Разное

Пустые фолликулы при эко причины: Синдром «‎пустых» фолликулов — клиника Эмбрио

Содержание

Синдром «‎пустых» фолликулов — клиника Эмбрио

Синдром «пустых» фолликулов‎ — это патология, возникающая в 1-7% протоколов ЭКО1. Так именуют полное отсутствие ооцитов в фолликуле. О возможной этиологии синдрома пустых фолликулов, его диагностике и лечении рассказываем в этом материале.

Определение синдрома «пустых» фолликулов

Синдром «пустых» фолликулов — состояние, при котором в фолликулах яичников отсутствуют яйцеклетки1,2. Этот синдром обнаруживают как после стимуляции, так и в естественном цикле. Выделяют два вида синдрома «пустых» фолликулов2:

Истинный — невозможность извлечения ооцитов из зрелых яичниковых фолликулов после индукции овуляции, несмотря на оптимальный уровень хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в день аспирации. Встречается реже.

Ложный — невозможность извлекать ооциты при низких уровнях ХГЧ (<40 МЕ/л) из-за некорректного введения или низкой биодоступности ХГЧ. Встречается чаще.

Причины синдрома «пустых» фолликулов

Возможная причина — гормональный дисбаланс или нарушение работы яичников2. При сниженном уровне гормонов или неадекватном ответе рецепторов на препарат фолликул не созревает в принципе или оказывается пустым при пункции2.

Ряд исследователей признает существование данного синдрома, другие стараются изучить этиопатогенетическую суть механизмов его развития, с целью поиска возможных методов диагностики и способов лечения этого синдрома2.

Кто в группе риска

Факторы риска синдрома «пустых» фолликулов исследуются давно. Существует как минимум три фактора, способных привести к синдрому «пустых» фолликулов.

Первый фактор риска — генетический. Одно исследование обнаружило мутацию гена, определяющего работу гормональных рецепторов яичников2. В результате нарушенного функционирования рецепторов яичники не реагируют на изменения гормонального фона, и яйцеклетка в фолликуле не созревает. Также синдром «пустых» фолликулов может возникнуть из-за хромосомных мутаций2.

Возраст старше 35 лет — второй неблагоприятный фактор3. Ряд исследований утверждает, что синдром «пустых» фолликулов — это показатель «старения» яичников, наряду с уменьшением запаса яйцеклеток.

Третий фактор риска — сопутствующие заболевания. В одном наблюдении примерно у 37% женщин с синдромом пустых фолликулов обнаружен эндометриоз, а у 26% — синдром истощенных яичников3. Это патология, при которой у женщины до сорока лет преждевременно нарушается гормональный фон и функция яичников. Ее характерная черта — отсутствие овуляции в естественном цикле.

Как диагностируют синдром пустых фолликулов

Существует лабораторный метод, позволяющий заподозрить симптом «пустых» фолликулов. Через 36 часов после введения препарата для стимуляции у женщины измеряют уровень бета-субъединицы ХГЧ2. Норма — 110 мМЕ/мл. Если результат ниже 10 мМЕ/мл, то, скорее всего, стимуляция прошла неуспешно и пунктировать фолликулы бессмысленно.

Как лечат синдром пустых фолликулов

Синдром «пустых» фолликулов в текущем цикле вылечить нельзя, но можно предотвратить его при следующей стимуляции. Рациональная тактика — это смена препарата3, комбинирование двух препаратов4 или выбор средства для стимуляции из другой партии. Вторую инъекцию препарата для стимуляции делают через 36 часов после первой.

Для женщин старше 35 лет создан метод профилактики — промывание фолликулов буферным раствором3. Обеспечивается доступ к яичникам, позволяющий ввести раствор с помощью пункционной иглы. Эта мера снижает вероятность возникновения синдрома пустых фолликулов3.

Куда обратиться за помощью

Синдром пустых фолликулов — патология, возникающая после стимуляции овуляции. Если при предыдущей пункции фолликулы оказались пустыми, нужно обратиться к другому врачу-репродуктологу, который подберет оптимальный протокол индукции суперовуляции в новой программе ВРТ. В клинике репродукции Эмбрио работают врачи с опытом работы не менее 10 лет, соблюдающие принципы доказательной медицины. Начните свой путь к счастливому родительству — запишитесь по телефону xxx или оставьте заявку на сайте.

Список использованной литературы:


1. Яковенко С.А., Рыбалка А.Н., Баскаков П.Н., Литвинов В.В., Сулима А.Н. Синдром «пустых» фолликулов. Журнал Таврический медико-биологический вестник, том 15, № 2, ч.2(58), с. 244-246.


2. Попова Ж.Ю., Овсянникова Т.В., Морозов В.В. Синдром «пустых» фолликулов — поиск путей профилактики и лечения // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 2.


3. Болдонова Н. А. Факторы риска и пути к преодолению синдрома «пустых» фолликулов / Н. А. Болдонова // Международный научно-исследовательский журнал. — 2013. — № 7 (14) Часть 5. — С. 25—28.


4. Е. Б. Рудакова, Т. В. Стрижова, Е. А. Федорова, Л. Ю. Замаховская. Возможности улучшения результативности программ ЭКО у «трудных» пациенток. Лечащий врач № 12/2019. С. 14-19.

Клиника ЭКО | О пустых фолликулах замолвите слово…

Пустые фолликулы — чаще всего досадный эпизод для «молодой» пациентки, а для «более старой» — почти что правило. Поэтому опытный врач всегда предупредит свою пациентку о такой неприятности. В свою очередь, врач Клиники МАМА попытается максимально подготовить организм женщины для сохранения резерва яичника, а также обеспечить благожелательную обстановку в лечебном цикле ЭКО. Почему порой под воздействием стимулирующих препаратов у женщины созревает мало яйцеклеток? Рассказывает главный врач московской Клиники репродукции МАМА Виктория Викторовна ЗАЛЕТОВА.

О наличии «пустых» фолликулов можно достоверно говорить, только рассмотрев этих пустышек во время ЭКО под микроскопом. Да, полученная при пункции яичников жидкость, не содержит половые клетки, а также и других частей которые должны быть в нормальном фолликуле. То есть, проще говоря, все — кисты! К счастью, вероятность тотального кистообразования у женщины репродуктивного возраста низка, и возникает редко. Чаще встречаются смесь: полноценные фолликулы и фолликулы «из прошлой жизни» (атрезированные, в которых клеток нет).

В 50-60 гг. прошлого столетия некий ученый Рубин предлагает методы косвенного (!!!) определения овуляции — биопсию эндометрия и тесты функциональной диагностики (измерение базальной температуры тела, мазки на «гормональное зеркало»). Он впервые определил синдром пустого фолликула, а так же возможность иммунологической несовместимости мужчины и женщины.

Несмотря на то, что само по себе образование и рост кисты происходит даже у вполне здоровой женщины в молодом возрасте в среднем с частотой 1-2 раза в год, это открытие повергает женщин, проходящих цикл ЭКО, в шок. Помните, никто кроме врачей-«экошников» никогда не видит ни по базальной температуре, ни на УЗИ: есть ооцит в фолликуле или нет. Соответственно, никогда нельзя заранее исключить возможность аномалий ооцитов, пустых фолликулов, пока врач не получит фолликулярную жидкость и не рассмотрит ее в микроскоп.

Согласно медицинской статистике, у женщины после 33 лет циклы без овуляции («циклы без клеток») будут повторяться чаще чем у 20-летних, то есть 3-4 раза в год. Связано это с приходящими изменениями женского организма: снижением половых гормонов и способности вырастить полноценные клетки. Устроено так, что давать команду «начать рост яйцеклеток», организм получает из высших центров головы, но с учетом мнения низов: яичников и других гормональных очагов ( в том числе надпочечников и жировой ткани). Поэтому сопутствующие проблемы: ожирение, поликистоз, эндометриоз, спайки повышает вероятность образования кист.

Стресс так же опасен для молодой женщины, планирующей беременность. Большинство знают, что во время Великой Отечественной войны множество молодых женщин «впадало» в ановуляцию, вплоть до отсутствия менструации на фоне стресса, тяжелой работы и недоедания. Тогда просто не было время на деторождение, надо было ковать победу над врагом в тылу. В мирное же время, у здоровой женщины могут быть стрессы и другие, более сильные приоритеты над репродуктивными задачами в данном конкретном менструальном цикле. Это и ссоры с мужем, и забота о родителях, и переходный возраст старших детей, да и собственные карьерные перипетии. Тогда в данном менструальном цикле может произойти не рост, а блокада выработки половых клеток. И, конечно, чаще такое настигает пациентку в возрасте более 35 лет.

Надо сказать, что гормональный фон организма очень зависит от еды и воды, которые приходится потреблять ежедневно, а так же от наличия или отсутствия витаминов. Нормализация питания, обмена веществ важнейшая задача до ЭКО и во время лечения ЭКО. Об оздоровлении перед ЭКО читайте в архиве сайта. И не забывайте про мужнин образ жизни, конечно.

Пустые фолликулы — чаще всего досадный эпизод для «молодой» пациентки, а для «более старой» — почти что правило. Поэтому опытный врач всегда предупредит свою пациентку о такой неприятности. В свою очередь, врач Клиники МАМА попытается максимально подготовить организм женщины для сохранения резерва яичника, а также обеспечить благожелательную обстановку в лечебном цикле ЭКО. А в тяжелом случае, конечно, предложит донорскую программу.

Виктория ЗАЛЕТОВА

Сделайте первый шаг — запишитесь на прием!

Ознакомьтесь с текстом по ссылке

Y
N

СИНДРОМ «ПУСТЫХ» ФОЛЛИКУЛОВ – ПОИСК ПУТЕЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

1

Попова Ж.Ю.

1

Овсянникова Т.В.

1

Морозов В.В.

1


1 Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук

Синдром «пустых» фолликулов является одним из серьёзных осложнений при проведении вспомогательных репродуктивных технологий. Принято различать истинный и ложный синдромы, характеризующиеся различными подходами к лечению и профилактике. Чёткие общепринятые указания по коррекции синдрома «пустых» фолликулов отсутствуют. Очевидно, это связано с недостаточными знаниями в области этиологии и патогенеза синдрома «пустых» фолликулов, особенно на фоне относительно малой частоты встречаемости заболевания, недостаточностью изученностью фолликуло- и оогенеза. Современные представления о причинах заболевания, его факторах риска могут определить успехи в борьбе с данным осложнением у пациенток в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Наиболее систематизированные наблюдения и богатый клинический опыт накоплены и изложены в иностранной литературе. В обзоре представлен анализ частоты встречаемости, факторов риска и предполагаемых терапевтических стратегий в отношении синдрома «пустых» фолликулов.

яйцеклетка

вспомогательные репродуктивные технологии

синдром «пустых» фолликулов

гонадотропины


1. Клепикова А.А., Сагамонова К.Ю., Палиева Н.В., Тян Ю.А., Каргина О.С., Азарова Т.Е. Критерии фертильности пациенток с синдромом «пустых» фолликулов в программах вспомогательных репродуктивных технологий // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2008. – № 3. – С. 25-28.

2. Протопопова Н.В., Дружинина Е.Б., Болдонова Н.А., Одареева Е.В. Факторы риска и пути к преодолению синдрома «пустых» фолликулов // Международный научно-исследовательский журнал. – 2013. — № 7-5 (14). — С. 25-28.

3. Самулыжко В.С., Коган И.Ю. Синдром «пустых» фолликулов в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы) // Проблемы репродукции. – 2013. — № 2.0. – С. 66-70.

4. Agarwal A. Antral follicle count in normal (fertility-proven) and infertile Indian women / A. Agarwal, A. Verma, S. Agarwal // Indian J. Radiol. Imaging. – 2014. – Vol. 24, № 3. – Р. 297-302.

5. Aktas M., Beckers N.G., van Inzen W.G., Verhoeff A., de Jong D. Oocytes in the empty follicle: a controversial syndrome // Fertil Steril. — 2005. — № 84. – P. 1643–1648.

6. Baum M., Machtinger R., Yerushalmi G.M., Maman E., Seidman D.S., Dor J. et al. Recurrence of empty follicle syndrome with stimulated IVF cycles // Gynecol Endocrinol. — 2012. — № 28. – Р. 293–295.

7. Beck-Fruchter R., Weiss A., Lavee M. et al. Empty follicle syndrome: successful treatment in recurrent case and review of the literature // Hum. Reprod. – 2012. – May; 27 (5). – Р. 1357-1367.

8. Castillo J.C., Garcia-Velasco J., Humaidan P. Empty follicle syndrome after GnRHa triggering versus hCG triggering in COS // J Assist Reprod Genet. – 2012. — № 29. – Р. 249–253.

9. Coskun S., Madan S., Bukhari I., Al-Hassan S., Al-Rejjal R., Awartani K. Poor prognosis in cycles following «genuine» empty follicle syndrome // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. – 2010. — № 150. – Р. 157–159.

10. Coulam C.B., Bustillo M., Schulman J.D. Empty follicle syndrome // Fertil Steril. – 1986. — № 46. – Р. 1153–1155.

11. Desai N., Austin C., AbdelHafez F., Goldfarb J., Falcone T. Evidence of ‘genuine empty follicles’ in follicular aspirate: a case report // Hum Reprod. — 2009. — May; 24 (5). – Р. 1171-1175.

12. Ferraretti A.P., La Marca A., Fauser B.C., Tarlatzis B., Nargund G., Gianaroli L; ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria // Hum Reprod. – 2011. — Jul; 26 (7). – Р. 1616-1624.

13. Gougeon A. All about follicles // Gynecol. Obstet. Fertil. — 2010. – Vol. 38 (6). — Р. 394.

14. Hirshfeld-Cytron J., Kim H.H. Empty follicle syndrome in the setting of dramatic weight loss after bariatric surgery: case report and review of available literature // Fertil Steril. — 2008. — 90:1199. – Р. 21–23.

15. Hourvitz A., Maman E., Brengauz M., Machtinger R., Dor J. In vitro maturation for patients with repeated in vitro fertilization failure due to “oocyte maturation abnormalities” // Fertil Steril. – 2010. — Jul; 94 (2). – Р. 496-501.

16. Kim J.H., Jee B.C. Empty follicle syndrome // Clin Exp Reprod Med. – 2012. — Dec; 39 (4). – Р. 132–137.

17. Lai Q. The significance of antral follicle size prior to stimulation in predicting ovarian response in a multiple dose GnRH antagonist protocol / Q. Lai, C. Chen, Z. Zhang et al. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. – 2013. – Vol. 6, № 2. – Р. 258-266.

18. Lainas et al. Outpatient management of severe early OHSS by administration of GnRH antagonist in the luteal phase: an observational cohort study // Reproductive Biology and Endocrinology. – 2012. — № 10. – Р. 69.

19. Lorusso F., Depalo R., Tsadilas S., Caradonna F., Di Gilio A., Capotorto M.T. et al. Is the occurrence of the empty follicle syndrome a predictor that a subsequent stimulated cycle will be an unfavourable one? // Reprod Biomed Online. – 2005. — № 10. – Р. 571–574.

20. Marzieh Agha Hosseini, Atossa Mahdavi, Ashraf Aleyasin, Leili Safdarian, Fatemeh Bahmaee. Treatment of ovarian hyperstimulation syndrome usinggonadotropin releasing hormone antagonist: a pilot study // Gynecological Endocrinology. – 2012. — № 28 (11). – Р. 853-855.

21. Mesen T.B., Yu B., Richter K.S., Widra E., DeCherney A.H., Segars J.H. The prevalence of genuine empty follicle syndrome // Fertil Steril. – 2011. — № 96. – Р. 1375–1377.

22. Meyer L., Murphy L.A., Gumer A., Reichman D.E., Rosenwaks Z., Cholst I.N. Risk factors for a suboptimal response to gonadotropin-releasing hormone agonist trigger during in vitro fertilization cycles // Fertil Steril. – 2015. — Sep; 104 (3). – Р. 637-42.

23. Ndukwe G., Thornton S., Fishel S., Dowell K., Aloum M., Green S. ‘Curing’ empty follicle syndrome // Hum Reprod. – 1997. — № 12. – Р. 21–23.

24. Onalan G., Pabuсcu R., Onalan R., Ceylaner S., Selam B. Empty follicle syndrome in two sisters with three cycles: case report // Hum Reprod. — 2003. — № 18. – Р. 1864–1867.

25. Park J.Y., Su Y.Q., Ariga M., Law E., Jin S.L., Conti M. EGF-like growth factors as mediators of LH action in the ovulatory follicle // Science. – 2004. — № 303. – Р. 682–684.

26. Pellicer A., Simоn C., Remohi J. Effects of aging on the female reproductive system // Hum Reprod. – 1995. — № 10 (Suppl. 2). – Р. 77–83.

27. Reichman D.E., Hornstein M.D., Jackson K.V., Racowsky C. Empty follicle syndrome—does repeat administration of hCG really work? // Fertil Steril. – 2010. — № 94. – Р. 375–377.

28. Silva G.M. Number of antral follicles and the success of in vitro fertilization: a multivariate analysis / G.M. Silva, A.L. Diniz, В.M. Neto // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. – 2014. – Vol. 23. – Р. 123-134.

29. Stevenson T.L., Lashen H. Empty follicle syndrome: the reality of a controversial syndrome, a systematic review // Fertil Steril. – 2008. — № 90. — Р. 691–698.

30. Van Heusden A.M., van Santbrink E.J., Schipper I., de Jong D. The empty follicle syndrome is dead! // Fertil Steril. – 2008. — № 89. – Р. 746.

31. Vujisic S., Stipoljev F., Bauman R., Dmitrovic R., Jezek D. Pericentric inversion of chromosome 2 in a patient with the empty follicle syndrome: case report // Hum. Reprod. – 2005. — № 20. — Р. 2552–2555.

32. Vutyavanich T., Piromlertamorn W., Ellis J. Immature oocytes in «apparent empty follicle syndrome»: a case report // Case Report Med. – 2010. — № 36. – Р. 7505.

33. Yariz K.O., Walsh T., Uzak A., Spiliopoulos M., Duman D., Onalan G. et al. Inherited mutation of the luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor (LHCGR) in empty follicle syndrome // Fertil Steril. – 2011. — № 96. – Р. 125-130.

34. Younis J.S., Skournik A., Radin O., Haddad S., Bar-Ami S., Ben-Ami M. Poor oocyte retrieval is a manifestation of low ovarian reserve // Fertil Steril. – 2005. — № 83. – Р. 504–507.

Синдром «пустых» фолликулов (СПФ) был впервые описан Coulam и соавт. в 1986 г. [10]. Это состояние, при котором не удается получить ооциты из, по-видимому, обычно растущих фолликулов с нормальным стероидогенезом после стимуляции яичников и тщательной фолликулярной аспирации [2]. Этиология остается загадочной, а некоторые авторы даже ставят под сомнение само существование синдрома [5; 30].

СПФ подразделяется на истинный и ложный типы. Истинный определен как невозможность извлечения ооцитов из зрелых яичниковых фолликулов после индукции овуляции, несмотря на оптимальный уровень хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в день аспирации. Ложный — проявляется невозможностью извлекать ооциты при низких уровнях ХГЧ (<40 МЕ/л) из-за некорректного введения или низкой биодоступности ХГЧ, и, судя по всему, встречается чаще [29], однако относительно оптимального уровня ХГЧ в день аспирации существуют разногласия. Развитие СПФ является редким, но тяжелым осложнением экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), что приводит к отмене цикла [7]. Это может привести к существенному стрессу и тревоге как пациентов, так и врачей во время выполнения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Поэтому важно понимать природу СПФ [1].

Целью настоящего труда является анализ имеющихся данных зарубежных публикаций, отражающих наиболее богатый клинический опыт, длительные сроки наблюдения пациенток с СПФ, большое количество наблюдений. Публикации в отечественной печати на сегодняшний день единичны, разрозненны. Вероятно, это связано с существенно меньшим числом случаев ВРТ в России по сравнению с европейскими странами и США [1; 2; 7].

СПФ, согласно оценкам, развивается у 0,045-7% пациенток, подвергающихся аспирации яйцеклетки, и является достаточно редким осложнением [5; 8; 9; 16; 22; 27]. Эта изменчивость проистекает, в первую очередь, из разных критериев включения в статистику — в некоторых исследованиях были включены пациентки с плохим ответом яичников на стимуляцию или преждевременной овуляцией, в то время как в других – рассматривался только истинный СПФ. Актас и соавт. [5] наблюдали 3060 циклов ВРТ со стимуляцией овуляции, и среди них ооциты не удалось получить в 25 циклах. Все эти случаи отнесены в группу истинного СПФ без каких-либо исключений, таким образом, выявленная распространенность СПФ (0,81%) может считаться информативной [5]. Мезен и соавт. [21] описали частоты встречаемости истинного и ложного СПФ по отдельности. Были строго исключены субъекты, которые имели меньше, чем пять фолликулов размером больше или равных 14 мм, чтобы избежать ошибочного обозначения пациенток с плохим ответом яичников как имеющих СПФ. В результате определены только два случая подлинных СПФ (0,016%) и девять случаев ложного (0,072%) среди общего числа 18294 циклов поиска и аспирации ооцитов. Райхман и соавт. [21] ограничиваются понятием СПФ для случаев, в которых ни одна яйцеклетка не была извлечена, несмотря на достаточное развитие фолликулов, и идентифицировали семь случаев ложного типа СПФ, составляющих 0,045% от 15729 циклов. Частота рецидивирующего СПФ значительно разнится и, по некоторым данным, составляет около 16% от числа тех, кто имел этот синдром в анамнезе. Таким образом, клинических ситуаций, в которых можно диагностировать истинный СПФ, относительно немного, однако тяжесть состояния и отсутствие альтернатив для таких пациенток требуют самого тщательного поиска путей предотвращения развития этого синдрома [16].

Факторы риска СПФ исследуются давно, однако отсутствие определенной этиологической концепции позволяет рассматривать достаточно большой набор возможных причин и условий реализации данного синдрома. Традиционно разделяют конституциональные и модифицируемые факторы.

Несколько исследований показывают, что значительная доля истинного СПФ связана со старением яичников [5; 6; 19; 34], которое характеризуется плохо функционирующими гранулёзными клетками [26]. Затруднённое функционирование гранулёзных клеток обусловливает замедление роста ооцитов и их созревания и, следовательно, вызывает СПФ. В этих случаях яичники не могут ответить на стимуляцию экзогенными гонадотропинами даже с увеличением концентрации эстрадиола, а воздействие на зрелые яйцеклетки уже невозможно.

Также было предположено наличие генетических предикторов СПФ. Onalan и соавт. [24] сообщили о наблюдении унаследованного сочетания СПФ с умеренной нейросенсорной глухотой у двух родных сестер. Этот случай может демонстрировать врожденное состояние предрасположенности к СПФ, ассоциированное с генетическими факторами, влияющими как на этиологию СПФ, так и на потерю слуха. Vujisic и соавт. [31] показали наличие перицентрической инверсии хромосомы 2:46, XX, (p11q21) у пациентки, которая имела несколько неудачных попыток аспирации яйцеклеток. Также наследственная мутация гена, детерминирующего структуру рецептора ЛГ (лютеинизирующий гормон)/ХГЧ, была идентифицирована у двух родных сестёр с СПФ [33].

В ряде исследований показано, что истинный СПФ может быть проявлением низкого овариального резерва яичников [34]. Были предложены следующие факторы риска развития СПФ: 1) пациентки позднего репродуктивного возраста (37,7 ± 6,0 лет против 34,2 ± 6,0 лет, р <0,001), 2) большая длительность бесплодия (8.8 ± 10,6 года против 6,3 ± 8,4 года, р <0,05) , 3) высокие исходные уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (8,7 ± 4,7 МЕ/л против 6,7 ± 2,9 МЕ/л, р <0,001) и 4) более низкие уровни эстрадиола перед инъекцией ХГЧ (499,9 ± 480,9 пг/мл против 1,516.3 ± 887,5 пг/мл, р <0,001) [6]. Факторы риска СПФ аналогичны предикторам развития низкого овариального резерва, а это говорит о том, что в механизмы старения яичников и этиологию СПФ могут быть вовлечены сходные процессы. СПФ может быть эволюционным биологическим событием, связанным со старением яичников.

Рассматривается еще одна вероятная генетическая причина синдрома. Стимуляция ЛГ вызывает каскад превращений и последовательную экспрессию генов семейства факторов эпидермального роста, таких как амфирегулин, эпирегулин и бетацеллюлин. Предположительно эти факторы роста являются посредниками действия ЛГ, в том числе при росте фолликулов и созревании яйцеклеток [25], они индуцируют экспрессию простагландин синтазы 2 (PTGS2), альфа-индуцированного белка фактора некроза опухоли (Tnfaip6) и гиалурон синтазы 2 (HAS2), которые необходимы для роста и созревания фолликулов и последующего выхода яйцеклеток. Изменение экспрессии этих генов, регулирующих рост фолликулов, может привести к СПФ, но вклад этих факторов еще предстоит определить.

Модифицируемые причины СПФ связаны непосредственно с протоколами ВРТ и особенностями их проведения у конкретных пациенток.

Было рассмотрено влияние типа применяемого индуктора овуляции на риск развития СПФ, в частности Кастильо и соавт. [8] сообщили о заболеваемости СПФ в зависимости от метода индукции среди 2034 циклов доноров яйцеклеток и 1433 циклов ЭКО. Заболеваемость СПФ после стимуляции агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) и ХГЧ существенно не различались (3,5% против 3,1%). Несмотря на то что после стимуляции ГнРГ агонистами физиологический механизм развития СПФ иной (индукция эндогенного ЛГ/ФСГ перенапряжения), по сравнению со стимуляцией ХГЧ, частота встречаемости оказалась сходной. В настоящее время, по-видимому, не существует корреляции частоты возникновения СПФ с какой-либо конкретной схемой индукции овуляции [3; 15].

G. Ndukwe и соавт. разработали метод терапии синдрома, возникающего в протоколе ВРТ только как реакция на введение некоторых партий ХГЧ [23]. Для диагностики синдрома «пустых» фолликулов рекомендуется определять уровень β-ХГ (β-субъединица хорионического гонадотропина) через 36 ч после инъекции ХГЧ. Подтверждением диагноза является уровень β-ХГ ниже 10 мМЕ/мл (в норме >110 мМЕ/мл). В исследовании, проведенном у 3 пациенток в программе ЭКО, после неудачной аспирации ооцитов из одного яичника был заподозрен синдром «пустых» фолликулов. В связи с этим аспирацию ооцитов из другого яичника не проводили, а после подтверждения диагноза путем оценки уровня β-ХГ ввели вторую дозу ХГЧ из другой партии. Уровень β-ХГ через 36 ч после второй инъекции ХГЧ оказался в пределах нормы, а при аспирации были получены зрелые ооциты [12].

В случае ложного СПФ основным механизмом являются причины, связанные со скачками концентрации ХГЧ. Некорректное введение ХГЧ было наиболее распространенной причиной ложного СПФ [5], в 9 случаях из 25 (36%) развитие синдрома было связано с неправильным введением препарата. Семь женщин выполнили инъекции ХГЧ позже, чем было запланировано (11 часов до аспирации), и отказ от инъекций ХГЧ имел место в двух случаях, которые были подтверждены анамнестически, поскольку концентрация ХГЧ в сыворотке крови не определялась.

Также в качестве причин СПФ предложены быстрый метаболический клиренс, дефекты изготовления в процессе производства ХГЧ, а также низкая биодоступность ХГЧ. Показано, что измеренная в естественных условиях биологическая активность ХГЧ в различных коммерчески доступных партиях значительно различается, и развивающийся вследствие этого СПФ был описан как синдром фармацевтической промышленности [19]. Позже сообщили о случаях, в которых концентрация ХГЧ в сыворотке никогда не превышала 10 мМЕ/мл через 36 часов от введения. Цикл может быть спасен, если ввести еще одну дозу ХГЧ из новой партии и запланировать другой забор ооцитов через 36 часов [21]. Было показано, что низкая биодоступность ХГЧ после бариатрической хирургии может вызвать СПФ: наличие избыточной кожи на животе после вмешательства может изменить скорость распределения препарата ХГЧ после подкожной инъекции, поэтому было предложено внутримышечное введение в качестве альтернативного и безопасного варианта для подобных пациенток [14].

Другие исследователи предположили, что в некоторых случаях фолликулам, возможно, требуется более длительное воздействие ХГЧ для их роста, созревания яйцеклеток и их отделения от фолликулярной стенки [32]. Разрыв фолликула и созревание яйцеклеток – процессы, зависящие от конкретного времени в разные периоды индивидуально у каждой пациентки, поэтому была выдвинута гипотеза, что рост фолликулов и отслойка ооцитов от фолликулярной стенки требуют более длительных периодов времени у некоторых пациенток. В этих случаях широко используемый протокол стимуляции овуляции может спровоцировать СПФ [4; 13; 28].

Был проанализирован механизм стимуляции ГнРГ-агонистами и потенциальные сложности при ее проведении. Общая доля пациенток с недостаточной скоростью ответа на стимуляцию ГнРГ-агонистами составила 5,2%. Пациентки с неоптимальным ответом имели более низкие уровни фолликулостимулирующего гормона (менее 0,1 против 3,48) и лютеинизирующего гормона (менее 0,1 против 2,51) на 2-й день цикла, ниже уровень ЛГ (0,109 против 0,596) в день индукции. Таким пациенткам требуется более длительная стимуляция и более высокие концентрации назначаемых гонадотропинов, чем пациенткам с адекватной реакцией. В случае субоптимального реагирования на стимуляцию также более вероятно наличие в анамнезе нерегулярных менструаций и долгосрочной оральной контрацепции. Пациенты с неопределяемой ЛГ в день индукции в 25% случаев имели неоптимальные концентрации ЛГ [11].

Длительное применение гормональной контрацепции является независимым фактором риска для недостаточного ответа на стимуляцию ГнРГ-агонистами. Пациентки с очень низким уровнем эндогенного сывороточного ЛГ подвергаются повышенному риску в отношении неоптимального ответа на стимуляцию ГнРГ-агонистами. Понимание фенотипа групп риска, использование триггера ЛГ в качестве маркера повышенного риска неоптимального назначения ГнРГ-агонистов могут быть полезными для индивидуализации лечения и выбора безопасных и эффективных препаратов стимуляции для пациентов, проходящих ЭКО [17; 18; 20].

Заключение. В последнее время предпринятые попытки проанализировать случаи ВРТ в различных странах привели к некоторым успехам в расшифровке причинных механизмов синдрома «пустых» фолликулов и выработке тактики к его преодолению. Тем не менее существующее на сегодняшний момент определённое количество публикаций свидетельствует обо всё ещё недостаточно изученной природе СПФ. Предполагаемые этиология и факторы риска СПФ преимущественно имеют статус гипотез и не могут быть отнесены ко всем пациенткам. Все применяемые в настоящее время прогностические факторы имеют лишь относительную ценность и весьма далеки от 100% точности. Труднообъяснимыми остаются рецидивы данного синдрома у молодых пациенток с высоким овариальным резервом и нормальным исходным гормональным статусом. В связи с этим такие пациентки требуют иных подходов в лечении СПФ. Продолжение исследований в данном направлении остается актуальным. Успехи в изучении этиологии и механизмов возникновения синдрома будут способствовать дальнейшему повышению эффективности программ ВРТ. 


Библиографическая ссылка

Попова Ж.Ю., Овсянникова Т.В., Морозов В.В. СИНДРОМ «ПУСТЫХ» ФОЛЛИКУЛОВ – ПОИСК ПУТЕЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 2. – С. 111-111;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26338 (дата обращения: 15.08.2021).






Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)







Что такое пустые фолликулы? | Статья на EVACLINIC


В репродуктологии существует синдром пустых фолликулов. При этом диагнозе в зрелом фолликуле без каких-либо явных патологий просто не созревает яйцеклетка.


Для начала разберемся в терминологии. Фолликулы – это элемент половых желез женщины, состоящий из ооцита (яйцеклетки) и нескольких слоев эпителиальных и соединительных тканей.


Созревание фолликулов – это непрерывный процесс, который начинается с момента полового созревания и заканчивается с наступлением менопаузы. Большая часть фолликулов гибнет в процессе развития, это естественный процесс, называемый апоптозом. Но один из них каждый цикл превращается в доминантный. Именно из него и выходит яйцеклетка, готовая к оплодотворению.


Почему фолликулы могут быть пустыми?


Чаще всего главная причина в гормональном сбое или нарушенной работе яичников. Если в организме гормональный сбой, фолликул либо не созревает, либо будет пустым. При этом фолликул может оказаться пустым как при стимуляции суперовуляции, так и в протоколах в естественном цикле (без применения гормонов).


Медики выделяют два типа этого синдрома:


Ложный (когда нет яйцеклеток из-за низкого уровня ХГЧ).


Истинный (когда нет яйцеклеток после стимуляции, даже на фоне хорошего ХГЧ).


Почему при пункции пустые фолликулы?


Факторов здесь очень много, но самыми значимыми являются три:


Генетика. Многие женщины с такой проблемой являются носительницами мутации в определенном гене. Он попросту «мешает» яичникам правильно отвечать на стимуляцию и, соответственно, препятствует нормальному созреванию ооцитов.


Возраст. После 35 лет синдром пустых фолликулов встречается намного чаще. Очевидно, это один из факторов естественного старения яичников.


Хронические болезни. Пустые фолликулы чаще обнаруживаются у женщин, которые страдают от эндометриоза или преждевременного истощения яичников.


Как лечат синдром пустых фолликулов?


Повлиять на ситуацию в текущем цикле нельзя. Если после пункции получили пустые фолликулы, единственный вариант – повторная стимуляция. Чтобы предотвратить развитие такой ситуации, репродуктолог может назначить дополнительные обследования, сменить препараты для стимуляции и подобрать индивидуальную схему их введения.

Моя история ЭКО

История моя очень стандартная — для нашей сегодняшней жизни. Конечно, очень хотелось настоящую семью, конечно, детей. Но и добиться в жизни тоже чего-то хотелось. И когда мы всерьез с мужем подошли к вопросу рождения ребенка, оказалось, что все уже не так просто, как мы себе представляли. Много лет мы безуспешно бегали по врачам, искали причину наших неудач, и, честно говоря, до сих пор окончательно так и не нашли. Впрочем, как вы понимаете, сейчас это уже неважно.

До сих пор благодарна своей подруге, счастливой мамочке двух мальчишек, которая, глядя на мои мытарства, в какой-то момент сказала мне: «Слушай, может, вам попробовать ЭКО? Рядом с нами, на Екатерининской, как раз не так давно открылась новая клиника…» Все это было поздней осенью 2012 года.

Мой муж, конечно, сомневался: одно дело, когда все происходит само собой, и совсем другое, когда в дела природы вмешивается человек, пусть даже вооруженный наукой. Но в какой-то момент он понял, как сильна моя решимость, и поддержал меня. И вот, в декабре я попала, наконец, на первичный прием к репродуктологу в клинику «Мать и Дитя».

На приеме получила список анализов, который нужно было сдать для подготовки к ЭКО, старалась все сдать и пройти побыстрее, но, как говорится, скоро сказка сказывается… И позже, на примере и своих подруг, я поняла, что в этом вопросе все должно идти своим чередом, не стоит торопить события. Некоторые анализы делаются достаточно долго, да и организм должен быть подготовлен и настроен на программу. У меня весь период подготовки занял чуть больше 3-х месяцев, за время которых я постаралась отдохнуть в санатории и подлечить свои «негинекологические» болячки. В итоге только в марте 2013 года я снова пришла на прием к Наталье Алексеевне Ким в «Мать и Дитя».

Я хорошо помню этот разговор. Она сказала мне, что главная проблема у нас с мужем на двоих – непроходимость моих труб, и, если мы хотим, мы можем для начала попробовать операцию для восстановления этой проходимости (лапароскопию), тогда после операции в течение полугода, если нам повезет, у нас может произойти самостоятельная беременность. Но сколько времени все это займет? Снова годы? Второй вариант – сразу же, сейчас сделать ЭКО. Это значит, весь процесс, который в обычной жизни происходит внутри женского организма, репродуктолог и эмбриолог берут на себя. Мы с мужем сдадим наш «материал», и наш будущий ребенок зародится от соединения яйцеклетки и сперматозоида «в пробирке». Потом готовый эмбрион возвращается туда, где ему и положено быть, в женскую матку, и растет и развивается там, как и зачатый традиционным образом ребенок.

Честно говоря, я быстро приняла решение. Я изначально была настроена на ЭКО, и ждать, терять уже очень драгоценное время, мне больше не хотелось. И вот, как мы с Натальей Алексеевной и запланировали, на второй день моего цикла, в середине апреля я пришла к ней на очередной прием. Мы подписали с ней все документы, сделали узи (фолликулометрию), чтобы убедиться, что в этом цикле все идет как надо. Я заплатила за программу, получила в клинике препараты, прослушала все инструкции, как и когда их вводить, и, что называется, вступила в протокол ЭКО. Отныне в течение этого месяца, все естественные процессы, которые каждый месяц происходят в моем организме, будут идти под четким управлением врача. Это он решает, когда и как будут расти фолликулы, когда созреют яйцеклетки, когда начнется овуляция. Все это было страшновато, но почему-то даже волшебно. До сих пор мне кажется невероятным, что человек в своей эволюции смог достичь такого сокровенного знания!

В течение двух недель я еще несколько раз была у Натальи Алексеевны, делала повторно фолликулометрию, чтобы мы с ней могли контролировать процесс, изменить, если потребуется, дозировки препаратов, вовремя увидеть, когда организм будет готов. Суть стандартной процедуры ЭКО в следующем: с помощью стимуляции женского организма специальными препаратами добиться того, чтобы в нем одновременно выросло не один-два (как в обычном цикле), а много фолликулов, содержащих яйцеклетки. Собрать этот урожай можно во время микрооперации, которая называется пункция. Потом все собранные с помощью пункции женские яйцеклетки помещают вместе с мужскими сперматозоидами, и позже (уже на следующий день) оценивают, сколько пар соединилось в эмбрионы. Конечно, я говорю о самом простом варианте, ведь бывает все сложнее, когда женского или мужского материала мало, или качество его не очень хорошее, тогда эмбриологи и репродуктологи применяют более сложные, изощренные способы и инструменты, чтобы добиться желанной беременности.

Но у нас на тот момент все шло хорошо. На фолликулометрии было видно, что у меня росло не меньше 17 фолликулов, а значит, наши шансы на удачу были достаточно велики.

И вот, накануне майских праздников, мы с мужем поставили мой самый решающий укол, который стимулирует овуляцию, и через 36 часов, в 12 часов 1 мая мы вместе с мужем пришли в клинику — я на пункцию, он на сдачу спермы. Я помню, что в тот день клиника была необычно пуста — 1 мая, праздник, обычного приема не велось, проводились только операции и манипуляции. Ведь если овуляция наступила, или эмбрион созрел, нельзя попросить их подождать до конца майских каникул, поэтому все, что требуется, делается в клинике и в выходные, и в праздники. Меня проводили в симпатичную палату, где я должна была переодеться и подождать, а потом полежать после пункции. Помню, как я сидела в палате в одноразовом халатике, ждала, когда меня позовут. Очень нервничала. Решила написать примирительную смску подруге, с которой мы поссорились и не общались уже пару месяцев: я чувствовала, что нахожусь на пороге новой жизни, и не хотелось брать в нее с собой что-то плохое.

Саму операцию я, конечно, не помню, мне сразу же сделали наркоз, и я очнулась опять в палате. Вся процедура заняла совсем немного времени, я лежала и соображала, что вроде ничего не болит, мне было приятно, что меня никто не торопил вставать. Потом подошла Наталия Алексеевна, присела и рассказала, что всего получено 15 ооцитов. «15 тоже неплохо», — подумала я. Но Наталия Алексеевна еще до этого предупреждала меня, что не все фолликулы могут содержать яйцеклетки, некоторые могут быть пустыми. И не все яйцеклетки могут оплодотвориться… И все же я надеялась на лучшее.

Но уже вечером нас с мужем ждало большое разочарование. Эмбриолог, Татьяна Баева, телефон которой мне дали в клинике, сообщила нам, что все мои яйцеклетки оказались плохого качества! Увы, так бывает… «Но не волнуйтесь, мы будем наблюдать, как пойдут дела дальше!» – сказала она, и предложила позвонить на следующий день. Как я расстроилась тогда — не передать словами! И все же я благодарна Татьяне, что она не стала скрывать от меня ситуацию, какой она была на тот момент. Наталия Алексеевна, которой я позвонила, была в курсе, и велела мне не расстраиваться раньше времени, а приходить на подсадку 3 мая. Вечером я снова позвонила эмбриологу. Оказалось, что из всего моего урожая, у нас, несмотря на вчерашнее расстройство с яйцеклетками, самостоятельно оплодотворилось 3 эмбриончика, пока они потихонечку растут, и есть надежда. Татьяна заверила меня, что она следит за ними очень пристально, и не даст их в обиду.

И вот, 3 мая я пришла снова в мою клинику. Меня провели в операционную, по дороге я встретила Татьяну, моего эмбриолога. И тут она очень порадовала меня, оказалось, что у нас есть один эмбрион отличного качества, остальные 2 качеством похуже. Позже, меня пригласили в операционную, на подсадку. Там была Наталия Алексеевна, мы с ней уже условились, что подсаживать будем тот самый, качественный эмбрион и второй, качеством похуже. А третий останется, если получится, на крио (заморозку). Потом в операционную зашла Татьяна, эмбриолог, и торжественно, с улыбкой назвала мою фамилию, и характеристики эмбрионов. Подсадку делают без наркоза, и я могла сама на экране аппарата узи наблюдать, как в матку положили две маленькие точки. И все. Позже я получила инструкции, что делать, какие препараты ставить дальше, сдать анализ на ХГЧ 14 мая и с ним прийти на прием.

Следующие майские дни для меня были хуже пытки. Кто пробовал – тот знает… Я бесчисленное количество раз делала тесты на беременность, видела нулевой результат, расстраивалась, потом опять надеялась, обещала себе дотерпеть до того самого дня, но снова потихоньку покупала тест. Помню, как 9 мая, гуляя с подругой, которая была в курсе моих приключений, я сказала: «Как жаль, что не получилось. Мне так хотелось, чтобы мой первый триместр прошел летом, когда тепло, есть фрукты-ягоды… Ну ничего, осенью попробую еще раз!» И вот, 11 мая утром я снова делаю тест, сначала на нем ничего нет, но взглянув на него через какое-то время, я вдруг вижу некую слабую, едва заметную вторую полоску. «Призрак призрака», как выражаются девчонки на нашем форуме. Не верю, повторяю тест вечером, на нем опять ничего. «Показалось», — решаю я, а сама жду с нетерпением утро. Утром 12-го мая тест опять показывает слабенький голубой результат, и я галопом несусь в лабораторию сдавать ХГЧ. Результат – 65. Мамочки………

А дальше оказалось, что наши с мужем волнения только начались. ХГЧ, как ему и положено при беременности, удваивался каждые 2 дня, потом я счастливая полетела на прием к Наталье Алексеевне, которая была за меня по-настоящему рада! Как я ей благодарна…. Она расписала мне поддержку, постоянно справлялась о моем здоровье, а позже, на 5-й неделе моей долгожданной беременности из рук в руки передала своей коллеге Пешиной Марине Владимировне. Так что свою беременность я тоже вела в клинике «Мать и Дитя».

Конечно, во время беременности, я дрожала над каждым ощущением, и пару раз, по тревоге, я бежала в клинику за срочной помощью. Мне ни разу не отказали в экстренном приеме, пристраивали без очереди на узи или ктг, и, честное слово, это дорогого стоит.

Сейчас я мама (написала – и навернулась слеза!) самого лучшего на свете 7-месячного малыша. Я пишу эти строки для тех, кто отчаялся и думает, куда бежать и что делать дальше в поисках своего материнского и отцовского счастья. Я знаю, нам невероятно повезло, у нас получилось «с первого раза», и это выходит далеко не у всех. Многие делают несколько попыток, прежде чем видят заветные цифры ХГЧ в анализах. Но так или иначе – это возможно! Я знаю многих мам, прошедших тот же путь, со многими дружу. И все наши «экошные» детки – самые обычные детки. Только вот «экошные» мамы – это очень необычные мамы. Это мамы, которые вырвали свое счастье у судьбы!

Почему некоторые программы IVF прекращаются

Почему некоторые программы IVF прекращаются | клиника ДАХНО

29.11.2017

Экстракорпоральное оплодотворение — один из наиболее передовых и самых эффективных методов преодоления бесплодия. Он позволяет произвести оплодотворение вне организма. Через определенное время эмбрион переносят в матку.

Этапы ЭКО

Искусственное оплодотворение — серьезное мероприятие, которое состоит из нескольких этапов и требует подготовки.

Основные этапы:

  • полное обследование будущих родителей;
  • прохождение курса гормональной стимуляции;
  • извлечение яйцеклетки из яичников;
  • искусственное оплодотворение;
  • перенос эмбриона;
  • подтверждение беременности.

Подготовка к процедуре занимает 2-3 недели.

Почему могут прекратить программы ЭКО

К сожалению, не всегда процедура заканчивается беременностью. Иногда по ряду объективных причин программу ЭКО приходится прерывать. К таковым относится:

  • Отсутствие или недостаточный рост яйцеклеток при стимуляции овуляции. Это связано с недостаточной реакцией яичников на гормональные препараты, что приводит к отсутствию суперовуляции. При проведении УЗИ на 7-8 день цикла не наблюдается созревающих фолликулов или их количество меньше 3-х. Такое возможно при истощении яичников или при их резекции. Иногда врач может предложить усиление стимуляции, но гарантировать успех в этом случае очень сложно. Поэтому чаще медики склоняются к прерыванию программы.
  • Преждевременная овуляция. Раньше по этой причине приходилось прерывать почти четверть программ. Если это случалось, фолликулы лопались преждевременно, яйцеклетки оказывались в брюшной полости и извлечь их для оплодотворения в пробирке уже было невозможно. Сегодня в циклах ЭКО используются препараты, которые не допускают преждевременного созревания.
  • Отсутствие яйцеклетки при пункции. Яйцеклетка в фолликулярной жидкости отсутствует (синдром пустого фолликула). Согласно статистике, после 33 лет у каждой женщины “циклы без клеток” происходят 3-4 раза в год. Предусмотреть заранее появление пустых фолликулов невозможно. А отсутствие яйцеклеток при ЭКО можно увидеть только после получения фолликулярной жидкости и рассмотрения ее под микроскопом. В этом случае программу прекращают, пациентке предлагается повторно пройти процедуру.
  • Плохое качество яйцеклеток. В большинстве случаев определить качество яйцеклеток можно только после пункции. Их плохое качество подразумевает попытку еще одного протокола.
  • Отсутствие оплодотворения из-за патологии спермы и/или плохого качества яйцеклеток. При отсутствии живых спермий даже в яичках зачатие невозможно. Также на процесс оплодотворения влияют генетические аномалии ооцитов. Яйцеклетки с нарушением структуры и числа хромосом дают нежизнеспособных эмбрионов.
  • Возможность проникновения в яйцеклетку нескольких сперматозоидов. Чтобы сперматозоид благополучно проник в яйцеклетку, ему приходится преодолеть несколько оболочек. Иногда для облегчения его пути эмбриологи вводят сперматозоиды в промежуток между блестящей зоной и яйцеклеткой. Шансы на оплодотворение увеличиваются. Но возникает проблема проникновения нескольких сперматозоидов в одну яйцеклетку. Это нарушает естественные процессы деления и препятствует образованию эмбриона.
  • Отсутствие процесса деления клеток эмбриона или образование эмбрионов плохого качества. Сразу после оплодотворения должно произойти деление и образоваться 2 бластомера. Если этого не произошло, эмбрион оценивается как некачественный. Третьи сутки считаются критическими в развитии зародыша. Если у него имеются какие-либо генетические отклонения, дальнейшее развитие становится невозможным и он погибает.
  • Проблемы имплантации эмбрионов в полости матки. Самая весомая причина, по которой не наступает долгожданная беременность — некачественный эмбрион. Второй важный фактор — неподготовленный к принятию зародыша эндометрий. В этом случае здоровые бластоцисты подвергают замораживанию, проводят подготовку или поджидают окно имплантации. И только после этого осуществляют перенос.

Если после первой попытки не наступило зачатие, не стоит отчаиваться. Ваше желание и настойчивость обязательно помогут достичь цели.

🥚🐣… — Академический Медицинский Центр «Мудрий Лікар»

🥚🐣 СИНДРОМ пустых фолликулов!

Как правило, невозможность получения яйцеклеток из фолликулов в протоколах ЭКО называют #синдромом #пустых_фолликулов. Именно отсутствие клеток означает невозможность далее работать!

👩‍⚕️Итак, нужно понимать, что часто число растущих фолликулов не совпадает с количеством полученных яйцеклеток. Почему? ⠀
🐣 Во- первых, фолликулы не всегда растут ровно и одинаково и есть множество мелких фолликулов, которые не дорастают к моменту пункции, или наоборот, один фолликул перерастает, так как мы ждём, чтоб вырастить основной пул.⠀
🐣Также у пациенток могут вместе с фолликулами расти кисты, которые выглядят на УЗИ как фолликулы, но не содержат яйцеклеток (такое встречается при СПКЯ)⠀
🐣 И, наконец, особенности пункции. При тяжелом спаянном процессе и эндометриозе не всегда из- за тяжелого доступа удаётся спунктировать все фолликулы. ⠀
Но во всех этих случаях мы получаем меньше, чем росло, но не ноль ❗️

Важно понимать, что определить пустой фолликул или нет, не может никто до момента пункции (по УЗИ все выглядит одинаково).⠀

👩‍⚕️Нужно различать истинный синдром пустого фолликула и ложный. ⠀
В большинстве случаев причина отсутствия яйцеклеток — это не корректно введённый триггер овуляции. Пациентки периодически путают дату 📆 и время ⏰ введения триггера (важно установить до пункции), могут рассыпать или разлить часть препарата 💉, неправильно его хранить.

👩‍⚕️Но у большинства женщин ооциты все же появляются, и хотя пустых фолликулов может быть достаточно много, в некоторых из них находят яйцеклетки! И этого достаточно для оплодотворения🤰

Но бывает и такое, что яйцеклеток в пустых фолликулах нет вообще! Тогда единственным выходом является донорский протокол.

Записаться на консультацию к доктору репродуктологу можно по ☎️ +38 (063)468 78 02 / ☎️+38 (096)793 72 06
🏠 Киев, ул.Терехина,4

#АМЦ #Мудрий_Лікар #репродуктолог #врач_вісшей_категорией #доктор_Гульмамедова #медичний_центр #IVF #Wisedoc #reproductologist #to_be_parents #Ukrain #Kiev #medical_center

Возможная причина возникновения

Oman Med J. 2015 ноя; 30 (6): 417–420.

Отделение эндокринологии и женского бесплодия, Исследовательский центр репродуктивной биомедицины, Роянский институт репродуктивной биомедицины, ACECR, Тегеран, Иран

* Адресная переписка и запрос на перепечатку: Тахерех Мадани, Отдел эндокринологии и женского бесплодия, Роянский институт репродуктивной биологии , Тегеран, Иран. E-mail: [email protected]

Поступило 7 июня 2015 г .; Принято 5 августа 2015 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Реферат

Цели

Синдром пустого фолликула (EFS), хотя и встречается редко, является разочаровывающим состоянием, при котором ооциты не извлекаются из зрелого фолликула после индукции овуляции в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Целью этого исследования было оценить заболеваемость и факторы, связанные с EFS.

Методы

Все циклы, приведшие к EFS с мая 2012 г. по сентябрь 2013 г., были ретроспективно идентифицированы в специализированном специализированном центре лечения бесплодия.Среди 3 356 выполненных циклов 58 (1,7%) женщин, которые прошли первый цикл ЭКО и не получили ооцитов, были включены в исследование. Для индукции роста фолликулов в основном использовались три различных протокола стимуляции (длительная, антагонистическая и мини-вспышка). Были получены данные, касающиеся возраста, уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), уровня анти-мюллеренового гормона (АМГ) и количества ампул и фолликулов для каждого пациента.

Результаты

Из 58 человек 10 (17.2%) показали ложный тип и 48 (82,8%) показали подлинный EFS. Наиболее частыми находками в нашем исследовании были уменьшение овариального резерва, низкий уровень антимюллерова гормона (АМГ; ≤0,5 нг / мл) и менее четырех зрелых фолликулов, что указывает на EFS у 1,7% пациентов.

Заключение

Низкий уровень АМГ в сыворотке и небольшое количество фолликулов после стимуляции яичников является проявлением уменьшенного резерва яичников. Таким образом, мы предполагаем, что EFS может быть проявлением низкого резерва яичников.

Ключевые слова: Извлечение ооцитов, индукция овуляции, резерв яичников, оплодотворение in vitro

Введение

Синдром пустого фолликула (EFS) — это состояние, при котором ооциты не извлекаются из зрелого фолликула после индукции овуляции при экстракорпоральном оплодотворении ( ЭКО) циклы.Об этом синдроме впервые сообщил Coulem et al, 1,2 в 1986 году. Однако мнение о том, что фолликулы пустые, находится под вопросом. 3 Заболеваемость этим синдромом оценивается в 0,6–7,0%. 4-7 Стивенсон и Лашен описали два типа EFS в 2008 году. 8 Их описание было основано на уровне бета-хорионического гонадотропина человека (βhCG) на момент получения ооцитов. Авторы объяснили, что один тип EFS показал уровень βhCG ниже оптимального, идентифицированный как ложный EFS, тогда как другой тип показал оптимальные уровни βhCG, идентифицированный как истинный EFS.Оптимальный уровень βhCG ≥40 мМЕ / мл в день пункции фолликула. Механизм, ответственный за этот синдром, остается неясным. 9,10 Однако некоторые считают, что ранняя атрезия ооцитов из-за дисфункционального фолликулогенеза является одной из причин этого синдрома. 11 Другие считают, что более длительное воздействие хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) необходимо для отделения ооцит-кумулюсных комплексов от стенки фолликула. 12 Другое мнение касается старения яичников у пожилых женщин с различным ростом и функцией гранулезы, что приводит к изменению роста ооцитов и нарушению образования и созревания фолликулов. 13 Генетические факторы, низкая биодоступность ХГЧ, 14-17 снижение уровня эстрадиола (E2) перед инъекцией ХГЧ, 3,18 быстрый метаболический клиренс, внутренние проблемы препарата и человеческая ошибка 19 другие причины пустых циклов фолликулов, при которых не извлекаются ооциты. Это приводит к психологическим и физическим травмам пациентов. Целью этого исследования было оценить частоту EFS и выяснить связанные факторы.

Методы

Ретроспективный анализ EFS был проведен в Институте Рояна, Тегеран, Иран, с мая 2012 г. по сентябрь 2013 г.Были включены все первые циклы ЭКО, приведшие к EFS в течение периода исследования. Исследование было одобрено этическим комитетом Роянского института. От каждого пациента было получено письменное информированное согласие на использование данных для будущих научных исследований.

Для индукции роста фолликулов в основном использовались три различных протокола стимуляции. Это были длинные протоколы, антагонисты и мини-вспышки. В длинном протоколе яичник подавлялся терапией аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH-a) бусерелином (CinnaFact, Laboratory, Cinnagen, Иран), начиная со средней лютеиновой фазы предыдущих менструальных циклов.За этим следовала стимуляция яичников с использованием рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (rFSH) (Gonal-F; Merk-Sereno, Женева, Швейцария) или менопаузального гонадотропина человека (Menopur; Ferring Pharmaceuticals, Германия), а рост фолликулов контролировался с помощью с помощью трансвагинальной сонографии на аппарате SSD-1000 (Aloka, Tokyo, Japan). Когда размер фолликула достигал 18 мм, вводили 250 мкг рекомбинантного ХГЧ (rhCG) (Ovitrelle; Merck-Serono, Женева, Швейцария) и через 34–36 часов выполняли пункцию фолликула.В протоколе антагонистов на второй день менструального цикла вводили две ампулы rFSH или Menopur 150 МЕ, в зависимости от реакции пациента, и контролировали рост фолликулов с помощью трансвагинальной сонографии. Антагонист Цетрореликс (Merk-Sereno, Женева, Швейцария) вводили 0,25 мг / день, когда размер фолликула составлял 12 мм. После того, как размер фолликула достиг 18 мм, вводили 250 мкг rhCG и через 34–36 часов выполняли пункцию фолликула. В протоколе miniflare на второй день менструального цикла пациентка получила 0.8 мкг бусерелина. На следующий день было начато лечение гонадотропинами Гонал-Ф или Менопур. За ростом фолликулов следили с помощью трансвагинальной сонографии. Когда размер фолликула достигал 18 мм, вводили 250 мкг rhCG и через 34–36 часов выполняли пункцию фолликула.

В 3356 циклах пункции фолликулов ооциты не были извлечены у 58 пациентов даже после обширной промывки. Уровень βhCG в сыворотке этих пациентов измеряли в день аспирации фолликулов.Данные, включая возраст, уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), уровень анти-мюллеренового гормона (АМГ), количество ампул и фолликулов, а также уровень βhCG во время пункции, были собраны из медицинских карт пациентов и проанализированы с помощью SPSS. Статистика (SPSS Inc., Чикаго, США) версии 18.0. Соответствующий статистический анализ был проведен с использованием критериев хи-квадрат или точных критериев Фишера для категориальных переменных и одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA) для непрерывных факторов. p — значение меньше 0.050 считалось статистически значимым.

Результаты

Среди 3 356 выполненных циклов 58 (1,7%) женщин, которые прошли первый цикл ЭКО и не получили забор ооцитов, были включены в исследование. У них уровень βhCG измеряли в день пункции. У 10 (17,2%) женщин был выявлен ложный тип, а у 48 (82,8%) женщин — подлинный EFS (уровень βhCG ≥40 мМЕ / мл).

Возраст пациентов составлял от 21 до 43 лет, а их индекс массы тела (ИМТ) — от 22 до 28 кг / м. 2 .Показаниями к лечению бесплодия были уменьшение овариального резерва 37,9% (n = 22), фактор мужского бесплодия 31,3% (n = 18), овуляторная дисфункция 12,0% (n = 7), необъяснимая 8,6% (n = 5), эндометриоз 5,1% ( n = 3), трубный и маточный факторы — 5,1% (n = 3).

Варианты протоколов у этих пациентов были примерно одинаковыми. Согласно нашему анализу, стандартный длинный протокол применялся для 32,7% (n = 19) женщин, антагонист — для 32,7% (n = 19) женщин, а мини-вспышка — для 34,5% (n = 20) женщин.

Характеристики пациентов и их клиническая информация сравнивались в соответствии с применяемыми протоколами стимуляции [и]. Большинство пациентов были моложе 40 лет (65,5%). Циклы пустых фолликулов чаще наблюдались у пациентов с исходным уровнем ФСГ ниже 12 мМЕ / мл (74,1%), уровнями АМГ ниже 1 нг / мл (79,3%) и у которых было менее четырех фолликулов (69,0%). Как видно на фиг.3, процент пустых фолликулов был значительно выше у женщин, которые получали протокол miniflare, чем когда они получали антагонист или стандартные длинные протоколы.

Таблица 1

Сравнение характеристик пациентов согласно применяемым протоколам стимуляции.

900 продолжительность **

Переменная Длинная (n = 19) Антагонист (n = 19) Miniflare (n = 20) Всего (n = 58) p -значение
Возраст (лет) *
<40 78.9 (15) 57,9 (11) 60,0 (12) 65,5 (38) 0,321
≥40 21,1 (4) 42,1 (8) 40,0 (8) 34,5 (20)
ИМТ (кг / м 2 ) ** 24,5 ± 1,1 26,0 ± 2,6 27,6 ± 5,6 26,2 ± 3,8 0,322
7,7 ± 2,3 8,6 ± 5,9 7,6 ± 6.2 7,9 ± 5,3 0,879

Таблица 2

Сравнение клинической информации пациентов в соответствии с применяемыми протоколами стимуляции.

(5)

80,0 (16)

13)

Переменная Длинная (n = 19) Антагонист (n = 19) Miniflare (n = 20) Всего (n = 58) p -значение
Уровень ФСГ (МЕ / мл)
<12 94.7 (18) 63,2 (12) 65,0 (13) 74,1 (43) 0,043
≥12 5,3 (1) 36,8 (7) 35,0 (7) 25,9 (15)
Уровень АМГ (нг / мл)
≤0,5 26,3123 26,3123 51,7 (30) 0,018
0.6–1 42,1 (8) 26,3 (5) 15,0 (3) 27,6 (16)
> 1 31,6 (6) 26,3 (5) 5,0 (1) 20,7 (12)
Ампулы
<44 57,9123 (1110) 57,9 (1110) 65,5 (38) 0.591
≥44 42,1 (8) 26,3 (5) 35,0 (7) 34,5 (20)
Фолликулы
<4 31,6 (6) 84,2 (16) 90,0 (18) 69,0 (40) <0,0001
≥4 68,4 (13) 3) 10,0 (2) 31.0 (18)

Таблица 3

Сравнение количества пустых фолликулов в соответствии с применяемыми протоколами стимуляции.

Протокол Частота пустых фолликулов p -значение
Длинный 0,7 (19/2677)
Антагонист) 3,710 (19/19/19/2)

Miniflare 12,1 (20/165) <0.0001

Обсуждение

EFS — нечастое событие в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), но экономические последствия и эмоциональное расстройство синдрома огромны. 20 Частота EFS оценивается в 0,6–7,0% циклов АРТ. 5,6,18 Это изменение может быть связано с разными критериями включения. В некоторых исследованиях участвовали пациенты с плохим ответом или пациенты с преждевременной овуляцией, а в других — нет. 3 В нашем исследовании частота EFS составила 1,7%, что было аналогично другому исследованию, в котором было зарегистрировано 8 292 цикла ЭКО 18 , и исследованию Zreik et al. 20

Высокий процент пустых фолликулов в протоколе miniflare (12,1%) может зависеть от резерва яичников и самого протокола. Наши данные показали, что частота сниженного резерва яичников была больше, чем других причин бесплодия (37,9%). Применяемый протокол стимуляции для этого типа бесплодия был либо miniflare, либо антагонистом, и наши результаты показали, что частота пустого фолликула была больше в протоколе miniflare по сравнению с протоколом антагониста.Следовательно, тип протокола может иметь значение в возникновении этого синдрома. Однако, исходя из того факта, что врач выбирает протоколы стимуляции в зависимости от возраста, уровней AMH, количества антральных фолликулов и т. Д. Пациента, 21 , может быть более разумным сделать вывод, что этот синдром мог быть проявлением низкого резерв яичников, чем протокол обострения агонистов ГнРГ. Этот результат близок к оценке некоторых исследователей, 3,18,20,22 , предполагающих, что подлинная EFS может быть вариантом формы низкого резерва яичников.Согласно исследованию Zreik et al., 20 плохой ответ яичников был обнаружен в 29% стимулированных циклов. Различные авторы утверждают, что феномен EFS можно объяснить преждевременной овуляцией, низким овариальным резервом или ошибками, связанными с ХГЧ. 2,13 Наши данные показали, что при уменьшении резерва яичников не только количество антральных фолликулов уменьшилось, но и ухудшилось качество фолликулогенеза. Поэтому предлагается выбор протокола стимуляции для лучшего восстановления ооцитов.Это открытие аналогично отчету Bustillo, 23 , в котором он указал, что синдром может быть связан с основной дисфункцией яичников, приводящей к нарушению созревания фолликулов и овуляции. В исследовании, проведенном Зрейком, 20 , он также поддерживал старение яичников, поскольку измененный фолликулогенез может быть вовлечен в этиологию этого синдрома и его рецидивы. Другое исследование показало, что синдром был связан с основной причиной необъяснимого бесплодия у женщин, 1 , но наши результаты показали, что только 8.У 6% пациентов с пустым фолликулом было бесплодие необъяснимого характера. Наши результаты также показали, что 51,7% женщин имели уровень АМГ ≤0,5 нг / мл, тогда как 25,9% женщин имели уровень ФСГ ≥12 МЕ / мл. Это открытие может означать более сильную роль AMH, чем FSH, в EFS.

В соответствии с этими результатами, все еще остаются вопросы о существовании подлинной EFS. Убедительные доказательства предполагают, что подлинный EFS действительно существует и, вероятно, является причиной бесплодия, включая микроскопические доказательства подлинного EFS в случае пограничного EFS, очень мало зрелых или незрелых ооцитов, полученных из нескольких зрелых фолликулов, и наличие генетической основы для EFS. 3,24 С другой стороны, другие авторы отрицали существование подлинной EFS из-за успешного лечения в рецидивирующем случае EFS 25 и ссылались на то, что EFS — это просто математическое совпадение. 3,26,27 В целом, это исследование показывает, что термин EFS вводит в заблуждение и что его появление связано либо с ошибками, связанными с ХГЧ, либо с низким резервом яичников.

Заключение

Низкий уровень АМГ в сыворотке и небольшое количество фолликулов после стимуляции яичников является проявлением уменьшенного резерва яичников.Таким образом, мы предполагаем, что EFS может быть проявлением низкого резерва яичников.

Раскрытие информации

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов. Авторы выражают благодарность Royan Institute за их всестороннюю поддержку и финансирование.

Ссылки

1. Coulam CB, Bustillo M, Schulman JD. Синдром пустого фолликула.
Фертил Стерил
1986. Dec; 46 (6): 1153-1155. [PubMed] [Google Scholar] 2. Бек-Фрухтер Р., Вайс А., Лави М., Геслевич Ю., Шалев Е. Синдром пустого фолликула: успешное лечение в рецидивирующем случае и обзор литературы.Hum Reprod
2012. May; 27 (5): 1357-1367. 10.1093 / humrep / des037 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. La Sala GB, Ghirardini G, Cantarelli M, Dotti C, Cavalieri S, Torelli MG. Рецидивирующий синдром пустого фолликула.
Hum Reprod
1991. May; 6 (5): 651-652. [PubMed] [Google Scholar] 5. Asch RH, Li HP, Yovich JL, Katayama KP, Balmaceda JP, Rojas FJ и др. . Не удалось получить ооциты из-за отсутствия введения хорионического гонадотропина человека в вспомогательных репродуктивных технологиях.
Фертил Стерил
1992. Aug; 58 (2): 361-365.[PubMed] [Google Scholar] 6. Зегерс-Хохшильд Ф., Фернандес Э., Маккенна А., Фабрес С., Алтьери Э., Лопес Т. Синдром пустого фолликула: синдром фармацевтической промышленности.
Hum Reprod
1995. Сентябрь; 10 (9): 2262-2265. 10.1093 / oxfordjournals.humrep.a136281 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Месен Т.Б., Ю.Б., Рихтер К.С., Видра Э., ДеЧерни А.Х., Сегарс Дж. Распространенность синдрома истинного пустого фолликула.
Фертил Стерил
2011. Dec; 96 (6): 1375-1377. 10.1016 / j.fertnstert.2011.09.047 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8.Стивенсон Т.Л., Лашен Х. Синдром пустого фолликула: реальность противоречивого синдрома, систематический обзор.
Фертил Стерил
2008. Сентябрь; 90 (3): 691-698. 10.1016 / j.fertnstert.2007.07.1312 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Hourvitz A, Maman E, Brengauz M, Machtinger R, Dor J. Созревание in vitro для пациентов с повторной неудачей экстракорпорального оплодотворения из-за «аномалий созревания ооцитов».
Фертил Стерил
2010. июль; 94 (2): 496-501. 10.1016 / j.fertnstert.2009.03.040 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11.Цуйки А., Роуз Б.И., Хунг Т.Т. Стероидные профили фолликулярной жидкости пациента с синдромом пустого фолликула.
Фертил Стерил
1988. Jan; 49 (1): 104-107. [PubMed] [Google Scholar] 12. Meniru GI, Craft IL. Данные, полученные из восстановленного цикла лечения, подтверждают этиологию синдрома пустого фолликула, который связан с терминальными событиями развития фолликулов.
Hum Reprod
1997. Nov; 12 (11): 2385-2387. 10.1093 / humrep / 12.11.2385 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Актас М., Бекерс Н.Г., ван Инзен В.Г., Верхофф А., де Йонг Д.Ооциты в пустом фолликуле: противоречивый синдром.
Фертил Стерил
2005. Dec; 84 (6): 1643-1648. 10.1016 / j.fertnstert.2005.05.060 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Onalan G, Pabuçcu R, Onalan R, Ceylaner S, Selam B. Синдром пустого фолликула у двух сестер с тремя циклами: отчет о болезни.
Hum Reprod
2003. Сентябрь; 18 (9): 1864-1867. 10.1093 / humrep / deg371 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Вуйишич С., Стиполев Ф., Бауман Р., Дмитрович Р., Йезек Д. Перицентрическая инверсия хромосомы 2 у пациента с синдромом пустого фолликула: отчет о клиническом случае.Hum Reprod
2005. Сентябрь; 20 (9): 2552-2555. 10.1093 / humrep / dei083 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Ндукве Г., Торнтон С., Фишел С., Доуэлл К., Алум М., Грин С. «Лечение» синдрома пустого фолликула.
Hum Reprod
1997. Jan; 12 (1): 21-23. 10.1093 / humrep / 12.1.21 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Awonuga A, Govindbhai J, Zierke S, Schnauffer K. Продолжение дискуссии о синдроме пустого фолликула: может ли он быть связан с нормальной биодоступностью бета-хорионического гонадотропина человека в день восстановления ооцитов?
Hum Reprod
1998 г.Май; 13 (5): 1281-1284. 10.1093 / humrep / 13.5.1281 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Баум М., Махтингер Р., Йерушалми Г.М., Маман Э., Сейдман Д.С., Дор Дж. И др. . Рецидив синдрома пустого фолликула при стимулированных циклах ЭКО.
Гинекол Эндокринол
2012. Apr; 28 (4): 293-295. 10.3109 / 09513590.2011.631629 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Кастильо Дж. К., Гарсия-Веласко Дж., Хумайдан П. Синдром пустого фолликула после запуска ГнРГ по сравнению с запуском ХГЧ при COS.
J Assist Reprod Genet
2012. Mar; 29 (3): 249-253.10.1007 / s10815-011-9704-8 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Зрейк Т.Г., Гарсиа-Веласко Дж.А., Вергара Т.М., Ариси А., Олив Д., Джонс Э. Синдром пустого фолликула: доказательства рецидива.
Hum Reprod
2000. May; 15 (5): 999-1002. 10.1093 / humrep / 15.5.999 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, Tarlatzis B, Nargund G, Gianaroli L, рабочая группа ESHRE по определению плохой реакции яичников. Консенсус ESHRE по определению «плохого ответа» на стимуляцию яичников при экстракорпоральном оплодотворении: Болонские критерии.Hum Reprod
2011. июль; 26 (7): 1616-1624. 10.1093 / humrep / der092 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Юнис Дж. С., Скурник А., Радин О., Хаддад С., Бар-Ами С., Бен-Ами М. Плохое извлечение ооцитов является проявлением низкого резерва яичников.
Фертил Стерил
2005. Февраль; 83 (2): 504-507. 10.1016 / j.fertnstert.2004.09.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Бустилло М. Неудачное извлечение ооцитов: технический артефакт или настоящий «синдром пустого фолликула»?
Репродукция Биомед онлайн
2004. Январь; 8 (1): 59-67. 10.1016 / S1472-6483 (10) 60498-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24.Desai N, Austin C, AbdelHafez F, Goldfarb J, Falcone T. Доказательства «подлинных пустых фолликулов» в фолликулярном аспирате: отчет о случае.
Hum Reprod
2009. May; 24 (5): 1171-1175. 10.1093 / humrep / den497 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. van Heusden AM, van Santbrink EJ, Schipper I, de Jong D. Синдром пустого фолликула мертв!
Фертил Стерил
2008. Mar; 89 (3): 746. 10.1016 / j.fertnstert.2007.12.048 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Де Йонг Д., Ван Хурен Э. Г., Маклон Н. С., Маннаертс Б. М., Фаузер BC. Беременность и роды после лечения агонистом ГнРГ для индукции окончательного созревания ооцитов у женщины, подвергающейся стимуляции яичников для ИКСИ, с использованием антагониста ГнРГ (Оргалутран / Антагон) для предотвращения преждевременного выброса ЛГ: отчет о случае.J Assist Reprod Genet
2001. Январь; 18 (1): 30-33. 10.1023 / A: 1026498629324 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Лок Ф., Притчард Дж., Лашен Х. Успешное лечение синдрома пустого фолликула путем запуска эндогенного выброса ЛГ с использованием агониста ГнРГ в цикле ЭКО, регулируемом антагонистами.
Hum Reprod
2003. Oct; 18 (10): 2079-2081. 10.1093 / humrep / deg421 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Синдром пустого фолликула: доказательства рецидива | Репродукция человека

Аннотация

Синдром пустого фолликула (EFS) — это разочаровывающее состояние, при котором в цикле ЭКО не извлекаются ооциты.Хотя это нечастое событие у пациентов с ЭКО, экономические последствия, а также эмоциональное расстройство отмененного цикла из-за невозможности получить ооциты огромны. Механизмы, ответственные за EFS, остаются неясными, хотя было выдвинуто множество гипотез, начиная от дисфункционального фолликулогенеза и заканчивая проблемой, связанной с лекарствами. Мы обнаружили, что EFS — редкое событие (1,8% извлеченных ооцитов), но имеет серьезные последствия для консультирования пары об их будущих репродуктивных характеристиках.Вероятность рецидива EFS увеличивается с возрастом пациента (частота рецидивов составляет 24% для возрастной группы 35–39 лет и 57% для лиц старше 40 лет). Мы постулируем, что старение яичников через измененный фолликулогенез может быть связано с этиологией EFS и его рецидивом.

Введение

Прошло более десяти лет с тех пор, как была введена концепция синдрома пустого фолликула (EFS), при котором в цикле ЭКО не извлекаются ооциты (Coulam et al ., 1986). Сообщалось, что EFS происходит как в естественных, так и в стимулированных циклах, в которых развиваются множественные фолликулы, но не извлекаются ооциты. Частота этого синдрома у пациентов, подвергающихся ЭКО, оценивается примерно в 2–7% (Ben-Shlomo et al ., 1991), хотя более недавний отчет предполагает более низкую заболеваемость (Awonuga et al ., 1998). ).

Механизм, лежащий в основе EFS, остается гипотетическим. Было высказано предположение, что это не синдром, а скорее спорадическое событие, которое нельзя предсказать по характеру реакции яичников ни сонографически, ни гормонально (Ben-Shlomo et al ., 1991). Альтернативное предположение заключалось в том, что это может отражать дисфункциональный фолликулогенез с ранней атрезией ооцитов и очевидно нормальным гормональным ответом (Tsuiki et al ., 1988). Для других (Zegers-Hochschild et al ., 1995; Ndukwe et al ., 1996) EFS интерпретируется исключительно как синдром, связанный с наркотиками, возникающий в результате нарушения биологической активности некоторых партий хорионического препарата человека. гонадотропин (ХГЧ). Однако этот подход не может объяснить рецидив синдрома (Coulam et al ., 1986; La Sala et al., , 1991; Халаф и Брауде, 1997).

Более того, значение невозможности получить ооциты во время одного цикла ЭКО для будущей фертильности пациентки или для риска рецидива EFS в будущих циклах ЭКО остается спекулятивным. Поэтому мы предприняли это исследование, чтобы оценить риск рецидива этого синдрома в циклах ЭКО.

Материалы и методы

Все случаи неудачного извлечения ооцитов в циклах ЭКО из 3004 извлеченных ооцитов, выполненных в период с января 1987 года по декабрь 1996 года в Йельском центре ЭКО, были выявлены с помощью ретроспективного обзора диаграммы.Были обследованы 37 пациентов, которые прошли в общей сложности 202 цикла ЭКО, естественного или стимулированного, и у которых был хотя бы один цикл EFS. Два пациента, которые прошли всего один цикл ЭКО, были исключены из дальнейшего анализа. Остальные 35 пациентов, перенесших более одного цикла ЭКО, были разделены на две группы: пациенты с одним циклом EFS ( n = 27; группа I) и пациенты, у которых было более одного цикла EFS или повторяющиеся циклы пустых фолликулов ( n = 8; группа II).

Пациенты прошли полную оценку бесплодия, включая регистрацию базальной температуры тела, биопсию средней ягодицы и / или концентрацию прогестерона в сыворотке, гистеросальпингографию, посткоитальное тестирование и анализ спермы партнера-мужчины. Необъяснимое бесплодие определяли на основании нормальных результатов вышеупомянутой оценки бесплодия и включали нормальные результаты лапароскопии или минимальный эндометриоз. Для подтверждения эндометриоза использовалась прямая лапароскопическая визуализация с биопсией подозрительных поражений или без нее.

Использовался стандартный протокол ЭКО. Вкратце, агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (лейпролида ацетат; Tap Pharmaceuticals, Deerfield, IL, USA) вводили по 0,1 мг / день подкожно, начиная со средней ягодичной фазы предыдущего цикла или в первый день цикла стимуляции. Стимуляция гонадотропинами [менопаузальный гонадотропин человека (HMG), урофоллитрофин (uFSH) или uFSH высокой чистоты] (Pergonal / Metrodin / Metrodin HP; Serono Laboratories, Norwell, MA, USA) была инициирована, когда не было сонографических данных о фолликулярной активности яичников. концентрация эстрадиола в сыворотке была <50 пг / мл (коэффициент пересчета в единицы СИ, 3.671) и продолжали до тех пор, пока концентрации эстрадиола не достигли ≥500 пг / мл и присутствовали как минимум два фолликула диаметром ≥18 мм. В это время было введено 10 00 МЕ ХГЧ (Profasi; Serono Laboratories), а прием лейпролида ацетата и ГМГ были прекращены. Получение ооцитов с помощью трансвагинального ультразвукового контроля было выполнено примерно через 34 ч после введения ХГЧ. Зрелость ооцита оценивали по морфологическому внешнему виду ооцит-кумулюсного комплекса (ОКК). Ооциты и сперматоциты инкубировали при 37 ° C в 5% CO 2 и воздухе.Эмбрионы были классифицированы (от I, хорошие до V, плохие) в день переноса в соответствии с их морфологией под инвертированным микроскопом и перенесены трансцервикально в матку. Беременность диагностировали по возрастающей концентрации сывороточного β-ХГЧ, который проводился через 14 дней после переноса эмбриона. Клиническая беременность определялась по наличию гестационного мешка при трансвагинальном ультразвуковом исследовании в течение пятой недели после переноса эмбриона.

Данные, собранные для каждой группы, включали диагноз, реакцию яичников, количество извлеченных ооцитов, а также частоту оплодотворения и наступления беременности за цикл.Реакцию яичников на различные протоколы стимуляции у этих пациентов также оценивали путем регистрации количества и размера развивающихся фолликулов, а также концентрации эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови в день и через 2 дня после введения ХГЧ. Аналогичным образом были отмечены характеристики пропущенного цикла для каждого пациента. Все эти параметры оценивались во всех циклах ЭКО, включая те, которые были до и после цикла EFS. Результаты представлены в виде процентов и средних значений. Статистический анализ состоял из парных критериев Стьюдента t или χ 2 , в зависимости от ситуации, с P <0.05 считается статистически значимым.

Результаты

Всего было проанализировано 200 циклов ЭКО у 35 пациентов. Пациенты группы I ( n = 27) прошли в общей сложности 137 (как естественных, так и стимулированных) циклов ЭКО, в то время как группа II прошла в общей сложности 63 цикла. 19,7% ( n = 27) циклов ЭКО в группе I и 44,4% ( n = 28) циклов во II группе ( n = 8) были циклами EFS. Общая заболеваемость EFS в нашей популяции составила 1.8%.

Возрастной диапазон исследуемой популяции составлял от 25 до 48 лет, как показано на Рисунке 1. Сравнение обеих групп показало, что пациенты в возрасте ≤ 34 лет прошли только один цикл EFS без каких-либо рецидивов. Из 17 пациентов в возрасте от 35 до 39 лет у четырех (23,5%) были повторения циклов EFS. Более того, четыре из семи пациентов (57%) в возрасте ≥40 лет имели рецидив цикла EFS (рис. 1).

Из 200 изученных циклов 178 (89%) были стимулированными циклами (у 24 пациентов), а остальные ( n = 22) были естественными циклами (у всех 11 пациентов).Кроме того, 52 (29%) стимулированных цикла были отменены из-за «плохой» реакции яичников.

Несколько протоколов были использованы для индукции роста фолликулов (кломифена цитрат + HMG, только uFSH, обострение + HMG, длинный протокол + HMG, только HMG) в обеих группах, но ни один протокол не был связан с возникновением одиночного или повторяющиеся циклы EFS в нашей исследовательской группе.

Аналогичным образом, когда причина бесплодия оценивалась в отношении повторения циклов EFS, статистически значимой связи не было отмечено (Таблица I).Большинство циклов EFS приходятся на категорию бесплодия трубного фактора, что, возможно, отражает распространенность заболеваний маточных труб в нашей популяции ЭКО.

Из всех 55 циклов EFS 13 (23,6%) произошли во время первых циклов ЭКО, 12 (21,8%) — во втором, а остальные (54,5%) — в последующих циклах (рис. 2).

Несмотря на то, что количество фолликулов> 14 мм статистически не различалось между циклами (Таблица II), во время циклов EFS у пациентов наблюдались значительно более низкие концентрации эстрадиола, чем в соответствующих нормальных циклах ЭКО, как в день ХГЧ (группа I). , 641.6 против 869,1 пг / мл, P <0,01; группа II, 349,0 против 543,8 пг / мл, P <0,001) и 2 дня спустя во время извлечения (группа I, не значимо; группа II, 316 против 707, P <0,0001) (Таблица II).

Из 24 пациентов, прошедших стимулирующие циклы, у 18 (72%) отмечен высокий процент прерванных циклов. В группе I 36 циклов (у 18 пациентов) выпали из 137 циклов (26,3%), и аналогичный процент был обнаружен во II группе [16 циклов (у шести пациентов) из 63 циклов, 25.4%].

Все клинические беременности были отмечены у пациенток, у которых был только один цикл EFS. Из семи беременностей было три живорождения, три самопроизвольных аборта и одна внематочная беременность. У тех пациенток, у которых были рецидивы циклов EFS, беременностей не было.

Обсуждение

Сообщаемая частота нечастого события EFS варьируется от 2 до 7% (Ben-Shlomo et al ., 1991), хотя в нашей серии было 1.8%. Несмотря на то, что это редкое явление, EFS имеет большое значение для консультирования по поводу будущих репродуктивных показателей пары, особенно когда вероятность рецидива высока, например, у пациентов пожилого возраста.

По нашим оценкам, пациенты с одним циклом EFS имеют 20% риск рецидива в более поздних циклах ЭКО (т.е. семь из 35 пациентов, включенных в исследование, страдали EFS в последующем цикле), а пациенты с более чем одним EFS Цикл в целом имел низкий уровень успешности.Риск рецидива повышается с увеличением возраста пациента, как показано на Рисунке 1. В нашей серии исследований только спорадические события были обнаружены у пациентов моложе 35 лет, с риском рецидива 24% для пациентов в возрасте от 35 до 35 лет. 39 лет и 57% для лиц старше 40 лет. Эти данные предполагают, что старение яичников, возможно, из-за измененного фолликулогенеза, может быть вовлечено в этиологию EFS и особенно в его рецидивы.

Среднее количество циклов ЭКО в группах I и II составило 5 (137/27) и 8 (63/8) соответственно.Они довольно высоки и предполагают, что у этих женщин изначально плохой прогноз, на что указывает большое количество неудачных циклов ЭКО и частота наступления беременности на начатый цикл, составляющая 5% (7/137) и 0% в группах I и II соответственно. Однако нам не удалось идентифицировать женщин с риском неудачного ЭКО.

Измененный фолликулогенез, вероятно, участвует в этиологии EFS (Meniru and Craft, 1997). Ранее предполагалась ранняя атрезия ооцитов или сильное прикрепление ОКК к стенке фолликула (Tsuiki et al ., 1988) как возможности. Рост и разрыв фолликула приводят к отслоению ОКР от клеток гранулезы и соединительной ткани фолликула. В циклах ЭКО извлечение ооцитов выполняется непосредственно перед разрывом фолликула. Если количество и рост развивающихся фолликулов, а также концентрация эстрогена в плазме показывают нормальный ответ, можно предположить, что неудачный поиск ооцитов может быть вызван дисфункциональными внутрифолликулярными событиями, такими как смягчение якорных элементов ОКР (Zegers-Hochschild et al ). ., 1995; Meniru and Craft, 1997).

Старение яичников связано с изменением функции гранулезных клеток (Pellicer et al ., 1995), апоптозом (Jurisicova et al ., 1998) и, следовательно, снижением концентрации эстрадиола (Pellicer et al ., 1995). Мы обнаружили, что пациенты с EFS в группе I показали значительно более низкие концентрации эстрадиола в день приема ХГЧ по сравнению с контрольными циклами у тех же пациентов, что свидетельствует об изменении функции и метаболизма гранулезных клеток.Интересно, что это открытие также было значительным через 2 дня, во время извлечения ооцитов, но только у пациентов с рецидивирующим EFS. Различное количество зрелых фолликулов, продуцирующих эстрадиол, может частично объяснить эти различия. Однако, как показано в Таблице II, количество фолликулов> 14 мм существенно не различалось между EFS и нормальным циклом. Другое правдоподобное объяснение — затрудненная функция и / или метаболизм гранулезных клеток, что отражает измененный рост и созревание ооцитов и, следовательно, EFS.Следует отметить, что помимо старения яичников могут быть задействованы и другие факторы, поскольку у 16 ​​из 24 пациенток старше 34 лет не было рецидивов.

Поскольку старение яичников явно связано с низкой реакцией на циклы ЭКО (Pellicer et al ., 1995), и если наша гипотеза верна, возможная связь может существовать между плохой реакцией яичников и невозможностью получить ооциты. Мы обнаружили плохой ответ в 29% стимулированных циклов. Это соответствует предыдущим выводам (Ben-Shlomo et al ., 1991). Таким образом, впервые было высказано предположение (Ben-Shlomo et al ., 1991), что EFS в некоторых случаях может представлять собой продвинутую стадию старения яичников. В этих случаях клетки гранулезы яичника могут реагировать на экзогенные гонадотропины повышением концентрации эстрадиола, хотя зрелые ооциты больше не могут быть извлечены.

Выделение ОКР требует идеально скоординированного выброса ЛГ (или ХГЧ в качестве замены), так что мейоз может возобновиться, а впоследствии может произойти овуляция. Таким образом, неправильное время введения ХГЧ может привести к ятрогенному EFS (Khalaf and Braude, 1997).Вылечить этот тип EFS довольно легко с помощью своевременного введения ХГЧ и извлечения ооцитов (Khalaf and Braude, 1997). Недавно было высказано предположение (Meniru and Craft, 1997), что неадекватные преовуляторные изменения в фолликулах могут нарушить отделение ОКР от стенки фолликула. Соответственно, пациент, описанный в отчете (Meniru and Craft, 1997), получил две дозы ХГЧ: первая повысила концентрацию прогестерона в плазме, но ооциты не были извлечены из этих проколотых фолликулов.Через 24 часа после повторной инъекции ХГЧ было извлечено 20 ооцитов, и была получена жизнеспособная беременность, которая демонстрирует жизнеспособность этих ооцитов. Другие авторы (Hassan et al ., 1998) сообщили о подобных результатах, предполагая, что некоторым пациентам может потребоваться более длительное воздействие ХГЧ, чтобы их ОКР отделился от стенки фолликула.

Другие авторы предположили, что низкая биодоступность введенного ХГЧ может быть причиной этого синдрома (Zegers-Hochschild et al ., 1995; Ндукве и др. , 1996, 1997; Убалди и др. ., 1997). Возможность внутреннего дефекта биологической активности in vivo некоторых партий коммерчески доступного ХГЧ является благоприятной (Zegers-Hochschild et al ., 1995; Ndukwe et al ., 1997). Однако недавние данные (Ubaldi et al ., 1997), показывающие повышение уровня прогестерона в сыворотке, позволяют предположить, что биологическая неактивность введенного препарата не может объяснить все случаи, как предполагалось ранее (Zegers-Hochschild et al ., 1995; Ndukwe et al ., 1997). Аналогичным образом была исключена возможность проблемы с приемом лекарства как причины такой низкой биодоступности (Ndukwe et al ., 1997), когда тщательное расследование всех случаев показало, что ХГЧ вводился правильно и в надлежащее время. Внутренняя проблема с печенью также была исключена, поскольку после введения экзогенного ХГЧ из другой партии у тех же пациентов, у которых ранее был цикл EFS, был отмечен соответствующий рост уровня β-ХГЧ в сыворотке (Ndukwe et al ., 1997). В недавнем отчете (Awonuga et al ., 1998) подробно описаны четыре цикла у трех пациентов с EFS, когда концентрация β-ХГЧ была в пределах нормы в день восстановления ооцитов. Следовательно, нормальная биодоступность β-ХГЧ не исключает диагноза EFS, как предполагалось ранее (Zegers-Hochschild et al ., 1995; Ndukwe et al ., 1996).

Имплантация может быть нарушена у пациентов со спорадически возникающими EFS, поскольку частота беременностей, достигнутых в этой группе, была ниже обычно ожидаемой (семь беременностей в 137 циклах в группе I пациентов).Кроме того, пациенты с повторяющимися циклами EFS, вероятно, будут иметь пожилой возраст, плохой ответ, прерванные циклы и сниженную частоту наступления беременности, поэтому донорство ооцитов может быть их лучшим вариантом для зачатия.

Какой бы ни была основная причина цикла EFS, пациентов с циклом EFS следует проконсультировать относительно возможности повторения такого события в будущих циклах. Во время будущих заборов ооцитов у этих пациентов следует также проявлять осторожность, чтобы сначала аспирировать некоторые из фолликулов, и, если ОКК не обнаружено, затем предпринять еще одну попытку извлечения после введения второй дозы ХГЧ, как ранее сообщалось несколькими авторами. (Meniru and Craft, 1997; Ndukwe и др. ., 1997; Убалди и др. ., 1997).

Таблица I.

Тип бесплодия у пациентов, перенесших один или несколько эпизодов синдрома пустого фолликула (EFS)

0

Этиология
.
Группа I Одиночный EFS
.
Рецидивирующая EFS группы II
.
Значения в скобках — это проценты.
Существенной разницы между двумя группами не было.
Трубный 18 (66,6) 5 (62,5)
Необъяснимый 6 (22,2) 2 (25)
Множественные факторы 1 (3,7) 1 (12,5)
Эндометриоз 1 (3,7) 0
Всего 27 (100) 8 (100)

1

Этиология
.
Группа I Одиночный EFS
.
Рецидивирующая EFS группы II
.
Значения в скобках — это проценты.
Существенной разницы между двумя группами не было.
Трубный 18 (66,6) 5 (62,5)
Необъяснимый 6 (22,2) 2 (25)
Фактор наруж.7) 0
Множественные факторы 1 (3,7) 1 (12,5)
Эндометриоз 1 (3,7) 0
Всего 27 (всего 27 8 (100)

Таблица I.

Тип бесплодия у пациентов, перенесших один или несколько эпизодов синдрома пустого фолликула (EFS)

0

Этиология
.
Группа I Одиночный EFS
.
Рецидивирующая EFS группы II
.
Значения в скобках — это проценты.
Существенной разницы между двумя группами не было.
Трубный 18 (66,6) 5 (62,5)
Необъяснимая 6 (22,2) 2 (25)
Множественные факторы 1 (3.7) 1 (12,5)
Эндометриоз 1 (3,7) 0
Всего 27 (100) 8 (100)
etiology
.

0

Группа I Одиночный EFS
.
Рецидивирующая EFS группы II
.
Значения в скобках — это проценты.
Существенной разницы между двумя группами не было.
Трубный 18 (66,6) 5 (62,5)
Необъяснимый 6 (22,2) 2 (25)
Множественные факторы 1 (3,7) 1 (12,5)
Эндометриоз 1 (3,7) 0
Всего 27 (100) 8 (100)

Таблица II.

Характеристики цикла стимулированного ЭКО в обеих группах пациентов

. I группа (18 пациентов, 86 циклов)
.
Группа II (6 пациентов, 40 циклов)
.
цикл EFS
.
Непустой цикл
.
п.
.
цикл EFS
.
непусто
.
п.
.
.
Данные выражены в виде среднего значения ± SEM.
* Статистически значимо.
ХГЧ = хорионический гонадотропин человека; Средний. = средний; Прог. = прогестерон.
Количество циклов 23 63 24 16
Av.нет. дней стимуляции 7,7 ± 0,9 8,5 ± 1,1 0,173 9,8 ± 1,3 8,3 ± 1,2 0,176
Av. день ХГЧ 11,6 ± 1,9 11,2 ± 2,1 0,659 11,02 ± 1,5 11,2 ± 1,1 0,885
Сред. эстрадиол, ХГЧ сутки (пг / мл) 641,6 ± 123,3 869,1 ± 201,4 0,009 * 349 ± 85.2 543,8 ± 95,7 0,001 *
Av. эстрадиол, 2-й день (пг / мл) 874 ± 156,4 1007 ± 185,2 0,249 316 ± 78,1 707 ± 88,2 0,0001 *
Av. Прог., ХГЧ день (нг / мл) 0,5 ± 0,02 0,3 ± 0,01 0,096 0,16 ± 0,04 0,37 ± 0,07 0,028 *
Av. Прог., После ХГЧ (нг / мл) 2.1 ± 0,3 0,3 ± 0,02 0,45 ± 0,08 2,04 ± 0,3 0,109
Кол-во фолликулов диаметром> 18 мм 1,79 ± 0,7 1,98 ± 0,6 0,5 1,23 ± 0,4 1,57 ± 0,5 0,139
Кол-во фолликулов диаметром> 14 мм 2,67 ± 0,9 3,2 ± 1,0 0,247 1,6 ± 0,5 2.07 ± 0,7 0,197
Среднее кол-во извлеченные ооциты 4,1 ± 1,3 –2,42 ± 0,6
Среднее кол. оплодотворенные яйца 2,6 ± 0,7 1,93 ± 0,4

0,5

. I группа (18 пациентов, 86 циклов)
.
Группа II (6 пациентов, 40 циклов)
.
цикл EFS
.
Непустой цикл
.
п.
.
цикл EFS
.
непусто
.
п.
.
.
Данные выражены в виде среднего значения ± SEM.
* Статистически значимо.
ХГЧ = хорионический гонадотропин человека; Средний. = средний; Прог. = прогестерон.
Количество циклов 23 63 24 16
Av. нет. дней стимуляции 7,7 ± 0,9 8,5 ± 1,1 0,173 9,8 ± 1,3 8,3 ± 1,2 0,176
Av. день ХГЧ 11.6 ± 1,9 11,2 ± 2,1 0,659 11,02 ± 1,5 11,2 ± 1,1 0,885
Сред. эстрадиол, ХГЧ день (пг / мл) 641,6 ± 123,3 869,1 ± 201,4 0,009 * 349 ± 85,2 543,8 ± 95,7 0,001 *
Av. эстрадиол, 2-е сутки (пг / мл) 874 ± 156,4 1007 ± 185,2 0,249 316 ± 78,1 707 ± 88.2 0,0001 *
Av. Прог., ХГЧ день (нг / мл) 0,5 ± 0,02 0,3 ± 0,01 0,096 0,16 ± 0,04 0,37 ± 0,07 0,028 *
Av. Прог., После ХГЧ (нг / мл) 2,1 ± 0,3 0,3 ± 0,02 0,45 ± 0,08 2,04 ± 0,3 0,109
Кол-во фолликулов диаметром> 18 мм 1,79 ± 0.7 1,98 ± 0,6 0,527 1,23 ± 0,4 1,57 ± 0,5 0,139
Кол-во фолликулов диаметром> 14 мм 2,67 ± 0,9 3,2 ± 1,0 0,247 2,07 ± 0,7 0,197
Среднее кол-во извлеченные ооциты 4,1 ± 1,3 –2,42 ± 0,6
Среднее кол.оплодотворенные яйца 2,6 ± 0,7 1,93 ± 0,4

Таблица II.

Характеристики цикла стимулированного ЭКО в обеих группах пациентов

. I группа (18 пациентов, 86 циклов)
.
Группа II (6 пациентов, 40 циклов)
.
цикл EFS
.
Непустой цикл
.
п.
.
цикл EFS
.
непусто
.
п.
.
.
Данные выражены в виде среднего значения ± SEM.
* Статистически значимо.
ХГЧ = хорионический гонадотропин человека; Средний. = средний; Прог. = прогестерон.
Количество циклов 23 63 24 16
Av.нет. дней стимуляции 7,7 ± 0,9 8,5 ± 1,1 0,173 9,8 ± 1,3 8,3 ± 1,2 0,176
Av. день ХГЧ 11,6 ± 1,9 11,2 ± 2,1 0,659 11,02 ± 1,5 11,2 ± 1,1 0,885
Сред. эстрадиол, ХГЧ сутки (пг / мл) 641,6 ± 123,3 869,1 ± 201,4 0,009 * 349 ± 85.2 543,8 ± 95,7 0,001 *
Av. эстрадиол, 2-й день (пг / мл) 874 ± 156,4 1007 ± 185,2 0,249 316 ± 78,1 707 ± 88,2 0,0001 *
Av. Прог., ХГЧ день (нг / мл) 0,5 ± 0,02 0,3 ± 0,01 0,096 0,16 ± 0,04 0,37 ± 0,07 0,028 *
Av. Прог., После ХГЧ (нг / мл) 2.1 ± 0,3 0,3 ± 0,02 0,45 ± 0,08 2,04 ± 0,3 0,109
Кол-во фолликулов диаметром> 18 мм 1,79 ± 0,7 1,98 ± 0,6 0,5 1,23 ± 0,4 1,57 ± 0,5 0,139
Кол-во фолликулов диаметром> 14 мм 2,67 ± 0,9 3,2 ± 1,0 0,247 1,6 ± 0,5 2.07 ± 0,7 0,197
Среднее кол-во извлеченные ооциты 4,1 ± 1,3 –2,42 ± 0,6
Среднее кол. оплодотворенные яйца 2,6 ± 0,7 1,93 ± 0,4

0,5

. I группа (18 пациентов, 86 циклов)
.
Группа II (6 пациентов, 40 циклов)
.
цикл EFS
.
Непустой цикл
.
п.
.
цикл EFS
.
непусто
.
п.
.
.
Данные выражены в виде среднего значения ± SEM.
* Статистически значимо.
ХГЧ = хорионический гонадотропин человека; Средний. = средний; Прог. = прогестерон.
Количество циклов 23 63 24 16
Av. нет. дней стимуляции 7,7 ± 0,9 8,5 ± 1,1 0,173 9,8 ± 1,3 8,3 ± 1,2 0,176
Av. день ХГЧ 11.6 ± 1,9 11,2 ± 2,1 0,659 11,02 ± 1,5 11,2 ± 1,1 0,885
Сред. эстрадиол, ХГЧ день (пг / мл) 641,6 ± 123,3 869,1 ± 201,4 0,009 * 349 ± 85,2 543,8 ± 95,7 0,001 *
Av. эстрадиол, 2-е сутки (пг / мл) 874 ± 156,4 1007 ± 185,2 0,249 316 ± 78,1 707 ± 88.2 0,0001 *
Av. Прог., ХГЧ день (нг / мл) 0,5 ± 0,02 0,3 ± 0,01 0,096 0,16 ± 0,04 0,37 ± 0,07 0,028 *
Av. Прог., После ХГЧ (нг / мл) 2,1 ± 0,3 0,3 ± 0,02 0,45 ± 0,08 2,04 ± 0,3 0,109
Кол-во фолликулов диаметром> 18 мм 1,79 ± 0.7 1,98 ± 0,6 0,527 1,23 ± 0,4 1,57 ± 0,5 0,139
Кол-во фолликулов диаметром> 14 мм 2,67 ± 0,9 3,2 ± 1,0 0,247 2,07 ± 0,7 0,197
Среднее кол-во извлеченные ооциты 4,1 ± 1,3 –2,42 ± 0,6
Среднее кол.оплодотворенные яйца 2,6 ± 0,7 1,93 ± 0,4

Рисунок 1.

Наблюдается связь между возрастом пациента и рецидивом синдрома пустого фолликула (EFS). Ни у одного пациента в возрасте до 34 лет ( n = 11) не было повторного цикла EFS (серые столбцы), в то время как 23,5% (4/17) испытали рецидив в возрасте от 35 до 39 лет, а 57% (4/7) в возрасте ≥40 лет.Черные полосы показывают одиночный EFS.

Рисунок 1.

Наблюдается связь между возрастом пациента и рецидивом синдрома пустого фолликула (EFS). Ни у одного пациента в возрасте до 34 лет ( n = 11) не было повторного цикла EFS (серые столбцы), в то время как 23,5% (4/17) испытали рецидив в возрасте от 35 до 39 лет, а 57% (4/7) в возрасте ≥40 лет. Черные полосы показывают одиночный EFS.

Рисунок 2.

Распределение циклов синдрома пустого фолликула из 55 диагностированных: 13 (23.6%) произошли во время первых циклов ЭКО, 12 (21,8%) — во втором, а остальные (54,5%) — в последующих циклах.

Рисунок 2.

Распределение циклов 55 диагностированных синдромов пустого фолликула (EFS): 13 (23,6%) произошли во время первых циклов ЭКО, 12 (21,8%) во втором, а остальные (54,5%) в последующих циклах.

J.A.G.-V. постдокторант-исследователь, частично поддерживаемый FIS 98/5051.

Список литературы

Авонуга, А., Govindbhai, J., Zierke, S. и Schnauffer, K. (

1998

) Продолжение дискуссии о синдроме пустого фолликула: может ли он быть связан с нормальной биодоступностью β-хорионического гонадотропина человека в день восстановления ооцитов?

Hum. Репродукция .

,

13

,

1281

–1284.

Бен-Шломо И., Шифф Э., Левран Д. и др. . (

1991

) Невозможность получения ооцитов во время оплодотворения in vitro : спорадическое событие, а не синдром.

Fertil. Стерил .

,

55

,

324

–327.

Coulam, C., Bustillo, M. и Schulman, J. (

1986

) Синдром пустого фолликула.

Fertil. Стерил .

,

46

,

1153

–1155.

Хассан Х., Салех Х., Халил О. и др. . (

1998

) Двойная аспирация ооцитов может быть решением при синдроме пустого фолликула: отчет о болезни.

Fertil. Стерил .

,

69

,

138

–139.

Юрисикова А., Роджерс И., Фашиани А. и др. . (

1998

) Влияние возраста матери и условий оплодотворения на запрограммированную гибель клеток во время доимплантационного развития эмбрионов мыши.

Мол. Гм. Репродукция .

,

4

,

139

–145.

Халаф Ю. и Брауде П. (

1997

) «Лечение» синдрома пустого фолликула.

Hum. Репродукция .

,

12

,

1601

.

Ла Сала, G., Гирардини, Г., Кантарелли, М. и др. . (

1991

) Рецидивирующий синдром пустого фолликула.

Hum. Репродукция .

,

6

,

651

–652.

Meniru, G. and Craft, I. (

1997

) Данные, полученные в результате восстановленного цикла лечения, подтверждают этиологию синдрома пустого фолликула, который связан с терминальными событиями развития фолликулов.

Hum. Репродукция .

,

12

,

2385

–2387.

Ндукве, Г., Торнтон, С., Фишел, С. и др. . (

1996

) Прогнозирование синдрома пустого фолликула.

Fertil. Стерил .

,

66

,

845

–847.

Ндукве, Г., Торнтон, С., Фишел, С. и др. . (

1997

) «Лечение» синдрома пустого фолликула.

Hum. Репродукция .

,

12

,

21

–23.

Пеллисер, А., Симон, К. и Ремохи, Дж. (

1995

) Влияние старения на женскую репродуктивную систему.

Hum. Репродукция .

,

10 (Дополнение 2)

,

77

–83.

Цуйки А., Роуз Б. и Хунг Т. (

1988

) Стероидные профили фолликулярной жидкости пациента с синдромом пустого фолликула.

Fertil. Стерил .

,

49

,

104

–107.

Убальди, Ф., Надь, З., Янссенсвиллен, К. и др. . (

1997

) Овуляция повторным введением хорионического гонадотропина человека при «синдроме пустого фолликула» приводит к беременности двойней.

Hum. Репродукция .

,

12

,

454

–456.

Zegers-Hochschild, F., Fernandez, E., Mackenna, A. et al. . (

1995

) Синдром пустого фолликула: синдром фармацевтической промышленности.

Hum. Репродукция .

,

10

,

2262

–2265.

© Европейское общество репродукции человека и эмбриологии

Синдром пустого фолликула: признаки рецидива | Репродукция человека

Аннотация

Синдром пустого фолликула (EFS) — это разочаровывающее состояние, при котором в цикле ЭКО не извлекаются ооциты.Хотя это нечастое событие у пациентов с ЭКО, экономические последствия, а также эмоциональное расстройство отмененного цикла из-за невозможности получить ооциты огромны. Механизмы, ответственные за EFS, остаются неясными, хотя было выдвинуто множество гипотез, начиная от дисфункционального фолликулогенеза и заканчивая проблемой, связанной с лекарствами. Мы обнаружили, что EFS — редкое событие (1,8% извлеченных ооцитов), но имеет серьезные последствия для консультирования пары об их будущих репродуктивных характеристиках.Вероятность рецидива EFS увеличивается с возрастом пациента (частота рецидивов составляет 24% для возрастной группы 35–39 лет и 57% для лиц старше 40 лет). Мы постулируем, что старение яичников через измененный фолликулогенез может быть связано с этиологией EFS и его рецидивом.

Введение

Прошло более десяти лет с тех пор, как была введена концепция синдрома пустого фолликула (EFS), при котором в цикле ЭКО не извлекаются ооциты (Coulam et al ., 1986). Сообщалось, что EFS происходит как в естественных, так и в стимулированных циклах, в которых развиваются множественные фолликулы, но не извлекаются ооциты. Частота этого синдрома у пациентов, подвергающихся ЭКО, оценивается примерно в 2–7% (Ben-Shlomo et al ., 1991), хотя более недавний отчет предполагает более низкую заболеваемость (Awonuga et al ., 1998). ).

Механизм, лежащий в основе EFS, остается гипотетическим. Было высказано предположение, что это не синдром, а скорее спорадическое событие, которое нельзя предсказать по характеру реакции яичников ни сонографически, ни гормонально (Ben-Shlomo et al ., 1991). Альтернативное предположение заключалось в том, что это может отражать дисфункциональный фолликулогенез с ранней атрезией ооцитов и очевидно нормальным гормональным ответом (Tsuiki et al ., 1988). Для других (Zegers-Hochschild et al ., 1995; Ndukwe et al ., 1996) EFS интерпретируется исключительно как синдром, связанный с наркотиками, возникающий в результате нарушения биологической активности некоторых партий хорионического препарата человека. гонадотропин (ХГЧ). Однако этот подход не может объяснить рецидив синдрома (Coulam et al ., 1986; La Sala et al., , 1991; Халаф и Брауде, 1997).

Более того, значение невозможности получить ооциты во время одного цикла ЭКО для будущей фертильности пациентки или для риска рецидива EFS в будущих циклах ЭКО остается спекулятивным. Поэтому мы предприняли это исследование, чтобы оценить риск рецидива этого синдрома в циклах ЭКО.

Материалы и методы

Все случаи неудачного извлечения ооцитов в циклах ЭКО из 3004 извлеченных ооцитов, выполненных в период с января 1987 года по декабрь 1996 года в Йельском центре ЭКО, были выявлены с помощью ретроспективного обзора диаграммы.Были обследованы 37 пациентов, которые прошли в общей сложности 202 цикла ЭКО, естественного или стимулированного, и у которых был хотя бы один цикл EFS. Два пациента, которые прошли всего один цикл ЭКО, были исключены из дальнейшего анализа. Остальные 35 пациентов, перенесших более одного цикла ЭКО, были разделены на две группы: пациенты с одним циклом EFS ( n = 27; группа I) и пациенты, у которых было более одного цикла EFS или повторяющиеся циклы пустых фолликулов ( n = 8; группа II).

Пациенты прошли полную оценку бесплодия, включая регистрацию базальной температуры тела, биопсию средней ягодицы и / или концентрацию прогестерона в сыворотке, гистеросальпингографию, посткоитальное тестирование и анализ спермы партнера-мужчины. Необъяснимое бесплодие определяли на основании нормальных результатов вышеупомянутой оценки бесплодия и включали нормальные результаты лапароскопии или минимальный эндометриоз. Для подтверждения эндометриоза использовалась прямая лапароскопическая визуализация с биопсией подозрительных поражений или без нее.

Использовался стандартный протокол ЭКО. Вкратце, агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (лейпролида ацетат; Tap Pharmaceuticals, Deerfield, IL, USA) вводили по 0,1 мг / день подкожно, начиная со средней ягодичной фазы предыдущего цикла или в первый день цикла стимуляции. Стимуляция гонадотропинами [менопаузальный гонадотропин человека (HMG), урофоллитрофин (uFSH) или uFSH высокой чистоты] (Pergonal / Metrodin / Metrodin HP; Serono Laboratories, Norwell, MA, USA) была инициирована, когда не было сонографических данных о фолликулярной активности яичников. концентрация эстрадиола в сыворотке была <50 пг / мл (коэффициент пересчета в единицы СИ, 3.671) и продолжали до тех пор, пока концентрации эстрадиола не достигли ≥500 пг / мл и присутствовали как минимум два фолликула диаметром ≥18 мм. В это время было введено 10 00 МЕ ХГЧ (Profasi; Serono Laboratories), а прием лейпролида ацетата и ГМГ были прекращены. Получение ооцитов с помощью трансвагинального ультразвукового контроля было выполнено примерно через 34 ч после введения ХГЧ. Зрелость ооцита оценивали по морфологическому внешнему виду ооцит-кумулюсного комплекса (ОКК). Ооциты и сперматоциты инкубировали при 37 ° C в 5% CO 2 и воздухе.Эмбрионы были классифицированы (от I, хорошие до V, плохие) в день переноса в соответствии с их морфологией под инвертированным микроскопом и перенесены трансцервикально в матку. Беременность диагностировали по возрастающей концентрации сывороточного β-ХГЧ, который проводился через 14 дней после переноса эмбриона. Клиническая беременность определялась по наличию гестационного мешка при трансвагинальном ультразвуковом исследовании в течение пятой недели после переноса эмбриона.

Данные, собранные для каждой группы, включали диагноз, реакцию яичников, количество извлеченных ооцитов, а также частоту оплодотворения и наступления беременности за цикл.Реакцию яичников на различные протоколы стимуляции у этих пациентов также оценивали путем регистрации количества и размера развивающихся фолликулов, а также концентрации эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови в день и через 2 дня после введения ХГЧ. Аналогичным образом были отмечены характеристики пропущенного цикла для каждого пациента. Все эти параметры оценивались во всех циклах ЭКО, включая те, которые были до и после цикла EFS. Результаты представлены в виде процентов и средних значений. Статистический анализ состоял из парных критериев Стьюдента t или χ 2 , в зависимости от ситуации, с P <0.05 считается статистически значимым.

Результаты

Всего было проанализировано 200 циклов ЭКО у 35 пациентов. Пациенты группы I ( n = 27) прошли в общей сложности 137 (как естественных, так и стимулированных) циклов ЭКО, в то время как группа II прошла в общей сложности 63 цикла. 19,7% ( n = 27) циклов ЭКО в группе I и 44,4% ( n = 28) циклов во II группе ( n = 8) были циклами EFS. Общая заболеваемость EFS в нашей популяции составила 1.8%.

Возрастной диапазон исследуемой популяции составлял от 25 до 48 лет, как показано на Рисунке 1. Сравнение обеих групп показало, что пациенты в возрасте ≤ 34 лет прошли только один цикл EFS без каких-либо рецидивов. Из 17 пациентов в возрасте от 35 до 39 лет у четырех (23,5%) были повторения циклов EFS. Более того, четыре из семи пациентов (57%) в возрасте ≥40 лет имели рецидив цикла EFS (рис. 1).

Из 200 изученных циклов 178 (89%) были стимулированными циклами (у 24 пациентов), а остальные ( n = 22) были естественными циклами (у всех 11 пациентов).Кроме того, 52 (29%) стимулированных цикла были отменены из-за «плохой» реакции яичников.

Несколько протоколов были использованы для индукции роста фолликулов (кломифена цитрат + HMG, только uFSH, обострение + HMG, длинный протокол + HMG, только HMG) в обеих группах, но ни один протокол не был связан с возникновением одиночного или повторяющиеся циклы EFS в нашей исследовательской группе.

Аналогичным образом, когда причина бесплодия оценивалась в отношении повторения циклов EFS, статистически значимой связи не было отмечено (Таблица I).Большинство циклов EFS приходятся на категорию бесплодия трубного фактора, что, возможно, отражает распространенность заболеваний маточных труб в нашей популяции ЭКО.

Из всех 55 циклов EFS 13 (23,6%) произошли во время первых циклов ЭКО, 12 (21,8%) — во втором, а остальные (54,5%) — в последующих циклах (рис. 2).

Несмотря на то, что количество фолликулов> 14 мм статистически не различалось между циклами (Таблица II), во время циклов EFS у пациентов наблюдались значительно более низкие концентрации эстрадиола, чем в соответствующих нормальных циклах ЭКО, как в день ХГЧ (группа I). , 641.6 против 869,1 пг / мл, P <0,01; группа II, 349,0 против 543,8 пг / мл, P <0,001) и 2 дня спустя во время извлечения (группа I, не значимо; группа II, 316 против 707, P <0,0001) (Таблица II).

Из 24 пациентов, прошедших стимулирующие циклы, у 18 (72%) отмечен высокий процент прерванных циклов. В группе I 36 циклов (у 18 пациентов) выпали из 137 циклов (26,3%), и аналогичный процент был обнаружен во II группе [16 циклов (у шести пациентов) из 63 циклов, 25.4%].

Все клинические беременности были отмечены у пациенток, у которых был только один цикл EFS. Из семи беременностей было три живорождения, три самопроизвольных аборта и одна внематочная беременность. У тех пациенток, у которых были рецидивы циклов EFS, беременностей не было.

Обсуждение

Сообщаемая частота нечастого события EFS варьируется от 2 до 7% (Ben-Shlomo et al ., 1991), хотя в нашей серии было 1.8%. Несмотря на то, что это редкое явление, EFS имеет большое значение для консультирования по поводу будущих репродуктивных показателей пары, особенно когда вероятность рецидива высока, например, у пациентов пожилого возраста.

По нашим оценкам, пациенты с одним циклом EFS имеют 20% риск рецидива в более поздних циклах ЭКО (т.е. семь из 35 пациентов, включенных в исследование, страдали EFS в последующем цикле), а пациенты с более чем одним EFS Цикл в целом имел низкий уровень успешности.Риск рецидива повышается с увеличением возраста пациента, как показано на Рисунке 1. В нашей серии исследований только спорадические события были обнаружены у пациентов моложе 35 лет, с риском рецидива 24% для пациентов в возрасте от 35 до 35 лет. 39 лет и 57% для лиц старше 40 лет. Эти данные предполагают, что старение яичников, возможно, из-за измененного фолликулогенеза, может быть вовлечено в этиологию EFS и особенно в его рецидивы.

Среднее количество циклов ЭКО в группах I и II составило 5 (137/27) и 8 (63/8) соответственно.Они довольно высоки и предполагают, что у этих женщин изначально плохой прогноз, на что указывает большое количество неудачных циклов ЭКО и частота наступления беременности на начатый цикл, составляющая 5% (7/137) и 0% в группах I и II соответственно. Однако нам не удалось идентифицировать женщин с риском неудачного ЭКО.

Измененный фолликулогенез, вероятно, участвует в этиологии EFS (Meniru and Craft, 1997). Ранее предполагалась ранняя атрезия ооцитов или сильное прикрепление ОКК к стенке фолликула (Tsuiki et al ., 1988) как возможности. Рост и разрыв фолликула приводят к отслоению ОКР от клеток гранулезы и соединительной ткани фолликула. В циклах ЭКО извлечение ооцитов выполняется непосредственно перед разрывом фолликула. Если количество и рост развивающихся фолликулов, а также концентрация эстрогена в плазме показывают нормальный ответ, можно предположить, что неудачный поиск ооцитов может быть вызван дисфункциональными внутрифолликулярными событиями, такими как смягчение якорных элементов ОКР (Zegers-Hochschild et al ). ., 1995; Meniru and Craft, 1997).

Старение яичников связано с изменением функции гранулезных клеток (Pellicer et al ., 1995), апоптозом (Jurisicova et al ., 1998) и, следовательно, снижением концентрации эстрадиола (Pellicer et al ., 1995). Мы обнаружили, что пациенты с EFS в группе I показали значительно более низкие концентрации эстрадиола в день приема ХГЧ по сравнению с контрольными циклами у тех же пациентов, что свидетельствует об изменении функции и метаболизма гранулезных клеток.Интересно, что это открытие также было значительным через 2 дня, во время извлечения ооцитов, но только у пациентов с рецидивирующим EFS. Различное количество зрелых фолликулов, продуцирующих эстрадиол, может частично объяснить эти различия. Однако, как показано в Таблице II, количество фолликулов> 14 мм существенно не различалось между EFS и нормальным циклом. Другое правдоподобное объяснение — затрудненная функция и / или метаболизм гранулезных клеток, что отражает измененный рост и созревание ооцитов и, следовательно, EFS.Следует отметить, что помимо старения яичников могут быть задействованы и другие факторы, поскольку у 16 ​​из 24 пациенток старше 34 лет не было рецидивов.

Поскольку старение яичников явно связано с низкой реакцией на циклы ЭКО (Pellicer et al ., 1995), и если наша гипотеза верна, возможная связь может существовать между плохой реакцией яичников и невозможностью получить ооциты. Мы обнаружили плохой ответ в 29% стимулированных циклов. Это соответствует предыдущим выводам (Ben-Shlomo et al ., 1991). Таким образом, впервые было высказано предположение (Ben-Shlomo et al ., 1991), что EFS в некоторых случаях может представлять собой продвинутую стадию старения яичников. В этих случаях клетки гранулезы яичника могут реагировать на экзогенные гонадотропины повышением концентрации эстрадиола, хотя зрелые ооциты больше не могут быть извлечены.

Выделение ОКР требует идеально скоординированного выброса ЛГ (или ХГЧ в качестве замены), так что мейоз может возобновиться, а впоследствии может произойти овуляция. Таким образом, неправильное время введения ХГЧ может привести к ятрогенному EFS (Khalaf and Braude, 1997).Вылечить этот тип EFS довольно легко с помощью своевременного введения ХГЧ и извлечения ооцитов (Khalaf and Braude, 1997). Недавно было высказано предположение (Meniru and Craft, 1997), что неадекватные преовуляторные изменения в фолликулах могут нарушить отделение ОКР от стенки фолликула. Соответственно, пациент, описанный в отчете (Meniru and Craft, 1997), получил две дозы ХГЧ: первая повысила концентрацию прогестерона в плазме, но ооциты не были извлечены из этих проколотых фолликулов.Через 24 часа после повторной инъекции ХГЧ было извлечено 20 ооцитов, и была получена жизнеспособная беременность, которая демонстрирует жизнеспособность этих ооцитов. Другие авторы (Hassan et al ., 1998) сообщили о подобных результатах, предполагая, что некоторым пациентам может потребоваться более длительное воздействие ХГЧ, чтобы их ОКР отделился от стенки фолликула.

Другие авторы предположили, что низкая биодоступность введенного ХГЧ может быть причиной этого синдрома (Zegers-Hochschild et al ., 1995; Ндукве и др. , 1996, 1997; Убалди и др. ., 1997). Возможность внутреннего дефекта биологической активности in vivo некоторых партий коммерчески доступного ХГЧ является благоприятной (Zegers-Hochschild et al ., 1995; Ndukwe et al ., 1997). Однако недавние данные (Ubaldi et al ., 1997), показывающие повышение уровня прогестерона в сыворотке, позволяют предположить, что биологическая неактивность введенного препарата не может объяснить все случаи, как предполагалось ранее (Zegers-Hochschild et al ., 1995; Ndukwe et al ., 1997). Аналогичным образом была исключена возможность проблемы с приемом лекарства как причины такой низкой биодоступности (Ndukwe et al ., 1997), когда тщательное расследование всех случаев показало, что ХГЧ вводился правильно и в надлежащее время. Внутренняя проблема с печенью также была исключена, поскольку после введения экзогенного ХГЧ из другой партии у тех же пациентов, у которых ранее был цикл EFS, был отмечен соответствующий рост уровня β-ХГЧ в сыворотке (Ndukwe et al ., 1997). В недавнем отчете (Awonuga et al ., 1998) подробно описаны четыре цикла у трех пациентов с EFS, когда концентрация β-ХГЧ была в пределах нормы в день восстановления ооцитов. Следовательно, нормальная биодоступность β-ХГЧ не исключает диагноза EFS, как предполагалось ранее (Zegers-Hochschild et al ., 1995; Ndukwe et al ., 1996).

Имплантация может быть нарушена у пациентов со спорадически возникающими EFS, поскольку частота беременностей, достигнутых в этой группе, была ниже обычно ожидаемой (семь беременностей в 137 циклах в группе I пациентов).Кроме того, пациенты с повторяющимися циклами EFS, вероятно, будут иметь пожилой возраст, плохой ответ, прерванные циклы и сниженную частоту наступления беременности, поэтому донорство ооцитов может быть их лучшим вариантом для зачатия.

Какой бы ни была основная причина цикла EFS, пациентов с циклом EFS следует проконсультировать относительно возможности повторения такого события в будущих циклах. Во время будущих заборов ооцитов у этих пациентов следует также проявлять осторожность, чтобы сначала аспирировать некоторые из фолликулов, и, если ОКК не обнаружено, затем предпринять еще одну попытку извлечения после введения второй дозы ХГЧ, как ранее сообщалось несколькими авторами. (Meniru and Craft, 1997; Ndukwe и др. ., 1997; Убалди и др. ., 1997).

Таблица I.

Тип бесплодия у пациентов, перенесших один или несколько эпизодов синдрома пустого фолликула (EFS)

0

Этиология
.
Группа I Одиночный EFS
.
Рецидивирующая EFS группы II
.
Значения в скобках — это проценты.
Существенной разницы между двумя группами не было.
Трубный 18 (66,6) 5 (62,5)
Необъяснимый 6 (22,2) 2 (25)
Множественные факторы 1 (3,7) 1 (12,5)
Эндометриоз 1 (3,7) 0
Всего 27 (100) 8 (100)

1

Этиология
.
Группа I Одиночный EFS
.
Рецидивирующая EFS группы II
.
Значения в скобках — это проценты.
Существенной разницы между двумя группами не было.
Трубный 18 (66,6) 5 (62,5)
Необъяснимый 6 (22,2) 2 (25)
Фактор наруж.7) 0
Множественные факторы 1 (3,7) 1 (12,5)
Эндометриоз 1 (3,7) 0
Всего 27 (всего 27 8 (100)

Таблица I.

Тип бесплодия у пациентов, перенесших один или несколько эпизодов синдрома пустого фолликула (EFS)

0

Этиология
.
Группа I Одиночный EFS
.
Рецидивирующая EFS группы II
.
Значения в скобках — это проценты.
Существенной разницы между двумя группами не было.
Трубный 18 (66,6) 5 (62,5)
Необъяснимая 6 (22,2) 2 (25)
Множественные факторы 1 (3.7) 1 (12,5)
Эндометриоз 1 (3,7) 0
Всего 27 (100) 8 (100)
etiology
.

0

Группа I Одиночный EFS
.
Рецидивирующая EFS группы II
.
Значения в скобках — это проценты.
Существенной разницы между двумя группами не было.
Трубный 18 (66,6) 5 (62,5)
Необъяснимый 6 (22,2) 2 (25)
Множественные факторы 1 (3,7) 1 (12,5)
Эндометриоз 1 (3,7) 0
Всего 27 (100) 8 (100)

Таблица II.

Характеристики цикла стимулированного ЭКО в обеих группах пациентов

. I группа (18 пациентов, 86 циклов)
.
Группа II (6 пациентов, 40 циклов)
.
цикл EFS
.
Непустой цикл
.
п.
.
цикл EFS
.
непусто
.
п.
.
.
Данные выражены в виде среднего значения ± SEM.
* Статистически значимо.
ХГЧ = хорионический гонадотропин человека; Средний. = средний; Прог. = прогестерон.
Количество циклов 23 63 24 16
Av.нет. дней стимуляции 7,7 ± 0,9 8,5 ± 1,1 0,173 9,8 ± 1,3 8,3 ± 1,2 0,176
Av. день ХГЧ 11,6 ± 1,9 11,2 ± 2,1 0,659 11,02 ± 1,5 11,2 ± 1,1 0,885
Сред. эстрадиол, ХГЧ сутки (пг / мл) 641,6 ± 123,3 869,1 ± 201,4 0,009 * 349 ± 85.2 543,8 ± 95,7 0,001 *
Av. эстрадиол, 2-й день (пг / мл) 874 ± 156,4 1007 ± 185,2 0,249 316 ± 78,1 707 ± 88,2 0,0001 *
Av. Прог., ХГЧ день (нг / мл) 0,5 ± 0,02 0,3 ± 0,01 0,096 0,16 ± 0,04 0,37 ± 0,07 0,028 *
Av. Прог., После ХГЧ (нг / мл) 2.1 ± 0,3 0,3 ± 0,02 0,45 ± 0,08 2,04 ± 0,3 0,109
Кол-во фолликулов диаметром> 18 мм 1,79 ± 0,7 1,98 ± 0,6 0,5 1,23 ± 0,4 1,57 ± 0,5 0,139
Кол-во фолликулов диаметром> 14 мм 2,67 ± 0,9 3,2 ± 1,0 0,247 1,6 ± 0,5 2.07 ± 0,7 0,197
Среднее кол-во извлеченные ооциты 4,1 ± 1,3 –2,42 ± 0,6
Среднее кол. оплодотворенные яйца 2,6 ± 0,7 1,93 ± 0,4

0,5

. I группа (18 пациентов, 86 циклов)
.
Группа II (6 пациентов, 40 циклов)
.
цикл EFS
.
Непустой цикл
.
п.
.
цикл EFS
.
непусто
.
п.
.
.
Данные выражены в виде среднего значения ± SEM.
* Статистически значимо.
ХГЧ = хорионический гонадотропин человека; Средний. = средний; Прог. = прогестерон.
Количество циклов 23 63 24 16
Av. нет. дней стимуляции 7,7 ± 0,9 8,5 ± 1,1 0,173 9,8 ± 1,3 8,3 ± 1,2 0,176
Av. день ХГЧ 11.6 ± 1,9 11,2 ± 2,1 0,659 11,02 ± 1,5 11,2 ± 1,1 0,885
Сред. эстрадиол, ХГЧ день (пг / мл) 641,6 ± 123,3 869,1 ± 201,4 0,009 * 349 ± 85,2 543,8 ± 95,7 0,001 *
Av. эстрадиол, 2-е сутки (пг / мл) 874 ± 156,4 1007 ± 185,2 0,249 316 ± 78,1 707 ± 88.2 0,0001 *
Av. Прог., ХГЧ день (нг / мл) 0,5 ± 0,02 0,3 ± 0,01 0,096 0,16 ± 0,04 0,37 ± 0,07 0,028 *
Av. Прог., После ХГЧ (нг / мл) 2,1 ± 0,3 0,3 ± 0,02 0,45 ± 0,08 2,04 ± 0,3 0,109
Кол-во фолликулов диаметром> 18 мм 1,79 ± 0.7 1,98 ± 0,6 0,527 1,23 ± 0,4 1,57 ± 0,5 0,139
Кол-во фолликулов диаметром> 14 мм 2,67 ± 0,9 3,2 ± 1,0 0,247 2,07 ± 0,7 0,197
Среднее кол-во извлеченные ооциты 4,1 ± 1,3 –2,42 ± 0,6
Среднее кол.оплодотворенные яйца 2,6 ± 0,7 1,93 ± 0,4

Таблица II.

Характеристики цикла стимулированного ЭКО в обеих группах пациентов

. I группа (18 пациентов, 86 циклов)
.
Группа II (6 пациентов, 40 циклов)
.
цикл EFS
.
Непустой цикл
.
п.
.
цикл EFS
.
непусто
.
п.
.
.
Данные выражены в виде среднего значения ± SEM.
* Статистически значимо.
ХГЧ = хорионический гонадотропин человека; Средний. = средний; Прог. = прогестерон.
Количество циклов 23 63 24 16
Av.нет. дней стимуляции 7,7 ± 0,9 8,5 ± 1,1 0,173 9,8 ± 1,3 8,3 ± 1,2 0,176
Av. день ХГЧ 11,6 ± 1,9 11,2 ± 2,1 0,659 11,02 ± 1,5 11,2 ± 1,1 0,885
Сред. эстрадиол, ХГЧ сутки (пг / мл) 641,6 ± 123,3 869,1 ± 201,4 0,009 * 349 ± 85.2 543,8 ± 95,7 0,001 *
Av. эстрадиол, 2-й день (пг / мл) 874 ± 156,4 1007 ± 185,2 0,249 316 ± 78,1 707 ± 88,2 0,0001 *
Av. Прог., ХГЧ день (нг / мл) 0,5 ± 0,02 0,3 ± 0,01 0,096 0,16 ± 0,04 0,37 ± 0,07 0,028 *
Av. Прог., После ХГЧ (нг / мл) 2.1 ± 0,3 0,3 ± 0,02 0,45 ± 0,08 2,04 ± 0,3 0,109
Кол-во фолликулов диаметром> 18 мм 1,79 ± 0,7 1,98 ± 0,6 0,5 1,23 ± 0,4 1,57 ± 0,5 0,139
Кол-во фолликулов диаметром> 14 мм 2,67 ± 0,9 3,2 ± 1,0 0,247 1,6 ± 0,5 2.07 ± 0,7 0,197
Среднее кол-во извлеченные ооциты 4,1 ± 1,3 –2,42 ± 0,6
Среднее кол. оплодотворенные яйца 2,6 ± 0,7 1,93 ± 0,4

0,5

. I группа (18 пациентов, 86 циклов)
.
Группа II (6 пациентов, 40 циклов)
.
цикл EFS
.
Непустой цикл
.
п.
.
цикл EFS
.
непусто
.
п.
.
.
Данные выражены в виде среднего значения ± SEM.
* Статистически значимо.
ХГЧ = хорионический гонадотропин человека; Средний. = средний; Прог. = прогестерон.
Количество циклов 23 63 24 16
Av. нет. дней стимуляции 7,7 ± 0,9 8,5 ± 1,1 0,173 9,8 ± 1,3 8,3 ± 1,2 0,176
Av. день ХГЧ 11.6 ± 1,9 11,2 ± 2,1 0,659 11,02 ± 1,5 11,2 ± 1,1 0,885
Сред. эстрадиол, ХГЧ день (пг / мл) 641,6 ± 123,3 869,1 ± 201,4 0,009 * 349 ± 85,2 543,8 ± 95,7 0,001 *
Av. эстрадиол, 2-е сутки (пг / мл) 874 ± 156,4 1007 ± 185,2 0,249 316 ± 78,1 707 ± 88.2 0,0001 *
Av. Прог., ХГЧ день (нг / мл) 0,5 ± 0,02 0,3 ± 0,01 0,096 0,16 ± 0,04 0,37 ± 0,07 0,028 *
Av. Прог., После ХГЧ (нг / мл) 2,1 ± 0,3 0,3 ± 0,02 0,45 ± 0,08 2,04 ± 0,3 0,109
Кол-во фолликулов диаметром> 18 мм 1,79 ± 0.7 1,98 ± 0,6 0,527 1,23 ± 0,4 1,57 ± 0,5 0,139
Кол-во фолликулов диаметром> 14 мм 2,67 ± 0,9 3,2 ± 1,0 0,247 2,07 ± 0,7 0,197
Среднее кол-во извлеченные ооциты 4,1 ± 1,3 –2,42 ± 0,6
Среднее кол.оплодотворенные яйца 2,6 ± 0,7 1,93 ± 0,4

Рисунок 1.

Наблюдается связь между возрастом пациента и рецидивом синдрома пустого фолликула (EFS). Ни у одного пациента в возрасте до 34 лет ( n = 11) не было повторного цикла EFS (серые столбцы), в то время как 23,5% (4/17) испытали рецидив в возрасте от 35 до 39 лет, а 57% (4/7) в возрасте ≥40 лет.Черные полосы показывают одиночный EFS.

Рисунок 1.

Наблюдается связь между возрастом пациента и рецидивом синдрома пустого фолликула (EFS). Ни у одного пациента в возрасте до 34 лет ( n = 11) не было повторного цикла EFS (серые столбцы), в то время как 23,5% (4/17) испытали рецидив в возрасте от 35 до 39 лет, а 57% (4/7) в возрасте ≥40 лет. Черные полосы показывают одиночный EFS.

Рисунок 2.

Распределение циклов синдрома пустого фолликула из 55 диагностированных: 13 (23.6%) произошли во время первых циклов ЭКО, 12 (21,8%) — во втором, а остальные (54,5%) — в последующих циклах.

Рисунок 2.

Распределение циклов 55 диагностированных синдромов пустого фолликула (EFS): 13 (23,6%) произошли во время первых циклов ЭКО, 12 (21,8%) во втором, а остальные (54,5%) в последующих циклах.

J.A.G.-V. постдокторант-исследователь, частично поддерживаемый FIS 98/5051.

Список литературы

Авонуга, А., Govindbhai, J., Zierke, S. и Schnauffer, K. (

1998

) Продолжение дискуссии о синдроме пустого фолликула: может ли он быть связан с нормальной биодоступностью β-хорионического гонадотропина человека в день восстановления ооцитов?

Hum. Репродукция .

,

13

,

1281

–1284.

Бен-Шломо И., Шифф Э., Левран Д. и др. . (

1991

) Невозможность получения ооцитов во время оплодотворения in vitro : спорадическое событие, а не синдром.

Fertil. Стерил .

,

55

,

324

–327.

Coulam, C., Bustillo, M. и Schulman, J. (

1986

) Синдром пустого фолликула.

Fertil. Стерил .

,

46

,

1153

–1155.

Хассан Х., Салех Х., Халил О. и др. . (

1998

) Двойная аспирация ооцитов может быть решением при синдроме пустого фолликула: отчет о болезни.

Fertil. Стерил .

,

69

,

138

–139.

Юрисикова А., Роджерс И., Фашиани А. и др. . (

1998

) Влияние возраста матери и условий оплодотворения на запрограммированную гибель клеток во время доимплантационного развития эмбрионов мыши.

Мол. Гм. Репродукция .

,

4

,

139

–145.

Халаф Ю. и Брауде П. (

1997

) «Лечение» синдрома пустого фолликула.

Hum. Репродукция .

,

12

,

1601

.

Ла Сала, G., Гирардини, Г., Кантарелли, М. и др. . (

1991

) Рецидивирующий синдром пустого фолликула.

Hum. Репродукция .

,

6

,

651

–652.

Meniru, G. and Craft, I. (

1997

) Данные, полученные в результате восстановленного цикла лечения, подтверждают этиологию синдрома пустого фолликула, который связан с терминальными событиями развития фолликулов.

Hum. Репродукция .

,

12

,

2385

–2387.

Ндукве, Г., Торнтон, С., Фишел, С. и др. . (

1996

) Прогнозирование синдрома пустого фолликула.

Fertil. Стерил .

,

66

,

845

–847.

Ндукве, Г., Торнтон, С., Фишел, С. и др. . (

1997

) «Лечение» синдрома пустого фолликула.

Hum. Репродукция .

,

12

,

21

–23.

Пеллисер, А., Симон, К. и Ремохи, Дж. (

1995

) Влияние старения на женскую репродуктивную систему.

Hum. Репродукция .

,

10 (Дополнение 2)

,

77

–83.

Цуйки А., Роуз Б. и Хунг Т. (

1988

) Стероидные профили фолликулярной жидкости пациента с синдромом пустого фолликула.

Fertil. Стерил .

,

49

,

104

–107.

Убальди, Ф., Надь, З., Янссенсвиллен, К. и др. . (

1997

) Овуляция повторным введением хорионического гонадотропина человека при «синдроме пустого фолликула» приводит к беременности двойней.

Hum. Репродукция .

,

12

,

454

–456.

Zegers-Hochschild, F., Fernandez, E., Mackenna, A. et al. . (

1995

) Синдром пустого фолликула: синдром фармацевтической промышленности.

Hum. Репродукция .

,

10

,

2262

–2265.

© Европейское общество репродукции человека и эмбриологии

Совместное введение агониста ГнРГ и ХГЧ для окончательного созревания ооцитов (двойной триггер) у пациентов с низким количеством полученных ооцитов на количество преовуляторных фолликулов — предварительный отчет | Journal of Ovarian Research

В настоящем предварительном когортном историческом исследовании совместное введение агониста ГнРГ и ХГЧ для окончательного созревания ооцитов — за 40 и 34 часа до OPU, соответственно, пациентам с низким выходом ооцитов из-за низкого (<50 %) количество извлеченных ооцитов на количество фолликулов> 14 мм в диаметре в день введения ХГЧ, привело к значительно большему количеству извлеченных ооцитов и перенесенных эмбрионов и значительно более высокой доле количества извлеченных ооцитов к количеству преовуляторных фолликулов .Следует отметить, что наблюдаемое улучшение выхода ооцитов было несмотря на незначительное уменьшение количества фолликулов размером> 14 мм и> 10 мм в день введения ХГЧ.

Пять биохимических (положительных по ХГЧ) беременностей были зарегистрированы в исследуемой группе (двойной триггер) и ни одной в группе триггера только по ХГЧ. Из них 3 (37,5%) продолжаются, а один привел к поражению яйцеклетки. Однако следует подчеркнуть, что увеличение частоты наступления беременности в исследуемой группе (двойной триггер) является необъективным из-за дизайна исследования, в котором этот протокол предлагался пациентам, которые потерпели неудачу в предыдущей попытке ЭКО.

В рамках стандартного / обычного режима КГ окончательное созревание ооцитов и возобновление мейоза обычно запускаются одним болюсом ХГЧ (5000–10 000 единиц), который вводится как можно ближе ко времени овуляции (т. Е. 36 часов). до извлечения ооцитов) [2]. В 1990 году Gonen et al. [9] продемонстрировали, что овуляция также может быть вызвана агонистом ГнРГ, вызывая выброс как эндогенного ЛГ, так и ФСГ, в то время как в 2008 г. Shapiro et al. [10] разработали концепцию «двойного триггера», объединяющую как ХГЧ, так и агонисты ГнРГ, с целью вызвать овуляцию с сомнительной способностью предотвратить тяжелый синдром гиперстимуляции яичников [11, 12].

Недавно Beck-Fruchter et al. [5] описали случай рецидивирующего синдрома пустого фолликула, который успешно лечился триггером овуляции агонистом ГнРГ за 40 часов и добавлением ХГЧ за 34 часа до OPU. Они предположили, что за счет увеличения времени между запуском овуляции и триггером OPU и агониста GnRH с последующей одновременной индукцией выброса ФСГ «двойной триггер» может преодолеть любые существующие нарушения функции гранулезных клеток, созревания мейоза ооцитов или расширения кумулюса, в результате чего при успешной аспирации зрелых ооцитов, беременности и родов.

В настоящем предварительном отчете мы расширили вышеупомянутые показания на «двойной триггер» и предложили его пациентам с низким выходом ооцитов из-за низкого (<50%) количества полученных ооцитов на количество фолликулов> 14 мм в диаметре. в день введения ХГЧ, несмотря на очевидно нормальное развитие фолликулов и уровни E2 во время COH. В то время как количество фолликулов> 14 мм и> 10 мм в день введения ХГЧ значительно уменьшилось, мы смогли продемонстрировать значительное увеличение выхода ооцитов, тенденцию к большему количеству TQE, с разумной частотой клинической беременности.Эти наблюдения согласуются с Lin et al. [13], которые сравнили результаты ЭКО у нормальных респондентов, у которых запускается окончательное созревание ооцитов, с применением ХГЧ и агониста ГнРГ, вводимых за 35-36 часов до OPU, или только ХГЧ. Группа двойного триггера продемонстрировала статистически значимо более высокую частоту имплантации, клинической беременности и живорождений по сравнению с группой триггера ХГЧ.

Репродукция курицы

Репродуктивная система самки цыпленка состоит из двух частей: яичника и яйцевода.В отличие от большинства самок животных, у которых есть два функционирующих яичника, у курицы обычно только один. Правый яичник перестает развиваться, когда вылупляется цыпленок, но левый продолжает созревать.

Яичник — это группа мешочков, прикрепленных к курицам на спине примерно на полпути между шеей и хвостом. Он полностью сформирован, когда цыпленок вылупляется, и содержит несколько тысяч крошечных яйцеклеток, каждая яйцеклетка находится внутри своего собственного фолликула. Когда самка достигает зрелости, эти яйцеклетки постепенно превращаются в желтки.

По мере развития и увеличения яйцеклетки вы можете видеть линию стигмы (четкая линия на каждой яйцеклетке). Здесь выделяется желток.

Яичники и яйцевод / желток для завершения яйца

На поверхности каждого яичного желтка можно увидеть крошечное беловатое пятно, называемое бластодиском. Это одна женская клетка. Если сперма присутствует, когда желток попадает в воронку, один сперматозоид проникает в бластодиск, оплодотворяя его, и бластодиск становится бластодермой.Технически истинное яйцо — это бластодерма. Вскоре после оплодотворения бластодерма начинает делиться на 2, 4, 8 и более клеток. Начались первые стадии эмбрионального развития, которые продолжаются до снесения яйца. Затем развитие прекращается, пока яйцо не инкубируется. Когда сперматозоид и яйцеклетка соединяются, этот процесс называется оплодотворением. После оплодотворения яйцо может развиться и стать птенцом. Из оплодотворенных яиц вырастают цыплята. Птенцы растут и становятся взрослыми птицами.

Яйцевод представляет собой трубчатый орган, расположенный вдоль позвоночника между яичником и хвостом.У взрослой курицы его длина составляет примерно от 25 до 27 дюймов. Желток полностью сформирован в яичнике. Когда желток полностью развит, его фолликул разрывается, высвобождая его из яичника. Затем он попадает в воронку, вход в яйцевод (см. Ниже).

Все остальные части яйца добавляются в желток, когда он проходит через яйцевод. Халаза, белок, оболочки скорлупы и скорлупа образуются вокруг желтка, чтобы получилось целое яйцо, которое затем откладывается. На этот полный цикл обычно требуется немногим более 24 часов.Примерно через 30 минут после снесения яйца выделяется еще один желток, и процесс повторяется. Развитие происходит следующим образом:

Репродуктивный тракт Куры. Обратите внимание, что яичник и воронка являются частями отдельных органов.

Части Oviduct Длина детали Время, проведенное там Функция детали
Инфундибулум 2 дюйма 15 мин Подбор яиц

3 желток Магнум

13 дюймов 3 часа 40-50% белого уложенного густого белка
Перешеек 4 дюйма 1.25 ч.
Влагалище / клоака 4 дюйма Яйцо проходит через него при закладке

Характеристика и содержание малых РНК внеклеточных пузырьков в фолликулярной жидкости развивающихся антральных фолликулов крупного рогатого скота

  • 1 .J. Контроль ооцитов развития и функции фолликулов яичников у млекопитающих. Репродукция 122 , 829–838 (2001).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 2

    Мацук, М. М., Бернс, К. Х., Вивейрос, М. М. и Эппиг, Дж. Дж. Межклеточная коммуникация в яичнике млекопитающих: ооциты несут связь. Наука 296 , 2178–2180, 10.1126 / science.1071965 (2002).

    CAS
    ОБЪЯВЛЕНИЯ
    Статья

    Google Scholar

  • 3

    Эспи, Л.Л. и Ричардс, Дж. С. Временные и пространственные закономерности транскрипции генов яичников после овуляторной дозы гонадотропина у крыс. Biol Reprod 67 , 1662–1670 (2002).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 4

    Конти, М., Хси, М., Парк, Дж. Ю. и Су, Ю. К. Роль сети эпидермальных факторов роста в фолликулах яичников. Мол. Эндокринол 20 , 715–723, 10,12 · 10 / мес.2005-0185 (2006).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 5

    Park, J. Y. et al. EGF-подобные факторы роста как медиаторы действия ЛГ в овуляторном фолликуле. Наука 303 , 682–684, 10.1126 / science.10

    (2004).

    CAS
    ОБЪЯВЛЕНИЯ
    Статья

    Google Scholar

  • 6

    Карлетти, М. З., Фидлер, С. Д. и Кристенсон, Л. К. МикроРНК 21 блокирует апоптоз в периовуляторных клетках гранулезы мыши. Biol Reprod 83 , 286–295, 10.1095 / biolreprod.109.081448 (2010).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 7

    Mazerbourg, S. & Hsueh, A.J. Передача сигналов фактора дифференцировки роста-9 в яичнике. Mol Cell Endocrinol 202 , 31–36 (2003).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 8

    Galloway, S.M. et al. Мутации Bmp15 и функция яичников. Mol Cell Endocrinol 191 , 15–18 (2002).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 9

    Эспи, Л. Л. Овуляция как воспалительная реакция — гипотеза. Biol Reprod 22 , 73–106 (1980).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 10

    Кэвендер, Дж. Л. и Мердок, В.J. Морфологические исследования микроциркуляторной системы периовуляторных фолликулов овцы. Biol Reprod 39 , 989–997 (1988).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 11

    Revelli, A. et al. Содержание фолликулярной жидкости и качество ооцитов: от единичных биохимических маркеров до метаболомики. Reprod Biol Endocrinol 7 , 40, 10.1186 / 1477-7827-7-40 (2009).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 12

    Fortune, J.E. Рост и развитие фолликулов яичников у млекопитающих. Biol Reprod 50 , 225–232 (1994).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 13

    Роджерс, Р. Дж. И Ирвинг-Роджерс, Х. Ф. Формирование фолликулярного антрального отдела яичников и фолликулярной жидкости. Biol Reprod 82 , 1021–1029, 10.1095 / biolreprod.109.082941 (2010).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 14

    Муралидхаран-Чари, В., Клэнси, Дж. У., Седжвик, А. и Д’Суза-Шори, С. Микровезикулы: медиаторы внеклеточной коммуникации во время прогрессирования рака. J Cell Sci 123 , 1603–1611, 10.1242 / jcs.064386 (2010).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 15

    Камусси, Дж., Дерегибус, М. К. и Тетта, К. Паракринный / эндокринный механизм стволовых клеток в восстановлении почек: роль микровезикулярной передачи генетической информации. Curr Opin Nephrol Hypertens 19 , 7–12, 10.1097 / MNH.0b013e328332fb6f (2010).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 16

    Кокуччи, Э., Раккетти, Г. и Мелдолези, Дж. Выпадение микровезикул: артефактов больше нет. Trends Cell Biol 19 , 43–51, 10.1016 / j.tcb.2008.11.003 (2009).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 17

    Лаккараджу, А.И Родригес-Булан, Э. Передвижные экзосомы: новые роли в полярности клеток и тканей. Trends Cell Biol 18 , 199–209, 10.1016 / j.tcb.2008.03.002 (2008).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 18

    Власов, А.В., Магдалено, С., Сеттерквист, Р. и Конрад, Р. Экзосомы: современные знания об их составе, биологических функциях, а также диагностических и терапевтических возможностях. Biochim Biophys Acta 1820 , 940–948, 10.1016 / j.bbagen.2012.03.017 (2012).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 19

    Симпсон, Р. Дж., Лим, Дж. У., Мориц, Р. Л. и Мативанан, С. Экзосомы: протеомные идеи и диагностический потенциал. Expert Rev Proteomics 6 , 267–283, 10.1586 / epr.09.17 (2009).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 20

    Валади, Х.и другие. Опосредованный экзосомами перенос мРНК и микроРНК — это новый механизм генетического обмена между клетками. Nat Cell Biol 9 , 654–659, 10,1038 / ncb1596 (2007).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 21

    da Silveira, JC, Veeramachaneni, DN, Winger, QA, Carnevale, EM & Bouma, GJ Везикулы, секретируемые клетками в фолликулярной жидкости яичников лошади, содержат миРНК и белки: возможная новая форма клеточной коммуникации в фолликуле яичника . Biol Reprod 86 , 71, 10.1095 / biolreprod.111.0

    (2012).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 22

    да Силвейра, Дж. К., Карневале, Э. М., Уингер, К. А. и Баума, Г. Дж. Регулирование ACVR1 и ID2 секретируемыми клетками экзосомами во время созревания фолликулов у кобылы. Reprod Biol Endocrinol 12 , 44, 10.1186 / 1477-7827-12-44 (2014).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 23

    Сантоночито, М.и другие. Молекулярная характеристика экзосом и их груза микроРНК в фолликулярной жидкости человека: биоинформатический анализ показывает, что экзосомальные микроРНК контролируют пути, участвующие в созревании фолликулов. Fertil Steril 102 , 1751–1761 e1751 10.1016 / j.fertnstert.2014.08.005 (2014).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 24

    Diez-Fraile, A. et al. Дифференциальные уровни микроРНК в фолликулярной жидкости человека, связанные с возрастом, выявляют пути, потенциально определяющие фертильность и успешность оплодотворения in vitro . Hum Fertil (Camb) 17 , 90–98, 10.3109 / 14647273.2014.897006 (2014).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 25

    Sang, Q. et al. Идентификация микроРНК в фолликулярной жидкости человека: характеристика микроРНК, которые регулируют стероидогенез in vitro и связаны с синдромом поликистозных яичников in vivo . J Clin Endocrinol Metab 98 , 3068–3079, 10.1210 / jc.2013-1715 (2013).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 26

    Roth, L. W. et al. Изменена экспрессия микроРНК и генов в фолликулярной жидкости женщин с синдромом поликистозных яичников. J Assist Reprod Genet 31 , 355–362, 10.1007 / s10815-013-0161-4 (2014).

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 27

    Sohel, M.M. et al. Экзосомный и неэкзосомный транспорт внеклеточных микроРНК в фолликулярной жидкости: значение для компетентности в развитии ооцитов крупного рогатого скота. PLos One 8 , e78505, 10.1371 / journal.pone.0078505 (2013).

    CAS
    ОБЪЯВЛЕНИЯ
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 28

    Hung, W., Christenson, L. и McGinnis, L. Внеклеточные везикулы из фолликулярной жидкости крупного рогатого скота поддерживают расширение кучевых облаков. Biol Reprod 93 (5), 117 10.1095 / biolreprod.115.132977 (2015).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 29

    Фитцджеральд, Дж. Б., Джордж, Дж. И Кристенсон, Л. К. Некодирующая РНК в развитии и заболевании яичников. Adv Exp Med Biol 886 , 79–93, 10.1007 / 978-94-017-7417-8_5 (2016).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 30

    Рапосо, Г.и другие. В-лимфоциты секретируют антигенпрезентирующие везикулы. J Exp Med 183 , 1161–1172 (1996).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 31

    Thery, C. et al. Молекулярная характеристика экзосом, происходящих из дендритных клеток. Избирательное накопление белка теплового шока hsc73. J Cell Biol 147 , 599–610 (1999).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 32

    Шевийе, Дж.R. et al. Количественный и стехиометрический анализ содержания микроРНК экзосом. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 111 , 14888–14893, 10.1073 / pnas.1408301111 (2014).

    CAS
    ОБЪЯВЛЕНИЯ
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 33

    Каплан, М. Дж., Камстиг, Э. Дж. И Даффилд, А. Белки тетраспана: регуляторы структуры и функции почек. Curr Opin Nephrol Hypertens 16 , 353–358, 10.1097 / MNH.0b013e328177b1fa (2007).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 34

    Tanigawa, M. et al. Возможное участие CD81 в акросомной реакции сперматозоидов у мышей. Mol Reprod Dev 75 , 150–155, 10.1002 / мрд.20709 (2008).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 35

    Кристенсон, Л.K. et al. Ресурсы исследования: эффекты преовуляторного выброса ЛГ на транскриптомы фолликулярной теки и гранулезы. Мол. Эндокринол 27 , 1153–1171, 10.1210 / мес. 2013–1093 (2013).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 36

    Ohnami, N. et al. CD81 и CD9 работают независимо как внеклеточные компоненты при слиянии сперматозоидов и ооцитов. Biol Open 1 , 640–647, 10.1242 / bio.20121420 (2012).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 37

    Rubinstein, E. et al. Снижение фертильности самок мышей, лишенных CD81. Dev Biol 290 , 351–358, 10.1016 / j.ydbio.2005.11.031 (2006).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 38

    Гриффитс-Джонс, С., Сайни, Х. К., ван Донген, С. и Энрайт, А.J. miRBase: инструменты для геномики микроРНК. Nucleic Acids Res 36 , D154–158, 10.1093 / nar / gkm952 (2008).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 39

    Maalouf, S. W., Liu, W. S., Albert, I. & Pate, J. L. Регулирование жизни или смерти: потенциальная роль микроРНК в спасении желтого тела. Mol Cell Endocrinol 398 , 78–88, 10.1016 / j.mce.2014.10.005 (2014).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 40

    Лондин, Э.и другие. Анализ 13 типов клеток показывает доказательства экспрессии многочисленных новых приматов и тканеспецифичных микроРНК. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 112 , E1106–1115, 10.1073 / pnas.1420955112 (2015).

    CAS
    ОБЪЯВЛЕНИЯ
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 41

    Yin, J. J., Liang, B. & Zhan, X. R. MicroRNA-204 ингибирует пролиферацию клеток при остром лимфобластном лейкозе Т-клеток путем подавления SOX4. Int J Clin Exp Pathol 8 , 9189–9195 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 42

    Wu, Z. Y. et al. MiR-204 регулирует экспрессию HMGA2 и подавляет пролиферацию клеток рака щитовидной железы человека. Биомарк рака 15 , 535–542, 10.3233 / CBM-150492 (2015).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 43

    Ву, Д.и другие. Повышающая регуляция микроРНК-204 ингибирует клеточную пролиферацию, миграцию и инвазию в клетки почечно-клеточной карциномы человека за счет подавления SOX4. Mol Med Rep 12 , 7059–7064, 10.3892 / mmr.2015.4259 (2015).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 44

    Hua, J. miR-204 регулирует пролиферацию сперматогониальных стволовых клеток молочной козы посредством нацеливания на Sirt1. Rejuvenation Res , 10.1089 / rej.2015.1719 (2015).

  • 45

    Ся, З., Лю, Ф., Чжан, Дж. И Лю, Л. Снижение экспрессии MiRNA-204-5p способствует прогрессированию глиомы и способствует росту, миграции и инвазии глиомных клеток. PLos One 10 , e0132399, 10.1371 / journal.pone.0132399 (2015).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 46

    Shi, Y. et al. MicroRNA-204 подавляет пролиферацию, миграцию, инвазию и эпителиально-мезенхимальный переход в клетках остеосаркомы посредством нацеливания на сиртуин 1. Oncol Rep 34 , 399–406, 10.3892 / или 2015.3986 (2015).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 47

    Wu, X. et al. MiR-204, подавляемый в ретинобластоме, регулирует пролиферацию и инвазию клеток ретинобластомы человека, воздействуя на CyclinD2 и MMP-9. FEBS Lett 589 , 645–650, 10.1016 / j.febslet.2015.01.030 (2015).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 48

    Джи, Р.и другие. Сигнатура экспрессии микроРНК и антисмысловое истощение выявляют важную роль микроРНК в формировании сосудистых неоинтимальных повреждений. Circ Res 100 , 1579–1588, 10.1161 / CIRCRESAHA.106.141986 (2007).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 49

    Taurino, C. et al. Профилирование экспрессии генов в цельной крови пациентов с ишемической болезнью сердца. Clin Sci (Лондон) 119 , 335–343, 10.1042 / CS20100043 (2010).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 50

    Goren, Y. et al. Уровни микроРНК в сыворотке крови пациентов с сердечной недостаточностью. Eur J Heart Fail 14 , 147–154, 10.1093 / eurjhf / hfr155 (2012).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 51

    Weng, Z. et al. микроРНК-450a нацелена на ДНК-метилтрансферазу 3a при гепатоцеллюлярной карциноме. Exp Ther Med 2 , 951–955, 10.3892 / etm.2011.288 (2011).

    CAS
    ОБЪЯВЛЕНИЯ
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 52

    Yang, J. et al. МикроРНК-19a-3p ингибирует прогрессирование и метастазирование рака груди, индуцируя поляризацию макрофагов за счет подавления экспрессии протоонкогена Fra-1. Онкоген 33 , 3014–3023, 10.1038 / onc.2013.258 (2014).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 53

    Png, К.J. et al. МикроРНК-335 подавляет повторную инициацию опухоли и подавляется генетическими и эпигенетическими механизмами при раке груди человека. Genes Dev 25 , 226–231, 10.1101 / gad.1974211 (2011).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 54

    Shu, M. et al. Нацеливание на онкогенный miR-335 подавляет рост и инвазию злокачественных клеток астроцитомы. Молочный рак 10 , 59, 10.1186 / 1476-4598-10-59 (2011).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 55

    Liu, Y. et al. MiR-150, доставляющая микровезикулы, способствует онкогенезу за счет активации VEGF, а нейтрализация miR-150 ослабляет развитие опухоли. Protein Cell 4 , 932–941, 10.1007 / s13238-013-3092-z (2013).

    CAS
    ОБЪЯВЛЕНИЯ
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 56

    Бег, М.А. и Гинтер, О. Дж. Отбор фолликулов у крупного рогатого скота и лошадей: роль внутрифолликулярных факторов. Репродукция 132 , 365–377, 10.1530 / rep.1.01233 (2006).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 57

    Анасти, Дж. Н., Калантариду, С. Н., Кимзи, Л. М., Джордж, М. и Нельсон, Л. М. Концентрации фактора роста эндотелия сосудов в фолликулярной жидкости человека коррелируют с лютеинизацией в спонтанно развивающихся фолликулах. Hum Reprod 13 , 1144–1147 (1998).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 58

    Otsuka, M. et al. Повышенная чувствительность к инфекции вируса везикулярного стоматита у мышей с дефицитом Dicer1 обусловлена ​​нарушением экспрессии miR24 и miR93. Иммунитет 27 , 123–134, 10.1016 / j.immuni.2007.05.014 (2007).

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 59

    Оцука, М.и другие. Нарушение процессинга микроРНК вызывает недостаточность желтого тела и бесплодие у мышей. J Clin Invest 118 , 1944–1954, 10.1172 / JCI33680 (2008).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 60

    Hong, X., Luense, L.J., McGinnis, L.K., Nothnick, W. B. & Christenson, L.K.Dicer1 необходим для женской фертильности и нормального развития женской репродуктивной системы. Эндокринология 149 , 6207–6212, 10.1210 / en.2008-0294 (2008).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 61

    Yao, G. et al. МикроРНК-224 участвует в трансформации опосредованной фактором роста бета пролиферации клеток гранулезы мыши и функции клеток гранулезы путем нацеливания на Smad4. Mol Endocrinol 24 , 540–551, 10.1210 / me.2009-0432 (2010).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 62

    Тери, К., Amigorena, S., Raposo, G. & Clayton, A. Выделение и характеристика экзосом из супернатантов клеточных культур и биологических жидкостей. Curr Protoc Cell Biol Глава 3 , Unit 3 22, 10.1002 / 0471143030.cb0322s30 (2006).

  • 63

    Li, H. & Durbin, R. Быстрое и точное согласование коротких считываний с помощью преобразования Барроуза-Уиллера. Биоинформатика 25 , 1754–1760, 10.1093 / биоинформатика / btp324 (2009).

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 64

    Цзян, П.и другие. MiPred: классификация реальных и псевдо-предшественников микроРНК с использованием модели случайного прогнозирования леса с комбинированными функциями. Nucleic Acids Res 35 , W339–344, 10,1093 / нар / г · км368 (2007).

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 65

    Робинсон, М. Д. и Смит, Г. К. Оценка отрицательной биномиальной дисперсии по малой выборке с приложениями к данным SAGE. Биостатистика 9 , 321–332, 10.1093 / биостатистика / kxm030 (2008).

    Артикул
    МАТЕМАТИКА

    Google Scholar

  • 66

    Бенджамини, Й., Драй, Д., Элмер, Г., Кафкафи, Н. и Голани, И. Контроль уровня ложных открытий в исследованиях генетики поведения. Behav Brain Res 125 , 279–284 (2001).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 67

    Gebremedhn, S. et al. Профиль экспрессии микроРНК в клетках гранулезы крупного рогатого скота преовуляторных доминантных и подчиненных фолликулов во время поздней фолликулярной фазы эстрального цикла. PLoS One 10 , e0125912, DOI: 10.1371 / journal.pone.0125912 (2015).

  • 68

    Pan, B., Toms, D., Shen, W. & Li, J. MicroRNA-378 регулирует созревание ооцитов посредством подавления ароматазы в кумулюсных клетках свиней. Am J Physiol Endocrinol Metab 308 , E525–534, DOI: 10.1152 / ajpendo.00480.2014 (2015).

  • Цветное допплеровское УЗИ: цель, подготовка, процедура, результаты

    Иногда врачи находят способ использовать технологию, которая отвечает всем требованиям — это легко для вашего тела, дает быстрые результаты и не вызывает никаких побочных эффектов последствия.Это справедливо и для ультразвуковой допплерографии, которая дает врачам возможность увидеть, что происходит внутри вашего тела, без рентгеновских лучей или инъекций.

    Вместо этого он превращает звуковые волны в изображения. Ваш врач может использовать его, чтобы проверить, нет ли проблем с кровотоком, таких как сгустки в венах или закупорки артерий.

    Это один из основных способов проверки на тромбоз глубоких вен (ТГВ) — состояние, при котором сгустки крови образуются в венах глубоко в вашем теле, обычно в ногах. ТГВ может привести к более серьезным проблемам, таким как тромб в легких.Это может быть опасно для жизни. Поэтому важно пройти обследование, если у вас есть симптомы.

    Зачем он мне?

    Если у вас есть симптомы ТГВ, такие как отек или боль в ноге, ваш врач может использовать ультразвуковую допплерографию, чтобы увидеть, что происходит. На изображениях показано, где кровь замедляется или останавливается, что может означать, что у вас есть сгусток.

    Ультразвуковая допплерография очень эффективна во многих случаях, но она не помогает обнаружить сгустки в тазу или мелкие кровеносные сосуды в икре.

    Помимо обнаружения сгустков, ультразвуковая допплерография может использоваться для:

    • Проверки кровотока в венах, артериях и сердце
    • Поиска суженных или закупоренных артерий
    • Проверка кровотока после лечения
    • Поиск выпуклостей в артерии, которая называется аневризмой.

    Когда это делается на животе, это может помочь найти:

    Его также можно использовать для проверки притока крови к ребенку во время беременности.

    Как мне к этому подготовиться?

    Как правило, на тест полезно надевать свободную одежду, хотя врач может попросить вас переодеться в халат.Кроме того, вы можете оставить украшения дома, так как вам придется убирать их из любой области для проверки.

    Если вы проходите тест на ТГВ или другие проблемы с ногами, вам больше ничего делать не нужно.

    При проведении ультразвуковой допплерографии на животе врач может посоветовать вам голодать в течение 6–12 часов перед обследованием. Это означает, что в это время вы не сможете ничего есть или пить. Вы сможете пить лишь небольшое количество воды, чтобы принимать обычные лекарства.

    Женщинам, которым делают тазовую допплерографию, необходимо выпить 32 унции воды за 1 час до обследования.Чтобы тест был эффективным, у вас должен быть полный мочевой пузырь.

    Что происходит во время теста?

    Вы будете лежать на столе, обычно на спине. Ваш врач или технический специалист нанесут гель на исследуемую область. Это помогает звуковым волнам перемещаться и дает лучшие результаты.

    Затем они будут прижимать к вашей коже небольшое устройство. Похоже на микрофон или жезл.

    Когда они перемещают устройство, оно посылает звуковые волны в ваше тело. Волны отражаются от ваших клеток крови, органов и других частей тела, а затем возвращаются к устройству.Вы почувствуете некоторое давление со стороны устройства, но, если вы не чувствуете нежности, это не повредит.

    Компьютер принимает все звуковые волны и превращает их в движущиеся изображения, которые вы можете видеть вживую на экране. По завершении теста вы стираете гель со своего тела, и все готово. Обычно это занимает от 30 до 60 минут.

    Вы можете очень быстро получить результаты ультразвуковой допплерографии. Иногда человек, проводящий анализ, обучается делать УЗИ, но не врач. Даже в этом случае изображения сразу же доступны для просмотра врачом.

    Этот тест очень безопасен, безболезнен и не использует радиацию.

    Что означают результаты?

    Ваш врач сообщит вам, что означают все изображения. Если вам сделали тест на ТГВ, они расскажут вам, что изображения показывают о вашем кровотоке, и подскажут, что нужно делать дальше.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *