Абсанс симптомы у детей: Абсанс у детей. Как лечить? Ответ детского эпилептолога.
причины, симптомы, диагностика и лечение
Абсанс — это отдельная форма эпилептических пароксизмов, протекающая с кратковременным отключением сознания без видимых судорог. Может сопровождаться нарушениями мышечного тонуса (атонией, гипертонусом, миоклонией) и простыми автоматизмами. Часто сочетается с другими формами эпилептических приступов. Основу диагностики составляет электроэнцефалография. Для выявления органических изменений мозговых структур показана церебральная МРТ. Лечение осуществляется эпилептологом, базируется на моно- или политерапии антиконвульсантами, подбирается индивидуально.
Общие сведения
Первые упоминания про абсанс датируются 1705 годом. Термин был введён в широкое употребление в 1824 г. Абсанс в переводе с французского значит «отсутствие», что точно характеризует основной симптом — отключение сознания. Среди специалистов в области эпилептологии и неврологии распространено синонимичное название «petit mal» — малый припадок. Абсанс входит в структуру различных форм идиопатической и симптоматической генерализованной эпилепсии. Наиболее характерен для детского возраста. Пик заболеваемости приходится на 4-7 лет. У большинства пациентов абсанс сочетается с другими видами эпилептических приступов. При его преобладании в клинической картине заболевания говорят об абсансной эпилепсии.
Абсанс
Причины абсанса
В основе эпилептических пароксизмов лежит дисбаланс процессов торможения и возбуждения нейронов мозговой коры. По причине возникновения указанных изменений абсанс подразделяют на:
- Вторичный. Факторами, вызывающими изменения биоэлектрической активности, выступают различные органические поражения: энцефалит, церебральный абсцесс, опухоль головного мозга. При этом абсанс является следствием основного заболевания, относится к симптоматической эпилепсии.
- Идиопатический. Установить этиологию не удаётся. Предполагают генетическую природу нарушений, что подтверждается семейными случаями эпилепсии. Факторами риска развития заболевания являются возрастной период 4-10 лет, эпизоды фебрильных судорог в анамнезе, наличие родственников, имеющих эпилептические приступы.
Триггерами, провоцирующими абсанс, могут выступать глубокое, форсированное дыхание (гипервентиляция), чрезмерная зрительная стимуляция (вспышки света, мелькание ярких точек), психические и физические перегрузки, недосыпание (депривация сна). Развитие приступа на фоне гипервентиляции наблюдается у 90% больных.
Патогенез
Механизмы возникновения абсансов точно не установлены. Результаты проведённых исследований указывают на совместную роль коры и таламуса в инициации приступов, участие тормозящих и возбуждающих трансмиттеров. Возможно, в основе патогенеза лежат генетически детерминированные аномальные свойства нейронов.
Исследователи считают, что абсанс формируется на фоне доминирования тормозящей активности, в отличие от судорожных пароксизмов, являющихся следствием гипервозбуждения. Чрезмерная ингибирующая активность коры может развиваться компенсаторно, для подавления предшествующего патологического возбуждения. Появление абсансов в детском возрасте и их частое исчезновение к 18-20 годам свидетельствует о связи заболевания с процессами созревания головного мозга.
Классификация
Абсанс может иметь различный характер, сопровождаться мышечными и двигательными расстройствами. Это легло в основу общепринятого разделения абсансных эпизодов на:
- Типичный (простой) — происходит отключение сознания, длительностью до 30 сек. Другие симптомы отсутствуют. Вспышка света, громкий звук способны прекратить приступ. При лёгких формах больной может продолжать начатую до пароксизма активность (действие, разговор), но делает это замедлено. Типичный абсанс характерен для идиопатической эпилепсии.
- Атипичный (сложный) — выключение сознания сопровождается изменениями мышечного тонуса, двигательной активностью. Продолжительность в среднем 5-20 сек. Приступы типичны для симптоматических эпилепсий. В зависимости от вида мышечно-двигательного компонента различают атонический, миоклонический, тонический, автоматический абсанс.
Симптомы абсанса
Пароксизм длится от нескольких до 30 секунд, в течение которых пациент утрачивает осознанное восприятие. Со стороны можно заметить отсутствующий вид больного в момент приступа, его внезапное «выключение» из деятельности, непродолжительное застывание. Выраженный абсанс протекает с прекращением начатого действия, речи; лёгкий — с резко замедленным продолжением предшествующей приступу активности.
В первом варианте после пароксизма отмечается возобновление движений и речи точно с того момента, где они прекратились. Больные описывают абсансное состояние как «приступ заторможенности», «провал», «выпадение из реальности», «внезапное отупение», «транс». В послеприступный период самочувствие нормальное, без особенностей. Кратковременные типичные абсансы зачастую происходят незаметно для пациента и окружающих.
Сложный абсанс более заметен благодаря сопровождающим его двигательным и тоническим феноменам. Атонические пароксизмы протекают со снижением тонуса мышц, что приводит к опусканию рук, наклону головы, иногда — сползанию со стула. Тотальная атония вызывает падение. Тонические эпизоды сопровождаются усилением мышечного тонуса. В соответствии с локализацией тонических изменений наблюдается сгибание или разгибание конечностей, запрокидывание головы, выгибание тела.
Абсанс с миоклоническим компонентом характеризуется наличием миоклоний — низкоамплитудных мышечных сокращений в виде подёргиваний. Отмечается подёргивание уголка рта, подбородка, одного или обоих век, глазных яблок. Миоклонии могут носить симметричный и асимметричный характер. Сопровождающие абсанс автоматизмы имеют характер повторяющихся простых движений: жевание, потирание рук, бормотание, расстёгивание пуговицы.
Частота абсансов может существенно варьировать от 2-3-х до нескольких десятков раз в день. Абсансные эпизоды могут являться единственной формой эпилептических приступов у больного, что типично для детской абсансной эпилепсии. Могут доминировать среди разных видов пароксизмов (миоклонии, тонико-клонические судороги), как при юношеской абсанс-эпилепсии, или входить в структуру эпилептического синдрома, где преобладают другие формы приступов.
Осложнения
Эпилептический статус абсансов наблюдается у 30% больных. Длится в среднем 2-8 ч, может продолжаться несколько дней. Характеризуется различной степенью спутанности сознания от замедленного мышления до полной дезориентации и нарушенного поведения. Двигательная сфера и координация сохранены. В речи преобладают стереотипные односложные фразы. В 20% случаев отмечаются автоматизмы.
Последствиями атонического абсанса являются полученные при падении травмы (ушибы, переломы, вывихи, ЧМТ). Серьёзными осложнениями выступают задержка и снижение интеллектуального развития (олигофрения, деменция). Их возникновение и степень прогрессирования связаны с основным заболеванием.
Диагностика
Диагностические мероприятия призваны установить наличие абсансов и дифференцировать заболевание, составной частью которого они выступают. Важное значение имеет подробный опрос про течение приступа самого больного и его близких. Дальнейшие диагностические процедуры включают:
- Осмотр невролога. В случаях идиопатического характера эпилепсии неврологический статус остаётся нормальным. Возможно выявление задержки психического развития, нарушений когнитивных функций (памяти, внимания, мышления). При вторичном генезе пароксизмов определяются очаговая и общая неврологическая симптоматика.
- Электроэнцефалография. ЭЭГ — основной диагностический метод. Предпочтительно проведение иктальной видео-ЭЭГ. Зарегистрировать биоэлектрическую активность в период пароксизма можно путём провокационной пробы с гипервентиляцией. Во время исследования пациент вслух ведёт подсчёт количества вдохов, что позволяет точно установить начало абсанса. Типичным ЭЭГ-паттерном является наличие диффузных высокоамплитудных спайков и полиспайков частотой >2,5 Гц.
- МРТ головного мозга. Исследование необходимо для выявления/опровержения наличия органической патологии, провоцирующей эпилептическую активность. Позволяет диагностировать церебральный туберкулёз, энцефалит, опухоли, аномалии развития головного мозга.
Дифференциальная диагностика проводится с пароксизмами фокальной эпилепсии. Последние отличаются комплексными двигательными автоматизмами, сложными галлюцинациями, послеприступной симптоматикой; не провоцируются гипервентиляцией.
Лечение абсанса
Сложности терапии связаны с возникновением резистентности. В связи с этим важным моментом является дифференцированный подход к назначению антиконвульсантов соответственно виду и этиологии пароксизмов.
- Монотерапия типичных абсансов, выступающих единственным видом эпиприступов, проводится вальпроевой к-той, этосуксимидом. Данные препараты эффективны у 75% пациентов. В резистентных случаях рекомендовано сочетать монотерапию с малыми дозировками ламотриджина.
- Монотерапия сочетанных идиопатических форм эпилепсии, где типичные абсансы сочетаются с другими вариантами приступов, требует назначения антиконвульсантов, эффективных в отношении всех типов имеющихся пароксизмов. Используются вальпроаты, леветирацетам, которые воздействуют и на абсансы, и на миоклонические и тонико-клонические приступы. При сочетании абсансов и тонико-клонических судорожных пароксизмов эффективен ламотриджин.
- Монотерапия атипичных абсансов осуществляется вальпроевой кислотой, ламотриджином, фенитоином. Нередко положительный эффект даёт сочетание со стероидной терапией. Тиагабин, карбамазепин, фенобарбитал могут усугубить симптоматику. Зачастую атипичные абсансы плохо купируются одним препаратом.
- Политерапия необходима в случаях слабой эффективности монолечения. Подбор сочетания антиконвульсантов и дозировки производится эпилептологом индивидуально, в зависимости от заболевания.
Постепенное снижение дозы антиконвульсанта и отмена противоэпилептической терапии возможны на фоне стойкой ремиссии в течение 2-3-х лет. Вторичные случаи эпилепсии нуждаются в терапии базового заболевания и симптоматическом лечении. Если эпилептический синдром протекает со снижением или неполноценным развитием когнитивных способностей, необходимы занятия с психологом, нейропсихологическая коррекция, комплексное психологическое сопровождение.
Прогноз и профилактика
Успешность противоэпилептического лечения зависит от заболевания. В подавляющем большинстве случаев детские идиопатические абсансы проходят к 20-летнему возрасту. Ювенильные абсансы сохраняются во взрослом возрасте у 30% пациентов. Хуже прогноз при синдроме Леннокса-Гасто, отличающемся резистентностью эпиприступов и прогрессирующим расстройством когнитивной сферы. Прогноз вторичных пароксизмов полностью зависит от эффективности лечения причинной патологии.
Профилактика сводится к предупреждению и своевременному лечению органических церебральных заболеваний, исключению воздействия на плод различных тератогенных влияний, способных вызвать структурные аномалии мозга, генетические нарушения.
Эпилепсии у подростков — симптомы и причины появления
В подростковом возрасте продолжаются эпилепсии, начавшиеся в детстве, например симптоматические фокальные эпилепсии,
детские абсанс эпилепсии, эпилептические энцефалопатии и другие.
При этом есть целый ряд эпилепсий, которые начинаются именно в подростковом возрасте. По современной классификации их
относят к эпилепсиям взрослых.
К ним относятся юношеская абсанс эпилепсия, юношеская миоклоническая эпилепсия, миоклонус-эпилепсии. Важно, что
возраст начала заболевания также может влиять на прогноз.
Так детская абсанс эпилепсия, начавшаяся в раннем возрасте, при адекватной помощи имеет благоприятный прогноз. 2
Фокальные (парциальные) приступы
Фокальные приступы подразумевают начало электрической активности из четко определенного места в коре головного
мозга. Это означает, что тип приступа и его проявления будут зависеть от того, за какие функции отвечает часть
мозга, в которой находится очаг приступа. В зависимости от этого можно выделить следующие типы эпилепсии.1
Височная эпилепсия
Название этому типу эпилепсии дало расположение очага приступа.
Височная эпилепсия – наиболее частый тип эпилепсии, вызывающий фокальные приступы. Височные доли
ответственны за такие функции головного мозга, как речь, чувства, эмоции и память. Это означает, что
данный тип эпилепсии может вызвать внезапный прилив странных чувств, эмоций или мыслей, которые
могут быть тревожными, поскольку, как правило, мы привыкли понимать причину и происхождение своих
ощущений. 1
Лобная эпилепсия
Лобная эпилепсия является вторым по распространенности типом эпилепсии после височной.
Проявление приступов в данном случае зависит от того, какая именно часть лобной доли вовлечена.
Приступы, как правило, начинаются внезапно, но и заканчиваются быстро. Они могут проявляться
слабостью в мышцах, включая те, которые задействованы при речи.
Приступы зачастую происходят во время сна и могут выглядеть довольно драматично, поскольку возможны
бесконтрольные повороты головы, метания или движения ногами, как при катании на велосипеде.
Лобная доля имеет весьма внушительный размер и включает в себя много частей, функционал которых на
данный момент точно не известен. Это означает, что когда приступ начинается в таких частях, то
никаких видимых симптомов может не быть до тех пор, пока приступ не распространится на другие зоны
или на большую часть мозга, провоцируя тем самым тонико-клонический приступ. 1
Теменная эпилепсия
Теменная эпилепсия является довольно редким явлением.
Приступы, исходящие из теменной доли, обычно проявляются в виде странных ощущений и известны также
как сенсорные («чувствительные») приступы. Они затрагивают, как правило, только одну половину тела и
могут включать в себя, например, покалывания или ощущение теплоты. Некоторые пациенты ощущают, будто
их руки и ноги стали больше или меньше, чем обычно, а некоторые участки тела немеют.1
Затылочная эпилепсия
Приступы, возникающие в затылочной доле, не так распространены, но они оказывают влияние на зрение.
Симптомы могут включать мигающие огни, цветовые вспышки, узоры или образы, которые повторяются перед
глазами. Также возможны другие зрительные эффекты, например, существует так называемая частичная
слепота. Глаза могут бесконтрольно двигаться или дергаться из стороны в сторону, веки могут
трепетать, и это может сопровождаться болевыми ощущениями.
Во время или после приступа часто возникают сильные головные боли, по этой причине такое состояние
могут ошибочно принять за мигрень.1
Генерализованные приступы
При генерализованных приступах воздействию аномального электрического нарушения подвергается весь мозг и человек
теряет сознание. Период, когда человек находится без сознания, в некоторых случаях бывает очень кратким и может
быть пропущен.
Во время приступов, начинающихся как фокальные, но потом переходящих в генерализованные, могут наблюдаться
необычные ощущения, которые предупреждают о таком переходе. Если подобные ощущения возникают, необходимо
расположиться максимально безопасно, в некоторых случаях даже сесть на пол, чтобы избежать падения. 1
Тонико-клонические приступы
Тонико-клонический приступ – первое, что представляют себе люди, когда слышат слово «эпилепсия».
Приступ начинается с тонической фазы, для которой характерен своеобразный крик (судорога мышц
голосовой щели), во время которого из гортани вырывается воздух. Клоническая фаза характеризуется
судорожным подергиванием конечностей, которые стихают и заканчиваются, как правило, в течение
нескольких минут.
После приступа человек может испытывать сонливость, спутанность сознания, взволнованность, поэтому
ему необходим отдых и сон.
Если тонико-клонический приступ длится более 5 минут, то необходима неотложная медицинская
помощь.1
Абсанс эпилепсия
При абсансной эпилепсии происходит отключение сознания, когда человек может смотреть в пространство
перед собой в течение 5-10 секунд, не реагируя на внешние раздражители. После этого все возвращается
в норму, поэтому такие эпизоды могут быть даже не заметны. Абсансы могут случаться несколько раз в
день.
Основная сложность, связанная с абсансной эпилепсией – риск спутать абсанс с задумчивостью или
мечтательностью, из-за чего проблема часто остается без должного внимания. Подобный тип эпилепсии
также может создавать трудности в обучении, поскольку из-за приступов во время занятий часть
информации может быть упущена. Симптомы абсансной эпилепсии не всегда ясны, однако ее признаками
могут служить:
- «таращение» в пространство и отсутствие реакции на что бы то ни было;
- обрывание предложения на полуслове;
- бесцельные брожения, моргания, спутанные движения рук.1
Миоклоническая эпилепсия
В данном случае приступы часто случаются после пробуждения или когда человек ложится спать.
Наличествует очень краткий период утраты сознания, но, как правило, он незаметен из-за
непродолжительности. Миоклонические приступы обычно затрагивают одновременно две половины тела.
Миоклонические приступы могут возникать при разных формах эпилепсии.1
Тонические приступы
Тонические приступы в целом встречаются достаточно редко. Наиболее склонны к данному типу приступов
пациенты с синдромом Леннокса-Гасто. Во время тонического приступа мышцы напрягаются, поэтому, если
человек стоит, существует риск падения. Как только приступ прекращается, сознание возвращается и
тонус мышц приходит в нормальное состояние.1
Атонические приступы
Во время атонических приступов утрачивается тонус мышц и человек падает на землю. Потеря сознания
обычно происходит ненадолго, восстановление после этого быстрое, однако существует риск получения
травмы (особенно головы или лица). Несмотря на то что для молодых более типичны тонические или
миоклонические приступы, возникновение атонического приступа также возможно.
Данный тип приступов также известен как астатический. Его бывает трудно распознать, поскольку
человек падает, только если он стоял в момент наступления приступа. В случае если он сидит или
лежит, то приступ можно не заметить. В детском возрасте данный тип приступов зачастую проявляется
тем, что ребенок роняет (или запрокидывает) голову.1
Список использованной литературы:
- 1. Devinsky O., Epilepsy. Patient and family guide. Demos Medical Publishing. 2008. – p. 209-215.
- 2. Young Epilepsy official website: About epilepsy: [Электронный ресурс]. – (http://www.youngepilepsy. org.uk/about-epilepsy/). Проверено: 13.08.2015.
SARU.VPA.19.03.0480
Симптомы и причины – Здоровье детей
Поделиться:
Мозг состоит из миллиардов нервных клеток, называемых нейронами, которые используют электрические и химические сигналы для управления нашими движениями, действиями и чувствами. Припадок случается, когда мозг человека перегружается слишком большим количеством электрических и химических сигналов, посылаемых одновременно.
Некоторые врачи описывают припадок как «бурю в мозгу». Во время припадка у ребенка могут возникать временные изменения в движениях, действиях или чувствах.
Некоторые признаки припадков распознать легче, чем другие. Когда большинство людей слышат об эпилепсии и припадках, они могут представить себе «типичный» тип припадка или судорожный припадок. Тем не менее, существует множество различных типов припадков, и некоторые из них, например, припадки с пристальным взглядом, не так легко распознать.
Что такое абсансный припадок?
Абсансные припадки (также называемые petit mal припадками) часто встречаются у детей с эпилепсией. Однако их можно легко пропустить и долгое время не диагностировать. Абсансы, как правило, не опасны, и многие дети перерастают их к периоду полового созревания. Однако примерно у 10% детей в более позднем возрасте могут развиться другие типы припадков. Важно сразу же поговорить с врачом вашего ребенка, если вы обеспокоены тем, что он испытывает какой-либо тип припадка.
Во время абсансного припадка ребенок может выглядеть так, будто смотрит в пространство и не обращает внимания — обычное детское поведение, — но если у него припадок, ребенок не осознает, что происходит, и ему трудно что-либо вспомнить. .
Существуют и другие типы «припадков взгляда», включая фокальную эпилепсию, при которых взгляд более заметен и длится гораздо дольше. После этого дети могут быть гораздо более сбиты с толку, что еще больше мешает ребенку в течение дня. Это может происходить только раз в неделю, раз в месяц или реже.
Каковы признаки абсансов?
Во время абсансного припадка у ребенка может быть короткий перерыв в восприятии и сознании, когда он смотрит в пространство и не обрабатывает происходящее. Поскольку припадки, как правило, короткие, 30 секунд или меньше, родитель или учитель может легко пропустить происшествие или принять его за ребенка, который мечтает.
Симптомы абсансов у детей включают:
- Взгляд в оцепенении
- Веки трепещут, вращаются или быстро моргают
- Жевать, даже если во рту ничего нет
- Шарить
- Блуждающий
- Встряхивание
- Бормотание или проблемы с речью
Дети с абсансами могут испытывать приступы несколько раз в день. Большинство детей не осознают, когда у них случается абсансный припадок. Это может привести к тому, что веки ребенка будут трепетать, закатываться или быстро моргать, или ребенок может издавать причмокивающий звук губами.
Если вы видите, что ваш ребенок пристально смотрит на вас, и подозреваете, что у него припадок, вы можете встать перед ним и прикоснуться к нему, чтобы посмотреть, отреагирует ли он. Это помогает определить, есть ли у них припадок или они просто не обращают внимания. Вы также можете сказать что-то своему ребенку, а затем попросить его повторить то, что вы только что сказали. Если ваш ребенок просто не обращал внимания, он обычно может вспомнить, что вы сказали, но если у него случился припадок, ребенок не будет знать, о чем вы спрашиваете.
Первая помощь при абсансных припадках
Абсансные припадки обычно не связаны с падением или травмой и поэтому не требуют неотложной медицинской помощи. Ребенок, который переживает этот тип припадка, может быть сбит с толку, может находиться в небезопасном месте или может не знать, что он делает. Помогите своему ребенку справиться с приступом, выполнив следующие действия по оказанию первой помощи при абсансе.
- Время захвата, от начала до конца
- Сохраняйте спокойствие и успокойте ребенка
- Не хватайте и не держите ребенка
- Объясните окружающим, что происходит
- Удалите или заблокируйте любые опасности, которые могут нанести вред вашему ребенку
Хотя абсансы, как правило, не вызывают каких-либо повреждений головного мозга, существуют виды деятельности, в которых ваш ребенок может захотеть принять участие и которые могут быть опасными. Поговорите с врачом вашего ребенка о том, как обеспечить безопасность вашего ребенка.
Узнать больше
Детский медицинский центр Далласа, назначенный Национальной ассоциацией центров эпилепсии центром эпилепсии 4-го уровня, обеспечивает высочайший уровень лечения самых сложных случаев детской эпилепсии с дополнительными передовыми вариантами лечения эпилепсии, доступными на нашем уровне. 3 Центр эпилепсии в Плано. Узнайте больше о нашем педиатрическом центре эпилепсии в Children’s Health℠.
Спасибо!
Теперь вы подписаны на информационный бюллетень Children’s Health Family.
Children’s Health не будет продавать, передавать или сдавать в аренду вашу информацию третьим лицам.
Пожалуйста ознакомьтесь с нашей политикой конфиденциальности.
Children’s Health Семейный бюллетень
Получайте советы о здоровье и советы по воспитанию детей от экспертов Children’s Health, которые высылаются прямо на ваш почтовый ящик два раза в месяц.
Пожалуйста, введите действующий адрес электронной почты
Абсансные припадки — StatPearls — NCBI Bookshelf
Непрерывное обучение
Абсансные припадки — это короткие припадки, во время которых пациент не реагирует. Как правило, они наблюдаются у детей в возрасте от 4 до 12 лет. Абсансы возникают при множественных генетических генерализованных эпилепсиях, включая детскую абсансную эпилепсию (САЭ), ювенильную абсансную эпилепсию (ЮАЭ) и ювенильную миоклоническую эпилепсию (ЮМЭ). Атипичные абсансные приступы отмечаются у 60 % пациентов с синдромом Леннокса-Гасто. . Это состояние имеет классическую находку на ЭЭГ в виде спайков и волновых разрядов частотой 3 Гц. Абсанс-эпилепсия – электроклинический диагноз (клиническая картина и данные ЭЭГ). В этом упражнении рассматривается оценка, диагностика и лечение абсансов, а также проводится дифференциальная диагностика абсансов/пристальных взглядов.
Цели:
Объясните, как обследовать пациента, поступившего на прием, на наличие приступов пристального взгляда.
Укажите препараты первой линии для лечения абсансной эпилепсии, включая некоторые сопутствующие побочные эффекты.
Подготовьте подходы к консультированию семьи пациента с недавно диагностированными абсансными припадками.
Объясните, как члены межпрофессиональной команды могут сотрудничать для быстрой диагностики, оценки и лечения пациентов с абсансными припадками, а также для консультирования пациентов и их семей для улучшения результатов лечения пациентов.
Получите доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.
Введение
Абсансы — это кратковременные припадки, характеризующиеся остановкой поведения, которая коррелирует с генерализованными разрядами спайк-волна 3 Гц на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) [1]. Абсансы возникают при множественных генетических генерализованных эпилепсиях, включая детскую абсансную эпилепсию. (CAE), ювенильная абсансная эпилепсия (JAE) и ювенильная миоклоническая эпилепсия (JME) [2]. Атипичные абсансные приступы были зарегистрированы у 60% пациентов с синдромом Леннокса-Гасто.
Исторически абсансная эпилепсия была известна как «пикнолепсия». Этот термин происходит от греческого термина pyknos , что означает «очень частый» или «сгруппированный». больше не поощряется.
Классификация Международной лиги по борьбе с эпилепсией 2017 года определяет абсансы как «генерализованные немоторные припадки».[5] Однако этот термин не совсем точен, поскольку, как обсуждается ниже, часто наблюдаются моторные проявления абсансной эпилепсии. [2] ]
Этиология
Генетический компонент существует для всех генерализованных эпилепсий и, в частности, для абсансной эпилепсии. В 1951 году Леннокс сообщил, что 66% монозиготных близнецов показали конкордантность паттерна ЭЭГ в виде спайк-волна с частотой 3 Гц. Дуз и др. описали 252 пациента с абсансной эпилепсией с паттерном спайк-волна с частотой 3 Гц. Он предположил, что существует многофакторное наследование. Считается, что в этиологию этого синдрома эпилепсии вовлечены потенциалзависимый ген кальциевого канала Т-типа, субъединицы рецептора ГАМК-А GABRG2 и GABRG3 и ген CACNA1A.
Кроме того, у пациентов с детской абсансной эпилепсией были описаны некоторые варианты числа копий (CNV), например микроделеция 15q11.2, 15q13.3 и 16p13.11. Однако способ наследования и большинство генов, вовлеченных в CAE, до сих пор неизвестны.
Эпидемиология
Заболеваемость детской абсансной эпилепсией составляет примерно от 6,3 до 8,0 детей на 100 000 в год.[8][9][7]
Детская абсансная эпилепсия — распространенный эпилептический синдром у детей. Среди всех случаев эпилепсии у детей школьного возраста от 10% до 17% связаны с CAE.[1] Возраст начала CAE обычно составляет от 4 до 10 лет с пиком в возрасте от 5 до 7 лет. У девочек CAE встречается чаще, чем у мальчиков [4].
Патофизиология
Хотя некоторые пути, участвующие в развитии абсансных припадков, были описаны, их патофизиологические механизмы еще предстоит полностью понять. Считается, что корково-таламо-кортикальная цепь играет важную роль в патофизиологии абсансов.[10]
Некоторые из нейронов, участвующих в кортико-таламо-кортикальной системе, включают:
Кортикальные глутаматергические нейроны, берущие начало в корковом слое VI и проецирующиеся на ретикулярное ядро таламуса
Релейные нейроны таламуса с возбуждающими отростками к пирамидным нейронам коры
Нейроны ретикулярного ядра таламуса, содержащие тормозные ГАМКергические отростки, которые соединяются с другими нейронами из того же ядра и с релейными нейронами таламуса; эти нейроны не связаны напрямую с корой [4]
Нейроны ретикулярного ядра таламуса могут возбуждаться колебательно (например, ритмические всплески, участвующие в генерации сонных веретен) или непрерывно в виде одиночных спайков (тоническое возбуждение). во время бодрствования). Сдвиги между этими двумя паттернами возбуждения в ретикулярном ядре таламуса модулируются спайками в таламокортикальных сетях и нейронах из ретикулярного ядра таламуса. Они опосредуются низкопороговыми переходными кальциевыми каналами, известными как каналы Т-типа. После деполяризации каналы Т-типа ненадолго обеспечивают приток кальция, прежде чем инактивируются. Реактивация требует относительно длительной гиперполяризации, облегчаемой рецепторами ГАМК-В. Следовательно, аномальные колебательные ритмы могут возникать из-за аномалий каналов Т-типа или из-за повышенной активности ГАМК-В [4].
Как объясняется генетикой абсансной эпилепсии, гены, кодирующие кальциевые каналы Т-типа и рецепторы ГАМК, связаны с этиопатогенезом этого типа эпилепсии. Лекарства, подавляющие кальциевые каналы Т-типа, такие как этосуксимид и вальпроат, являются эффективными препаратами против абсанса. И наоборот, лекарства, повышающие активность ГАМК-В (например, вигабатрин), усугубляют частоту абсансов. Напротив, агонисты ГАМК-А (например, бензодиазепины), которые преимущественно усиливают ГАМКергическую активность в нейронах ретикулярного ядра таламуса, могут подавлять абсансные припадки [4].
Более поздние исследования пенициллин-индуцированных моделей эпилепсии у кошек подтверждают роль мозжечка в долговременной электрической стимуляции при отсутствии эпилепсии.[11]
Анамнез и физикальное исследование
Возраст начала CAE обычно составляет от 4 до 10 лет, с пиком в возрасте от 5 до 7 лет.[4][2] Начало абсансной эпилепсии в возрасте до четырех лет должно вызывать подозрение в отношении основного дефицита переносчика глюкозы типа 1 (GLUT1).
Что касается клинической картины, то члены семьи и учителя обычно описывают короткие периоды, когда пациент теряет сознание, не реагирует и имеет поведенческую остановку. Они описывают пациента во время этих приступов как «пустой взгляд». [2] Эпизоды часто происходят, часто от 10 до более чем 30 раз в течение дня. Большинство детей полностью прекращают свою деятельность, но некоторые могут продолжать ее медленнее или необычно.[1] У некоторых детей наблюдается регулярное трепетание век с частотой 3 Гц.[1][2]
Также могут возникать оральные автоматизмы, особенно при длительных припадках или при гипервентиляции. У детей часто наблюдаются легкие клонические или тонические движения в первые несколько секунд приступа. Обычно сообщается о бледности. Недержание мочи встречается редко. Заклинания обычно длятся от 4 до 30 секунд. Гипервентиляция, состояние возбуждения, недосыпание и прием лекарств могут повлиять на продолжительность припадка.[1] Этим припадкам не предшествует аура, и они не имеют постиктального состояния.[10]
Для ЮАЭ возраст начала обычно составляет от 10 до 19 лет, с пиком в 15 лет.[4] Приступы возникают реже, чем при CAE, но, как правило, длятся дольше.[3][4]
От десяти до пятнадцати процентов пациентов с детской абсансной эпилепсией имеют в анамнезе фебрильные судороги. [11]
При физикальном обследовании гипервентиляция может вызвать абсансные припадки. Чтобы проверить это, экзаменатор просит ребенка дуть несколько раз в течение более 2 минут. Использование вертушки или бумаги может быть полезным, потому что это побуждает ребенка больше сотрудничать во время тестирования. Если гипервентиляция выполнена успешно, у пациента разовьются судороги, которые можно увидеть клинически и/или на ЭЭГ. Имеются некоторые свидетельства того, что абсансы легче спровоцировать, когда человек находится в сидячем положении.[12]
Абсансный статус состоит из генерализованных бессудорожных припадков, характеризующихся нарушением сознания и периодически проявляющихся другими проявлениями, такими как автоматизмы или тонкие миоклонические, тонические, атонические или вегетативные явления. Обычно у пациентов ранее диагностировали генерализованную эпилепсию. Абсансный статус проявляется бессудорожным припадком продолжительностью от получаса до нескольких дней. Обычно он заканчивается спонтанно и внезапно, но на момент постановки диагноза его следует лечить противосудорожными препаратами. [13]
Оценка
ЭЭГ является основным диагностическим инструментом для оценки абсансной эпилепсии. В случае детских абсансов ЭЭГ показывает билатерально синхронные и симметричные спайк-волны с частотой 3 Гц, которые начинаются и заканчиваются резко. Эти разряды иногда могут иметь максимальную фронтальную амплитуду или начинаться с односторонних очаговых спайков. В 50% приступов при детской абсансной эпилепсии начальные выделения имеют типичную морфологию спайк-волна. В оставшихся 50% могут быть одиночные спайки, полиспайки или атипичные, нерегулярные генерализованные спайки и волны.[1] Фон нормальный.[4]
Атипичные абсансы характеризуются более незаметным началом и окончанием, более медленными пароксизмами спайк-волна (менее 3 Гц) и аномальным межприступным фоном.[4]
Нейропсихологическое тестирование показало, что у пациентов с CAE наблюдается когнитивный дефицит, особенно в отношении внимания, исполнительной функции, вербальной и зрительно-пространственной памяти. Также часто сообщают о трудностях с языком и чтением. Депрессия, тревога и синдром дефицита внимания/гиперактивности также чаще сообщались у пациентов с CAE.[1]
Поскольку CAE относится к генерализованной эпилепсии, визуализирующие исследования обычно не проводятся.
При ЮАЭ на ЭЭГ выявляются пароксизмы генерализованных разрядов спайк-волна или полиспайк-волна частотой 3–4 Гц [4].
В случае отсутствия статуса ЭЭГ показывает непрерывные или почти непрерывные генерализованные разряды спайк-волна или полиспайк-волна с частотой от 2 до 4 Гц.
Лечение/управление
Препаратом первой линии при абсансной эпилепсии является этосуксимид. Рандомизированное контролируемое исследование 2010 г., включавшее 446 детей с CAE, показало, что этосуксимид и вальпроевая кислота превосходят ламотриджин [14]. Однако в этом исследовании была низкая частота отсутствия приступов: 53% пациентов в группе этосуксимида, 58% в группе вальпроевой кислоты и 29 пациентов.% у пациентов, принимающих ламотриджин. Группа, получавшая вальпроевую кислоту, имела значительно более низкие показатели внимания по сравнению с группами, получавшими этосуксимид и ламотриджин. По этой причине этосуксимид является предпочтительным средством для лечения абсансной эпилепсии. Исследование показало, что только у четверти детей с абсансной эпилепсией приступы исчезли при приеме леветирацетама. Несмотря на свою эффективность, леветирацетам может контролировать абсансную эпилепсию в относительно низкой дозе (обычно менее 40 мг/кг/день) [15]
Наиболее частыми побочными эффектами этосуксимида являются боль в животе и тошнота. По этой причине этосуксимид следует принимать во время еды. Другие препараты, которые можно использовать для лечения CAE, включают вальпроат, ламотриджин и топирамат. Препараты второй линии, которые можно использовать в качестве дополнительной терапии, включают вальпроевую кислоту, зонисамид и леветирацетам.
Важно отметить, что некоторые блокаторы натриевых каналов, такие как фенитоин, карбамазепин, габапентин, прегабалин и вигабатрин, могут усугублять абсансы. [4]
Женщины детородного возраста, не использующие контрацепцию, не должны получать вальпроевую кислоту; предпочтительным агентом является этосуксимид.
Некоторые эксперты предполагают, что кетогенная диета или диета с триглицеридами со средней длиной цепи могут быть полезными, но отсутствуют убедительные доказательства в поддержку их использования.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз приступов пристального взгляда включает абсансную эпилепсию, фокальные припадки с нарушением сознания и неэпилептические пароксизмальные явления.
Фокальная эпилепсия с нарушением сознания (ранее называвшаяся комплексной парциальной эпилепсией) также может проявляться задержкой поведения и автоматизмом. Однако эти припадки обычно менее часты, чем абсансы. У больных могут быть генерализованные припадки с фокальной эпилепсией. Семиология автоматизмов может варьироваться в зависимости от области коры головного мозга, где возникают припадки.
Исследование, в котором оценивались неэпилептические приступы пристального взгляда с использованием видео-ЭЭГ-мониторинга, показало, что эти эпизоды часто характеризовались остановкой всей активности, расплывчатыми выражениями лица и фиксацией зрения в одной точке без моргания. Когда продолжительность событий была определена количественно, эпизоды пристального взгляда длились от 3 до 74 секунд. У большинства детей было трудно определить начало и окончание события. Большинство родителей не смогли вернуть внимание ребенка, размахивая перед ним руками. Другие более энергичные меры, такие как хлопки в ладоши или другие громкие звуки, успешно остановили события у всех детей. Значительный процент детей (41%) были неактивны в начале пристальных взглядов, а 18% смотрели телевизор, когда началось событие.[16]
Ретроспективный обзор карт, проведенный в центре эпилепсии третичного уровня, показал, что среди 276 пациентов в отделении мониторинга эпилепсии, у которых наблюдались приступы звездной болезни, только у 11% были обнаружены приступы.[17] Следовательно, большинство приступов пристального взгляда не являются эпилептическими по своей природе. Врачи должны быть осторожны, когда у пациентов возникают приступы пристального взгляда, и не говорить родителям или другим медицинским работникам, что эти эпизоды являются «абсансными припадками», до завершения оценки ЭЭГ. В упомянутом выше исследовании был разработан инструмент для определения претестовой вероятности припадков у детей с приступами пристального взгляда. Этот инструмент учитывает переменные пациента, такие как результаты предыдущей ЭЭГ, предыдущее использование противосудорожных препаратов или лечение психических состояний, а также продолжительность приступов.
Прогноз
Типичная детская абсансная эпилепсия возникает в детстве и проходит в подростковом возрасте. Свобода от приступов отмечается у 57-74% пациентов. Пациенты с генерализованными тонико-клоническими припадками обычно не реагируют на начальную монотерапию этосуксимидом и не достигают длительной ремиссии.
По сравнению с контрольной группой хорошо известен риск случайных травм во время абсансов.[16] Как упоминалось ранее, у этих пациентов есть проблемы в области внимания, исполнительной функции, вербальной и зрительно-пространственной памяти. Также часто сообщают о трудностях с языком и чтением. Депрессия, тревога и СДВГ также чаще отмечались у пациентов с CAE [1].
Осложнения
Некоторые действия могут быть опасны для людей с абсансами из-за временной потери сознания, сопровождающей эти эпизоды. Плавание, работа с опасными механизмами и вождение автомобиля во время абсанса могут привести к утоплению или несчастному случаю. Пациентам может потребоваться ограничение определенных действий, пока их приступы не будут находиться под контролем. В некоторых штатах также могут действовать законы относительно того, как долго у пациента не должно быть припадков, прежде чем он сможет возобновить вождение.
Консультации
Детский невролог общей практики или детский эпилептолог должны проконсультироваться, когда у пациента возникают приступы пристального взгляда, подозреваемые на судороги. Как правило, амбулаторное обследование является разумным первым шагом.
Сдерживание и обучение пациентов
Как объяснялось выше, большинство заклинаний взгляда не являются эпилептическими по своей природе. Когда пациенты обращаются с приступами пристального взгляда, практикующие врачи должны объяснить лицам, осуществляющим уход, что дифференциальный диагноз включает припадки, но им следует избегать постановки конкретного диагноза «абсансных припадков» до завершения оценки ЭЭГ.
Попросить опекунов снять на видео заклинания пристального взгляда может быть очень полезно, так как это может помочь охарактеризовать их. Календари/журналы событий могут помочь понять частоту, закономерность и возможные триггеры.
Лица, осуществляющие уход за детьми с CAE, должны знать, что генерализованные тонико-клонические судороги встречаются редко. По этой причине препараты неотложной помощи, такие как ректальный диазепам и интраназальный мидазолам, обычно не назначаются. Тем не менее, лица, осуществляющие уход, должны быть обучены тому, что делать, если у ребенка развился генерализованный тонико-клонический припадок.
Лица, осуществляющие уход, часто предполагают, что, поскольку абсансы очень короткие, они безвредны. Иногда они ставят под сомнение необходимость лечения лекарствами, утверждая, что риски могут перевешивать преимущества. В этих ситуациях мы рекомендуем объяснить, что ребенок испытывает частые эпизоды измененного сознания, которые могут увеличить риск несчастных случаев. Судороги также могут мешать обучению и отрицательно влиять на успеваемость в школе.
Такие занятия, как плавание, дайвинг или скалолазание, разрешаются только под наблюдением.
Вождение автомобиля запрещено, если судороги не контролируются лекарствами.
Pearls and Other Issues
Абсансная эпилепсия — это первично-генерализованная эпилепсия.
Классифицируется как типичный или атипичный абсанс, в зависимости от характеристик припадков и паттернов ЭЭГ.
Абсансные припадки характеризуются поведенческой остановкой и ЭЭГ, показывающей разряды спайк-волна с частотой 3 Гц. Эпизоды обычно происходят несколько раз в день.
Абсансы наблюдаются при некоторых генерализованных эпилепсиях, включая детскую абсансную эпилепсию, ювенильную абсансную эпилепсию и ювенильную миоклоническую эпилепсию.
Эпизоды остановки поведения следует называть «пристальными взглядами» до тех пор, пока не будет проведена оценка ЭЭГ. Пациентам может быть поставлен диагноз абсансной эпилепсии только в том случае, если у них есть характерная симптоматика припадков и результаты ЭЭГ.
Приступы взгляда могут быть эпилептическими или неэпилептическими, причем большинство из них неэпилептические. Когда эпизоды носят эпилептический характер, они могут быть связаны с абсансными припадками или фокальными припадками с нарушением сознания (сложные парциальные припадки)
Препаратом первой линии для лечения абсансов является этосуксимид. Другие методы лечения включают вальпроат, ламотриджин и топирамат. Препараты второй линии, которые можно использовать в качестве дополнительной терапии, включают зонисамид и леветирацетам.
Карбамазепин, фенитоин, габапентин, вигабатрин и другие препараты с аналогичным механизмом действия могут усугубить абсансную эпилепсию.
Приблизительно 60% пациентов с детской абсансной эпилепсией в конечном итоге избавляются от приступов.
Отсутствие ответа на этосуксимид и наличие генерализованных тонико-клонических судорог связаны с отсутствием ремиссии судорог и пожизненной эпилепсией.
Улучшение результатов медицинского персонала
Невролог должен играть ведущую роль в лечении абсансных припадков. Тем не менее, долгосрочный уход и мониторинг осуществляются межпрофессиональной командой, в которую входят невролог (детский невролог в случае педиатрической популяции), поставщик первичной медико-санитарной помощи, медсестра и фармацевт.
Фармацевт должен разъяснить пациенту важность соблюдения режима лечения. Кроме того, фармацевт должен спросить о любых побочных реакциях во время отпуска лекарства. Следует спросить опекуна, контролируются ли симптомы; если нет, фармацевт должен сообщить межпрофессиональной команде о необходимости изменения используемого агента или дозировки.
Лечащий врач вместе с неврологом должен контролировать функциональные пробы печени, амилазу и общий анализ крови. Кроме того, у женщин, принимающих вальпроевую кислоту, следует контролировать рождаемость. Наконец, следует периодически контролировать уровни лекарств, поскольку они имеют узкий терапевтический индекс. Именно здесь консультация аптеки имеет решающее значение; фармацевт может проверить дозировку, проверить взаимодействие лекарств и проконсультировать медсестер, пациентов, клиницистов и семьи относительно возможных побочных эффектов. Модель помощи межпрофессиональной бригады представляет собой оптимальный подход к оказанию помощи и ведению таких пациентов. [Уровень 5]
Некоторые пациенты с неизлечимой абсансной эпилепсией могут быть кандидатами на кетогенную диету. В этом случае следует проконсультироваться с зарегистрированным диетологом, имеющим опыт в этой диете, и периодически осматривать пациента.
Наконец, к уходу за пациентом могут быть привлечены поставщики психиатрических услуг, поскольку у многих из этих пациентов развиваются тревога, депрессия и стресс.
Большинство пациентов нуждаются в пожизненном наблюдении, и межпрофессиональная бригада должна общаться друг с другом в любое время, когда происходит изменение дозы препарата, изменение типа препарата или развитие побочных реакций на лекарства.
Контрольные вопросы
Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.
Комментарий к этой статье.
Рисунок
ЭЭГ, показывающая характерные разряды спайков и волн частотой 3 Гц, наблюдаемые при абсансной эпилепсии. Предоставлено Ana C. Albuja, MD
Рисунок
ЭЭГ. Изображение предоставлено доктором Чайгасаме
Ссылки
- 1.
Matricardi S, Verrotti A, Chiarelli F, Cerminara C, Curatolo P. Текущие достижения в области детской абсансной эпилепсии. Педиатр Нейрол. 2014 март; 50(3):205-12. [В паблике: 24530152]
- 2.
Unterberger I, Trinka E, Kaplan PW, Walser G, Luef G, Bauer G. Генерализованные немоторные (абсансные) припадки. Что означают абсансы, генерализованные и немоторные припадки? Эпилепсия. 2018 март; 59(3):523-529. [PubMed: 29327337]
- 3.
Гильхото Л.М. Абсанс-эпилепсия: континуум клинической картины и эпигенетики? Захват. 2017 янв;44:53-57. [PubMed: 27986418]
- 4.
Pearl PL. Эпилептические синдромы в детском возрасте. Континуум (Миннеап Минн). 24 февраля 2018 г. (1, Детская неврология): 186-209. [PubMed: 29432243]
- 5.
Fisher RS, Cross JH, French JA, Higurashi N, Hirsch E, Jansen FE, Lagae L, Moshé SL, Peltola J, Roulet Perez E, Scheffer IE, Zuberi SM. Оперативная классификация типов припадков Международной противоэпилептической лигой: позиционный документ Комиссии ILAE по классификации и терминологии. Эпилепсия. 2017 Апрель; 58 (4): 522-530. [PubMed: 28276060]
- 6.
Kang JQ, Macdonald RL. Молекулярно-патогенетическая основа мутаций GABRG2, связанных со спектром эпилептических синдромов, от генерализованной абсансной эпилепсии до синдрома Драве. ДЖАМА Нейрол. 2016 01 августа; 73 (8): 1009-16. [PMC free article: PMC5426359] [PubMed: 27367160]
- 7.
Hirsch E, French J, Scheffer IE, Bogacz A, Alsaadi T, Sperling MR, Abdulla F, Zuberi SM, Trinka E, Speccio, Speckio, Speckio, Speckio T, Sperling MR, Abdulla F, Zuberi SM, Trink Somerville E, Samia P, Riney K, Nabbout R, Jain S, Wilmshurst JM, Auvin S, Wiebe S, Perucca E, Moshé SL, Tinuper P, Wirrell EC. Определение ILAE синдромов идиопатической генерализованной эпилепсии: Заявление о позиции Целевой группы ILAE по нозологии и определениям. Эпилепсия. 2022 июнь; 63 (6): 1475-1499. [PubMed: 35503716]
- 8.
Olsson I, Hedström A. Эпидемиология абсансной эпилепсии. II. Типичные абсансы у детей с энцефалопатиями. Acta Pediatr Scand. 1991 г., февраль; 80 (2): 235–42. [PubMed: 1
2]
- 9.
Loiseau J, Loiseau P, Guyot M, Duche B, Dartigues JF, Aublet B. Обзор судорожных расстройств на юго-западе Франции. I. Частота эпилептических синдромов. Эпилепсия. 1990 г., июль-август; 31(4):391-6. [PubMed: 2369875]
- 10.
Онат Ф.Ю., ван Люйтелаар Г., Нелиг А., Снид О.К. Вовлечение лимбических структур при типичной и атипичной абсансной эпилепсии. Эпилепсия Рез. 2013 Февраль; 103 (2-3): 111-23. [PubMed: 22989853]
- 11.
Акюз Э., Озенен С., Пиняжко О.Р., Пошивак О.Б., Годлевский Л.С. Вклад мозжечка в абсансную эпилепсию. Нейроски Летт. 2021, 14 сентября; 761:136110. [PubMed: 34256107]
- 12.
Розенблат Т., Краус Д., Махаджна М., Гольдберг-Штерн Х., Ватемберг Н. Провокация приступов отсутствием во время обычной ЭЭГ: влияет ли положение ребенка во время гипервентиляции на диагностический результат? Захват. 2020 июль;79:86-89. [PubMed: 32446208]
- 13.
Гентон П., Ферлаццо Э., Томас П. Эпилепсия с отсутствием статуса: описание отдельного синдрома идиопатической генерализованной эпилепсии. Эпилепсия. 2008 г., апрель; 49 (4): 642-9. [PubMed: 18093147]
- 14.
Глаузер Т.А., Кнаан А., Шиннар С., Хирц Д.Г., Длугос Д., Мазур Д., Кларк П.О., Каппарелли Э.В., Адамсон П.С., Исследовательская группа по детской абсансной эпилепсии. Этосуксимид, вальпроевая кислота и ламотриджин при детской абсансной эпилепсии. N Engl J Med. 2010 04 марта; 362(9)):790-9. [Бесплатная статья PMC: PMC2924476] [PubMed: 20200383]
- 15.
Нолан Д. , Лестер С.Г., Рау С.М., Шеллхаас Р.А. Клиническое применение и эффективность леветирацетама при абсансной эпилепсии. J Чайлд Нейрол. 2019 фев; 34 (2): 94-98. [PubMed: 30458657]
- 16.
Кармант Л., Крамер Ю., Холмс Г.Л., Микати М.А., Ривьелло Дж.Дж., Хелмерс С.Л. Дифференциальная диагностика пристальных взглядов у детей: видео-ЭЭГ-исследование. Педиатр Нейрол. 1996 апр; 14(3):199-202. [В паблике: 8736402]
- 17.
Патель А.Д., Харидас Б., Гринспан З.М., Стивенс Дж. Полезность долгосрочного видео-ЭЭГ-мониторинга для детей с пристальным взглядом. Эпилепсия Поведение. 2017 март; 68:186-191. [PubMed: 28214777]
Раскрытие информации: Ана Альбуджа заявляет об отсутствии соответствующих финансовых отношений с неправомочными компаниями.
Раскрытие информации: Гулам Кутубуддин Хан заявляет об отсутствии соответствующих финансовых отношений с неправомочными компаниями.