., Хомко С., Визнитцер А. Метаболические изменения у диабетиков и недиабетиков во время беременности. Obstet Gynecol Surv. 1994. 49 (1): 64–71. [PubMed] [Google Scholar] [15] Сак Д. Тейтц Учебник клинической химии и молекулярной диагностики. 4-е изд. Нью-Дели: Эльзевир; 2006. Углеводы. В: Брутис С., Эшвуд Э, Брунс Д., редакторы; С. 868–75.[Google Scholar] [16] Кричка Л. Тейтц Учебник клинической химии и молекулярной диагностики. 4-е изд. Нью-Дели: Эльзевир; 2006. Основы иммунохимических методов. В: Брутис С., Эшвуд Э, Брунс Д., редакторы; С. 219–44. [Google Scholar] [17] Мазер К., Хант А., Стейнберг Х., Парадизи Дж., Хук Г., Кац А. и др. Характеристики повторяемости простых индексов IR: значение для исследовательских приложений. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 5457–64. [PubMed] [Google Scholar] [19] Мюллер Д., Элахи Д., Тобин Дж., Андрес Р.Влияние возраста на ИР и секрецию: обзор. Семин Нефрол. 1996. 16 (4): 289–98. [PubMed] [Google Scholar] [20] Каракелидес Х., Ирвинг Б., Шорт К., О’Брайен П., Наир С. Возраст, ожирение и пол влияют на чувствительность к инсулину и функцию митохондрий скелетных мышц. Диабет. 2010; 59: 89–97. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [21] ДеФронцо Р., Ферраннини Э. И. Р.: многогранный синдром, ответственный за NIDDM, ожирение, гипертензию, дислипидемию и атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание. Уход за диабетом.1991; 14: 173–94. [PubMed] [Google Scholar] [22] Каталано П., Драго Н., Амини С. Продольные изменения функции бета-клеток поджелудочной железы и скорости метаболического клиренса инсулина у беременных женщин с нормальной и ненормальной толерантностью к глюкозе. Уход за диабетом. 1998. 21 (3): 403–08. [PubMed] [Google Scholar] [23] Conwell L, Trost S, Brown W., Batch J. Индексы IR и секреции у тучных детей и подростков — валидационное исследование. Уход за диабетом. 2004; 27: 314–19. [PubMed] [Google Scholar] [24] Бьюкенен Т., Мецгер Б., Фрейнкель Н., Бергман Р.Чувствительность к инсулину и реакция В-клеток на глюкозу на поздних сроках беременности у худых и умеренно полных женщин с нормальной толерантностью к глюкозе или гестационным диабетом легкой степени. Am J Obstet Gynecol. 1990. 162 (4): 1008–14. [PubMed] [Google Scholar] [25] Каталано П., Хьюстон Л., Амини С., Калхан С. Продольные изменения метаболизма глюкозы во время беременности у тучных женщин с нормальной толерантностью к глюкозе и гестационным сахарным диабетом. Am J Obstet Gynecol. 1999; 180: 903–16. [PubMed] [Google Scholar] [26] Гребичек Дж., Яноут В., Малинчикова Дж., Горакова Д., Чижек Л.Обнаружение ИР с помощью простого количественного индекса проверки чувствительности к инсулину QUICKI для эпидемиологической оценки и профилактики. J Clin Endocrinol Metab. 2002. 87 (1): 144–47. [PubMed] [Google Scholar] [27] Гилберт Дж., Райан М., Ламарка Б., Седик М., Мерфи С., Грейнджер Дж. Патофизиология гипертонии во время преэклампсии: связь ишемии плаценты с дисфункцией эндотелия. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 294: H541 – H550. [PubMed] [Google Scholar] [29] Паккард С. Липопротеины, богатые триацилглицерином, и образование небольших плотных липопротеинов низкой плотности.Труды биохимического общества. 2003. 31 (5): 1066–69. [PubMed] [Google Scholar] [31] Маколи К.А., Уильямс С.М., Манн Дж. И., Гулдинг А., Чисхолм А., Уилсон Н. и др. Для улучшения чувствительности к инсулину необходимы интенсивные изменения образа жизни: рандомизированное контролируемое исследование. Уход за диабетом. 2002. 25 (3): 445–52. [PubMed] [Google Scholar] [32] Тобиас Д.К., Чжан Ч., Ван Дам Р.М., Бауэрс К., Ху Ф. Б. Физическая активность до и во время беременности и риск гестационного сахарного диабета: метаанализ. Уход за диабетом. 2011; 34 (1): 223–29.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Нормальная беременность — состояние инсулинорезистентности

J Clin Diagn Res. 2014 ноя; 8 (11): CC01 – CC03.

, ¹ , ² , ³ и ⁴

Амит Д. Сонагра

¹ Доцент кафедры биохимии медицинского колледжа GMERS, Дхарпур-Патан, Гуджарат, Индия.

Шивалила М. Бирадар

² Доцент кафедры биохимии Медицинского колледжа Шри Б.М. Патила в BLDEA, Биджапур, Карнатака, Индия.

Даттатрея К.

³ Профессор кафедры биохимии Медицинского колледжа JJM, Давангере, Карнатака, Индия.

Джаяпракаш Мурти Д.С.

⁴ Профессор и заведующий кафедрой биохимии Оксфордского медицинского колледжа, больницы и исследовательского центра, Бангалор, Карнатака, Индия.

¹ Доцент кафедры биохимии медицинского колледжа GMERS, Дхарпур-Патан, Гуджарат, Индия.

² Доцент кафедры биохимии медицинского колледжа имени Шри Б.М. Патила в BLDEA, Биджапур, Карнатака, Индия.

³ Профессор кафедры биохимии Медицинского колледжа JJM, Давангере, Карнатака, Индия.

⁴ Профессор и заведующий кафедрой биохимии Оксфордского медицинского колледжа, больницы и исследовательского центра, Бангалор, Карнатака, Индия.

Автор, ответственный за переписку. ИМЯ, АДРЕС, ИДЕНТИФИКАТОР ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЫ АВТОРА-КОРРЕСПОНДЕНТА: Д-р Амит Д. Сонагра, доцент кафедры биохимии Медицинского колледжа GMERS, Дхарпур-Патан-384265, Гуджарат, Индия.E-mail: moc.liamg@arganostima

Поступила в редакцию 22 мая 2014 г .; Изменения запрошены 1 августа 2014 г .; Принята к печати 31 августа 2014 г.

Авторские права © Журнал клинических и диагностических исследований, 2014 г. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Предпосылки : Целью инсулинорезистентности (ИР), адаптированной матерью, является доставка достаточного количества питательных веществ растущему плоду. Многие материнские гормоны и факторы играют роль в возникновении ИР во время беременности.

Цель : исследование направлено на оценку ИР в разных триместрах беременности.

Материалы и методы: Беременные в 1 ^-м , 2 ^-м и 3 ^-м триместре были сгруппированы в группы I, II и III соответственно (n = 20 в каждой группе). В качестве контроля были взяты здоровые небеременные женщины (n = 30). Измеряли уровень глюкозы в плазме натощак (FPG) и инсулин сыворотки натощак (FSI) и рассчитывали показатели IR, такие как соотношение глюкозы натощак к инсулину (FGIR), количественный индекс проверки чувствительности к инсулину (QUICKI), log FSI и log HOMA1-IR.Для анализа данных использовались t-критерий Стьюдента и односторонний дисперсионный анализ (ANOVA).

Результаты : Средние значения FSI, log FSI и log HOMA 1-IR были значительно выше в 2 ^-м и 3 ^-м триместрах, в то время как QUICKI была значительно ниже в 2 ^-м и 3 триместрах беременности по сравнению с контролем. Кроме того, было обнаружено, что средний FGIR был значительно ниже в 3-м триместре по сравнению с контролем.

Заключение : По мере наступления беременности IR увеличивается.Повышенный ИР связан с плохим исходом для матери и плода. Скрининг всех беременностей на ИР и раннее вмешательство могут помочь уменьшить связанные с этим осложнения.

Ключевые слова: Беременность, нечувствительность к инсулину, Log HOMA 1-IR, Trimester, QUICKI

Введение

Беременность может быть связана со многими метаболическими, биохимическими, физиологическими, гематологическими и иммунологическими изменениями. При отсутствии осложнений при доношенных сроках эти изменения обратимы после родов [1].У здоровых женщин беременность может быть связана с резистентностью к действию инсулина на поглощение и использование глюкозы [2]. ИР определяется как снижение способности тканей-мишеней, таких как печень, жировая ткань и мышцы, реагировать на нормальные концентрации инсулина в крови [3]. Сообщается, что беременным женщинам требуется дополнительная энергия на 300 ккал / день по сравнению с обычным потреблением энергии [2], в то время как средняя глюкоза, потребляемая растущим плодом в 3 ^{-м триместре} года, достигает примерно 33 мкмоль / кг / мин [4] .Материнская ИР приводит к большему использованию жиров, чем углеводов, для получения энергии матерью и сохраняет углеводы для плода. Таким образом, развитие ИР служит физиологической адаптацией матери для обеспечения адекватного углеводного обеспечения быстро растущего плода [4].

По мере того, как беременность приближается к третьему триместру, чувствительность к инсулину может постепенно снижаться до 50% от нормального ожидаемого значения [5]. Сообщается, что это снижение опосредовано рядом факторов, таких как повышение уровня эстрогена, прогестерона, плацентарного лактогена человека (hPL), среди других факторов [6].

Обычно связывание инсулина с рецептором инсулина вызывает фосфорилирование β-субъединицы рецептора и, кроме того, приводит к фосфорилированию субстрата рецептора инсулина-I (IRS-I) по остатку тирозина, который действует как место стыковки для дальнейших молекул передачи сигнала [7] .

Прогестерон подавляет путь, опосредованный фосфоинозитол-3-киназой, путем снижения экспрессии IRS-1. Постепенное увеличение концентрации прогестерона с продвижением к нормальной беременности связано с усилением ингибирования индуцированной инсулином транслокации GLUT4 и поглощения глюкозы [8].Концентрация эстрогена также высока при беременности. 17β-эстрадиол снижает чувствительность к инсулину при высоких концентрациях [9].

hPL обладает как инсулиноподобным, так и антиинсулиновым действием. In vitro было показано, что он увеличивает липолиз и количество свободных жирных кислот (СЖК) в адипоцитах. Было обнаружено, что повышенный уровень hPL во время беременности увеличивает поглощение, окисление и включение глюкозы в гликоген, что может способствовать хранению гликогена в организме матери [10].

Человеческий плацентарный гормон роста (hPGH), продукт гена варианта гормона роста человека, не регулируется высвобождающим гормоном роста (GH-RH) гормоном и секретируется тонически, а не пульсирующим образом.hPGH имеет такое же сродство к рецептору гормона роста, как и гипофизарный GH. HPGH может также иметь те же диабетогенные эффекты, что и гормон роста гипофиза, такие как гиперинсулинемия, снижение стимулируемого инсулином захвата глюкозы и синтеза гликогена, а также нарушение способности инсулина подавлять глюконеогенез в печени [10].

Другие факторы, такие как повышенный уровень кортизола в сыворотке крови, фактор некроза опухоли α (TNF α, IL и т. Д., Могут прервать сигнальный путь инсулина и привести к ИР во время нормальной беременности) [11].

Имеющаяся литература [12–14] свидетельствует о повышении ИР в 3 ^-м триместре беременности. Однако литературы меньше на 1 и 2 триместрах. Таким образом, настоящее исследование было предпринято для оценки статуса ИР на разных этапах нормальной беременности.

Материалы и методы

Исследование «случай-контроль» было проведено в женской консультации больницы третичного уровня при учебном заведении. Те, кто участвовал в качестве контроля в эксперименте, были взяты из домашних хозяйств, окружающих больницы.Утверждение институционального этического комитета было получено в 2010 году, и каждый субъект дал информированное согласие на участие в исследовании. Для сбора соответствующих сведений о пациенте использовалась проформа.

Случаев: Шестьдесят беременных женщин в возрасте от 18 до 45 лет были взяты в качестве больных и разделены на три подгруппы по триместру.

• Группа I: 20 здоровых женщин в 1 ^-м триместре беременности.

• Группа II: 20 здоровых женщин в 2 ^-м триместре беременности.

• Группа III: 20 здоровых женщин в 3 триместре беременности.

Контроли: Тридцать здоровых небеременных женщин соответствующего возраста без каких-либо серьезных заболеваний были взяты в качестве контроля.

Женщины с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, инсулинотерапией, приемом гипогликемических или гиполипидемических препаратов, курением, алкоголизмом, заболеваниями печени, сердца или почек или любыми другими серьезными заболеваниями были исключены из исследования. Женщины с молярной беременностью, двойней или многоплодием также были исключены из исследования.

Сбор образцов

Пять мл венозной крови было собрано через 12 часов после ночного голодания. Из них 2 мл помещали во флакон с фторидом EDTA для сбора плазмы, а оставшиеся 3 мл помещали в простой флакон для сбора сыворотки. Плазму и сыворотку разделяли центрифугированием и использовали для оценки концентрации глюкозы в плазме и концентрации инсулина в сыворотке.

Анализ образцов

Концентрацию FPG определяли с использованием аналитического набора от ERBA Diagnostics Mannheim GmbH в полуавтоматическом анализаторе (CHEM-5 plus V2, Erba Mannheim) по методу глюкозооксидазы и пероксидазы (GOD-POD) [15].Концентрацию FSI оценивали с использованием набора для хемилюминесцентного иммуноанализа человеческого инсулина (CLIA) [16] от Acculite-Monobind на микропланшетном ридере Lumax CLIA.

Индексы IR, которые включают FGIR, QUICKI, log FSI и log HOMA 1-IR, были рассчитаны на основе значений концентрации FPG и FSI на основе методов [17] с использованием формул:

QUICKI = 1 / (log FPG в мг / dl + log FSI в мкМЕ / мл)

Log HOMA 1-IR = log {(FPG в мг / дл x FSI в мкМЕ / мл) / 405}

Статистический анализ

Значения представлены как среднее ± стандартное отклонение и Статистический анализ проводился с использованием SPSS 17.0 программное обеспечение. Непарный t-критерий Стьюдента использовался для сравнения между двумя группами, в то время как односторонний тест ANOVA использовался для одновременного сравнения всех групп.

Результаты

[] показывает, что средние уровни FSI, log FSI и log HOMA1-IR были значительно выше в 2 и 3 триместрах беременности по сравнению со здоровыми небеременными контрольными группами. Средний уровень QUICKI был значительно ниже в 2 и 3 триместрах беременности по сравнению с контрольной группой.Средний уровень FGIR был значительно ниже в 3 ^-м триместре по сравнению с контролем, но в 2 ^-м триместре наблюдаемое снижение не было статистически значимым. Не было существенной разницы по всем параметрам в 1 ^{-м триместре} по сравнению с контролем. Существенной разницы по ВБР во всех исследуемых группах не обнаружено.

[Таблица / Рис-1]:

Сравнение параметров среди исследуемых групп

79,52 ± 13,41

Среднее ± стандартное отклонение

902

		1 -й триместр (Группа I) (n = 20)	2 -й Триместр (Группа II) (n = 20)	3 rd Триместр (Группа III) (n = 20)	Контроли (n = 30)
POG (недели)	Среднее ± SD	10.4 ± 0,82	16,35 ± 0,93	34,35 ± 2,76	—
Возраст (лет)	Среднее значение ± SD	22,6 ± 2,60	22,45 ± 1,82	± 2,60	22,45 ± 1,82	22,05 ± 2,502
	t-тест (p) *	0,771	0,576	0,283	—
Глюкоза в плазме натощак (мг / дл)	Среднее значение ± стандартное отклонение	81,59 ± 725 925	81,59 ± 725 925	81.34 ± 5,31
	t-тест (p) *	0,898	0,704	0,569	—
Инсулин натощак (мкМЕ / мл)	Среднее ± SD	6,50 ± SD	6,50 ± SD 7,81 ± 2,41	9,68 ± 2,76	6,01 ± 1,95
	t тест (p) *	0,336	<0,05 †	<0,001 ‡
13.25 ± 3,27	11,98 ± 5,65	8,95 ± 3,52	14,97 ± 5,14
t испытание (p) *	0,155	0,065	<0,001 ‡ 1 —	Среднее ± SD	0,369 ± 0,016	0,361 ± 0,025	0,350 ± 0,021	0,376 ± 0,02
t-тест (p) *	0,229	<0,05 † 55	—
журнал (Пост С.Инсулин)	Среднее значение ± стандартное отклонение	0,8 ± 0,11	0,87 ± 0,16	0,97 ± 0,14	0,76 ± 0,14
	t-тест (p) *	0,225	<0,05 26 † 9000 0,001 ‡	—
log (HOMA 1-IR)	Среднее ± стандартное отклонение	0,1 ± 0,12	0,17 ± 0,18	0,26 ± 0,16	0,06 ± 0,14
<0,05 †	<0.001 ‡	—

Односторонний тест ANOVA в [] показывает значительную разницу в уровнях всех параметров среди исследуемых групп, за исключением ВБР, которая была незначительной.

[Таблица / Рис. 2]:

Односторонний тест ANOVA для параметров среди исследуемых групп

	Значение F	значение p
FBG (мг / дл)	0,335	0,800
Пост С.Инсулин (мкМЕ / мл)	12,541	<0,001 *
FGIR	7,127	<0,001 *
QUICKI	6,218			* 9020 )	9,909	<0,001 *
log (HOMA 1-IR)	7,189	<0,001 *

Обсуждение

IR — это состояние, при котором инсулин на ткани тела при нормальной концентрации инсулина в плазме.Это может быть результатом ряда факторов, таких как дефектная молекулярная структура инсулина, дефектное функционирование рецептора или дефектный путь передачи сигнала. В приобретенном состоянии дефект заключается либо в сродстве рецептора к инсулину, либо в результате некоторого прерывания пути передачи сигнала инсулина по рецептору [18]. Чтобы компенсировать этот ИР, повышается выработка инсулина бета-клетками островка Лангерганса, что приводит к гиперинсулинемии. Инсулиновая способность бета-клеток поджелудочной железы не безгранична.Постепенно функционирование бета-клеток также снижается, что приводит к снижению выработки инсулина, и состояние прогрессирует до непереносимости глюкозы, а затем и до сахарного диабета [18].

Многие исследователи [19,20] отметили, что возраст является одним из факторов, влияющих на чувствительность к инсулину, и что с возрастом прогрессивно увеличивается ИР. В настоящем исследовании не было значимой разницы в возрасте матери во всех группах случаев (p> 0,05). Соответствующие по возрасту случаи и контроли были взяты для того, чтобы удалить один из основных мешающих факторов.

В настоящем исследовании рассматривается статус ИР в разных триместрах беременности. Средний срок беременности в каждой группе составлял 10,4 ± 0,82 недели, 16,35 ± 0,93 недели и 34,35 ± 2,76 недели для групп I, II и III соответственно. Такие заболевания, как гипертония, диабет и т. Д., Связаны с наличием ИР [21]. Такие субъекты были исключены из исследования, чтобы устранить систематическую ошибку. Никаких существенных различий в концентрации ГПН во всех исследуемых группах не наблюдалось. Кроме того, концентрация FSI была значительно ниже в контроле по сравнению со случаями в группах II и III.Незначительные, но более высокие уровни FSI были отмечены в группе I по сравнению с контролем.

Уровни инсулина в сыворотке крови были значительно выше в 3-м триместре ^-го -го по сравнению с 2-м триместром ^-го -го, а уровни 2-го ^-го -го триместра были значительно выше по сравнению с 1 ^{-м триместром} (p <0,05). Таким образом, эти данные позволяют предположить, что секреция инсулина постепенно увеличивается по мере наступления беременности, что косвенно свидетельствует об увеличении ИР по мере наступления беременности.Об аналогичном открытии сообщили Stanley K et al. [12]. Catalano P et al. Обнаружили значительное увеличение на 65% концентраций как базального инсулина, так и С-пептида у всех пациентов с опережающим сроком беременности [22]. В настоящем исследовании было отмечено, что средние уровни инсулина натощак были на 61% выше в 3 ^{-м триместре} и на 29% выше в 2 ^-м триместре беременности по сравнению с небеременной контрольной группой.

Средние концентрации глюкозы в плазме во всех исследуемых группах существенно не различаются, но наблюдается значительное снижение FGIR в 3 ^-м триместре по сравнению с контрольной группой.Это свидетельствует об увеличении потребности в инсулине для поддержания аналогичной концентрации глюкозы в плазме у женщин III группы [23]. В исследовании, проведенном Бьюкененом Т. и соавторами, исследователи обнаружили, что по мере наступления беременности чувствительность к инсулину постепенно снижается. Таким образом, количество инсулина, вырабатываемого в ответ на концентрацию глюкозы, также постепенно увеличивается [24]. При нормальной беременности наблюдается снижение инсулино-опосредованной утилизации глюкозы примерно на 50% и увеличение секреции инсулина на 200–250% для поддержания эугликемии у матери [25].

QUICKI зарекомендовал себя как универсальный инструмент для измерения инфракрасного излучения. Он продемонстрировал линейную взаимосвязь с другими методами золотого стандарта, такими как эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест, тест на толерантность к глюкозе внутривенно часто (FSIVGTT) [17,23,26]. В этом исследовании значительно более низкие уровни QUICKI были получены в 2 ^-м и 3 ^-м триместрах по сравнению с небеременной контрольной группой, что свидетельствует о наличии ИР.

Log FSI и log HOMA1-IR также могут использоваться для оценки IR [17].Оценка с помощью этих маркеров также показала наличие ИР у женщин в 2 и 3 триместрах беременности по сравнению с контрольной группой.

Женщины с повышенным ИР более склонны к развитию преэклампсии и гестационного диабета. Преэклампсия связана с повышенной экспрессией TNFα и других воспалительных маркеров, вызывающих ИР [27–28]. Повышенный ИР приводит к дислипидемии [29], которая может усугубить ишемию плаценты, приводя к порочному кругу ишемия-воспаление-ИР-дислипидемия-ишемия.В проспективных исследованиях доказано, что у большинства женщин, у которых развивается гестационный диабет, наблюдается повышенный ИР, вызванный изменением сигнального пути инсулина, аномальной субклеточной локализацией переносчиков GLUT4, повышенной экспрессией мембранного гликопротеина PC-1 или снижением инсулино-опосредованного транспорта глюкозы [ 30].

Повышенный ИР также связан с возникновением преждевременных родов, дородовым или послеродовым кровотечением и такими осложнениями у плода, как задержка внутриутробного развития или чрезмерный рост плода и недоношенность.Наличие ИР также увеличивает риск развития метаболического синдрома, сахарного диабета, гипертонии, гиперлипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний в более позднем возрасте [21,28].

Скрининг на ИР может быть рекомендован всем беременным женщинам. Чувствительность к инсулину у этих женщин можно улучшить, изменив диету, образ жизни, количество и тип физической активности. Может быть назначена сбалансированная диета, обеспечивающая необходимое количество макро- и микронутриентов с хорошим количеством пищевых волокон [31]. Следует рекомендовать избегать малоподвижного образа жизни и увеличивать физическую активность до, во время и после беременности.Женщинам с повышенным ИР во время беременности могут быть рекомендованы легкие упражнения, такие как ходьба, подъем по лестнице и т. Д. [32]. Такое вмешательство следует проводить на ранней стадии, задолго до того, как разовьется осложнение, связанное с ИР.

Заключение

По мере наступления беременности IR увеличивается. Повышенный ИР связан с плохим исходом для матери и плода. Скрининг всех беременностей на ИР и раннее вмешательство могут помочь уменьшить связанные с этим осложнения.

Примечания

Финансовые или другие конкурирующие интересы

Нет.

Ссылки

[1] Каннингем Ф., Ленево К., Блум С., Хаут Дж., Гилстрап Л., Венстром К. В: Уильямс Акушерство. 22-е изд. США: Макгроу Хилл; 2005. Физиология матери; С. 107–31. [Google Scholar] [2] Каталано П., Роман-Драго Н., Амини С., Симс Э. Продольные изменения в составе тела и энергетическом балансе у худых женщин с нормальной или ненормальной толерантностью к глюкозе во время беременности. Am J Obstet Gynecol. 1998. 179: 156–65. [PubMed] [Google Scholar] [3] Хантер С., Гарви В. Действие инсулина и ИР: заболевания, связанные с дефектами рецепторов инсулина, передачей сигналов и системой эффекторов транспорта глюкозы.Am J Med. 1998. 105: 331–45. [PubMed] [Google Scholar] [4] Сиван Э., Хомко Ц., Чен Х, Рис Э., Боден Г. Влияние инсулина на метаболизм жиров во время и после нормальной беременности. Диабет. 1999; 48: 834–38. [PubMed] [Google Scholar] [5] Маклахлан К., О’Нил Д., Дженкинс А., Алфорд Ф. Связаны ли адипонектин, TNFα, лептин и СРБ с ИР при беременности? Исследования на женщинах с гестационным диабетом и без, во время и после беременности. Diabetes Metab Res Rev.2006; 22: 131–38. [PubMed] [Google Scholar] [6] Райан Э.А., Эннс Л.Роль гестационных гормонов в индукции ИР. J Clin Endocrinol Metab. 1988. 67 (2): 341–47. [PubMed] [Google Scholar] [7] Барбур Л., МакКарди К., Эрнандес Т., Кирван Дж., Каталано П., Фридман Дж. Клеточные механизмы ИР при нормальной беременности и гестационном диабете. Уход за диабетом. 2007. 30 (2): 112–19. [PubMed] [Google Scholar] [8] Вада Т., Хори С., Сугияма М., Фудзисава Е., Накано Т., Цунэки Н. и др. Прогестерон подавляет захват глюкозы, влияя на различные этапы передачи сигналов инсулина в адипоцитах 3T3-L1.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010. 298: 881–88. [PubMed] [Google Scholar] [9] Гонсалес К., Алонсо А., Альварес Н., Диас Ф., Мартинес М., Фернандес С. и др. Роль 17β-эстрадиола и / или прогестерона на чувствительность к инсулину у крыс: последствия во время беременности. Журнал эндокринологии. 2000; 166: 283–91. [PubMed] [Google Scholar] [10] Барбур Л., Шао Дж., Цяо Л., Пулава Л., Дженсен Д., Бартке А. и др. Плацентарный гормон роста человека вызывает тяжелую ИР у трансгенных мышей. Am J Obstet Gynecol. 2002; 186: 512–17.[PubMed] [Google Scholar] [11] Кирван Дж., Де Музон С., Леперк Дж., Чалье Дж., Пресли Л., Фридман Дж. И др. TNF-α является прогностическим фактором ИР у человека при беременности. Диабет. 2002; 51: 2207–13. [PubMed] [Google Scholar] [12] Стэнли К., Фрейзер Р., Брюс С. Физиологические изменения ИР у человека при беременности: продольное исследование с применением гиперинсулинемического эугликемического зажима. Br J Obstet Gynaecol. 1998. 105 (7): 756–59. [PubMed] [Google Scholar] [13] Фагулха А., Карвалейро М., Фагулха И., Гомеш Л., Пайва С., Марта Е. и др.Чувствительность к инсулину и секреция инсулина у здоровых беременных женщин, худых и страдающих ожирением. Энн Ист Супер Санита. 1997. 33 (3): 367–70. [PubMed] [Google Scholar] [14] Рис Э., Хомко С., Визнитцер А. Метаболические изменения у диабетиков и недиабетиков во время беременности. Obstet Gynecol Surv. 1994. 49 (1): 64–71. [PubMed] [Google Scholar] [15] Сак Д. Тейтц Учебник клинической химии и молекулярной диагностики. 4-е изд. Нью-Дели: Эльзевир; 2006. Углеводы. В: Брутис С., Эшвуд Э, Брунс Д., редакторы; С. 868–75.[Google Scholar] [16] Кричка Л. Тейтц Учебник клинической химии и молекулярной диагностики. 4-е изд. Нью-Дели: Эльзевир; 2006. Основы иммунохимических методов. В: Брутис С., Эшвуд Э, Брунс Д., редакторы; С. 219–44. [Google Scholar] [17] Мазер К., Хант А., Стейнберг Х., Парадизи Дж., Хук Г., Кац А. и др. Характеристики повторяемости простых индексов IR: значение для исследовательских приложений. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 5457–64. [PubMed] [Google Scholar] [19] Мюллер Д., Элахи Д., Тобин Дж., Андрес Р.Влияние возраста на ИР и секрецию: обзор. Семин Нефрол. 1996. 16 (4): 289–98. [PubMed] [Google Scholar] [20] Каракелидес Х., Ирвинг Б., Шорт К., О’Брайен П., Наир С. Возраст, ожирение и пол влияют на чувствительность к инсулину и функцию митохондрий скелетных мышц. Диабет. 2010; 59: 89–97. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [21] ДеФронцо Р., Ферраннини Э. И. Р.: многогранный синдром, ответственный за NIDDM, ожирение, гипертензию, дислипидемию и атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание. Уход за диабетом.1991; 14: 173–94. [PubMed] [Google Scholar] [22] Каталано П., Драго Н., Амини С. Продольные изменения функции бета-клеток поджелудочной железы и скорости метаболического клиренса инсулина у беременных женщин с нормальной и ненормальной толерантностью к глюкозе. Уход за диабетом. 1998. 21 (3): 403–08. [PubMed] [Google Scholar] [23] Conwell L, Trost S, Brown W., Batch J. Индексы IR и секреции у тучных детей и подростков — валидационное исследование. Уход за диабетом. 2004; 27: 314–19. [PubMed] [Google Scholar] [24] Бьюкенен Т., Мецгер Б., Фрейнкель Н., Бергман Р.Чувствительность к инсулину и реакция В-клеток на глюкозу на поздних сроках беременности у худых и умеренно полных женщин с нормальной толерантностью к глюкозе или гестационным диабетом легкой степени. Am J Obstet Gynecol. 1990. 162 (4): 1008–14. [PubMed] [Google Scholar] [25] Каталано П., Хьюстон Л., Амини С., Калхан С. Продольные изменения метаболизма глюкозы во время беременности у тучных женщин с нормальной толерантностью к глюкозе и гестационным сахарным диабетом. Am J Obstet Gynecol. 1999; 180: 903–16. [PubMed] [Google Scholar] [26] Гребичек Дж., Яноут В., Малинчикова Дж., Горакова Д., Чижек Л.Обнаружение ИР с помощью простого количественного индекса проверки чувствительности к инсулину QUICKI для эпидемиологической оценки и профилактики. J Clin Endocrinol Metab. 2002. 87 (1): 144–47. [PubMed] [Google Scholar] [27] Гилберт Дж., Райан М., Ламарка Б., Седик М., Мерфи С., Грейнджер Дж. Патофизиология гипертонии во время преэклампсии: связь ишемии плаценты с дисфункцией эндотелия. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 294: H541 – H550. [PubMed] [Google Scholar] [29] Паккард С. Липопротеины, богатые триацилглицерином, и образование небольших плотных липопротеинов низкой плотности.Труды биохимического общества. 2003. 31 (5): 1066–69. [PubMed] [Google Scholar] [31] Маколи К.А., Уильямс С.М., Манн Дж. И., Гулдинг А., Чисхолм А., Уилсон Н. и др. Для улучшения чувствительности к инсулину необходимы интенсивные изменения образа жизни: рандомизированное контролируемое исследование. Уход за диабетом. 2002. 25 (3): 445–52. [PubMed] [Google Scholar] [32] Тобиас Д.К., Чжан Ч., Ван Дам Р.М., Бауэрс К., Ху Ф. Б. Физическая активность до и во время беременности и риск гестационного сахарного диабета: метаанализ. Уход за диабетом. 2011; 34 (1): 223–29.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Нормальная беременность — состояние инсулинорезистентности

J Clin Diagn Res. 2014 ноя; 8 (11): CC01 – CC03.

, ¹ , ² , ³ и ⁴

Амит Д. Сонагра

¹ Доцент кафедры биохимии медицинского колледжа GMERS, Дхарпур-Патан, Гуджарат, Индия.

Шивалила М. Бирадар

² Доцент кафедры биохимии Медицинского колледжа Шри Б.М. Патила в BLDEA, Биджапур, Карнатака, Индия.

Даттатрея К.

³ Профессор кафедры биохимии Медицинского колледжа JJM, Давангере, Карнатака, Индия.

Джаяпракаш Мурти Д.С.

⁴ Профессор и заведующий кафедрой биохимии Оксфордского медицинского колледжа, больницы и исследовательского центра, Бангалор, Карнатака, Индия.

¹ Доцент кафедры биохимии медицинского колледжа GMERS, Дхарпур-Патан, Гуджарат, Индия.

² Доцент кафедры биохимии медицинского колледжа имени Шри Б.М. Патила в BLDEA, Биджапур, Карнатака, Индия.

³ Профессор кафедры биохимии Медицинского колледжа JJM, Давангере, Карнатака, Индия.

⁴ Профессор и заведующий кафедрой биохимии Оксфордского медицинского колледжа, больницы и исследовательского центра, Бангалор, Карнатака, Индия.

Автор, ответственный за переписку. ИМЯ, АДРЕС, ИДЕНТИФИКАТОР ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЫ АВТОРА-КОРРЕСПОНДЕНТА: Д-р Амит Д. Сонагра, доцент кафедры биохимии Медицинского колледжа GMERS, Дхарпур-Патан-384265, Гуджарат, Индия.E-mail: moc.liamg@arganostima

Поступила в редакцию 22 мая 2014 г .; Изменения запрошены 1 августа 2014 г .; Принята к печати 31 августа 2014 г.

Авторские права © Журнал клинических и диагностических исследований, 2014 г. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Предпосылки : Целью инсулинорезистентности (ИР), адаптированной матерью, является доставка достаточного количества питательных веществ растущему плоду. Многие материнские гормоны и факторы играют роль в возникновении ИР во время беременности.

Цель : исследование направлено на оценку ИР в разных триместрах беременности.

Материалы и методы: Беременные в 1 ^-м , 2 ^-м и 3 ^-м триместре были сгруппированы в группы I, II и III соответственно (n = 20 в каждой группе). В качестве контроля были взяты здоровые небеременные женщины (n = 30). Измеряли уровень глюкозы в плазме натощак (FPG) и инсулин сыворотки натощак (FSI) и рассчитывали показатели IR, такие как соотношение глюкозы натощак к инсулину (FGIR), количественный индекс проверки чувствительности к инсулину (QUICKI), log FSI и log HOMA1-IR.Для анализа данных использовались t-критерий Стьюдента и односторонний дисперсионный анализ (ANOVA).

Результаты : Средние значения FSI, log FSI и log HOMA 1-IR были значительно выше в 2 ^-м и 3 ^-м триместрах, в то время как QUICKI была значительно ниже в 2 ^-м и 3 триместрах беременности по сравнению с контролем. Кроме того, было обнаружено, что средний FGIR был значительно ниже в 3-м триместре по сравнению с контролем.

Заключение : По мере наступления беременности IR увеличивается.Повышенный ИР связан с плохим исходом для матери и плода. Скрининг всех беременностей на ИР и раннее вмешательство могут помочь уменьшить связанные с этим осложнения.

Ключевые слова: Беременность, нечувствительность к инсулину, Log HOMA 1-IR, Trimester, QUICKI

Введение

Беременность может быть связана со многими метаболическими, биохимическими, физиологическими, гематологическими и иммунологическими изменениями. При отсутствии осложнений при доношенных сроках эти изменения обратимы после родов [1].У здоровых женщин беременность может быть связана с резистентностью к действию инсулина на поглощение и использование глюкозы [2]. ИР определяется как снижение способности тканей-мишеней, таких как печень, жировая ткань и мышцы, реагировать на нормальные концентрации инсулина в крови [3]. Сообщается, что беременным женщинам требуется дополнительная энергия на 300 ккал / день по сравнению с обычным потреблением энергии [2], в то время как средняя глюкоза, потребляемая растущим плодом в 3 ^{-м триместре} года, достигает примерно 33 мкмоль / кг / мин [4] .Материнская ИР приводит к большему использованию жиров, чем углеводов, для получения энергии матерью и сохраняет углеводы для плода. Таким образом, развитие ИР служит физиологической адаптацией матери для обеспечения адекватного углеводного обеспечения быстро растущего плода [4].

По мере того, как беременность приближается к третьему триместру, чувствительность к инсулину может постепенно снижаться до 50% от нормального ожидаемого значения [5]. Сообщается, что это снижение опосредовано рядом факторов, таких как повышение уровня эстрогена, прогестерона, плацентарного лактогена человека (hPL), среди других факторов [6].

Обычно связывание инсулина с рецептором инсулина вызывает фосфорилирование β-субъединицы рецептора и, кроме того, приводит к фосфорилированию субстрата рецептора инсулина-I (IRS-I) по остатку тирозина, который действует как место стыковки для дальнейших молекул передачи сигнала [7] .

Прогестерон подавляет путь, опосредованный фосфоинозитол-3-киназой, путем снижения экспрессии IRS-1. Постепенное увеличение концентрации прогестерона с продвижением к нормальной беременности связано с усилением ингибирования индуцированной инсулином транслокации GLUT4 и поглощения глюкозы [8].Концентрация эстрогена также высока при беременности. 17β-эстрадиол снижает чувствительность к инсулину при высоких концентрациях [9].

hPL обладает как инсулиноподобным, так и антиинсулиновым действием. In vitro было показано, что он увеличивает липолиз и количество свободных жирных кислот (СЖК) в адипоцитах. Было обнаружено, что повышенный уровень hPL во время беременности увеличивает поглощение, окисление и включение глюкозы в гликоген, что может способствовать хранению гликогена в организме матери [10].

Человеческий плацентарный гормон роста (hPGH), продукт гена варианта гормона роста человека, не регулируется высвобождающим гормоном роста (GH-RH) гормоном и секретируется тонически, а не пульсирующим образом.hPGH имеет такое же сродство к рецептору гормона роста, как и гипофизарный GH. HPGH может также иметь те же диабетогенные эффекты, что и гормон роста гипофиза, такие как гиперинсулинемия, снижение стимулируемого инсулином захвата глюкозы и синтеза гликогена, а также нарушение способности инсулина подавлять глюконеогенез в печени [10].

Другие факторы, такие как повышенный уровень кортизола в сыворотке крови, фактор некроза опухоли α (TNF α, IL и т. Д., Могут прервать сигнальный путь инсулина и привести к ИР во время нормальной беременности) [11].

Имеющаяся литература [12–14] свидетельствует о повышении ИР в 3 ^-м триместре беременности. Однако литературы меньше на 1 и 2 триместрах. Таким образом, настоящее исследование было предпринято для оценки статуса ИР на разных этапах нормальной беременности.

Материалы и методы

Исследование «случай-контроль» было проведено в женской консультации больницы третичного уровня при учебном заведении. Те, кто участвовал в качестве контроля в эксперименте, были взяты из домашних хозяйств, окружающих больницы.Утверждение институционального этического комитета было получено в 2010 году, и каждый субъект дал информированное согласие на участие в исследовании. Для сбора соответствующих сведений о пациенте использовалась проформа.

Случаев: Шестьдесят беременных женщин в возрасте от 18 до 45 лет были взяты в качестве больных и разделены на три подгруппы по триместру.

• Группа I: 20 здоровых женщин в 1 ^-м триместре беременности.

• Группа II: 20 здоровых женщин в 2 ^-м триместре беременности.

• Группа III: 20 здоровых женщин в 3 триместре беременности.

Контроли: Тридцать здоровых небеременных женщин соответствующего возраста без каких-либо серьезных заболеваний были взяты в качестве контроля.

Женщины с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, инсулинотерапией, приемом гипогликемических или гиполипидемических препаратов, курением, алкоголизмом, заболеваниями печени, сердца или почек или любыми другими серьезными заболеваниями были исключены из исследования. Женщины с молярной беременностью, двойней или многоплодием также были исключены из исследования.

Сбор образцов

Пять мл венозной крови было собрано через 12 часов после ночного голодания. Из них 2 мл помещали во флакон с фторидом EDTA для сбора плазмы, а оставшиеся 3 мл помещали в простой флакон для сбора сыворотки. Плазму и сыворотку разделяли центрифугированием и использовали для оценки концентрации глюкозы в плазме и концентрации инсулина в сыворотке.

Анализ образцов

Концентрацию FPG определяли с использованием аналитического набора от ERBA Diagnostics Mannheim GmbH в полуавтоматическом анализаторе (CHEM-5 plus V2, Erba Mannheim) по методу глюкозооксидазы и пероксидазы (GOD-POD) [15].Концентрацию FSI оценивали с использованием набора для хемилюминесцентного иммуноанализа человеческого инсулина (CLIA) [16] от Acculite-Monobind на микропланшетном ридере Lumax CLIA.

Индексы IR, которые включают FGIR, QUICKI, log FSI и log HOMA 1-IR, были рассчитаны на основе значений концентрации FPG и FSI на основе методов [17] с использованием формул:

QUICKI = 1 / (log FPG в мг / dl + log FSI в мкМЕ / мл)

Log HOMA 1-IR = log {(FPG в мг / дл x FSI в мкМЕ / мл) / 405}

Статистический анализ

Значения представлены как среднее ± стандартное отклонение и Статистический анализ проводился с использованием SPSS 17.0 программное обеспечение. Непарный t-критерий Стьюдента использовался для сравнения между двумя группами, в то время как односторонний тест ANOVA использовался для одновременного сравнения всех групп.

Результаты

[] показывает, что средние уровни FSI, log FSI и log HOMA1-IR были значительно выше в 2 и 3 триместрах беременности по сравнению со здоровыми небеременными контрольными группами. Средний уровень QUICKI был значительно ниже в 2 и 3 триместрах беременности по сравнению с контрольной группой.Средний уровень FGIR был значительно ниже в 3 ^-м триместре по сравнению с контролем, но в 2 ^-м триместре наблюдаемое снижение не было статистически значимым. Не было существенной разницы по всем параметрам в 1 ^{-м триместре} по сравнению с контролем. Существенной разницы по ВБР во всех исследуемых группах не обнаружено.

[Таблица / Рис-1]:

Сравнение параметров среди исследуемых групп

79,52 ± 13,41

Среднее ± стандартное отклонение

902

		1 -й триместр (Группа I) (n = 20)	2 -й Триместр (Группа II) (n = 20)	3 rd Триместр (Группа III) (n = 20)	Контроли (n = 30)
POG (недели)	Среднее ± SD	10.4 ± 0,82	16,35 ± 0,93	34,35 ± 2,76	—
Возраст (лет)	Среднее значение ± SD	22,6 ± 2,60	22,45 ± 1,82	± 2,60	22,45 ± 1,82	22,05 ± 2,502
	t-тест (p) *	0,771	0,576	0,283	—
Глюкоза в плазме натощак (мг / дл)	Среднее значение ± стандартное отклонение	81,59 ± 725 925	81,59 ± 725 925	81.34 ± 5,31
	t-тест (p) *	0,898	0,704	0,569	—
Инсулин натощак (мкМЕ / мл)	Среднее ± SD	6,50 ± SD	6,50 ± SD 7,81 ± 2,41	9,68 ± 2,76	6,01 ± 1,95
	t тест (p) *	0,336	<0,05 †	<0,001 ‡
13.25 ± 3,27	11,98 ± 5,65	8,95 ± 3,52	14,97 ± 5,14
t испытание (p) *	0,155	0,065	<0,001 ‡ 1 —	Среднее ± SD	0,369 ± 0,016	0,361 ± 0,025	0,350 ± 0,021	0,376 ± 0,02
t-тест (p) *	0,229	<0,05 † 55	—
журнал (Пост С.Инсулин)	Среднее значение ± стандартное отклонение	0,8 ± 0,11	0,87 ± 0,16	0,97 ± 0,14	0,76 ± 0,14
	t-тест (p) *	0,225	<0,05 26 † 9000 0,001 ‡	—
log (HOMA 1-IR)	Среднее ± стандартное отклонение	0,1 ± 0,12	0,17 ± 0,18	0,26 ± 0,16	0,06 ± 0,14
<0,05 †	<0.001 ‡	—

Односторонний тест ANOVA в [] показывает значительную разницу в уровнях всех параметров среди исследуемых групп, за исключением ВБР, которая была незначительной.

[Таблица / Рис. 2]:

Односторонний тест ANOVA для параметров среди исследуемых групп

	Значение F	значение p
FBG (мг / дл)	0,335	0,800
Пост С.Инсулин (мкМЕ / мл)	12,541	<0,001 *
FGIR	7,127	<0,001 *
QUICKI	6,218			* 9020 )	9,909	<0,001 *
log (HOMA 1-IR)	7,189	<0,001 *

Обсуждение

IR — это состояние, при котором инсулин на ткани тела при нормальной концентрации инсулина в плазме.Это может быть результатом ряда факторов, таких как дефектная молекулярная структура инсулина, дефектное функционирование рецептора или дефектный путь передачи сигнала. В приобретенном состоянии дефект заключается либо в сродстве рецептора к инсулину, либо в результате некоторого прерывания пути передачи сигнала инсулина по рецептору [18]. Чтобы компенсировать этот ИР, повышается выработка инсулина бета-клетками островка Лангерганса, что приводит к гиперинсулинемии. Инсулиновая способность бета-клеток поджелудочной железы не безгранична.Постепенно функционирование бета-клеток также снижается, что приводит к снижению выработки инсулина, и состояние прогрессирует до непереносимости глюкозы, а затем и до сахарного диабета [18].

Многие исследователи [19,20] отметили, что возраст является одним из факторов, влияющих на чувствительность к инсулину, и что с возрастом прогрессивно увеличивается ИР. В настоящем исследовании не было значимой разницы в возрасте матери во всех группах случаев (p> 0,05). Соответствующие по возрасту случаи и контроли были взяты для того, чтобы удалить один из основных мешающих факторов.

В настоящем исследовании рассматривается статус ИР в разных триместрах беременности. Средний срок беременности в каждой группе составлял 10,4 ± 0,82 недели, 16,35 ± 0,93 недели и 34,35 ± 2,76 недели для групп I, II и III соответственно. Такие заболевания, как гипертония, диабет и т. Д., Связаны с наличием ИР [21]. Такие субъекты были исключены из исследования, чтобы устранить систематическую ошибку. Никаких существенных различий в концентрации ГПН во всех исследуемых группах не наблюдалось. Кроме того, концентрация FSI была значительно ниже в контроле по сравнению со случаями в группах II и III.Незначительные, но более высокие уровни FSI были отмечены в группе I по сравнению с контролем.

Уровни инсулина в сыворотке крови были значительно выше в 3-м триместре ^-го -го по сравнению с 2-м триместром ^-го -го, а уровни 2-го ^-го -го триместра были значительно выше по сравнению с 1 ^{-м триместром} (p <0,05). Таким образом, эти данные позволяют предположить, что секреция инсулина постепенно увеличивается по мере наступления беременности, что косвенно свидетельствует об увеличении ИР по мере наступления беременности.Об аналогичном открытии сообщили Stanley K et al. [12]. Catalano P et al. Обнаружили значительное увеличение на 65% концентраций как базального инсулина, так и С-пептида у всех пациентов с опережающим сроком беременности [22]. В настоящем исследовании было отмечено, что средние уровни инсулина натощак были на 61% выше в 3 ^{-м триместре} и на 29% выше в 2 ^-м триместре беременности по сравнению с небеременной контрольной группой.

Средние концентрации глюкозы в плазме во всех исследуемых группах существенно не различаются, но наблюдается значительное снижение FGIR в 3 ^-м триместре по сравнению с контрольной группой.Это свидетельствует об увеличении потребности в инсулине для поддержания аналогичной концентрации глюкозы в плазме у женщин III группы [23]. В исследовании, проведенном Бьюкененом Т. и соавторами, исследователи обнаружили, что по мере наступления беременности чувствительность к инсулину постепенно снижается. Таким образом, количество инсулина, вырабатываемого в ответ на концентрацию глюкозы, также постепенно увеличивается [24]. При нормальной беременности наблюдается снижение инсулино-опосредованной утилизации глюкозы примерно на 50% и увеличение секреции инсулина на 200–250% для поддержания эугликемии у матери [25].

QUICKI зарекомендовал себя как универсальный инструмент для измерения инфракрасного излучения. Он продемонстрировал линейную взаимосвязь с другими методами золотого стандарта, такими как эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест, тест на толерантность к глюкозе внутривенно часто (FSIVGTT) [17,23,26]. В этом исследовании значительно более низкие уровни QUICKI были получены в 2 ^-м и 3 ^-м триместрах по сравнению с небеременной контрольной группой, что свидетельствует о наличии ИР.

Log FSI и log HOMA1-IR также могут использоваться для оценки IR [17].Оценка с помощью этих маркеров также показала наличие ИР у женщин в 2 и 3 триместрах беременности по сравнению с контрольной группой.

Женщины с повышенным ИР более склонны к развитию преэклампсии и гестационного диабета. Преэклампсия связана с повышенной экспрессией TNFα и других воспалительных маркеров, вызывающих ИР [27–28]. Повышенный ИР приводит к дислипидемии [29], которая может усугубить ишемию плаценты, приводя к порочному кругу ишемия-воспаление-ИР-дислипидемия-ишемия.В проспективных исследованиях доказано, что у большинства женщин, у которых развивается гестационный диабет, наблюдается повышенный ИР, вызванный изменением сигнального пути инсулина, аномальной субклеточной локализацией переносчиков GLUT4, повышенной экспрессией мембранного гликопротеина PC-1 или снижением инсулино-опосредованного транспорта глюкозы [ 30].

Повышенный ИР также связан с возникновением преждевременных родов, дородовым или послеродовым кровотечением и такими осложнениями у плода, как задержка внутриутробного развития или чрезмерный рост плода и недоношенность.Наличие ИР также увеличивает риск развития метаболического синдрома, сахарного диабета, гипертонии, гиперлипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний в более позднем возрасте [21,28].

Скрининг на ИР может быть рекомендован всем беременным женщинам. Чувствительность к инсулину у этих женщин можно улучшить, изменив диету, образ жизни, количество и тип физической активности. Может быть назначена сбалансированная диета, обеспечивающая необходимое количество макро- и микронутриентов с хорошим количеством пищевых волокон [31]. Следует рекомендовать избегать малоподвижного образа жизни и увеличивать физическую активность до, во время и после беременности.Женщинам с повышенным ИР во время беременности могут быть рекомендованы легкие упражнения, такие как ходьба, подъем по лестнице и т. Д. [32]. Такое вмешательство следует проводить на ранней стадии, задолго до того, как разовьется осложнение, связанное с ИР.

Заключение

По мере наступления беременности IR увеличивается. Повышенный ИР связан с плохим исходом для матери и плода. Скрининг всех беременностей на ИР и раннее вмешательство могут помочь уменьшить связанные с этим осложнения.

Примечания

Финансовые или другие конкурирующие интересы

Нет.

Ссылки

[1] Каннингем Ф., Ленево К., Блум С., Хаут Дж., Гилстрап Л., Венстром К. В: Уильямс Акушерство. 22-е изд. США: Макгроу Хилл; 2005. Физиология матери; С. 107–31. [Google Scholar] [2] Каталано П., Роман-Драго Н., Амини С., Симс Э. Продольные изменения в составе тела и энергетическом балансе у худых женщин с нормальной или ненормальной толерантностью к глюкозе во время беременности. Am J Obstet Gynecol. 1998. 179: 156–65. [PubMed] [Google Scholar] [3] Хантер С., Гарви В. Действие инсулина и ИР: заболевания, связанные с дефектами рецепторов инсулина, передачей сигналов и системой эффекторов транспорта глюкозы.Am J Med. 1998. 105: 331–45. [PubMed] [Google Scholar] [4] Сиван Э., Хомко Ц., Чен Х, Рис Э., Боден Г. Влияние инсулина на метаболизм жиров во время и после нормальной беременности. Диабет. 1999; 48: 834–38. [PubMed] [Google Scholar] [5] Маклахлан К., О’Нил Д., Дженкинс А., Алфорд Ф. Связаны ли адипонектин, TNFα, лептин и СРБ с ИР при беременности? Исследования на женщинах с гестационным диабетом и без, во время и после беременности. Diabetes Metab Res Rev.2006; 22: 131–38. [PubMed] [Google Scholar] [6] Райан Э.А., Эннс Л.Роль гестационных гормонов в индукции ИР. J Clin Endocrinol Metab. 1988. 67 (2): 341–47. [PubMed] [Google Scholar] [7] Барбур Л., МакКарди К., Эрнандес Т., Кирван Дж., Каталано П., Фридман Дж. Клеточные механизмы ИР при нормальной беременности и гестационном диабете. Уход за диабетом. 2007. 30 (2): 112–19. [PubMed] [Google Scholar] [8] Вада Т., Хори С., Сугияма М., Фудзисава Е., Накано Т., Цунэки Н. и др. Прогестерон подавляет захват глюкозы, влияя на различные этапы передачи сигналов инсулина в адипоцитах 3T3-L1.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010. 298: 881–88. [PubMed] [Google Scholar] [9] Гонсалес К., Алонсо А., Альварес Н., Диас Ф., Мартинес М., Фернандес С. и др. Роль 17β-эстрадиола и / или прогестерона на чувствительность к инсулину у крыс: последствия во время беременности. Журнал эндокринологии. 2000; 166: 283–91. [PubMed] [Google Scholar] [10] Барбур Л., Шао Дж., Цяо Л., Пулава Л., Дженсен Д., Бартке А. и др. Плацентарный гормон роста человека вызывает тяжелую ИР у трансгенных мышей. Am J Obstet Gynecol. 2002; 186: 512–17.[PubMed] [Google Scholar] [11] Кирван Дж., Де Музон С., Леперк Дж., Чалье Дж., Пресли Л., Фридман Дж. И др. TNF-α является прогностическим фактором ИР у человека при беременности. Диабет. 2002; 51: 2207–13. [PubMed] [Google Scholar] [12] Стэнли К., Фрейзер Р., Брюс С. Физиологические изменения ИР у человека при беременности: продольное исследование с применением гиперинсулинемического эугликемического зажима. Br J Obstet Gynaecol. 1998. 105 (7): 756–59. [PubMed] [Google Scholar] [13] Фагулха А., Карвалейро М., Фагулха И., Гомеш Л., Пайва С., Марта Е. и др.Чувствительность к инсулину и секреция инсулина у здоровых беременных женщин, худых и страдающих ожирением. Энн Ист Супер Санита. 1997. 33 (3): 367–70. [PubMed] [Google Scholar] [14] Рис Э., Хомко С., Визнитцер А. Метаболические изменения у диабетиков и недиабетиков во время беременности. Obstet Gynecol Surv. 1994. 49 (1): 64–71. [PubMed] [Google Scholar] [15] Сак Д. Тейтц Учебник клинической химии и молекулярной диагностики. 4-е изд. Нью-Дели: Эльзевир; 2006. Углеводы. В: Брутис С., Эшвуд Э, Брунс Д., редакторы; С. 868–75.[Google Scholar] [16] Кричка Л. Тейтц Учебник клинической химии и молекулярной диагностики. 4-е изд. Нью-Дели: Эльзевир; 2006. Основы иммунохимических методов. В: Брутис С., Эшвуд Э, Брунс Д., редакторы; С. 219–44. [Google Scholar] [17] Мазер К., Хант А., Стейнберг Х., Парадизи Дж., Хук Г., Кац А. и др. Характеристики повторяемости простых индексов IR: значение для исследовательских приложений. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 5457–64. [PubMed] [Google Scholar] [19] Мюллер Д., Элахи Д., Тобин Дж., Андрес Р.Влияние возраста на ИР и секрецию: обзор. Семин Нефрол. 1996. 16 (4): 289–98. [PubMed] [Google Scholar] [20] Каракелидес Х., Ирвинг Б., Шорт К., О’Брайен П., Наир С. Возраст, ожирение и пол влияют на чувствительность к инсулину и функцию митохондрий скелетных мышц. Диабет. 2010; 59: 89–97. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [21] ДеФронцо Р., Ферраннини Э. И. Р.: многогранный синдром, ответственный за NIDDM, ожирение, гипертензию, дислипидемию и атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание. Уход за диабетом.1991; 14: 173–94. [PubMed] [Google Scholar] [22] Каталано П., Драго Н., Амини С. Продольные изменения функции бета-клеток поджелудочной железы и скорости метаболического клиренса инсулина у беременных женщин с нормальной и ненормальной толерантностью к глюкозе. Уход за диабетом. 1998. 21 (3): 403–08. [PubMed] [Google Scholar] [23] Conwell L, Trost S, Brown W., Batch J. Индексы IR и секреции у тучных детей и подростков — валидационное исследование. Уход за диабетом. 2004; 27: 314–19. [PubMed] [Google Scholar] [24] Бьюкенен Т., Мецгер Б., Фрейнкель Н., Бергман Р.Чувствительность к инсулину и реакция В-клеток на глюкозу на поздних сроках беременности у худых и умеренно полных женщин с нормальной толерантностью к глюкозе или гестационным диабетом легкой степени. Am J Obstet Gynecol. 1990. 162 (4): 1008–14. [PubMed] [Google Scholar] [25] Каталано П., Хьюстон Л., Амини С., Калхан С. Продольные изменения метаболизма глюкозы во время беременности у тучных женщин с нормальной толерантностью к глюкозе и гестационным сахарным диабетом. Am J Obstet Gynecol. 1999; 180: 903–16. [PubMed] [Google Scholar] [26] Гребичек Дж., Яноут В., Малинчикова Дж., Горакова Д., Чижек Л.Обнаружение ИР с помощью простого количественного индекса проверки чувствительности к инсулину QUICKI для эпидемиологической оценки и профилактики. J Clin Endocrinol Metab. 2002. 87 (1): 144–47. [PubMed] [Google Scholar] [27] Гилберт Дж., Райан М., Ламарка Б., Седик М., Мерфи С., Грейнджер Дж. Патофизиология гипертонии во время преэклампсии: связь ишемии плаценты с дисфункцией эндотелия. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 294: H541 – H550. [PubMed] [Google Scholar] [29] Паккард С. Липопротеины, богатые триацилглицерином, и образование небольших плотных липопротеинов низкой плотности.Труды биохимического общества. 2003. 31 (5): 1066–69. [PubMed] [Google Scholar] [31] Маколи К.А., Уильямс С.М., Манн Дж. И., Гулдинг А., Чисхолм А., Уилсон Н. и др. Для улучшения чувствительности к инсулину необходимы интенсивные изменения образа жизни: рандомизированное контролируемое исследование. Уход за диабетом. 2002. 25 (3): 445–52. [PubMed] [Google Scholar] [32] Тобиас Д.К., Чжан Ч., Ван Дам Р.М., Бауэрс К., Ху Ф. Б. Физическая активность до и во время беременности и риск гестационного сахарного диабета: метаанализ. Уход за диабетом. 2011; 34 (1): 223–29.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Нормальная беременность — состояние инсулинорезистентности

J Clin Diagn Res. 2014 ноя; 8 (11): CC01 – CC03.

, ¹ , ² , ³ и ⁴

Амит Д. Сонагра

¹ Доцент кафедры биохимии медицинского колледжа GMERS, Дхарпур-Патан, Гуджарат, Индия.

Шивалила М. Бирадар

² Доцент кафедры биохимии Медицинского колледжа Шри Б.М. Патила в BLDEA, Биджапур, Карнатака, Индия.

Даттатрея К.

³ Профессор кафедры биохимии Медицинского колледжа JJM, Давангере, Карнатака, Индия.

Джаяпракаш Мурти Д.С.

⁴ Профессор и заведующий кафедрой биохимии Оксфордского медицинского колледжа, больницы и исследовательского центра, Бангалор, Карнатака, Индия.

¹ Доцент кафедры биохимии медицинского колледжа GMERS, Дхарпур-Патан, Гуджарат, Индия.

² Доцент кафедры биохимии медицинского колледжа имени Шри Б.М. Патила в BLDEA, Биджапур, Карнатака, Индия.

³ Профессор кафедры биохимии Медицинского колледжа JJM, Давангере, Карнатака, Индия.

⁴ Профессор и заведующий кафедрой биохимии Оксфордского медицинского колледжа, больницы и исследовательского центра, Бангалор, Карнатака, Индия.

Автор, ответственный за переписку. ИМЯ, АДРЕС, ИДЕНТИФИКАТОР ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЫ АВТОРА-КОРРЕСПОНДЕНТА: Д-р Амит Д. Сонагра, доцент кафедры биохимии Медицинского колледжа GMERS, Дхарпур-Патан-384265, Гуджарат, Индия.E-mail: moc.liamg@arganostima

Поступила в редакцию 22 мая 2014 г .; Изменения запрошены 1 августа 2014 г .; Принята к печати 31 августа 2014 г.

Авторские права © Журнал клинических и диагностических исследований, 2014 г. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Предпосылки : Целью инсулинорезистентности (ИР), адаптированной матерью, является доставка достаточного количества питательных веществ растущему плоду. Многие материнские гормоны и факторы играют роль в возникновении ИР во время беременности.

Цель : исследование направлено на оценку ИР в разных триместрах беременности.

Материалы и методы: Беременные в 1 ^-м , 2 ^-м и 3 ^-м триместре были сгруппированы в группы I, II и III соответственно (n = 20 в каждой группе). В качестве контроля были взяты здоровые небеременные женщины (n = 30). Измеряли уровень глюкозы в плазме натощак (FPG) и инсулин сыворотки натощак (FSI) и рассчитывали показатели IR, такие как соотношение глюкозы натощак к инсулину (FGIR), количественный индекс проверки чувствительности к инсулину (QUICKI), log FSI и log HOMA1-IR.Для анализа данных использовались t-критерий Стьюдента и односторонний дисперсионный анализ (ANOVA).

Результаты : Средние значения FSI, log FSI и log HOMA 1-IR были значительно выше в 2 ^-м и 3 ^-м триместрах, в то время как QUICKI была значительно ниже в 2 ^-м и 3 триместрах беременности по сравнению с контролем. Кроме того, было обнаружено, что средний FGIR был значительно ниже в 3-м триместре по сравнению с контролем.

Заключение : По мере наступления беременности IR увеличивается.Повышенный ИР связан с плохим исходом для матери и плода. Скрининг всех беременностей на ИР и раннее вмешательство могут помочь уменьшить связанные с этим осложнения.

Ключевые слова: Беременность, нечувствительность к инсулину, Log HOMA 1-IR, Trimester, QUICKI

Введение

Беременность может быть связана со многими метаболическими, биохимическими, физиологическими, гематологическими и иммунологическими изменениями. При отсутствии осложнений при доношенных сроках эти изменения обратимы после родов [1].У здоровых женщин беременность может быть связана с резистентностью к действию инсулина на поглощение и использование глюкозы [2]. ИР определяется как снижение способности тканей-мишеней, таких как печень, жировая ткань и мышцы, реагировать на нормальные концентрации инсулина в крови [3]. Сообщается, что беременным женщинам требуется дополнительная энергия на 300 ккал / день по сравнению с обычным потреблением энергии [2], в то время как средняя глюкоза, потребляемая растущим плодом в 3 ^{-м триместре} года, достигает примерно 33 мкмоль / кг / мин [4] .Материнская ИР приводит к большему использованию жиров, чем углеводов, для получения энергии матерью и сохраняет углеводы для плода. Таким образом, развитие ИР служит физиологической адаптацией матери для обеспечения адекватного углеводного обеспечения быстро растущего плода [4].

По мере того, как беременность приближается к третьему триместру, чувствительность к инсулину может постепенно снижаться до 50% от нормального ожидаемого значения [5]. Сообщается, что это снижение опосредовано рядом факторов, таких как повышение уровня эстрогена, прогестерона, плацентарного лактогена человека (hPL), среди других факторов [6].

Обычно связывание инсулина с рецептором инсулина вызывает фосфорилирование β-субъединицы рецептора и, кроме того, приводит к фосфорилированию субстрата рецептора инсулина-I (IRS-I) по остатку тирозина, который действует как место стыковки для дальнейших молекул передачи сигнала [7] .

Прогестерон подавляет путь, опосредованный фосфоинозитол-3-киназой, путем снижения экспрессии IRS-1. Постепенное увеличение концентрации прогестерона с продвижением к нормальной беременности связано с усилением ингибирования индуцированной инсулином транслокации GLUT4 и поглощения глюкозы [8].Концентрация эстрогена также высока при беременности. 17β-эстрадиол снижает чувствительность к инсулину при высоких концентрациях [9].

hPL обладает как инсулиноподобным, так и антиинсулиновым действием. In vitro было показано, что он увеличивает липолиз и количество свободных жирных кислот (СЖК) в адипоцитах. Было обнаружено, что повышенный уровень hPL во время беременности увеличивает поглощение, окисление и включение глюкозы в гликоген, что может способствовать хранению гликогена в организме матери [10].

Человеческий плацентарный гормон роста (hPGH), продукт гена варианта гормона роста человека, не регулируется высвобождающим гормоном роста (GH-RH) гормоном и секретируется тонически, а не пульсирующим образом.hPGH имеет такое же сродство к рецептору гормона роста, как и гипофизарный GH. HPGH может также иметь те же диабетогенные эффекты, что и гормон роста гипофиза, такие как гиперинсулинемия, снижение стимулируемого инсулином захвата глюкозы и синтеза гликогена, а также нарушение способности инсулина подавлять глюконеогенез в печени [10].

Другие факторы, такие как повышенный уровень кортизола в сыворотке крови, фактор некроза опухоли α (TNF α, IL и т. Д., Могут прервать сигнальный путь инсулина и привести к ИР во время нормальной беременности) [11].

Имеющаяся литература [12–14] свидетельствует о повышении ИР в 3 ^-м триместре беременности. Однако литературы меньше на 1 и 2 триместрах. Таким образом, настоящее исследование было предпринято для оценки статуса ИР на разных этапах нормальной беременности.

Материалы и методы

Исследование «случай-контроль» было проведено в женской консультации больницы третичного уровня при учебном заведении. Те, кто участвовал в качестве контроля в эксперименте, были взяты из домашних хозяйств, окружающих больницы.Утверждение институционального этического комитета было получено в 2010 году, и каждый субъект дал информированное согласие на участие в исследовании. Для сбора соответствующих сведений о пациенте использовалась проформа.

Случаев: Шестьдесят беременных женщин в возрасте от 18 до 45 лет были взяты в качестве больных и разделены на три подгруппы по триместру.

• Группа I: 20 здоровых женщин в 1 ^-м триместре беременности.

• Группа II: 20 здоровых женщин в 2 ^-м триместре беременности.

• Группа III: 20 здоровых женщин в 3 триместре беременности.

Контроли: Тридцать здоровых небеременных женщин соответствующего возраста без каких-либо серьезных заболеваний были взяты в качестве контроля.

Женщины с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, инсулинотерапией, приемом гипогликемических или гиполипидемических препаратов, курением, алкоголизмом, заболеваниями печени, сердца или почек или любыми другими серьезными заболеваниями были исключены из исследования. Женщины с молярной беременностью, двойней или многоплодием также были исключены из исследования.

Сбор образцов

Пять мл венозной крови было собрано через 12 часов после ночного голодания. Из них 2 мл помещали во флакон с фторидом EDTA для сбора плазмы, а оставшиеся 3 мл помещали в простой флакон для сбора сыворотки. Плазму и сыворотку разделяли центрифугированием и использовали для оценки концентрации глюкозы в плазме и концентрации инсулина в сыворотке.

Анализ образцов

Концентрацию FPG определяли с использованием аналитического набора от ERBA Diagnostics Mannheim GmbH в полуавтоматическом анализаторе (CHEM-5 plus V2, Erba Mannheim) по методу глюкозооксидазы и пероксидазы (GOD-POD) [15].Концентрацию FSI оценивали с использованием набора для хемилюминесцентного иммуноанализа человеческого инсулина (CLIA) [16] от Acculite-Monobind на микропланшетном ридере Lumax CLIA.

Индексы IR, которые включают FGIR, QUICKI, log FSI и log HOMA 1-IR, были рассчитаны на основе значений концентрации FPG и FSI на основе методов [17] с использованием формул:

QUICKI = 1 / (log FPG в мг / dl + log FSI в мкМЕ / мл)

Log HOMA 1-IR = log {(FPG в мг / дл x FSI в мкМЕ / мл) / 405}

Статистический анализ

Значения представлены как среднее ± стандартное отклонение и Статистический анализ проводился с использованием SPSS 17.0 программное обеспечение. Непарный t-критерий Стьюдента использовался для сравнения между двумя группами, в то время как односторонний тест ANOVA использовался для одновременного сравнения всех групп.

Результаты

[] показывает, что средние уровни FSI, log FSI и log HOMA1-IR были значительно выше в 2 и 3 триместрах беременности по сравнению со здоровыми небеременными контрольными группами. Средний уровень QUICKI был значительно ниже в 2 и 3 триместрах беременности по сравнению с контрольной группой.Средний уровень FGIR был значительно ниже в 3 ^-м триместре по сравнению с контролем, но в 2 ^-м триместре наблюдаемое снижение не было статистически значимым. Не было существенной разницы по всем параметрам в 1 ^{-м триместре} по сравнению с контролем. Существенной разницы по ВБР во всех исследуемых группах не обнаружено.

[Таблица / Рис-1]:

Сравнение параметров среди исследуемых групп

79,52 ± 13,41

Среднее ± стандартное отклонение

902

		1 -й триместр (Группа I) (n = 20)	2 -й Триместр (Группа II) (n = 20)	3 rd Триместр (Группа III) (n = 20)	Контроли (n = 30)
POG (недели)	Среднее ± SD	10.4 ± 0,82	16,35 ± 0,93	34,35 ± 2,76	—
Возраст (лет)	Среднее значение ± SD	22,6 ± 2,60	22,45 ± 1,82	± 2,60	22,45 ± 1,82	22,05 ± 2,502
	t-тест (p) *	0,771	0,576	0,283	—
Глюкоза в плазме натощак (мг / дл)	Среднее значение ± стандартное отклонение	81,59 ± 725 925	81,59 ± 725 925	81.34 ± 5,31
	t-тест (p) *	0,898	0,704	0,569	—
Инсулин натощак (мкМЕ / мл)	Среднее ± SD	6,50 ± SD	6,50 ± SD 7,81 ± 2,41	9,68 ± 2,76	6,01 ± 1,95
	t тест (p) *	0,336	<0,05 †	<0,001 ‡
13.25 ± 3,27	11,98 ± 5,65	8,95 ± 3,52	14,97 ± 5,14
t испытание (p) *	0,155	0,065	<0,001 ‡ 1 —	Среднее ± SD	0,369 ± 0,016	0,361 ± 0,025	0,350 ± 0,021	0,376 ± 0,02
t-тест (p) *	0,229	<0,05 † 55	—
журнал (Пост С.Инсулин)	Среднее значение ± стандартное отклонение	0,8 ± 0,11	0,87 ± 0,16	0,97 ± 0,14	0,76 ± 0,14
	t-тест (p) *	0,225	<0,05 26 † 9000 0,001 ‡	—
log (HOMA 1-IR)	Среднее ± стандартное отклонение	0,1 ± 0,12	0,17 ± 0,18	0,26 ± 0,16	0,06 ± 0,14
<0,05 †	<0.001 ‡	—

Односторонний тест ANOVA в [] показывает значительную разницу в уровнях всех параметров среди исследуемых групп, за исключением ВБР, которая была незначительной.

[Таблица / Рис. 2]:

Односторонний тест ANOVA для параметров среди исследуемых групп

	Значение F	значение p
FBG (мг / дл)	0,335	0,800
Пост С.Инсулин (мкМЕ / мл)	12,541	<0,001 *
FGIR	7,127	<0,001 *
QUICKI	6,218			* 9020 )	9,909	<0,001 *
log (HOMA 1-IR)	7,189	<0,001 *

Обсуждение

IR — это состояние, при котором инсулин на ткани тела при нормальной концентрации инсулина в плазме.Это может быть результатом ряда факторов, таких как дефектная молекулярная структура инсулина, дефектное функционирование рецептора или дефектный путь передачи сигнала. В приобретенном состоянии дефект заключается либо в сродстве рецептора к инсулину, либо в результате некоторого прерывания пути передачи сигнала инсулина по рецептору [18]. Чтобы компенсировать этот ИР, повышается выработка инсулина бета-клетками островка Лангерганса, что приводит к гиперинсулинемии. Инсулиновая способность бета-клеток поджелудочной железы не безгранична.Постепенно функционирование бета-клеток также снижается, что приводит к снижению выработки инсулина, и состояние прогрессирует до непереносимости глюкозы, а затем и до сахарного диабета [18].

Многие исследователи [19,20] отметили, что возраст является одним из факторов, влияющих на чувствительность к инсулину, и что с возрастом прогрессивно увеличивается ИР. В настоящем исследовании не было значимой разницы в возрасте матери во всех группах случаев (p> 0,05). Соответствующие по возрасту случаи и контроли были взяты для того, чтобы удалить один из основных мешающих факторов.

В настоящем исследовании рассматривается статус ИР в разных триместрах беременности. Средний срок беременности в каждой группе составлял 10,4 ± 0,82 недели, 16,35 ± 0,93 недели и 34,35 ± 2,76 недели для групп I, II и III соответственно. Такие заболевания, как гипертония, диабет и т. Д., Связаны с наличием ИР [21]. Такие субъекты были исключены из исследования, чтобы устранить систематическую ошибку. Никаких существенных различий в концентрации ГПН во всех исследуемых группах не наблюдалось. Кроме того, концентрация FSI была значительно ниже в контроле по сравнению со случаями в группах II и III.Незначительные, но более высокие уровни FSI были отмечены в группе I по сравнению с контролем.

Уровни инсулина в сыворотке крови были значительно выше в 3-м триместре ^-го -го по сравнению с 2-м триместром ^-го -го, а уровни 2-го ^-го -го триместра были значительно выше по сравнению с 1 ^{-м триместром} (p <0,05). Таким образом, эти данные позволяют предположить, что секреция инсулина постепенно увеличивается по мере наступления беременности, что косвенно свидетельствует об увеличении ИР по мере наступления беременности.Об аналогичном открытии сообщили Stanley K et al. [12]. Catalano P et al. Обнаружили значительное увеличение на 65% концентраций как базального инсулина, так и С-пептида у всех пациентов с опережающим сроком беременности [22]. В настоящем исследовании было отмечено, что средние уровни инсулина натощак были на 61% выше в 3 ^{-м триместре} и на 29% выше в 2 ^-м триместре беременности по сравнению с небеременной контрольной группой.

Средние концентрации глюкозы в плазме во всех исследуемых группах существенно не различаются, но наблюдается значительное снижение FGIR в 3 ^-м триместре по сравнению с контрольной группой.Это свидетельствует об увеличении потребности в инсулине для поддержания аналогичной концентрации глюкозы в плазме у женщин III группы [23]. В исследовании, проведенном Бьюкененом Т. и соавторами, исследователи обнаружили, что по мере наступления беременности чувствительность к инсулину постепенно снижается. Таким образом, количество инсулина, вырабатываемого в ответ на концентрацию глюкозы, также постепенно увеличивается [24]. При нормальной беременности наблюдается снижение инсулино-опосредованной утилизации глюкозы примерно на 50% и увеличение секреции инсулина на 200–250% для поддержания эугликемии у матери [25].

QUICKI зарекомендовал себя как универсальный инструмент для измерения инфракрасного излучения. Он продемонстрировал линейную взаимосвязь с другими методами золотого стандарта, такими как эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест, тест на толерантность к глюкозе внутривенно часто (FSIVGTT) [17,23,26]. В этом исследовании значительно более низкие уровни QUICKI были получены в 2 ^-м и 3 ^-м триместрах по сравнению с небеременной контрольной группой, что свидетельствует о наличии ИР.

Log FSI и log HOMA1-IR также могут использоваться для оценки IR [17].Оценка с помощью этих маркеров также показала наличие ИР у женщин в 2 и 3 триместрах беременности по сравнению с контрольной группой.

Женщины с повышенным ИР более склонны к развитию преэклампсии и гестационного диабета. Преэклампсия связана с повышенной экспрессией TNFα и других воспалительных маркеров, вызывающих ИР [27–28]. Повышенный ИР приводит к дислипидемии [29], которая может усугубить ишемию плаценты, приводя к порочному кругу ишемия-воспаление-ИР-дислипидемия-ишемия.В проспективных исследованиях доказано, что у большинства женщин, у которых развивается гестационный диабет, наблюдается повышенный ИР, вызванный изменением сигнального пути инсулина, аномальной субклеточной локализацией переносчиков GLUT4, повышенной экспрессией мембранного гликопротеина PC-1 или снижением инсулино-опосредованного транспорта глюкозы [ 30].

Повышенный ИР также связан с возникновением преждевременных родов, дородовым или послеродовым кровотечением и такими осложнениями у плода, как задержка внутриутробного развития или чрезмерный рост плода и недоношенность.Наличие ИР также увеличивает риск развития метаболического синдрома, сахарного диабета, гипертонии, гиперлипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний в более позднем возрасте [21,28].

Скрининг на ИР может быть рекомендован всем беременным женщинам. Чувствительность к инсулину у этих женщин можно улучшить, изменив диету, образ жизни, количество и тип физической активности. Может быть назначена сбалансированная диета, обеспечивающая необходимое количество макро- и микронутриентов с хорошим количеством пищевых волокон [31]. Следует рекомендовать избегать малоподвижного образа жизни и увеличивать физическую активность до, во время и после беременности.Женщинам с повышенным ИР во время беременности могут быть рекомендованы легкие упражнения, такие как ходьба, подъем по лестнице и т. Д. [32]. Такое вмешательство следует проводить на ранней стадии, задолго до того, как разовьется осложнение, связанное с ИР.

Заключение

По мере наступления беременности IR увеличивается. Повышенный ИР связан с плохим исходом для матери и плода. Скрининг всех беременностей на ИР и раннее вмешательство могут помочь уменьшить связанные с этим осложнения.

Примечания

Финансовые или другие конкурирующие интересы

Нет.

Ссылки

[1] Каннингем Ф., Ленево К., Блум С., Хаут Дж., Гилстрап Л., Венстром К. В: Уильямс Акушерство. 22-е изд. США: Макгроу Хилл; 2005. Физиология матери; С. 107–31. [Google Scholar] [2] Каталано П., Роман-Драго Н., Амини С., Симс Э. Продольные изменения в составе тела и энергетическом балансе у худых женщин с нормальной или ненормальной толерантностью к глюкозе во время беременности. Am J Obstet Gynecol. 1998. 179: 156–65. [PubMed] [Google Scholar] [3] Хантер С., Гарви В. Действие инсулина и ИР: заболевания, связанные с дефектами рецепторов инсулина, передачей сигналов и системой эффекторов транспорта глюкозы.Am J Med. 1998. 105: 331–45. [PubMed] [Google Scholar] [4] Сиван Э., Хомко Ц., Чен Х, Рис Э., Боден Г. Влияние инсулина на метаболизм жиров во время и после нормальной беременности. Диабет. 1999; 48: 834–38. [PubMed] [Google Scholar] [5] Маклахлан К., О’Нил Д., Дженкинс А., Алфорд Ф. Связаны ли адипонектин, TNFα, лептин и СРБ с ИР при беременности? Исследования на женщинах с гестационным диабетом и без, во время и после беременности. Diabetes Metab Res Rev.2006; 22: 131–38. [PubMed] [Google Scholar] [6] Райан Э.А., Эннс Л.Роль гестационных гормонов в индукции ИР. J Clin Endocrinol Metab. 1988. 67 (2): 341–47. [PubMed] [Google Scholar] [7] Барбур Л., МакКарди К., Эрнандес Т., Кирван Дж., Каталано П., Фридман Дж. Клеточные механизмы ИР при нормальной беременности и гестационном диабете. Уход за диабетом. 2007. 30 (2): 112–19. [PubMed] [Google Scholar] [8] Вада Т., Хори С., Сугияма М., Фудзисава Е., Накано Т., Цунэки Н. и др. Прогестерон подавляет захват глюкозы, влияя на различные этапы передачи сигналов инсулина в адипоцитах 3T3-L1.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010. 298: 881–88. [PubMed] [Google Scholar] [9] Гонсалес К., Алонсо А., Альварес Н., Диас Ф., Мартинес М., Фернандес С. и др. Роль 17β-эстрадиола и / или прогестерона на чувствительность к инсулину у крыс: последствия во время беременности. Журнал эндокринологии. 2000; 166: 283–91. [PubMed] [Google Scholar] [10] Барбур Л., Шао Дж., Цяо Л., Пулава Л., Дженсен Д., Бартке А. и др. Плацентарный гормон роста человека вызывает тяжелую ИР у трансгенных мышей. Am J Obstet Gynecol. 2002; 186: 512–17.[PubMed] [Google Scholar] [11] Кирван Дж., Де Музон С., Леперк Дж., Чалье Дж., Пресли Л., Фридман Дж. И др. TNF-α является прогностическим фактором ИР у человека при беременности. Диабет. 2002; 51: 2207–13. [PubMed] [Google Scholar] [12] Стэнли К., Фрейзер Р., Брюс С. Физиологические изменения ИР у человека при беременности: продольное исследование с применением гиперинсулинемического эугликемического зажима. Br J Obstet Gynaecol. 1998. 105 (7): 756–59. [PubMed] [Google Scholar] [13] Фагулха А., Карвалейро М., Фагулха И., Гомеш Л., Пайва С., Марта Е. и др.Чувствительность к инсулину и секреция инсулина у здоровых беременных женщин, худых и страдающих ожирением. Энн Ист Супер Санита. 1997. 33 (3): 367–70. [PubMed] [Google Scholar] [14] Рис Э., Хомко С., Визнитцер А. Метаболические изменения у диабетиков и недиабетиков во время беременности. Obstet Gynecol Surv. 1994. 49 (1): 64–71. [PubMed] [Google Scholar] [15] Сак Д. Тейтц Учебник клинической химии и молекулярной диагностики. 4-е изд. Нью-Дели: Эльзевир; 2006. Углеводы. В: Брутис С., Эшвуд Э, Брунс Д., редакторы; С. 868–75.[Google Scholar] [16] Кричка Л. Тейтц Учебник клинической химии и молекулярной диагностики. 4-е изд. Нью-Дели: Эльзевир; 2006. Основы иммунохимических методов. В: Брутис С., Эшвуд Э, Брунс Д., редакторы; С. 219–44. [Google Scholar] [17] Мазер К., Хант А., Стейнберг Х., Парадизи Дж., Хук Г., Кац А. и др. Характеристики повторяемости простых индексов IR: значение для исследовательских приложений. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 5457–64. [PubMed] [Google Scholar] [19] Мюллер Д., Элахи Д., Тобин Дж., Андрес Р.Влияние возраста на ИР и секрецию: обзор. Семин Нефрол. 1996. 16 (4): 289–98. [PubMed] [Google Scholar] [20] Каракелидес Х., Ирвинг Б., Шорт К., О’Брайен П., Наир С. Возраст, ожирение и пол влияют на чувствительность к инсулину и функцию митохондрий скелетных мышц. Диабет. 2010; 59: 89–97. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [21] ДеФронцо Р., Ферраннини Э. И. Р.: многогранный синдром, ответственный за NIDDM, ожирение, гипертензию, дислипидемию и атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание. Уход за диабетом.1991; 14: 173–94. [PubMed] [Google Scholar] [22] Каталано П., Драго Н., Амини С. Продольные изменения функции бета-клеток поджелудочной железы и скорости метаболического клиренса инсулина у беременных женщин с нормальной и ненормальной толерантностью к глюкозе. Уход за диабетом. 1998. 21 (3): 403–08. [PubMed] [Google Scholar] [23] Conwell L, Trost S, Brown W., Batch J. Индексы IR и секреции у тучных детей и подростков — валидационное исследование. Уход за диабетом. 2004; 27: 314–19. [PubMed] [Google Scholar] [24] Бьюкенен Т., Мецгер Б., Фрейнкель Н., Бергман Р.Чувствительность к инсулину и реакция В-клеток на глюкозу на поздних сроках беременности у худых и умеренно полных женщин с нормальной толерантностью к глюкозе или гестационным диабетом легкой степени. Am J Obstet Gynecol. 1990. 162 (4): 1008–14. [PubMed] [Google Scholar] [25] Каталано П., Хьюстон Л., Амини С., Калхан С. Продольные изменения метаболизма глюкозы во время беременности у тучных женщин с нормальной толерантностью к глюкозе и гестационным сахарным диабетом. Am J Obstet Gynecol. 1999; 180: 903–16. [PubMed] [Google Scholar] [26] Гребичек Дж., Яноут В., Малинчикова Дж., Горакова Д., Чижек Л.Обнаружение ИР с помощью простого количественного индекса проверки чувствительности к инсулину QUICKI для эпидемиологической оценки и профилактики. J Clin Endocrinol Metab. 2002. 87 (1): 144–47. [PubMed] [Google Scholar] [27] Гилберт Дж., Райан М., Ламарка Б., Седик М., Мерфи С., Грейнджер Дж. Патофизиология гипертонии во время преэклампсии: связь ишемии плаценты с дисфункцией эндотелия. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 294: H541 – H550. [PubMed] [Google Scholar] [29] Паккард С. Липопротеины, богатые триацилглицерином, и образование небольших плотных липопротеинов низкой плотности.Труды биохимического общества. 2003. 31 (5): 1066–69. [PubMed] [Google Scholar] [31] Маколи К.А., Уильямс С.М., Манн Дж. И., Гулдинг А., Чисхолм А., Уилсон Н. и др. Для улучшения чувствительности к инсулину необходимы интенсивные изменения образа жизни: рандомизированное контролируемое исследование. Уход за диабетом. 2002. 25 (3): 445–52. [PubMed] [Google Scholar] [32] Тобиас Д.К., Чжан Ч., Ван Дам Р.М., Бауэрс К., Ху Ф. Б. Физическая активность до и во время беременности и риск гестационного сахарного диабета: метаанализ. Уход за диабетом. 2011; 34 (1): 223–29.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

клеточных механизмов инсулинорезистентности при нормальной беременности и гестационном диабете

Заболеваемость гестационным сахарным диабетом (ГСД) удвоилась за последние 6–8 лет и соответствует эпидемии ожирения . ГСД имеет долгосрочные последствия для последующего развития диабета 2 типа у матери и повышает риск ожирения и непереносимости глюкозы у потомства. Инсулинорезистентность существует до беременности у женщин с ГСД в анамнезе, но ухудшается во время беременности.Секреция инсулина недостаточна для компенсации инсулинорезистентности, что приводит к гипергликемии, которую выявляют при обычном скрининге глюкозы во время беременности. Таким образом, хроническая инсулинорезистентность является центральным компонентом патофизиологии ГСД.

Беременность человека характеризуется рядом метаболических изменений, которые способствуют увеличению жировой ткани на ранних сроках беременности, за которыми следует инсулинорезистентность и облегчение липолиза на поздних сроках беременности. На ранних сроках беременности секреция инсулина увеличивается, в то время как чувствительность к инсулину не изменяется, снижается или даже может увеличиваться (1,2).Однако на поздних сроках беременности депо жировой ткани матери уменьшается, в то время как уровни свободных жирных кислот после приема пищи (СЖК) повышаются, а инсулино-опосредованное удаление глюкозы ухудшается на 40–60% по сравнению с беременностью (2). Способность инсулина подавлять липолиз всего тела также снижается на поздних сроках беременности (3) и еще больше снижается у субъектов с GDM (4), способствуя большему постпрандиальному увеличению СЖК, увеличению выработки глюкозы в печени и тяжелой инсулинорезистентности ( 2,5–7). Хотя различные плацентарные гормоны были предложены для перепрограммирования физиологии матери для удовлетворения потребностей плода, клеточные механизмы этого сложного перехода остаются неясными (8).Кроме того, только начинают изучаться важнейшие молекулярные механизмы, участвующие в увеличении материнского потока липидов у женщин с ожирением на протяжении всей беременности, которые могут лежать в основе инсулинорезистентности скелетных мышц и увеличения количества топлива для плода.

ПОСЛЕДНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ПЛАЦЕНТНЫМИ ГОРМОНАМИ И АДИПОКИНАМИ В ИНСУЛИНУСТОЙЧИВОСТИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ —

Скелетная мышца является основным местом утилизации глюкозы в организме, и, наряду с жировой тканью, во второй половине беременности становится сильно инсулинорезистентной.Нормальная беременность характеризуется примерно 50% снижением инсулино-опосредованной утилизации глюкозы у людей и увеличением секреции инсулина на 200–250% для поддержания эугликемии у матери (2,9). Полагают, что гормоны плацентарного происхождения являются основным фактором перепрограммирования физиологии матери для достижения инсулинорезистентного состояния. Однако важно отметить, что, за исключением фактора некроза опухоли (TNF) -α, изменения плацентарных гормонов при беременности человека не коррелируют напрямую с изменениями материнской инсулинорезистентности (10).Таким образом, взаимодействие с другими факторами, связанными с ожирением или беременностью, может стать ключом к пониманию того, как развивается инсулинорезистентность во время беременности.

Человеческий плацентарный лактоген (hPL) увеличивается до 30 раз на протяжении всей беременности и вызывает высвобождение инсулина из поджелудочной железы во время беременности (11). Исследования вне беременности показывают, что hPL может вызывать периферическую инсулинорезистентность (12), хотя результаты были разными (13). Другой гормон, который недавно стал причиной инсулинорезистентности беременных, — это гормон роста плаценты человека (hPGH), который отличается от гормона роста гипофиза 13 аминокислотами.hPGH увеличивается в шесть-восемь раз во время беременности и замещает нормальный гормон роста гипофиза в кровотоке матери к ~ 20 неделям беременности (8). Подобно хорошо задокументированным эффектам избытка гормона роста гипофиза на чувствительность к инсулину, сверхэкспрессия hPGH у трансгенных мышей, сопоставимая с уровнями, наблюдаемыми в третьем триместре беременности, вызывает тяжелую периферическую резистентность к инсулину (14). Удивительно, но было проведено мало работы по определению молекулярных механизмов инсулинорезистентности в скелетных мышцах в ответ на повышенный уровень hPL или hPGH.Недавние данные показали, что важным эффектом hPGH является специфическое повышение экспрессии субъединицы p85α фосфатидилинозитол (PI) 3-киназы в скелетных мышцах. Исследования на беременных и небеременных людях (15,16) показывают, что увеличение субъединицы p85α PI 3-киназы действует как доминантно-отрицательный конкурент для образования гетеродимера PI 3-киназы с субъединицей p110, тем самым ингибируя активность PI 3-киназы. и предотвращение дальнейшей передачи инсулинового сигнала ниже по течению (17), как обсуждается ниже.

Недавние проспективные исследования показали, что адипонектин из адипоцитов и секретируемые факторы, такие как TNF-α, являются активными кандидатами в опосредовании инсулинорезистентности беременных. В совокупности эти факторы, известные как «адипокины», включают лептин, адипонектин, TNF-α, интерлейкин-6, резистин и другие. TNF-α — это цитокин, продуцируемый не только моноцитами и макрофагами, но также Т-клетками, нейтрофилами, фибробластами и адипоцитами. Животные и люди с ожирением демонстрируют положительную корреляцию между уровнями TNF-α, ИМТ и гиперинсулинемией (18–20).Инфузия TNF-α приводит к повышенной инсулинорезистентности у клеток скелетных мышц крысы и человека, инкубированных в культуре (21), хотя нейтрализация TNF-α в течение 4 недель не влияла на чувствительность к инсулину у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа (22). . Хотя концентрация TNF-α в плазме пациентов с ожирением намного ниже, чем у ожоговых пациентов и пациентов с кахексией, некоторые данные свидетельствуют о том, что местный TNF-α в скелетных мышцах может действовать паракринным образом, способствуя инсулинорезистентности скелетных мышц. (21,22).TNF-α нарушает передачу сигналов инсулина за счет увеличения фосфорилирования серина субстрата рецептора инсулина (IRS) -1 (18,19) и уменьшения активности тирозинкиназы рецептора инсулина (IR) (23), как обсуждается ниже. Исследования во время беременности показали, что изменения чувствительности к инсулину от ранней (22–24 недели) до поздней (34–36 недель) беременности коррелируют с уровнем TNF-α в плазме ( r = 0,45) (10) и что циркулирующий TNF-α может вырабатываются плацентой и скелетными мышцами для индукции или обострения инсулинорезистентности с помощью механизмов, которые еще предстоит определить.

Увеличение ожирения коррелирует с секрецией провоспалительных цитокинов из жировой ткани (24–26), что позволяет предположить, что их высвобождение может играть важную роль в доступности топлива во время беременности. Сигналы, регулирующие секрецию этих молекул, далеко не ясны и включают в себя такие разнообразные стимулы, как механический стресс, вызванный увеличением адипоцитов (27), повышенным потоком глюкозы (28) и стрессом эндоплазматического ретикулума (29). Из адипокинов, выделяемых жировой тканью, адипонектин наиболее распространен в кровотоке.Адипонектин — секретируемый глобулярный белок, синтезируемый исключительно в адипоцитах. У людей низкие концентрации адипонектина в плазме сильно коррелируют с инсулинорезистентностью при ожирении, диабете 2 типа и GDM (30–32). Недавние результаты также показывают, что секреция адипонектина и уровни мРНК адипонектина в белой жировой ткани снижаются с приближением беременности, даже у худых женщин (33), что свидетельствует о наличии факторов, связанных с беременностью, которые снижают уровень адипонектина. Было показано, что циркулирующие уровни адипонектина коррелируют с чувствительностью к инсулину всего тела, предположительно работая через рецепторы адипонектина в скелетных мышцах и печени (34).Адипонектин стимулирует захват глюкозы в скелетных мышцах и снижает выработку глюкозы в печени за счет своего воздействия на АМФ-активированную протеинкиназу. Таким образом, адипонектин можно рассматривать как эндогенный инсулино-сенсибилизирующий гормон. Несколько исследований показали, что, как и у пациентов с ожирением и у пациентов с диабетом 2 типа, уровни адипонектина снижены у бывших пациентов с GDM (35,36) и ниже у женщин с GDM на поздних сроках беременности по сравнению с беременными контрольными субъектами, сопоставимыми по ИМТ (37-40 ). TNF-α и другие провоспалительные медиаторы подавляют транскрипцию адипонектина в адипоцитах (41,42), что может объяснить более низкие уровни адипонектина в сыворотке крови у людей с GDM.

МЕХАНИЗМЫ, ОСУЩЕСТВЛЯЮЩИЕ СНИЖЕНИЕ ТРАНСПОРТА ГЛЮКОЗЫ В СКЕЛЕТНЫХ МЫШЕЧНЫХ ВОЛОКНАХ, ВЫДЕЛЕННЫХ ОТ БЕРЕМЕННЫХ ЖИРНЫМ ЖИРНОМ, И ДАЛЬНЕЙШЕЕ СОКРАЩЕНИЕ В GDM—

Действие инсулина по увеличению поглощения глюкозы изначально контролируется транспортом глюкозы через клеточную мембрану, который происходит за счет облегченной диффузии через переносчики глюкозы. Мы исследовали влияние беременности и GDM на способность инсулина стимулировать транспорт глюкозы в полосках волокон скелетных мышц человека in vitro.Свежевыделенные волокна скелетных мышц были получены от женщин с ГСД с ожирением во время планового кесарева сечения и сравнивались с мышечными волокнами от беременных с ожирением и нормальной толерантностью к глюкозе, соответствующей ИМТ, возрасту и этнической принадлежности (90% европеоидов). Мы также получили образцы прямых мышц живота от небеременных субъектов с ожирением во время плановых абдоминальных процедур, чтобы изучить механизмы инсулинорезистентности беременности по сравнению с небеременным состоянием. Мы непосредственно продемонстрировали на волокнах скелетных мышц, что одна беременность была связана с заметным снижением (40%) стимулированного инсулином транспорта глюкозы, и это нарушение действия инсулина было значительно хуже у субъектов с GDM (снижение на 65%) по сравнению с беременными с ожирением ( 5).Снижение транспорта глюкозы происходит в отсутствие каких-либо заметных изменений общего содержания GLUT4 в скелетных мышцах беременных или субъектов с GDM (43). Эти результаты аналогичны результатам Garvey и Birnbaum (44), которые измерили транспорт глюкозы в изолированных адипоцитах и ​​обнаружили более серьезное снижение транспорта глюкозы у субъектов с ожирением GDM, хотя эти субъекты сравнивались с контрольными субъектами беременных без ожирения.

При связывании с рецептором инсулина инсулин стимулирует фосфорилирование тирозина β-субъединицы рецептора по крайней мере по шести остаткам тирозина (45).Начальный этап передачи сигналов рецептора инсулина является дефектным у субъектов с GDM, которые имеют значительно меньшее максимальное фосфорилирование тирозина IR по сравнению с женщинами с нормальной толерантностью к глюкозе во время беременности (5,46), без изменения связывания рецепторов или количества (5,46) . Это открытие указывает на то, что субъекты GDM несут внутренний дефект в фосфорилировании тирозина IR на рецепторный белок, который может быть связан с эндогенным путем ингибирования передачи сигналов рецептора. Автофосфорилирование этих остатков тирозина активирует рецептор для закрепления внутриклеточных субстратов (от IRS-1 до IRS-6).IRS-1 является основным док-белком в скелетных мышцах человека. После того, как IRS-1 фосфорилируется по тирозиновым доменам, он запускает рекрутирование PI 3-киназы, что является важным событием, необходимым для стимуляции транспорта глюкозы (47). Фосфорилирование тирозина белков IR и IRS уравновешивается реакциями дефосфорилирования, осуществляемыми клеточными и мембраносвязанными протеинтирозинфосфатазами. Имеющиеся данные указывают на то, что активность протеинтирозинфосфатазы может служить негативным регулятором фосфорилирования инсулинового рецептора, изменяя сниженную чувствительность в моделях человека и животных (48–51).Мы исследовали уровень основной протеинфосфатазы, белка PTP1B, но обнаружили, что он не изменился во время беременности или GDM по сравнению с тучными небеременными субъектами (52).

В отличие от фосфорилирования IR по тирозину, которое стимулирует передачу сигналов инсулина ниже по течению, фосфорилирование IR по остаткам серин-хреонина снижает передачу сигналов и может действовать как механизм подавления передачи сигналов. Мы получили рецепторы IR из скелетных мышц женщин на поздних сроках беременности и измерили активность частично очищенных рецепторов после лечения инсулином.Это было значительно снижено во время беременности и, в большей степени, у пациентов с GDM (46). Однако, когда мы предварительно обработали эти рецепторы щелочной фосфатазой для удаления фосфорилирования серина и тирозина, способность инсулина активировать фосфорилирование тирозина в IR восстановилась до нормального уровня в рецепторах беременных женщин и частично восстановилась у субъектов с GDM (46). Обратимость активности тирозинкиназы IR при предварительной обработке щелочной фосфатазой предполагает, что беременность может включать активацию серинкиназы (ей), чтобы вызвать посттрансляционную модификацию IR, которая может значительно ослабить передачу сигналов инсулина.

В интактных клетках IR фосфорилирование серина-хреонина может быть стимулировано длительной обработкой инсулином, сложными эфирами форбола и аналогами цАМФ, предположительно в результате активации протеинкиназой C (53–55). Кроме того, было показано, что цитокин TNF-α действует как серин-хреонинкиназа, ингибируя фосфорилирование тирозина IR и IRS-1 (56, 57). Как упоминалось выше, уровни циркулирующего TNF-α увеличиваются во время беременности и коррелируют со степенью инсулинорезистентности, измеренной у людей во время беременности (10).

IRS-1 ПРИНИМАЕТСЯ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И БОЛЬШЕ В ОБЛАСТИ GDM —

Помимо активности рецептора инсулина, уровень белка IRS-1 имеет решающее значение для регуляции поглощения глюкозы в чувствительных к инсулину тканях. Наши исследования показывают, что в отличие от IR, белок IRS-1 снижается в скелетных мышцах на 30-50% у беременных с нормальным ожирением и у беременных с ГСД по сравнению с тучными небеременными контрольными субъектами (5), что свидетельствует о сильном влиянии беременности и, возможно, более сильном эффекте. GDM при подавлении уровней IRS-1 (рис.1). При биопсии жировой ткани брюшной стенки у тех же пациенток на поздних сроках беременности мы также подтвердили, что IRS-1 снижается только у женщин с GDM (4). В ходе последующего исследования биопсии мышц широкой мышцы бедра были получены до и после родов. Уровни белка IRS-1 были измерены и снизились на 52% у женщин с ГСД по сравнению с контрольными субъектами с ожирением до родов (58). Что еще более важно, содержание IRS-1 в скелетных мышцах нормализовалось в послеродовом периоде через 6 недель (58), а у женщин без GDM, которые вернулись к нормальному весу через 1 год после родов (15).Таким образом, хотя снижение уровня белка IRS-1 в скелетных мышцах более выражено у женщин с ГСД, оно, по-видимому, обратимо после беременности.

ПОВЫШЕННОЕ ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ СЕРИИ IRS-1 — ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ФАКТОР, СНИЖАЮЩИЙ ИНСУЛИН-СИГНАЛИЗАЦИЮ ПРИ GDM —

Хотя основные дефекты все еще исследуются, все больше данных свидетельствует о том, что местное производство / действие воспалительных молекул может быть особенно важным в создании инсулинорезистентности скелетных мышц при ожирении и диабете 2 типа.Данные свидетельствуют о том, что существует по крайней мере два потенциальных клеточных механизма для медиаторов воспаления, вызывающих инсулинорезистентность, с участием сигнального пути IR-IRS-PI 3-киназы. Одним из механизмов с убедительными экспериментальными доказательствами является фосфорилирование серина IRS-1. Как уже упоминалось, повышенное фосфорилирование серина снижает стимулированное инсулином фосфорилирование тирозина IR и IRS-1 и активность PI 3-киназы и сопровождается нарушением захвата глюкозы. Во многих системах in vitro этот путь инсулинорезистентности коррелирует с фосфорилированием серина IRS-1 на 307/312 (мышь / человек) и других сайтах фосфорилирования (59,60).Совсем недавно это наблюдалось в скелетных мышцах пациентов с ожирением и диабетом 2 типа по сравнению с худыми пациентами (16). В недавнем продольном исследовании мы выполнили биопсию мышцы широкой мышцы бедра на 30–34 неделе беременности и обнаружили повышенные базальные уровни фосфорилирования серина 312-IRS-1 по сравнению с общим содержанием IRS-1 в скелетных мышцах у женщин с GDM по сравнению с беременными женщинами с ожирением. с нормальной толерантностью к глюкозе (58). Базальное 312-сериновое фосфорилирование IRS-1 до общего IRS-1 было увеличено на 62% у женщин с GDM по сравнению с беременными контрольными субъектами.Кроме того, после стимуляции инсулином с нагрузкой глюкозой, фосфорилирование тирозина IRS-1 было соответственно снижено у женщин с GDM, что согласуется с увеличением ингибирующей экспрессии серинкиназы. Повышенное фосфорилирование серина IRS-1 снижает ассоциацию IRS-1 с IR и может ингибировать активность PI 3-киназы, тем самым подавляя передачу сигналов инсулина от активации транслокации GLUT4 (61), как показано на рис. 2.

Сериновые киназы, ответственные за повышенное фосфорилирование серина IR или IRS-1, неизвестны.Однако несколько сигнальных каскадов участвуют в фосфорилировании серина IRS-1 в состояниях инсулинорезистентности, включая JNK1 (62), NF-κB (63), протеинкиназу C-θ (64), mTOR (65) и p70. S6K1 (66), который может фосфорилировать IRS-1 по сериновым остаткам и ингибировать его функцию. Из этих киназ JNK и NF-κB активируются медиаторами воспаления, такими как TNF-α, тогда как другие ингибирующие киназы (mTOR, p70 S6K1 и протеинкиназа C-θ) увеличиваются в инсулинорезистентных состояниях в условиях избытка питательных веществ. .В предварительном исследовании на людях мы обнаружили, что у субъектов с GDM наблюдалось значительное повышение базального уровня фосфорилирования p70 S6K1 на поздних сроках беременности по сравнению с женщинами с нормальной толерантностью к глюкозе, но оно восстановилось до нормального в послеродовом периоде (58). Эти данные предполагают, что повышенная активация p70 S6K, которая увеличивает фосфорилирование серина IRS-1 и его деградацию (67), может помочь объяснить повышенное истощение IRS-1 у субъектов с GDM. Поскольку p70 S6K1 активируется избытком аминокислот и глюкозы, избыток питательных веществ при GDM может лежать в основе активации этой важной серинкиназы.

ПОВЫШЕННЫЙ МОНОМЕР PI 3-КИНАЗЫ p85 И ЕЕ РОЛЬ В ИНСУЛИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ПРИ НОРМАЛЬНОЙ БЕРЕМЕННОСТИ —

IRS-1 присоединяет важный инсулино-сигнальный белок p85α, который является критическим этапом для выработки активности PI 3-киназы в ответ на инсулин. PI 3-киназа состоит из регуляторной субъединицы 85 кДа (p85α) и каталитической субъединицы 110 кДа (p110). Уровни белка субъединицы p85α были неожиданно выше в скелетных мышцах и жировой ткани, полученной от беременных и субъектов с GDM, по сравнению с небеременными женщинами с ожирением (4,5), это открытие побудило нас продолжить исследование роли p85.Для активации PI 3-киназы как регуляторная p85α, так и каталитическая субъединица p110 должны связываться как гетеродимер с фосфорилированным IRS-1. Ассоциация PI 3-киназы с IRS-1 приближает ее к ее фосфолипидным субстратам в плазматической мембране, что приводит к образованию фосфоинозитол-3,4,5-фосфата, который необходим для распространения нижестоящих сигналов к Akt и атипичных протеинкиназа C, необходимая для транспорта глюкозы (68). Исследования в нескольких лабораториях показали, что нарушенный баланс между уровнями субъединиц PI 3-киназы напрямую регулирует чувствительность к инсулину у мышей и в клетках (rev.в 69). В наших исследованиях на людях уровни p85α в прямой и латеральной мышцах живота, а также в жировой ткани были повышены в 1,5–2,0 раза у беременных женщин с ожирением по сравнению с контрольными субъектами небеременных с ожирением (4). Уровни нормализовались как у беременных, так и у субъектов с ГСД через 1 месяц после родов (17), а также у женщин, которые вернулись к нормальной массе тела через 1 год после беременности (15).

Недавно мы продемонстрировали, что экспрессия мономеров p85 повышена у трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих плацентарный гормон роста (14), и что мыши с гетерозиготной делецией p85α были защищены от инсулинорезистентности, индуцированной гормоном роста (17).После стимуляции инсулином избыток p85α конкурирует с гетеродимерами p85-p110 за специфические сайты связывания PI 3-киназы на IRS-1. Связывание мономеров p85α с IRS-1 эффективно предотвращает доступ гетеродимеров p85-p110 к IRS-1 (доминантно-негативный эффект), что приводит к заметному снижению активации PI 3-киназы, ассоциированной с IRS-1 (17). Таким образом, наши данные о людях и животных подтверждают важную роль hPGH в повышении содержания p85α, что приводит к снижению активности PI 3-киназы, связанной с IRS-1.Этот дополнительный механизм может усугубить инсулинорезистентность скелетных мышц из-за фосфорилирования серина IR и IRS-1, как показано на рис. 2.

УСТОЙЧИВОСТЬ К ИНСУЛИНУ ЖИРОВОЙ ТКАНИ: ПОСЛЕДСТВИЯ ДЛЯ ИЗБЫТОЧНОГО ТОПЛИВА И ПРОИСХОЖДЕНИЯ УСТОЙЧИВОСТИ К ИНСУЛИНУ —

В отличие от скелетных мышц, белок GLUT4 подавляется в жировой ткани беременных женщин, и это снижение более выражено у женщин с GDM (70). Кроме того, индуцированная инсулином транслокация GLUT4 к плазматическим мембранам является ненормальной у пациентов с GDM (71).Наши исследования биопсии жировой ткани у субъектов с ожирением GDM также показывают, что белок IRS-1 подавляется, и это подавление связано с нарушением индуцированного инсулином подавления FFA у этих субъектов (4). Эти данные свидетельствуют о том, что инсулинорезистентность в жировой ткани может приводить к важным метаболическим изменениям в экспрессии цитокинов и высвобождению FFA, которые могут играть важную роль в механизмах, лежащих в основе инсулинорезистентности, повышенной доступности питательных веществ и последующей передачи плоду.

Молекулярные изменения в жировой ткани во время беременности включают снижение рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) -γ1 фактора транскрипции (4). PPAR-γ1 связывается с несколькими генами, специфичными для жировой ткани, и является центральным регулятором адипогенного транскрипционного каскада (72,73). PPAR-γ1 обычно высоко экспрессируется в жировой ткани и играет важную роль в дифференцировке жировых клеток, чувствительности к инсулину и хранении липидов (74–76). PPAR-γ также сильно участвует в регуляции системной чувствительности к инсулину (76).Например, агонисты PPAR-γ (тиазолидиндионы) используются для лечения диабета человека с целью повышения чувствительности к инсулину (77). Кроме того, пациенты с доминантно-отрицательными мутациями в гене PPAR-γ не страдают ожирением, но имеют тяжелую инсулинорезистентность и диабет 2 типа (78). Гены-мишени, индуцируемые PPAR-γ, включают (среди прочего) адипонектин (79), липопротеинлипазу (80), внутриклеточный белок, связывающий жирные кислоты, аР2 и митохондриальный разобщающий белок UCP2 (вер. В 81). Мы обнаружили снижение на 40–50% мРНК и белка PPAR-γ в белой жировой ткани брюшной полости как у беременных с ожирением, так и у беременных контрольных субъектов с ожирением в срок, по сравнению с небеременными субъектами с ожирением (4).Одним из факторов, который может подавлять PPAR-γ во время беременности, является воспалительный цитокин TNF-α (10). TNF-α подавляет экспрессию PPAR-γ в клетках 3T3-L1 и может ингибировать дифференцировку адипоцитов (82). Интересно, что гормон роста также подавляет мРНК PPAR-γ in vitro и in vivo (83,84). Наши наблюдения привели нас к гипотезе о том, что плацентарный гормон роста может играть важную роль в ускорении перехода от накопления липидов к липолизу и инсулинорезистентности во время беременности.Этот переход может быть ускорен у женщин с ожирением или ГСД либо из-за повышения материнской чувствительности к гормону, либо, возможно, благодаря синергии с другими факторами, связанными с ожирением или беременностью, такими как hPL или TNF-α.

РЕЗЮМЕ —

Инсулинорезистентность при нормальной беременности является многофакторной и включает снижение способности инсулина фосфорилировать IR, снижение экспрессии IRS-1 и повышение уровня субъединицы p85α PI 3-киназы. IRS-1 дополнительно снижается у большинства субъектов с ГСД по сравнению с беременными женщинами с ожирением в срок.Однако при GDM наблюдаются реципрокные и обратные изменения в степени фосфорилирования серина и тирозина IR и IRS-1, которые дополнительно ингибируют передачу сигналов, что приводит к существенному снижению транслокации GLUT4 и снижению поглощения глюкозы по сравнению с нормальной беременностью. Женщины с GDM в анамнезе имеют доказательства субклинического воспаления (35,36), и есть доказательства увеличения TNF-α, а также увеличения p70 S6K1 в скелетных мышцах у женщин с GDM. Адипонектин, ключевой инсулино-сенсибилизирующий гормон, вырабатываемый жировой тканью, значительно ниже у женщин с ГСД в анамнезе и снижается с приближением беременности, что позволяет предположить, что он может быть вовлечен в переход к инсулинорезистентности.В жировой ткани липогенный фактор транскрипции PPAR-γ снижается у женщин с ожирением во время беременности и может сдвигать гены в метаболических путях, способствуя усилению липолиза, тем самым ускоряя инсулинорезистентность жировой ткани и переход от накопления липидов к липолизу. Этот переход к инсулинорезистентности способствует большему увеличению количества свободных жирных кислот после приема пищи и увеличению производства глюкозы в печени, а также приводит к большей доступности топлива для плода женщин с GDM. Таким образом, как идеальный шторм, субклиническое воспаление, плацентарные гормоны, снижение секреции адипонектина и избыточный липолиз вместе вызывают серьезную инсулинорезистентность в печени, мышцах и жировой ткани у женщин с ГСД.

ПОСЛЕДНИЕ И ДАЛЬНЕЙШИЕ УСЛОВИЯ

Хотя большинство пациентов с диагнозом ГСД демонстрируют нормальную толерантность к глюкозе вскоре после родов при помощи обычных тестов, у подгруппы обнаруживается нарушение толерантности к глюкозе или диабет 2 типа. У большинства развивается диабет 2 типа в течение первого десятилетия после родов, особенно у тех, у кого в послеродовом периоде наблюдается нарушение толерантности к глюкозе. Факторы, лежащие в основе хронической инсулинорезистентности у бывших пациентов с ГСД, еще предстоит определить. В будущих исследованиях будет особенно важно определить сериновые киназы-кандидаты, участвующие в GDM, поскольку они могут лежать в основе дефектов передачи сигналов IR и IRS-1, которые повышают предрасположенность этих пациентов к непереносимости глюкозы и диабету.Роль избыточного обмена липидов и продукции цитокинов из жировой ткани, особенно у пациентов с ожирением, потенциально может быть очень важной для общей инсулинорезистентности и избыточного предложения субстрата, которые стимулируют передачу энергии от матери к плоду и увеличивают ожирение новорожденных. Очень мало известно о роли пониженного содержания адипонектина или снижения экспрессии PPAR-γ в жировой ткани беременных женщин с ожирением (4) в патогенезе повышенного накопления жира плода. Остается важный вопрос, какие регуляторные молекулы способствуют переходу от накопления липидов к ускоренному липолизу при беременности человека.Кроме того, являются ли метаболические изменения в адипоцитах у женщин с ожирением, с или без ГСД, такими же, как у худых женщин? Ответы на эти вопросы окажут глубокое влияние на наше понимание метаболизма глюкозы и липидов во время беременности и могут дать ключ к разгадке происхождения избыточного топлива и инсулинорезистентности при ГСД.

Рисунок 1—

Изменения сигнальных белков инсулина у беременных и женщин с ГСД в третьем триместре. Сигнальные белки инсулина, IR, IRS-1 и p85α были проанализированы с помощью вестерн-блоттинга в биоптатах скелетных мышц ( A — C ) и жировой ткани ( D — F ) от контрольных небеременных с ожирением (NP-Con ), беременных женщин с ожирением (P-Con) с нормальной толерантностью к глюкозе и женщин с ГСД соответствующего веса (ГСД).Отдельные точки данных, показывающие изменчивость внутри каждой группы вместе со средним значением группы, обозначены полосой ( n = 5–10 / группа; * P <0,05).

Рисунок 2—

Краткое изложение потенциальных механизмов инсулинорезистентности в скелетных мышцах на поздних сроках беременности при гестационном диабете человека. Путь стимуляции транспорта глюкозы в мышцах инсулином включает активацию белка рецептора инсулина, который закрепляет IRS-1 и IRS-2 и фосфорилирует эти белки на остатках тирозина (pY).IRS-1 привлекает регуляторную субъединицу p85α PI 3-киназы (p85-p110), что приводит к фосфорилированию мембраносвязанных фосфолипидов в 3′-положении (фосфоинозитол-3,4,5-фосфат [PIP ₃ ]). Продукция PIP ₃ необходима для активации Akt и передачи сигналов для транслокации GLUT4. Дефектное фосфорилирование тирозином IR и IRS-1 наблюдалось у субъектов с GDM и связано с повышенным ингибирующим фосфорилированием серина (pS) и поразительной потерей уровня белка IRS-1 по сравнению с нормальными субъектами, не страдающими диабетом с ожирением.Повышенное фосфорилирование серина IR и IRS-1 было связано с повышенной активацией JNK и протеинкиназы C (PKC), ферментов, активируемых воспалительными цитокинами (такими как TNF-α). С другой стороны, увеличение фосфорилирования серина IRS-1 может быть связано с усиленной активацией пути mTOR-p70S6. mTOR, p70S6K1 и AMPK действуют как сенсоры питательных веществ и энергии внутри клетки. Более высокое базальное фосфорилирование p70S6K1 наблюдалось у GDM по сравнению с контрольными субъектами и может объяснять увеличение базального фосфорилирования серина IRS-1 и приводить к деградации IRS-1.AMPK, мишень для передачи сигналов адипонектина, является негативным регулятором mTOR. У субъектов с GDM уровни адипонектина ниже, что может способствовать повышенной активации пути mTOR. Как у здоровых беременных, так и у пациенток с GDM уровни p85α повышаются до родов, но возвращаются к нормальным после родов. Избыток p85α действует как доминантно-отрицательная сигнальная молекула, блокируя ассоциацию PI 3-киназы (p85-p110) с IRS-1 и тем самым ослабляя активацию PI 3-киназы во время беременности. Потеря активации PI 3-киназы из-за увеличения p85 и повышенного фосфорилирования серина IRS-1 приводит к уменьшению транслокации GLUT4 к плазматической мембране и приводит к снижению стимулированного инсулином захвата глюкозы в скелетных мышцах.

Благодарности

Эта работа была поддержана грантами Национальных институтов здравоохранения HD-11089 (для PMC), DK-62115 и P30-DK048520 (для JEF), K23-DK17496 (для LAB) и F32-DK-075252 (для CEM), Грант Центра общих клинических исследований (GCRC) RR-00080 Университету Кейс Вестерн Резерв и грант GCRC MDIRR000051 Центру медицинских наук Университета Колорадо.

Мы благодарны тем, кто участвовал в этих исследованиях, и сотрудникам GCRC в Медицинском центре MetroHealth, Кливленд, Огайо, и сотрудникам GCRC в Медицинской школе Университета Колорадо, Денвер, Колорадо, без которых эти исследования были бы не было возможно.

Сноски

• Эта статья основана на презентации на симпозиуме. Симпозиум и публикация этой статьи стали возможными благодаря неограниченному образовательному гранту от LifeScan, Inc., компании Johnson & Johnson.

  В таблице в другом месте этого выпуска показаны условные единицы и единицы Système International (SI), а также коэффициенты пересчета для многих веществ.

• • Принято 15 мая 2006 г.
  • Принято 28 марта 2006 г.
• УХОД ЗА ДИАБЕТОМ

Каталожные номера

1. ↵

   Catalano PM, Tyzbir ED, Wolfe RR, Calles J, Roman NM, Amini SB, Sims EA: Углеводный метаболизм во время беременности у контрольных субъектов и женщин с гестационным диабетом. Am J Physiol
   264:
   E60 – E67, 1993

2. ↵

   Каталано П.М., Хьюстон Л., Амини С.Б., Калхан С.К .: Продольные изменения метаболизма глюкозы во время беременности у тучных женщин с нормальной толерантностью к глюкозе и гестационным сахарным диабетом.Am J Obstet Gynecol 180: 903–916, 1999

3. ↵

   Homko CJ, Sivan E, Reece EA, Boden G: метаболизм топлива во время беременности. Семин Репрод Эндокринол 17: 119–125, 1999

4. ↵

   Каталано П.М., Низильски С.Е., Шао Дж., Престон Л., Цяо Л., Фридман Дж. Э .: Снижение регуляции IRS-1 и PPARgamma у тучных женщин с гестационным диабетом: связь с FFA во время беременности. Am J Physiol Endocrinol Metab 282: E522 – E533, 2002

5. ↵

   Friedman JE, Ishizuka T, Shao J, Huston L, Highman T, Catalano P: Нарушение транспорта глюкозы и фосфорилирования тирозина рецептора инсулина в скелетных мышцах у тучных женщин с гестационным диабетом.Диабет 48: 1807–1814, 1999

6. Мецгер Б.Е., Чо Н.Х., Ростон С.М., Радвани Р.: Вес перед беременностью и дородовая секреция инсулина позволяют прогнозировать толерантность к глюкозе через пять лет после гестационного сахарного диабета. Уход за диабетом 16: 1598–1605, 1993

7. ↵

   Buchanan TA, Xiang AH, Kjos SL, Trigo E, Lee WP, Peters RK: Дородовые предикторы развития диабета 2 типа у латиноамериканских женщин через 11–26 месяцев после беременности, осложненной гестационным диабетом.Диабет 48: 2430–2436, 1999

8. ↵

   Handwerger S, Freemark M: Роль плацентарного гормона роста и плацентарного лактогена в регуляции роста и развития плода человека. J Pediatr Endocrinol Metab 13: 343–356, 2000

9. ↵

   Kuhl C: Этиология и патогенез гестационного диабета. Уход за диабетом 21 (Приложение 2): B19 – B26, 1998

10. ↵

    Kirwan JP, Hauguel-De Mouzon S, Lepercq J, Challier JC, Huston-Presley L, Friedman JE, Kalhan SC, Catalano PM: TNF-альфа является предиктором инсулинорезистентности при беременности человека.Диабет 51: 2207–2213, 2002

11. ↵

    Brelje TC, Scharp DW, Lacy PE, Ogren L, Talamantes F, Robertson M, Friesen HG, Sorenson RL: Влияние гомологичных плацентарных лактогенов, пролактинов и гормонов роста на деление B-клеток островков и секрецию инсулина у крыс, мышей , и островки человека: значение для регуляции лактогена плаценты функции островков во время беременности. Эндокринология 132: 879–887, 1993

12. ↵

    Бек П., Даугадей WH: Человеческий плацентарный лактоген: исследования его острых метаболических эффектов и распределения у нормального человека.J Clin Invest 46: 103–110, 1967

13. ↵

    Райан Э.А., Эннс Л.: Роль гестационных гормонов в индукции инсулинорезистентности. J Clin Endocrinol Metab 67: 341–347, 1988

14. ↵

    Барбур Л.А., Шао Дж., Цяо Л., Пулава Л.К., Дженсен Д.Р., Бартке А., Гаррити М., Дразнин Б., Фридман Дж. Э .: Человеческий плацентарный гормон роста вызывает тяжелую инсулинорезистентность у трансгенных мышей. Am J Obstet Gynecol 186: 512–517, 2002

15. ↵

    Кирван Дж. П., Варастехпур А., Цзин М., Пресли Л., Шао Дж., Фридман Дж. Э., Каталано П. М.: Обращение послеродовой инсулинорезистентности связано с усилением передачи сигналов инсулина в скелетных мышцах.J Clin Endocrinol Metab 89: 4678–4684, 2004

16. ↵

    Bandyopadhyay GK, Yu JG, Ofrecio J, Olefsky JM: Повышенная экспрессия p85 / 55/50 и снижение активности фосфотидилинозитол-3-киназы в инсулинорезистентных скелетных мышцах человека. Диабет 54: 2351–2359, 2005

17. ↵

    Барбур Л.А., Мизанур Рахман С., Гуревич И., Лейтнер Дж. В., Фишер С. Дж., Ропер М. Д., Ноттс Т. А., Во И., МакКерди С. Е., Якар С., Лерут Д., Кан К. Р., Кантли Л. К., Фридман Дж. Э., Дразнин Б. является мощным негативным регулятором передачи сигналов инсулина в скелетных мышцах и индуцирует инсулинорезистентность in vivo, связанную с избытком гормона роста.J Biol Chem 280: 37489–37494, 2005

18. ↵

    Hotamisligil GS, Spiegelman BM: Фактор некроза опухоли альфа: ключевой компонент связи ожирения и диабета. Диабет 43: 1271–1278, 1994

19. ↵

    Peraldi P, Hotamisligil GS, Buurman WA, White MF, Spiegelman BM: Фактор некроза опухоли (TNF) -альфа ингибирует передачу сигналов инсулина посредством стимуляции рецептора p55 TNF и активации сфингомиелиназы. J Biol Chem 271: 13018–13022, 1996

20. ↵

    Hotamisligil GS, Peraldi P, Budavari A, Ellis R, White MF, Spiegelman BM: IRS-1-опосредованное ингибирование активности тирозинкиназы рецептора инсулина при TNF-альфа- и инсулинорезистентности, вызванной ожирением.Наука 271: 665–668, 1996

21. ↵

    Frost RA, Lang CH: Цитокины скелетных мышц: регуляция патоген-ассоциированными молекулами и катаболическими гормонами. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 8: 255–263, 2005

22. ↵

    Ofei F, Hurel S, Newkirk J, Sopwith M, Taylor R: Влияние сконструированного человеческого антитела против TNF-альфа (CDP571) на чувствительность к инсулину и гликемический контроль у пациентов с NIDDM. Диабет 45: 881–885, 1996

23. ↵

    Peraldi P, Spiegelman B: TNF-alpha и инсулинорезистентность: резюме и перспективы на будущее.Mol Cell Biochem 182: 169–175, 1998

24. ↵

    Coppack SW: провоспалительные цитокины и жировая ткань. Proc Nutr Soc 60: 349–356, 2001

25. Lyon CJ, Law RE, Hsueh WA: Мини-обзор: ожирение, воспаление и атерогенез. Эндокринология 144: 2195–2200, 2003

26. ↵

    Гримбл РФ: Воспалительный статус и инсулинорезистентность. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 5: 551–559, 2002

27. ↵

    Фарнье С., Криф С., Блаш М., Диот-Дюпюи Ф, Мори Г., Ферре П., Базин Р. Функции адипоцитов модулируются изменением размера клеток: потенциальное участие сигнального пути интегрина / ERK.Int J Obes Relat Metab Disord 27: 1178–1186, 2003

28. ↵

    Tamori Y, Sakaue H, Kasuga M: RBP4, неожиданный адипокин. Nat Med 12: 30–31, 2006

29. ↵

    Фурукава С., Фудзита Т., Симабукуро М., Иваки М., Ямада Ю., Накадзима Ю., Накаяма О, Макишима М., Мацуда М., Шимомура И.: Повышенный оксидативный стресс при ожирении и его влияние на метаболический синдром. J Clin Invest 114: 1752–1761, 2004

30. ↵

    Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsuzawa Y, Pratley RE, Tataranni PA: Гипоадипонектинемия при ожирении и диабете 2 типа: тесная связь с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией.J Clin Endocrinol Metab 86: 1930–1935, 2001

31. Worda C, Leipold H, Gruber C, Kautzky-Willer A, Knofler M, Bancher-Todesca D: Снижение концентрации адипонектина в плазме у женщин с гестационным сахарным диабетом. Am J Obstet Gynecol 191: 2120–2124, 2004

32. ↵

    Cseh K, Baranyi E, Melczer Z, Kaszas E, Palik E, Winkler G: Адипонектин в плазме и инсулинорезистентность, вызванная беременностью. Уход за диабетом 27: 274–275, 2004

33. ↵

    Catalano PM, Hoegh M, Minium J, Huston-Presley L, Bernard S, Kalhan S, Hauguel-De Mouzon S: Адипонектин при беременности человека: последствия для регуляции метаболизма глюкозы и липидов.Диабетология 49: 1677–1685, 2006

34. ↵

    Хара К., Ямаути Т., Кадоваки Т: Адипонектин: адипокин, связывающий адипоциты и диабет 2 типа у людей. Curr Diab Rep 5: 136–140, 2005

35. ↵

    Winzer C, Wagner O, Festa A, Schneider B, Roden M, Bancher-Todesca D, Pacini G, Funahashi T., Kautzky-Willer A: Адипонектин в плазме, чувствительность к инсулину и субклиническое воспаление у женщин с ранее перенесенным гестационным сахарным диабетом. Уход за диабетом 27: 1721–1727, 2004

36. ↵

    Heitritter SM, Solomon CG, Mitchell GF, Skali-Ounis N, Seely EW: Субклиническое воспаление и сосудистая дисфункция у женщин с ранее перенесенным гестационным сахарным диабетом.J Clin Endocrinol Metab 90: 3983–3988, 2005

37. ↵

    Williams MA, Qiu C, Muy-Rivera M, Vadachkoria S, Song T, Luthy DA: Концентрации адипонектина в плазме на ранних сроках беременности и последующий риск гестационного сахарного диабета. J Clin Endocrinol Metab 89: 2306–2311, 2004

38. Ranheim T., Haugen F, Staff AC, Braekke K, Harsem NK, Drevon CA: Адипонектин снижается при гестационном сахарном диабете у женщин с нормальным весом. Acta Obstet Gynecol Scand 83: 341–347, 2004

39. Thyfault JP, Hedberg EM, Anchan RM, Thorne OP, Isler CM, Newton ER, Dohm GL, deVente JE: Гестационный диабет связан с пониженным уровнем адипонектина.Исследование J Soc Gynecol 12: 41–45, 2005

40. ↵

    Ategbo JM, Grissa O, Yessoufou A, Hichami A, Dramane KL, Moutairou K, Miled A, Grissa A, Jerbi M, Tabka Z, Khan NA: Модуляция адипокинов и цитокинов при гестационном диабете и макросомии. J Clin Endocrinol Metab 91: 4137–4143, 2006

41. ↵

    Bruun JM, Lihn AS, Verdich C, Pedersen SB, Toubro S, Astrup A, Richelsen B: Регулирование адипонектина цитокинами, происходящими из жировой ткани: исследования in vivo и in vitro на людях.Am J Physiol Endocrinol Metab 285: E527 – E533, 2003

42. ↵

    Fasshauer M, Kralisch S, Klier M, Lossner U, Bluher M, Klein J, Paschke R: Экспрессия и секреция гена адипонектина ингибируются интерлейкином-6 в адипоцитах 3T3 – L1. Biochem Biophys Res Commun 301: 1045–1050, 2003

43. ↵

    Гарви В.Т., Майану Л., Хэнкок Дж. А., Голиховски А.М., Барон А.: Экспрессия гена GLUT4 в скелетных мышцах у инсулинорезистентных пациентов с ожирением, IGT, GDM и NIDDM.Диабет 41: 465–475, 1992

44. ↵

    Гарви В.Т., Бирнбаум MJ: Действие клеточного инсулина и инсулинорезистентность. Baillieres Clin Endocrinol Metab 7: 785–873, 1993

45. ↵

    White MF, Shoelson SE, Keutmann H, Kahn CR: Каскад аутофосфорилирования тирозина в бета-субъединице активирует фосфотрансферазу рецептора инсулина. J. Biol Chem. 263: 2969–2980, 1988

46. Шао Дж., Каталано П.М., Ямасита Х., Ишизука Т., Фридман Дж. Э .: Ванадат усиливает, но не нормализует транспорт глюкозы и фосфорилирование рецепторов инсулина в скелетных мышцах тучных женщин с гестационным сахарным диабетом.Am J Obstet Gynecol 183: 1263–1270, 2000

47. ↵

    Backer JM, Myers MG Jr, Shoelson SE, Chin DJ, Sun XJ, Miralpeix M, Hu P, Margolis B, Skolnik EY, Schlessinger J и др .: Фосфатидилинозитол-3′-киназа активируется ассоциацией с IRS-1 во время стимуляции инсулином. EMBO J 11: 3469–3479, 1992

48. ↵

    Goldstein BJ, Li PM, Ding W, Ahmad F, Zhang WR: Регулирование действия инсулина с помощью протеинтирозинфосфатаз. Vitam Horm 54: 67–96, 1998

49. King MJ, Sharma RP, Sale GJ: Сайт-специфическое дефосфорилирование и дезактивация тирозинкиназы человеческого рецептора инсулина с помощью частиц и растворимых фосфатирозилпротеинфосфатаз.Biochem J 275: 413–418, 1991

50. Ахмад Ф., Азеведо Дж. Л., Кортрайт Р., Дом Г. Л., Гольдштейн Б. Дж.: Изменения активности и экспрессии протеин-тирозинфосфатазы в скелетных мышцах при инсулинорезистентном ожирении и диабете у людей. J Clin Invest 100: 449–458, 1997

51. ↵

    Elchebly M, Payette P, Michaliszyn E, Cromlish W., Collins S, Loy AL, Normandin D, Cheng A, Himms-Hagen J, Chan CC, Ramachandran C, Gresser MJ, Tremblay ML, Kennedy BP: Повышенная чувствительность к инсулину и устойчивость к ожирению у мышей, лишенных гена протеинтирозинфосфатазы-1B.Наука 283: 1544–1548, 1999

52. ↵

    Shao J, Catalano PM, Yamashita H, Ruyter I, Smith S, Youngren J, Friedman JE: Снижение активности тирозинкиназы рецептора инсулина и гиперэкспрессия гликопротеина-1 плазматической мембраны в скелетных мышцах у полных женщин с гестационным сахарным диабетом (GDM) : данные об увеличении фосфорилирования серин-хреонина при беременности и ГСД. Диабет 49: 603–610, 2000

53. ↵

    Grunberger G: Взаимодействие между передачей сигналов инсулина и протеинкиназой C.Cell Signal 3: 171–177, 1991

54. Idris I, Gray S, Donnelly R: Действие инсулина в скелетных мышцах: изоферментные эффекты протеинкиназы C. Ann N Y Acad Sci 967: 176–182, 2002

55. ↵

    Tsiani E, Bogdanovic E, Sorisky A, Nagy L, Fantus IG: ингибиторы тирозинфосфатазы, ванадат и перванадат, стимулируют транспорт глюкозы и транслокацию GLUT в мышечных клетках по механизму, независимому от фосфатидилинозитол-3-киназы и протеинкиназы C.Диабет 47: 1676–1686, 1998

56. ↵

    Youngren JF, Goldfine ID, Pratley RE: Снижение киназы мышечных рецепторов инсулина коррелирует с инсулинорезистентностью у индейцев пима с нормогликемией. Am J Physiol 273: E276 – E283, 1997

57. ↵

    Schmitz-Peiffer C, Browne CL, Oakes ND, Watkinson A, Chisholm DJ, Kraegen EW, Biden TJ: Изменения в экспрессии и клеточной локализации изоферментов протеинкиназы C эпсилон и тета связаны с инсулинорезистентностью в скелетных мышцах крыса с высоким содержанием жира.Диабет 46: 169–178, 1997

58. ↵

    Barbour LA, McCurdy CE, Hernandez TL, De la Houssaye BE, Draznin B, Friedman JE: Пониженное фосфорилирование IRS-1 и повышенное фосфорилирование серина IRS-1 в скелетных мышцах женщин с GDM (Аннотация). Диабет 55 (Приложение 1): A39, 2006

59. ↵

    Лю Ю.Ф., Паз К., Гершковиц А., Альт А, Тенненбаум Т., Сэмпсон С.Р., Охба М., Куроки Т., Леройт Д., Зик Y: Инсулин стимулирует PKCzeta-опосредованное фосфорилирование субстрата-1 рецептора инсулина (IRS-1): самозатухающий механизм негативного регулирования функции белков IRS.J Biol Chem 276: 14459–14465, 2001

60. Moeschel K, Beck A, Weigert C, Lammers R, Kalbacher H, Voelter W., Schleicher ED, Haring HU, Lehmann R: индуцированное протеинкиназой C-дзета фосфорилирование Ser318 в субстрате-1 инсулинового рецептора (IRS-1) ослабляет взаимодействие с рецептором инсулина и фосфорилирование тирозина IRS-1. J Biol Chem 279: 25157–25163, 2004

61. ↵

    Aguirre V, Werner ED, Giraud J, Lee YH, Shoelson SE, White MF: фосфорилирование Ser307 в субстрате-1 рецептора инсулина блокирует взаимодействия с рецептором инсулина и ингибирует действие инсулина.J Biol Chem 277: 1531–1537, 2002

62. ↵

    Агирре В., Учида Т., Йенуш Л., Дэвис Р., Уайт М.Ф .: Nh3-терминальная киназа c-Jun способствует инсулинорезистентности во время ассоциации с субстратом-1 рецептора инсулина и фосфорилирования Ser307. J Biol Chem 275: 9047–9054, 2000

63. ↵

    Gao Z, Hwang D, Bataille F, Lefevre M, York D, Quon MJ, Ye J: фосфорилирование серина субстрата 1 рецептора инсулина с помощью комплекса ингибиторов каппа B киназы. J Biol Chem 277: 48115–48121, 2002

64. ↵

    Li Y, Soos TJ, Li X, Wu J, Degennaro M, Sun X, Littman DR, Birnbaum MJ, Polakiewicz RD: Протеинкиназа C тета ингибирует передачу сигналов инсулина путем фосфорилирования IRS1 по Ser (1101).J Biol Chem 279: 45304–45307, 2004

65. ↵

    Tzatsos A, Kandror KV: Питательные вещества подавляют передачу сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt посредством зависимого от хищника mTOR-опосредованного фосфорилирования субстрата 1 рецептора инсулина. Mol Cell Biol 26: 63–76, 2006

66. ↵

    Um SH, Frigerio F, Watanabe M, Picard F, Joaquin M, Sticker M, Fumagalli S, Allegrini PR, Kozma SC, Auwerx J, Thomas G: отсутствие S6K1 защищает от ожирения, вызванного возрастом и диетой, при одновременном повышении уровня инсулина чувствительность.Природа 431: 200–205, 2004

67. ↵

    Шах О.Дж., Хантер Т. Оборот активной фракции IRS1 включает в себя зависимое от raptor-mTOR и S6K1 фосфорилирование серина в моделях туберозного склероза на клеточных культурах. Mol Cell Biol 26: 6425–6434, 2006

68. Cheatham B, Vlahos CJ, Cheatham L, Wang L, Blenis J, Kahn CR: Активация фосфатидилинозитол-3-киназы необходима для стимуляции инсулином киназы pp70 S6, синтеза ДНК и транслокации переносчика глюкозы.Mol Cell Biol 14: 4902–4911, 1994

69. Biddinger SB, Kahn CR: От мышей к людям: понимание синдромов инсулинорезистентности. Annu Rev Physiol 68: 123–158, 2006

70. ↵

    Окуно С., Акадзава С., Ясухи И., Кавасаки Е., Мацумото К., Ямасаки Н., Мацуо Н., Ямагути Ю., Нагатаки С. Снижение экспрессии белка-переносчика глюкозы GLUT4 в жировой ткани во время беременности. Horm Metab Res 27: 231–234, 1995

71. ↵

    Гарви В.Т., Майану Л., Чжу Дж. Х., Брехтель-Хук Г., Уоллес П., Барон А. Д.: Доказательства дефектов в торговле и транслокации переносчиков глюкозы GLUT4 в скелетных мышцах как причины резистентности к инсулину человека.J Clin Invest 101: 2377–2386, 1998

72. ↵

    Брун Р.П., Шпигельман Б.М.: PPAR-гамма и молекулярный контроль адипогенеза. J Endocrinol 155: 217–218, 1997

73. ↵

    Rosen ED, Sarraf P, Troy AE, Bradwin G, Moore K, Milstone DS, Spiegelman BM, Mortensen RM: PPAR-гамма требуется для дифференциации жировой ткани in vivo и in vitro. Mol Cell 4: 611–617, 1999

74. ↵

    Joosen AM, Bakker AH, Zorenc AH, Kersten S, Schrauwen P, Westerterp KR: PPAR-гамма-активность в подкожной брюшной жировой ткани и увеличение жировой массы во время кратковременного переедания.Int J Obes (Лондон) 30: 302–307, 2006

75. Schoonjans K, Staels B, Auwerx J: Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), и их влияние на метаболизм липидов и дифференцировку адипоцитов. Biochim Biophys Acta 1302: 93–109, 1996

76. ↵

    Zeghari N, Vidal H, Younsi M, Ziegler O, Drouin P, Donner M: Фосфолипиды мембран адипоцитов и экспрессия PPAR-гамма у тучных женщин: связь с гиперинсулинемией. Am J Physiol Endocrinol Metab 279: E736 – E743, 2000

77. ↵

    Janez A, Worrall DS, Imamura T, Sharma PM, Olefsky JM: индуцированный осмотическим шоком путь транспорта глюкозы в адипоцитах 3T3 – L1 опосредуется Gab-1 и требует активности фосфатидилинозитол-3-киназы, связанной с Gab-1, для полной активации .J Biol Chem 275: 26870–26876, 2000

78. ↵

    Meirhaeghe A, Fajas L, Helbecque N, Cottel D, Auwerx J, Deeb SS, Amouyel P: Влияние полиморфизма рецептора gamma2 Pro12Ala, активируемого пролифератором пероксисом, на ожирение, липиды и инсулиннезависимый сахарный диабет. Int J Obes Relat Metab Disord 24: 195–199, 2000

79. ↵

    Qiao L, Maclean PS, Schaack J, Orlicky DJ, Darimont C, Pagliassotti M, Friedman JE, Shao J: C / EBPalpha регулирует транскрипцию гена адипонектина человека через интронный энхансер.Диабет 54: 1744–1754, 2005

80. ↵

    Schoonjans K, Peinado-Onsurbe J, Lefebvre AM, Heyman RA, Briggs M, Deeb S, Staels B, Auwerx J. Активаторы PPARalpha и PPARgamma направляют определенный тканеспецифический транскрипционный ответ через PPRE в гене липопротеинлипазы. EMBO J 15: 5336–5348, 1996

81. ↵

    MacDougald OA, Lane MD: Транскрипционная регуляция экспрессии генов во время дифференцировки адипоцитов. Анну Рев Биохим 64: 345–373, 1995

82. ↵

    Zhang B, Berger J, Hu E, Szalkowski D, White-Carrington S, Spiegelman BM, Moller DE: Отрицательная регуляция экспрессии гена гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, способствует антиадипогенным эффектам фактора некроза опухоли-альфа.Мол эндокринол 10: 1457–1466, 1996

83. ↵

    Masternak MM, Al-Regaiey KA, Del Rosario Lim MM, Jimenez-Ortega V, Panici JA, Bonkowski MS, Kopchick JJ, Bartke A: Влияние ограничения калорийности и устойчивости к гормону роста на уровень экспрессии рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом суперсемейство в печени мышей с нормальным и долгоживущим нокаутом рецептора / связывающего белка гормона роста. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 60: 1394–1398, 2005

84. ↵

    Nilsson L, Binart N, Bohlooly YM, Bramnert M, Egecioglu E, Kindblom J, Kelly PA, Kopchick JJ, Ormandy CJ, Ling C, Billig H: пролактин и гормон роста регулируют секрецию адипонектина и экспрессию рецепторов в жировой ткани.Biochem Biophys Res Commun 331: 1120–1126, 2005

Пол плода и инсулинорезистентность матери в середине беременности: ретроспективное когортное исследование | BMC по беременности и родам

Хотя мы не обнаружили никакой связи между полом плода и распространенностью GDM у матерей в этом ретроспективном исследовании, мы продемонстрировали, что во время середины и поздней беременности женщины, вынашивающие плод женского пола, имели более высокую инсулинорезистентность. , после поправки на значительные затруднения.

Di Renzo et al. [2] проанализировали связь между полом плода и исходами беременности и описали, что материнский GDM и макросомия плода чаще возникают как осложнения у женщин, вынашивающих плод мужского пола, чем у женщин, вынашивающих плод женского пола. В систематическом обзоре и метаанализе наблюдательных исследований с целью выяснить, был ли материнский риск ГСД связан с половыми различиями плода [11], авторы пришли к выводу, что у беременных женщин, вынашивающих мальчика, относительный риск ГСД на 4% выше, чем у беременных женщин. девушка.Напротив, Xiao et al. [5] не обнаружили связи между риском ГСД и полом плода, что аналогично результатам настоящего исследования. Действительно, в метаанализе Jaskolka et al. [11], только 6 из 21 исследования показали значительную разницу в зависимости от пола плода. Эти противоречивые результаты могут быть вызваны разницей в размере выборки. Действительно, в шести исследованиях, за исключением одного исследования с небольшим размером выборки ( n = 439), совокупность всех исследований была> 25000.Расовое разнообразие также могло повлиять на результаты исследований с небольшой выборкой. В нашем исследовании, несмотря на небольшой размер выборки, исследуемая популяция была однородной, потому что мы включали только женщин японской национальности. Таким образом, наше исследование могло иметь достаточную мощность для выявления статистической значимости.

Несколько исследований сообщили о связи между полом плода и динамикой материнского инсулина. Retnakaran et al. [3] сообщили, что у беременных женщин, хотя суррогатные индексы чувствительности к инсулину, включая HOMA-IR и IsOGTT, не различались в зависимости от пола плода, функция β-клеток, измеренная с помощью инсулиногенного индекса / HOMA- IR был ниже у женщин, вынашивающих плод мужского пола.Совсем недавно Geng et al. [12] сообщили, что наличие плода мужского пола было независимым фактором риска повышенного уровня ГПН и более низкого уровня HOMA-β у китайских матерей с нормальной толерантностью к глюкозе на 24–28 неделе беременности. Однако они не обнаружили никакой разницы в значениях FIRI и HOMA-IR для групп. Эти два исследования [3, 12] пришли к выводу, что женщины, вынашивающие плод мужского пола, подвержены риску аномальной динамики инсулина во время беременности. Напротив, как и в нашем исследовании, Xiao et al. [5] обнаружили, что у женщин, вынашивающих плод женского пола, была более высокая инсулинорезистентность, чем у женщин, вынашивающих плод мужского пола, и разница оставалась значительной после поправки на искажающие факторы.Retnakaran et al. [4] исследовали связь между полом плода у женщин с GDM во время их первой беременности и риском рецидива GDM во время их последующей беременности. Они обнаружили, что половой контакт плода во время первой беременности не влиял на риск рецидива во второй беременности. Интересно, однако, что женщина во время первой беременности была связана с развитием СД2 до следующей беременности [4].

Механизм, лежащий в основе влияния разницы полов у плода на материнскую глюкозу и метаболизм инсулина, остается невыясненным.Повышение материнской инсулинорезистентности в конце середины беременности — это физиологическое изменение, которое отражает нормальное ускорение роста плода в течение этого периода [13]. Гормоны и адипокины, связанные с беременностью, включая плацентарный лактоген, эстроген, лептин и фактор некроза опухоли-α, которые в основном продуцируются плацентой, увеличиваются с приближением гестации, особенно в середине беременности. Считается, что эти плацентарные продукты вызывают повышенную инсулинорезистентность матери в середине беременности [14], хотя механизм до конца не изучен.Что касается связи между продуктами плаценты и полом плода, в литературе были получены противоречивые результаты. Сообщалось, что матери, вынашивающие плод женского пола, имеют более высокие уровни плацентарного лактогена и эстрогена [15, 16], которые способствуют развитию инсулинорезистентности [17,18,19]. В другом исследовании [20] сообщается, что уровни лептина у матери были выше у женщин, вынашивающих плод женского пола. С другой стороны, Retnakaran et al. [3] не смогли продемонстрировать связь между полом плода и материнскими адипокинами (включая уровни лептина и адипонектина) или концентрацией липидов (включая общий холестерин и триглицериды).С точки зрения генетики, некоторые исследования предполагают связь между полом плода и гликемическим статусом матери во время беременности [21,22,23]. Эти исследования показали, что взаимодействие между полом плода и полиморфизмом материнского рецептора прогестерона [21], ангиотензинпревращающего фермента [22] и рецептора гамма2, активируемого пролифератором пероксисом [23], может влиять на гликемический статус матери во время беременности.

Настоящее исследование было связано с некоторыми ограничениями. Во-первых, в дополнение к небольшому размеру выборки в исследовании мы оценили материнскую инсулинорезистентность с использованием суррогатных индексов, включая HOMA-IR и IsOGTT, из-за ретроспективного дизайна исследования.Хотя эугликемический клэмп-метод глюкозы является золотым стандартом для оценки инсулинорезистентности, HOMA-IR и IsOGTT, как полагают, имеют решающее значение для результатов клэмп-метода [24]. Применение метода зажима в клинических условиях было непрактичным в настоящем исследовании, в котором участвовали 600 беременных женщин. По той же причине в предыдущих исследованиях [3, 5, 12] также использовались эти суррогатные индексы. Кроме того, из-за ретроспективного дизайна исследования и ограниченного размера выборки нельзя было сделать вывод, связан ли пол плода с функцией материнских β-клеток.Наконец, поскольку мы исключили из этого исследования женщин с отрицательным результатом GCT, наши результаты, возможно, не отражали результаты всей популяции японских беременных женщин.

В исследовании сообщается, что высокие уровни инсулина токсичны для клеток плаценты и могут вызывать выкидыши

Зев Уильямс, MD, PhD

Зев Уильямс, доктор медицинских наук, руководитель отделения репродуктивной эндокринологии и бесплодия Медицинского центра Ирвинга Колумбийского университета, недавно стал соавтором исследования, опубликованного в журнале Fertility and Sterility , в котором изучается влияние инсулина и метформина на клетки плаценты ( трофобласты) от беременностей в первом триместре.Мы поговорили с доктором Уильямсом, чтобы узнать больше об удивительных результатах, которые позволяют понять одну из причин, по которым могут происходить выкидыши.

Какие выводы вы ожидали в результате этого исследования?

Одна из серьезных проблем в успешном лечении женщин и пар, страдающих бесплодием и повторяющейся потерей беременности, — это точно определить причину проблемы, чтобы мы могли исправить ее и помочь нашим пациентам добиться успеха. Некоторое время нам было известно, что женщины с инсулинорезистентностью гораздо чаще выкидывают беременность, но причина этого была неизвестна.Знание причины имеет решающее значение для предотвращения потерь в будущем.

Является ли инсулинорезистентность обычным заболеванием?

Инсулинорезистентность, определяемая как нарушение метаболической реакции на инсулин, затрагивает 34 процента населения США (84 миллиона человек) и заметно увеличивается из-за риска неблагоприятных исходов беременности, включая аномалии плода, задержку развития, перинатальную заболеваемость и смертность, а также повторный выкидыш. .

Какие были ваши эксперименты и что вы нашли?

Сначала мы культивировали плацентарные клетки (трофобласты) в среде, дополненной либо контрольным носителем, либо инсулином в концентрациях, обнаруженных у пациентов с инсулинорезистентностью.Инсулин является фактором роста, и большинство клеток, таких как клетки кожи, мышечные клетки, клетки печени, фибробласты и т. Д., Лучше растут в присутствии инсулина. Примечательно, что мы обнаружили, что инсулин — даже на уровнях, обнаруживаемых у пациентов с инсулинорезистентностью — был непосредственно токсичным для ранних клеток плаценты. Инсулин вызвал обширное повреждение ДНК, эквивалентное повреждению ДНК, обнаруженное при культивировании обычных клеток в присутствии терапевтических уровней химиотерапевтических препаратов. Однако, когда клетки культивировали в присутствии метформина, обычно используемого лекарства для лечения инсулинорезистентности, клетки плаценты были защищены от повреждения.

Каковы были ваши результаты?

Повышенный уровень инсулина оказывает прямое токсическое воздействие на клетки плаценты в первом триместре (трофобласты) и приводит к увеличению повреждений ДНК, апоптозу и снижению выживаемости клеток. Эти эффекты предотвращаются метформином. Клетки трофобласта на ранних сроках беременности уникально уязвимы к повышенному уровню инсулина. Эти результаты, если они будут подтверждены in vivo, позволяют предположить, что скрининг на инсулинорезистентность перед попыткой беременности может иметь значение, а также на профилактику гиперинсулинемии на ранних сроках беременности.

В соответствии с вашими выводами, проводите ли вы скрининг на инсулинорезистентность в Центре фертильности Колумбийского университета?

Для подтверждения этих результатов на пациентах потребуются клинические испытания

, однако теперь мы изменили методы скрининга на инсулинорезистентность. Традиционные скрининговые тесты смотрят только на глюкозу в крови; теперь мы проводим скрининг как на глюкозу, так и на инсулин.

.